[LT] Čia pateikti junginiai apibūdinanti formule:@ A-H(R1)C(O)CH2CHR2C(O)-B@kur A yra R3R4NC(O)CH2, kur, pavyzdžiui, R3 yra vandenilis arba alkilas, o R4 yra vandenilis, alkilas arba pakaitą turintis alkilas, toks kaip 2-(2-piridinil)etilas, arba R3 ir R4 kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, audaro pirolidiną, morfoliną arba tiomorfoliną; R1 yra pavyzdžiui, benzilas, alkilas arba pakaitą turintis alkilas, toks kaip cikloheksilmetilas; R2 yra , pavyzdžiui, alkilas, cikloalkilmetilas, 1H-imidazol 4-ilmetilas, 4-tiazolil-metilas arba (2-amino-4-tiazolil)metilas; ir B yra renino substrato tarpinės būsenos analogas, pavyzdžiui, /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi -5-metilheksil/amino grupė. Junginiai inhibuoja renino aktyvumą ir yra skirti hipertonijai ir širdies nepakankamumui gydyti.
[EN]
[0001] Šis išradimas susijęs su junginiais, irifribucganč.iais reniną; junginių gavimo būdais; vaistinėmis junginių kompozicijomis; tarpinių junginių gavimo būdais;,, ir junginių panaudojimo nuc renino priklausomos
[0002] Sistemos reninas-angiotenzinas -fiziologinis vaidmue - reguliuoti kraujospūdi, ir palaikyti natrio bei tūrio homeostazę. Svarbiausia grandis šioje sistemoje, yra polipeptido angiotenzinogeno virtimas i,, dekapeptidą angiotenziną I (AI), kuris toliau skaldomas, susidarant oktapeptidui angiotenzinu! II(AII). Šis oktapeptidas - stipriai veikiantis vazokor;striktorius bei aldcsterono sekrecijos stimuliatorius yra svarbus hipertonijos atveju, todėl jis yra kaip taikinys tobulinant ir kuriant naujus antihipertoninius agentus.
[0003] V
[0004] Vienas iš būdų minėtų agentų paieškoje y.ra potencialių angiotenziną veikiančio fermento inhibitorių ieškoji-
[0005] Ali. Šis paieškos kelias buvo gana sėkmingas. Daug tokių medžiagų naudojama iterapijoje hipertonijos gydymui. Kitas kelias - rasti renino, aspartilprote-azės, skaldančios angiotenzinogeną iki AI, specifinius inhibitorius. Kadangi angiotenzinogenas yra vienintelis žinomas natūralus renino substratas, šis kelias turi perspektyvią krypti,, nes jis veda i, potencialias antihipertonines medžiagas, pasižyminčias tik vienu veikimo pobūdžiu.
[0006] Siekiant minėto tikslo, daug dėmesio skiriama paieškai renino inhibitorių, panašių i, tikrąji, natūralų substra-
[0007] tą angiotenzinogeną. Kuriami panašūs i, substratus, tačiau reninu neskaldomi substrato analogai (t. y. tarpinės būsenos analogai). Žmogaus angiotenzinogene reninas skelia jungti, tarp Leu - Vai, o i, minėtus analogus i, vesta neskeliama vieta. Tokiu būdu
[0008] laboratorijoje identifikuoti stipriai veikiantys renino inhibitoriai. Pastaruoju metu, renino inhibitorių sugebėjimas žeminti kraujospūdi ir mažinti plazmos renino aktyvumą patvirtinamas ir klinikoje. Paskuti-niąją apžvalgą apie renino inhibitorius žr. W. J. Greenlee, Medical Research Reviews, įO, 173 ( 1990). Nepaisant to, idealių renino inhibotorių paieškose susiduriama su sunkumais;- bloga medžiagų rezorbcija, vartojant jas perorališkai, limituotu bioprieinamumu ir greitu pasišalinimu pagrindinai dėl tiriamųjų inhibitorių peptidinės prigimties. ' Taigi, reikia patogių naudojimui, efektyvių renino inhibitorių.
[0009] Šiame darbe pateikti renino inhibitoriai priklauso tarpinės būsenos analogų renino inhibitorių klasei. Jų struktūroje esanti N-( amidometil) sukcinamoii grupė, bei jų nepeptidinė prigimtis ir santykinai nedidelė molekulinė masė pagerina inhibitorių stabilumą, bioprieinamumą ir įsisavinimą. Kita šių inhibitorių ypatybė - jų santykinis specifiškumas reninui, lyginant su kitomis aspartil proteazėmis..
[0010] Žemiau* pateikiamos apžvalgos apibūdina praeities pastangas, ieškant renino inhibitorių, pasižyminčių geromis savybėmis: Europos patento paraiška Nr. 27& 158; publ. 1988 08 17;
[0011] JAV pat. Nr. 4839357, išd. 1989 06 13;
[0012] Europos patento paraiška Nr. 40264 6; publ.
[0013] 1990 12 19;
[0014] JAV pat. Nr. 5001113, išd. 1991 03 19; •
[0015] Kanados patento paraiška Ni.2025093, publ. 1991 03 13;
[0016] •JAV pat. Nr.5006511, išd. 1991 04 09; Kanados patento paraiška Nr.2034524, publ. 1991 07 20; - JAV pat. Nr.5055466, išd. 1991 10 08; JAV pat. Nr.5063208, išd. 1991 11 05.'Šiame darbe apibūdinamų junginių struktūra pateikiama formule 1
[0017] (a) R3 yra vandenilis arba žemesnis alkilas ir R4 yra vandenilis, žemesnis alkilas arba žemesnis alkilas, turintis vieną pakaitą - žemesni, cilkoalkilą, fenilą arba heterociklini, žiedą (toliau žymimą " Het" ) , kuris yra be pakaitų, su vienu ar dviem pakaitais, penkianaris ar šešianaris žiedas, turintis vieną ar du heteroatomus, parinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir kur kiekvienas pakaitas parinktas nepriklausomai iš grupės, susidedančios iš žemesnio alkilo, žemesnio alkoksilo, halogeno, amino arba žemesnio alkilamino;
[0018] arba
[0019] (b) R3 yra žemesnis alkilas ir R4 yra R5R5N-Alk, kur R5 ir R6 kiekvienas yra vandenilis arba žemesnis alkilas ir Alk yra divalentinis alkilo radikalas, susidaręs atskilus dviems vandenilio atomams nuo tiesios ar
[0020] šakotos angliavandenilio, turinčio nuo vieno iki šešių atomų, grandinės; arba
[0021] ( c) R3 yra žemesnis alkilas ir R4 yra radikalas R5AR6ANCH2CH2, kur R5A yra žemsenis alkilas ir R6A yra
[0022] piperidinokarbonilas, morfolinokarbonilas,• tiomorfoni-lokarbonilas arba 4-( žemesnis alkil)- 1- piperazi-nilkarbonilas; arba
[0023] ( d) R3 yra žemesnis alkilas, R4 yra QC( 0) ( CH2) :tl, kur Q yra piperidinas, morfolinas, tiomorfolinas, piperazinas
[0024] • arba 4-( žemesnis alkil)- 1- piperazinilas ir m yra skaičiai 1 arba 2; arba
[0025] ( e) R3 yra žemesnis alkilas ir R4 yra žemesnis alkoksilas; arba
[0026] ( f) R3 ir R4 kartu su a- zoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, 4- hidroksi- l-piperidinilą, 4-/( Ž2mesnis alkoksi)-( žemesnis alkoksi)/
[0027] j
[0028] - 1- piperidinilą, morfoliną, tiomorfoliną, piperaziną arba 4-( žemesnis alkil)- i- piperazinilą; R1 yra ( 1- 8C) alkilas arba žemesnis " alkilas su vienu pakaitu) kuris yra žemesnis cikloa. 1 kilas, 1-( žemesnis a 1 ki 1)-( žemesnis cikloalkil), biciklo/ 2. 2. 1./- hept- 2- ilas. fenilas, 2-( žemesnis alkil) fenilas, 2-( žemesnis alkoksi) fenilas, 2- halogenfenilas, 4-( žemesnis alkil) fenilas, 4-( žemesnis alkoksi) fenilas, 4- halogenfenilas, 3, 5-di( žemesnis alkil) fenilas, ( 3, 4- meti 1endi oksi) fenilas, 1- naftilas, 2- naftilas arba Het, kur Het apibūdintas aukščiau;
[0029] R2 yra žemesnis alkilas, ( žemesnis cikloalkil) ąetiias, benzilas arba Het- CH2, kur Het apibūdintas aukščiau;
[0030] ir B yra tarpinės būsenos analogas formulės NHCH ( R7) CH( OH)- Z, kur R7 yra žemesnis alkilas, ( žemesnis cikloalkil) metilas, benzilas, / 4-( žemesnis alkil) tenil/
[0031] metilas, /4-žemesnis alkoksi)fenil/metilas, arba (4-halogenfenil) metilas, ir Z- yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas, C(0)0R8, kur Rfi yra žemesnis alkilas, radikalas formulės-2
[0032] kur R9 yra žemesnis alkilas, ir R10 bei R11 kiekvienas yra vandenilis ar žemesnis alkilas, / (1-metil-l.H-tetrazol^5-il) tio/metilas arba CH(OH)R12, kur R12 yra žemesnis alkilas arba žemesnis cikloalkilas su išlyga, (1) kad asimetrinis^anglies atomas, turintis R7 yra (S) konfigūracijos, (2) kad, kai Z yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas arba formulės 2 radikalas, minėtas aukščiau, tada simetrinis anglies atomas, turintis hidroksilą radikale NHCH (R7) CH (OH) , yra (S) konfigūracijos, (3) kad, kai Z yra C(0)0R8, kur R° yra žemesnis alkilas arba, kai Z yra /(Į-metil-lH-tetrazol-5-il)tio/metilas, tada asimetri--nis anglies atomas, turintis hidroksilą radikale NHCH (R7)CHOH, vra (R) konfigūracijos, ir (4) kad, kai Z yra CH(OH)R12, kur R12 yra žemesnis alkilas arba žemesnis cikloalkilas, tada asimetrinis anglies atomas, turintis hidroksilus radikaluose NHCH(R7) CH (OH) ir Z, yra atitinkamai (R) ir (S) konfigūracijų;
[0033] su papildoma išlyga, kad anglies atomas, turintis R2, yra ;R) konfigūracijos, iškyrus, kai R2 yra CH2-Het, kur Het turi azoto atomą prijungimo vietoje, ir/ar Het turi sieros atomą šalia atomo (C ar N) prijungimo vietoje;
[0034] Het jungiant prie metileno (CH2) , šios išimties atveju anglies atomas, turintis R2, yra (S) konfigūracijos; arba
[0035] Šiame pateiktame darbe pirmenybę turi grupė junginių, apibūdintų formule 1, kur A yra R3R4NC (O) CH2, kurioje
[0036] (ai) R3' yra žemesnis alkilas ir R4 yra žemesnis aljcįlas, turintis vieną pakaitą - fenilo giupę, arba Het, kuris apibūdintas aukščiau;
[0037] (b) R3 yra žemesnias alkilas ir R4 yra R5R6N-Alk, kur R5 ir R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas ir Alk apibūdintas aukščiau; (c) R3 yra žemesnia alkilas ir R4 yra R5AR6ANCH2CH2, kur R5A yra žemesnis alkilas ir R6A yra piperidinokarbonilas, morfolinokarbonilas arba 4-metil-l-piperazinilkarbonilas; arba (d) R3 yra žemesnis alkilas ir R4 yra 2-morfolino-2-oksoet.ilas, 3-morfolino-3-ok.sopropilas arba 3-(4-metil-l-piperazinil)-3-oksopropilas; arba (e) R3 yra žemesnis alkilas ir R4 yra žemesnis alkoksilas; arba (f) R3 ir R'1 kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, 4-hidroksil-l-piperidinilą, ' 4-(metoksi-metoksi)-1-piperidinilą, morfoliną, tiomorfolip.ą arba 4-metil-l-piperazinilą;
[0038] R1 yra (1-8C)alkilas arba žemesnis alkilas, turintis vieną pakaitą, kuris yra žemesnis cilkoalkila-., 1-
[0039] (žemesnis alk.il)- (žemesnis cikloalkilas) , biciklo/ 2 . 2 .1/hcpt-'2-ilas . fenilas'. 2-metilfenilas, 2-fluorfenilas, 4-metilfenilas, 4-metoksifenilas, 4-chlorfenilas, 4-fluorfeni las, 3,5-dimetilfenilas, (3,-4-metilendioksi)fenilas, 1-naftilas. 2-naftilas arba Het, kur Het apibūdintas aukščiau;
[0040] R2 yra žemesnis alkilas, (žemesn-is cikloalkil) -metilas, benzilas, jLH'-imidazol-2-ilnietilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, (l-metil-lH-imidazoil-4-il)metilas, 2-tienilmetilas, 2-oksazolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas, (2-amino-4-tiazolil)metilas, /2- (metilamino)-4-tiazolil/metilas, 2-piridinilmetilas arba 3-pįridinilmetilas; ir
[0041] B yra apibūdintas aukščiau; arba terapiniu požiūriu tinkamos rūgščių druskos.
[0042] Grupė junginių, kuriems .skiriama didesnė pirmenybė,
[0043] apibūdinti formule 1, kur A yra R3R4NC (0) CH2, kur R3 yra metilas, etilas arba propilas ir R4 yra metilas,
[0044] etilas. propilas, 1,1-dimetiletilas, 2-(dimetilamino)etilas arba Het-(CH2)n, kur Het yra 2-pirolilas, 2-furanilas, 2-tienilas, lH-imidazol-2-ilas, lH-imidazol-4-ilas,2-izoksazolilas, 2-tiazolilas, 4-tiazolilas, 2-amino-4-tiazolilas, morfolinas, 4-metil-l-piperazinilas, 2-piridinilas, 3-piridinilas, 4-piridinilas arba 2-pirimidinilas ir n yra skaičiai 1, 2 arba 3;
[0045] arba
[0046] R3 yra metilas ir R4 .yra 2-/metil(morfolinokarbonil)-amino/etilas arba 2-{ metil/(4-metil-l-piperazinil)-karbonil/amino} etilas; arba R3 yra metilas ir R4 yra 3-morfolino-3-oksopropilas arba 3-(4-metil-l-piperazinil)-3-oksopropilas; arba R3 yra metilas ir R4, yra metoksi; arba R3 ir R4 kartu su azotu, prie kurio jie prijungti sudaro pirolidiną, piperidiną, 4-hidroksi-l-piperidinilą, 4-(metoksimetoksi)-piperidinilą, morfoli-ną arba 4-metil-l-piperazinilą;
[0047] R1 yra 2-metilpropilas, 2-etilbutilas, 1-propilbutilas, 2-propilpentilas, ciklopentilmetilas, 2-ciklopentiletilas, cikloheksilmetiias, (S)-1-cikloheksiletilas, 2-cikloheksiletilas, (l-metilcikloheksil)metilas, (1-metilcikloheptil)metilas, (biciklo/2.2.1/hept-2-il) metilas, benzil'as, (S)-1-feniletilas, 2-feniletilas, (R arba S)-2-fenilpropilas, 2-metil-2-fenilpropilas, 3-fenilprppilas, (2-fluorfenil)metilas, (2-metilenfil) metilas, (4-metoksifenil) metilas, (4-chl'orfenil) metilas, (4-fluorfeni1)metilas, (3, 5-dimetilfenil)metilas, 1-naftilmetilas, (S)-/l-(1-naftil)etilas/, . 2-naftilmetilas, 2-pirolilmetilas, lH-imidazol-2-il-metilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, 2-piridinilmetilas, 3-piridinilmetilas, 2-furanilmetilas, 3-furaniĮmetilas, 2-tienilmetilas, (3-metil-2-tienil)metilas, 2-oksazolilmetilas, 4~oksazolilmecilas, 2-tiazolilmetilas, arba ^^amino^-tiazolil^metilas;
[0048] R2• yra propilas, 2-metilpropilas, ciklopropilmetilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetiias, benzil'as, 1H-imidazol-2-ilmetilas, l_H-imidazol-4-ilmetilas, (1-metil-lH-imidazol-4-il)metilas, 2-tienilmetilas, 2-oksazolilmetilas, 4-oksazolilmetilas, 2-tiazolil-metilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas, (2-amino-4-tiazolil)metilas, /2(metilamino)-4-tiazolil/-metilas, 2-piridinilmetilas arba 3-piridinilmetilas;
[0049] ir B yra /l(S)-(2-metilpropil)-2(S)-hidroksi-5-metilheksil/amino, /I(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-5-metilheksil/aminas, /l(S)-/(4-metoksifenil)metil/-2(S)-hidroksi-5-metilheksil/aminas, /l (S)-(cikloheksilmetil) -2(S)-hidroksi-4-metilpentil/aminas, /l (S)-(cikloheksilmetil) -2 (S) -hidroksi- (3-ciklopropilpropil) amina3,
[0050] /1(S)—(2-metilpropil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/aminas,. /I (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil./aminas,{ 1 (S) -/ (4-rnetoksifenil)metil/-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil} aminas, /l(S)-(2-metilpropil)-2(R),3(S)-dihidroksi-(3-ciklopropil-propil) /aminas, /l (S)- (cikloheksilmetil)—2(R) , 3(S) — dihidroksi- (3-ciklopropilpropil)/aminas,. /I (S)- (fenilmetil)-2(R),3.(S)-dihidroksi-/3-ciklopropilpropil)/ aminas, { 1(S)-/(4-metoksifenil)metil/-2(R),3(S)-dihidroksi- (3-ciklopropilpropil)/aminas, /l (S)- (cikloheksilmetil)-2-(R)-hidroks i-3-(1-metiletoksi)-3-oksopropil-aminas, /l(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-2-(1,5, 5-trimetil-2-oksopirolidin-3(S)-il)etil/aminas arba { 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-/(1-metil-lH-tetrazol-5-il)tio/propil} aminas; arba terapiniu požiū-riu tinkamos rūgščių druskos.
[0051] Grupė junginių, kuriems skiriamas didžiausias dėmesys, yra apibūdinami form*ule 1, kur A yra R3R'!NC (0) CH2, kur R3 yra metilas- ir R4 yra metilas, 2-(dimetilamino)etilas, 2-(dietilamino)etilas, 2-(2-pirolil) etilas, 2 (2-furanil)etilas, 2-(lH-imidazol-2-il)etilas, 2-(lH-imidazol-4-i 1)etilas, 2-(2-tiazolil)etilas, 2-morfolinoetilas, 2-(2-piridinil)etilas, 2-(3-piridinil; etilas, 2-(4-piridinil)etilas arba 2-(2-piridinil) etilas; arba R3 yra metilas ir R4 yra 2-/metįl(morfolinokarbonil)amino/etilas; arba R3 yra metilas ir R4 yra metoksilas; arba
[0052] R3 ir R4 , kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, 4-hidroksi-1-piperidinilą, 4-(metoksimetoksi)-1-piperidinilą, morfoliną arba 4-metil-l-piperazinilą;
[0053] R1 yra 2-etilbutilas, 1-propilbutilas, 2-propilpentilas, ciklopentilmetilas, 2-ciklopentiletilas, cikloheksilmetilas," (S)-1-cikloheksiletilas, •• cikloheptilmetilas, (biciklo/2 .2-l/'hept-2-il) metilas, benzilas, (S)-1-feniletilas, 2-feniletilas, (S)-2-fenilpropilas, (R)-2-fenilpropilas, (2-fluorfenil)metilas, (2-metilfenil)metilas,(3,5-dimetilfenil)metilas, (1-naftilmetilas, 2-furanilmetilas, 3-furanilmetilas, 2-tietni-metilas, (3-metil-2-tienil)metilas arba 2-tiazolil-metilas;
[0054] R2 yra propilas, ciklopropilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, (1-metil-lH-imi dazol-4-ii)metilas, 2-tienilmetilas, 2-oksazolilmetilas, 4-oksazolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas arba 2-amino-4-tiazolil)metilas; ir B yra /I(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-5-metilheksil/aminas, /l (S) - (cikloheksilmetil) -2 (S) -hidroksi1- (3-ciklopropilpropil) aminas, /1"(S) - (cikloncksilmet'i 1) - 2(R),3(S)-dihidroksi-(3-ciklopropilpropil)/aminas, /l(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-me- . tilheksil/aminas, /1 (S)- (cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3-oksopropil/aminas arba /1(S)-(cikloheksilmetil) -P. (S) -hidroksi-2 - (1, 5, 5-trimeti 1-2-oksopirolidin-3(S)-il)etil/aminas; arba terapiniu požiūriu tinkamos rūgščių druskos.
[0055] Šis išradimas apima ir vaistinę kompoziciją, naudojamą su reninu susijusios hipertonijos gydymui. Į šios kompozicijos sudėti, i,eina junginys formulės 1 arba terapiniu požiūriu tinkama jo druska' bei tinkamas nešėjas.
[0056] Išradimas taip pat apima ir formulės 1 junginio arba jo terapiniu požiūriu tinkamos rūgšties druskos panau-dojimą su reninu susijusios žinduolių hipertonijos ir širdies nepakankamumo gydymui.
[0057] Junginių formulės 1 gavimo būdai aprašomi žemiau.
[0058] Tais atvejais, kai (R) arba (S) yra naudojami radikalo konfigūracijai pažymėti, kaip, pa-- , R1 junginio formulės 1, konfigūracija nurodoma junginio kontekste,
[0059] Čia ' naudojamas terminas "Alk" reiškia divalentini, alkilo radikalą, atsiradusi, atskilus dviems vandenilio atomams nuo tiesios arba šakotos alifatinio angliavandenilio, turinčio nuo vieno iki šešių anglies atomų, grandinės, pavyzdžiui, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH (CH3) CH jCHj,- ir -(CH2)6-.
[0060] Čia naudojamas terminas "žemesnis alkilas", viekas arba su kitu radikalu, reiškia tiesios grandinės alkile radikalus, turinčiup nuo vieno iki keturių anglies atomų, ir šakotos•grandinės alkilo radikalus, turinčius tris ar keturis anglies atomus; tai metilas, etilas, propilas, butilas, 1-metiletilas, 1-metilpropilas, 2-metilpropilas ir 1,1-dimetiletilaš.
[0061] Terminas "(1-8C)alkilas reiškia tiesios arba šakotos grandinės alkilo radikalus, turinčius nuo vieno iki aštuonių anglies atomų. Tai gali būti etilas, butilas, 1-metilpropilas, 2-metilpropilas, 1-etilpropilas, 2-etilbutilas, 2-propilpentilas ir t. t.
[0062] Terminas "žemesnis cikloalkilas", vienas arba kartu su radikalu, reiškia sočių ciklinių angliavandenilių radikalus, turinčius nuo trijų iki dešimties anglies atomų; tai ciklopropilas, ciklobutilas, .ciklopentilas, cikloheksilas ir cikloheptilas.
[0063] Terminas " žemesnis alkoksi" reiškia tiesios grandinės alkoksi radikalus, turinčius nuo vieno iki keturių anglies atomų, ir šakotos grandinės alkoksi radikalus, turinčius tris ar keturis anglies atomus; tai metoksi, etoksi, propoksi, ' 1-metiletoksi, butoksi ir 1,1-dimetiletoksi. Pastarasis žinomas kaip tret-butoksi radikalas.
[0064] Terminas "halogenas" reiškia halogeno radikalą-bromo, chloro, fluoro 'ar jodo.
[0065] Terminas "Het" reiškia monovalentini, radikalą, atsiradusi, atskilus vandeniliui nuo penkiariario ar Šešianario sotaus ar nesotaus heterociklo, turinčio vieną ar du heteroatomus, pasirinktus iš azoto, deguonies ar sieros. Heterokciklas gali turėti, bet nebūtinai, vieną ar du pakaitus; pavyzdžiui, žemesni, alkilą, žemesni, alkoksi," halogeną, aminą, žemesni, alkilaminą. Tinkamų heterociklų ir turinčių pakaitus hcterociklų pavyzdžiai- piro]idinąs, tetrahidrofuranas, tiazolidinas,- pirolas, IH-imidazolas, 1-metil-lH-imidazolas, pirazolas, furanas, tiofenas, 3-metil-tiofenas, oksazolas, . izoksazolas, tiazolas, '2-metil-tiazolas, 2-aminotiazolas, 2-(metilamino)tiazolas, piperidinas, 1-metilpiperazinas, 1 4-dioksanas, morfolinas, piridinas, pirimidinas ir 2,4-dimetilpiri-midinas.
[0066] Terminas "sujungiantis agentas" reiškia agentą, dalyvaujanti, dehidratacijos reakcijoje, kai vieno junginio karboksi grupė surišama su kito junginio laisva amino grupe, susidarant' amidinei jungčiai tarp reaguojančių medžiagų. Šie agentai, aktyvuodami karboksi grupę, pagreitina arba palengvina minėtą sujungimą. Tokių agentų ir aktyvuotų ' grupių apibūdinimai pateikti peptidų chemijos bendruose vadovėliuose, pavyzdžiui, E. Schroder and K.L. Lūbke, "The Peptides", Vol. 1, Academic Press,- New York, N. Y., T 965, pp 2-128," ir "The Pept-ides: Analysis, Synthesis, Biology" , E. Grass et al., Eds. Academic Press, New York,• NY, USA, 1979-1987, Volumes 1 to 9. Tinkamų .sujungiančių agentų pavyzdžiai yra: 1, 1-karboni.l-dimidazolas arba N,N'-aicikloheksilkarbodiimidas. Kiti pavyzdžiai - 1-hidroksibenzotriazolas, dalyvaujant N, N' -dicikloheksirka'rbodiimidui arba N-etil-N'-/(3-dimetilamino)propil/-karbodiimidui. Labai praktiškas, tinkamas ir prieinamas agentas yra (benzotriazol-1-iloksi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio heksafluorfosfa-tas, vienas arba esant 1-hidroksibenzotriazolui. Kitas praktiškas ir prieinamas agentas yra 2- (1H-benzotriazol-l-il) - N,N,N' ,N" - tetrametiluronio tetrafluorboratas.
[0067] Terminas "farmaciniu požiūriu tinkamas nešėjas" reiškia aktyviems ingradientams transportuoti skirtą netoksi-šką, paprastai inertišką nešėją, kuris neturi žalingo poveikio pačiam ingradientui.
[0068] Terminas "efektyvus kiekis" reiškia iš anksto nustatytą formulės 1 junginio kieki,, kai šis kiekis patenka i organizmą 'ir kuris yra pakankamas žinduolio krau-jospūdžiui sumažinti.
[0069] Junginiai formulės 1 paprastai gaunami žinomais metodais, esant tinkamoms reakcijų sąlygoms. Metodų aprašymai tokiuose vadovėliuose, kaip "Annual Reports In Organic Synthesis - 1990", K- Turnbull et al., Eds. Academic Press, Inc., San Diego, CA USA, 1990 (ir ankstesniuose kasmetiniuose pranešimuo.se), "Vogei's Textbook of Practical Organic Chemistry", B.S. Furniss et al., Eds, Longman Group Limited, Essex, UK, 1986, ir "The Peptides; Analysis, Synthesis, Biology", E. Grass et al., Eas, Academic Press, New York, NY, USA, 1979-1987, Volumes 1 to 9.
[0070] Kadangi junginiai formulės 1 turi dvi amidines jungtis, todėl patogus ir praktiškas šių junginių gavimo būdas yra paremtas tinkamų fragmentų, t. y. amidinės jungties sudarymui skirtų pirmtakų, laipsnišku sujungimu.
[0071] Vykstant fragmentų sujungimo reakcijai, kai vienų fragmentų laisvos amino grupės reaguoja su kitų fragmentų laisvomis karboksilinėmis grupėmis, svarbu yra blokuoti kitas aktyvias fragmentų vietas, jei tokios yra, kad jos nekonkuruotų • su sujungimo reakcijoje dalyvaujančiomis grupėmis. Tuo tikslu naudojamos žinomos blokuotės, kurios neleidžia vykti konkurentinei surišimo reakcijai kitoe aktyviose vietose ir kurios gali būti 'pašalintos pasibaigus reakcijai ir susidarius norimam produktui. Blokuotės ir jas pašalinantys agentai parenkami remiantis praktiniu patyrimuDetalus blokuočių ir jas pašalinančių agentų apibūdinimas pateiktas, žr. J.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis1, 2nd ed., John Wiley Sons, Inc., New York, NY, USA, -1991.
[0072] Tiksliau, būdas gaunant junginius formulės 1, t. y. laipsniškai surišant tinkamus fragmentus, kuriuose blokuotos konkuruojančios aktyvios vietos, jei tokios yra apima;
[0073] (a) surišimą formulėje 2 pateiktos dikarboninės rūgšties, turinčios vieną blokuotę,
[0074] kur W* yra karboksi grupės blokuotė ir R2 yra apibūdinta aukščiau, su formulėmis H-B aminu, kur B yra kaip
[0075] žymima čia, susidarant atitinkamai blokuotai amido
[0076] s
[0077]
[0078] t
[0079] ( c) surišimą pastarosios amido rūgšties sv; aminu formulės ANH( R1)# kur A ir R1 apibūdinti aukščiau; ir, jei reikia, pašalinimą tuoj pat bet kok. ios blokuotės, naudotos aktyvioms - sritims blokuoti, kad būtų gautas atitinkamas junginys formulės 1.
[0080] Junginiai formulės * 1 gali būti sintezuoti kitu analogišku būdu, apimančiu: ( d) surišimą amino, formulės ANH( Ra)/ kur A ir R1 apibūdinti aukščiau, su dikarbonine rūgštimi, turinčia vieną blokuotę, formulės 5
[0081] kur A, R1, Rn ir W2 apibūdinti aukščiau;
[0082] I
[0083] (e) gautojo junginio reakcija su agentu, pašalinančiu blokuotę, susidarant atitinkamai amido rūgščiai formulės 7
[0084]
[0085] (f) surišimą gautos amido rūgšties su aminu formulės H-B, kur B apibūdintas aukščiau ir, jei reikia, pašalinimą bet kokios blokuotės, naudotos aktyvioms sritims blokuoti, kad būtų gautas atitinkamas junginys formulės 1.
[0086] Reikia pastebėti, kad kalbant apie junginius, pateiktus formulėse 2-7, aukščiau pateiktos išlygos, liečiančios B ir R2 stereochemiją, taip pat taikomos ir atitinkamos šių junginių anglies atomams.
[0087] Tinkamų k'arboksi g rupė.s blokuočių, naudojamų aukščiau minėtuose būduose, pavyzdžiai yra: fenilmetoksi (bėnziloksi), (4-nitrofenil)-metoksi, 9-fluorenilme-toksi ir tret-butoksi• Reikia pastebėti, 'kad 4-substituota-2-oksazolidinono grupė, gauta panaudojus "Evans chiralini, pagalbini, reagentą", gali būti naudojama kaip karboksi grupės blokuotė, siekiant, gauti monoblokuotas dikarbonines rūgštis 2 ir 5.
[0088] Būtinos pradinės medžiagos formulės 2 ir 5 gali būti gautos būdais, sukurtais norimai stereochemijai pasiekti. Patogus ir praktiškas būdas, ruošiant pradines medžiagas yra stereoselektyvaus . alkilimo metodas - D.A. Evans et al., J. Amer. CHem. Soc,, 103, 2127.(1981). and J. Amer. Chem., 104, 1737 (1982). Shemoje iliustruojamas toks procesas, siekiant gauti blokuotą karboninę rūgštį 2, kur R2 yra apibūdintas čia, V*! 1 yra tret- butoksi arba fenilmetoksi ( karboksi grupės blokuotės) ir U yra 1- metiletilas arbą - benzilas.
[0089] Pagal schemą, chiralinis imidas 8 yra alkilinamas tret-. butil a- bromacetatu arba , benzil a- bromacetatų, kad susidarytų blokuotas imidas 9. Pastarajam junginiui toliau reaguojant su ličio hidroksidu - vajidenilio peroksidu, gaunama monoblokuota dikarboninė rūgštis formulės 2, kur R2 ir W* yra kaip apibūdinti aukščiau.
[0090] Chiralinis imidas 8V gali būti gautas acilinant " Evans pagalbini, chirali' ni, reagentą" - ( S) - 4- ( 1- metiletil) - 2-oksazolidinoną arba ( S)- 4-( fe- nilmetil)- 2- oksazolidinoną atitinkama rūgštimi formulės R2CH., COOH arba rūgšties pirmtaku, kuris gali būti transformuotas i, chiralini imidą 9.
[0091] Analogiškas metodas gali būti naudojamas monoblokuotai dikarboninei rūgščiai formulės 5 gauti. Naudojamas patogus ir praktiškas būdas, pašalinant karboksi grupės blokuotę W1 nuo prieš tai minėto blokuoto amido 9, ko pasekoje gaunamas produktas - vieną blokuotę turinti dikarboninė rūgštis formulės 5. Šiuo atveju pagalbinis . chiralinis reagentas, t. y.. N- substituotas 4( S) — ( 1 — metiletil)- 2- oksazolidinonas yra kaip karboksi grupės blokuotė " W2.
[0092] Būdai gauti monoblokuotas dikarbonines rūgštis formulių
[0093] Aminai formulės ANH(Rl), kur A ir R1 yra apibūdinti čia, yra arba žinomi, arba gali būti gauti standartiniais aminų gavimo metodais, pavyzdžiui, žr. S.G. Wilkinson in "Comprehensive Organic Chemistry, D. Barton and W.D. Ollis, Eds, Pergamon Press, Oxford, UK, Vol.* 2. pp 3-•302, 1979. Įvairių aminų formulės A-H tipiškas gavimas pateiktas pavyzdžiuose.
[0094] Aminai formulės H-B, kur B apibūdinta aukščiau, yra žinomi ir aprašyti K. Nakano et ai., European patent application 281 316, published September 7, 1988, J. R. Luly et ai-., US patent 4, 845, 079, issued July 4, 1989, B. Quirico et al., European patent application 332 008, published September 13, 1989, K. Hemmi et al., US patent 4,963,530, issued October 16, 1990, P. D. Williams et al., J. C'nem., 3 £ , 887 (1991) ir F. Matsuda et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 65, 360 (1992).
[0095] Tuo atveju, kai atskiras junginys formulės 1 turi liekaną, funkcionuojančią kaip bazė, tas junginys gali būti gautas terapiniu požiūriu tinkamos druskos pavidale. Tokių druskų pavyzdžiai gali būti ir druskos organinių rūgščių, t. y. acto, pieno, gintarinės, benzoinės, salicilinės, metasulfoninės, p-toluol-sulfoninės, ir polimerinių rūgščių, tokių"kaip digalinė rūgštis ar karboksimetilceliuliozė, o taip pat druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip druskos rūgštis, arba sieros rūgštis, arba fosforo rūgštis. Esant reikalui, atskira druska paverčiama kita druska, kuri yra netoksiška ir tinkama farmacijoje, panaudojant tam tikrą jonitinę dervą, kaip aprašyta R. A. Boissonnas et al., Helv. Chim. Actą, 4J3, 1849.(1960).
[0096] Bendrai, druskos formulės 1, kurios gali būti naudojamos terapijoje, yra lygiavertės 'patiems peptidams.
[0097] Šių junginių inhibuojantis aktyvumas bei jų'fermentinis specifiškumas gali būti stebimi standartiniuose farmakologiniuose testuose, tokiuose kaip pateikta J. R. Luly et al., Boichem. Biophy.s. Res.-Comm.,. 143, 44
[0098] (1987) ' -
[0099] Junginių, inhibuojančių reniną, aktyvumas in vitro parodytas eksperimentuose su plazmos reninu, žir. žemiau bandymas 6.
[0100] Primatai (pvz., marmozetės, pavianai, kitos beždžionių rūšys) yra tinkami objektai, tiriant renino inhibitorių aktyvumą in vivo, kadangi primatų renino sekos sudėtis yra homologiška žmogaus renino sekai. Nustatyta, kad minėti junginiai, patekę i,, tiriamų beždžionių organizmą perorališkai arba suleisti i veną, žemina kraujospūdi,
[0101] (18 vai prieš aktyvumo įvertinimą, suleista į raumenis 2.5 mg/kg furosemido endogeninei renino sekrecijai stimuliuoti)-
[0102] Todėl šie junginiai skirti žinduolių (žmonių, primatų, arklių, šunų) hipertonijos, priklausomos nuo renino, diagnostikai, profilaktikai ir gydymui. Junginiai taip pat gali būti naudojami žinduolių (žmonių, primatų, arklių, šunų) širdies nepakankamumui gydyti. Šiam tikslui junginiai gali būti vartojami ente.raliniu arba parenteraliniu būdu, kartu su vienu ar keliais farmaciniu požiūriu tinkamais nešėjais, kurių santykini, kieki, apsprendžia junginių tirpumas bei cheminė prigimtis, pasirinktas junginių patekimo i, organizmą būdas ir biologinių standartinių bandymų praktika. Peroraliniam vartojimui skirti junginiai paruošiami vienetinėmis dozėmis, kapsulių ar tablečių pavidalu, kiekvienoje iš jų yra/ iš anksto nustatytas aktyvaus ingradiento kiekis, kuris gali būti nuo 25 iki 250 mg.
[0103] Vartojant parenteraliai, junginio formulės 1 kompozicija su farmaciniu požiūriu tinkamu nešėju suleidžiama i, veną, po oda arba i, raumenis. Darant injekciją, geriausia junginius naudoti steriliame vandeniniame tirpale', kuriame gali taip pat būti ir kitos medžiagos, tokios kaip buferiai ar apsauginės medžiagos, bei- pakankami kiekiai atitinkamų druskų ar gliukozės tirpalo izotoniškumui palaikyti.
[0104] Tinkami nešėjai, skirti aukščiau minėtiems tikslams, apibūdinti standartiniuose farmaciniuose straipsniuose, tokiuose, kaip, pvz., " Remington' s Pharmaceutical Sciences", 18th ed, Mack Publishing Company, Easton. Penn., 1990.
[0105] Junginio dozės varijuoja priklausomai nuo vartojimo būdo , gydomo organizmo prigimties ir ypač nuo pasirinktojo agento aktyvumo. Paprastai gydymas pr' adedamas naudojant, nedideles - dozes, žymiai mažesnes už optimalią junginio' dozę. Vėliau dozė po- truputi, didinama, kol pasiekiamas tomis aplinkybėmis optimalus efektas. Apskritai, naudojamos tokios junginio koncentracijos, kurios žemina kraujospūdi,, nesukeldamos jokių pašalinių efektų.
[0106] Vartojant junginius perorališkai, dienos dozė - nuo 1. 0 iki 50 mg/ kg kūno svorio, o labiausiai priimtina dozė - nuo 1. 0 iki 30 mg/ kg.
[0107] Naudojant junginius formulės 1 sisteminiu būdu, Ndienos dozė .- nuo 0. 1 mg iki 5. 0 mg/ kg kūno svorio, nors gali būti ir aukščiau minėtos variacijos. Tačiau, ' efekty-viausiems rezultatams pasiekti labiausiai tinkamos dienos dozės - nuo 0. 1 mg iki 1. 0 mg/ kg kūno svorio.
[0108] Žemiau pateikti pavyzdžiai toliau .detalizuoja ši, išradimą. Temperatūra nurodcjma laipsniais Celsijaus. Tirpalo procentai ar proporcijos išreiškia tūrio-tūrio santyki,, jei nepažymėta kitaip. Branduolinio magnetinio rezonanso spektrai' užrašyti Bruker spektrometru, 200
[0109] tai pažymėta prieš pateikiant spektrinius duomenis); cheminiai poslinkiai (8) pateikti milijoninėmis dalimis. Koncentracijos, nustatant optini sukimą, išreikštos gramais junginio, esančio 100 ml tirpalo. Sutrumpinimai arba simboliai, naudojami pavyzdžiuose,
[0110] yra tokie - Boc: t-butiloksikarbonilas; BOP.PF6: (ben-zotriazol-l-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonio heksa-f luorfosf atas; Bzl: benzil'as; CH2C12; metilendichlo-ridas; DMAP: 4-(dimetilamino)piridinas; DIPEA: diizo-propiletilaminas; DMF: dimetilformamidas; EtOH: etanolis; EtOAc: etilo acetatas; Et20: dietilo eteris; GAB/MS: greitais atomais bombardavimo mass spektromet-rija; HOBt: 1-hidroksibenzotriazolas; MeOH: metanolio;
[0111] Ph: fenilas; TFAr trifluoracetinė rūgštis; THF: tetrahidrofuranas.
[0112] Tipiška aminų formulės A- H sintezė
[0113] (a) (S)-N,N-Dimetil-2-/(1-feniletil)amino/acetamidas: 2-brom-N,N-dimetil-acetamido (5.71 g, 34.4 mmol), (S)-1-feniletilamino (4.16 g, 34.4 mmol) ir trietilamino
[0114] (6.96 g, 68.8 mmol) mišinys MeOH (69 ml) tirpale 30 min maišomas kambario temperatūroje (20-22°), po to 30 min kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys koncentruojamas žemame slėgyje. Nuosėdos tirpinamos EtOAc (400 ml) . Tirpalas praplaunamas paeiliui sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu ir koncentruotu druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Nuosėdos išvalomos greitos chromatografijos būdu (Si02, eliuen-
[0115] tas: CHC13 - EtOH, 15:1) ir gaunamas (S)-N,N-
[0116] dimetil- 2-/( feniletil) amino/ acetamidas bespalvio aliejaus pavidale ( 4. 58 g, 64%) ; 1H BMR( CDC13) 6 7. 36- 7. 17 ( m, 5H), 3. 76 ( q, J = 7. 1Hz, lH), 3. 24 ( s, 2H), ' 2. 93 ( s, 3H),. 2. 80 ( s, 3H) , 2. 54 ( plati s, 1H) , 1. 39 ( d, J = 7. 1Hz', 3H) .
[0117] Atliekant tas pačias procedūras, kaip šio pavyzdžio punkte ( a), tik ( S)- 1- fenilmetilaminą pakeitus ekviva-lentišku kiekiu ( S)- 2- fenilpropilamino / kaip aprašyta H. Biere et fcl., J. Med. Chem., 17, 716 ( 1974)/, gaunama^"" ( S) - N, N- dimetil- 2-/ ( 2- fenilpropil) amino/ ace-tamidas / 1H BMR ( CDC13) 8 7 . 39- 7 . 14 ( m, 5H) , 3. 37 ( qA3, AV = 12Hz, J = 14. 3H. z, 2H) , 3. 07- 2. 68 ( m, 3H) , 2. 94 ( s, 3H), 2. 90 ( s, 3H), 2. 26 ( plati s, lH), 1. 30 ( d, J = 6. 5Hz, 1H)/.
[0118] Atliekant tas pačias procedūras, kaip šio pavyzdžio punkte ( a), tik ( S)- 1- fenilaminą pakeitus ekviva-lentišku kiekiu 2- feniletilamino, gaunamas N, N- dimetil-2—/ ( 2- feni letil) ami. io/ acetamidas / 1- H BMR( CDC13) 8 7. 37-7. 14 ( M, 5H), 3. 43 ( s, 2H), 2. 96 ( s, 3H), 2. 94 ( s, 3H),
[0119] Atliekant tas pačias procedūras, kaip šio pavyzdžio punkte ( a), tik vietoje ( S) - 1- fe' nj. letilamino naudojant ekvivalentišką kieki, ( cikloheksilmetil) amino, gaunamas 2-/( cikloheksilmetil) amino/- N, N- dimetilacetamidas J1 H BMR( CD. C13) 5 3. 41 ( s, 2H), 2. 97 ( s, 3H), 2. 96 ( s, 3H), 2. 44 ( d, J.' = 7. 1Hz, 2H) , 2. 21 ( plati s, lH), 1. 86- 0. 82 ( m, 2H)/.
[0120] Atliekant tas pačias procedūras, kaip šio. pavyzdžio punkte ( a), tik vietoje ( S)- 1- feniletilamind naudojant du ekvivalentiškus kiekius ( cikloheksilmetil) amino ir vietoje 2- bromo- N, N- dimetilacetamido - ekvivalentišką kieki, 4-( 2- bromo- l- oksoetil) morfolino, gaunamas 4-{ 2-/( cikloheksilmetil) amino/- l- oksoetil} morfolinas - / lH BMR(CDC13)6 3.76-3.54 (m,3H), 3.43-3.33 . (m,4H), 2.45 (d, J = 6. 6Hz, 2H), 2.41 (plati s, 1H), 1.84-0.84 (m, 11H)'/.
[0121] Atliekant . tas pačias procedūras, kaip šio pavyzdžio punkte (a), tik vietoje (S)-1-feniletilamino naudojant dvigubai daugiau, negu ekvivalentiškas kiekis, 1-(naftiletil)amino ir nenaudojant., trietilamino, .gaunamas N,N-dimetil-2—/(1-haftilmetil)-amino/acetamidas /1H BMR(CDC13)8 8.25 (dd, J'= 1.2Hz,8.0Hz,1H), 7.86 (dd, J = 1. 8Hz, 7.6 Hz, 1H)', 7.79 (plati d, J = 8.1Hz,1H), 7.60-7.39 (m, 4H), 4.30 (s,2H), 3.52 ( s, 2H), 2.97 (s,3H), 2.90 (s,3H)/.
[0122] i
[0123] (b) N-/2-(metilamino)etil/-N-metilmorfolino-karboksa-midas: Į N-(tret-butiloksikarbonil)-N,N'-dimetil-1,2-etandiaminą (2.8 g, 14.9 mmol), ištirpintą 50 ml acetonitrilo, įpilama DII?EA (3.6 ml, 20.7 tjnol) ir morfolinokarbonilo chlorido (1.75 ml, 15.0 mmol). Reakcijos mišinys, maišomas 1 vai kambario temperatūroje. Po to i, mišinį 'įpilama EtOAc ir sotaus NaHC03 tirpalo. Organinis, sluoksnis' atskiriamas, praplaunamas sočiu vandeniniu koncentruotu druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Nuosėdos išvalomos greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas: EtOAc/heksanas, 3:7) ir gaunamas norimo amino atitinkamas Boc darinys, baltos kietos medžiagos pavidale (3.18 g, 71%); !H BMR(CDC1 3) 5 3.68 (t, J = 4.3Hz, 4H) , 3.39 (plati s, 4H), 3.20 (plati t, J = 4.1Hz, 4H), 2.93 (s,3H), 2.86 (s,3H), 1.45 (s,9H); GAB/MS, m/z: 302 (M + H)+, 324 (M + Na)+.
[0124] Gautas junginys deblokuojamas sekančiu būdu: Šio junginio (1.0 g, 3.3 mmol), esančio 4N HCl/cioksane (40 ml), -tirpalas maišomas 45 min kambario temperatūroje. Mišinys • koncentruojamas iki sausumo. Nuosėdos ištirpinamos Et20, gautas tirpalas koncentruojamas, po to tirpinamas toluole, vėl koncentruojamai ir gaunamas N-/2-metilamino)etil/-N-metil-morfolinokarboksamido hidrochlorido druska (0.79 g). -Šis amino hidrochloridas naudojamas tolimesnėse reakcijose be papildomo valymo. •(c) 4-/3 (metilamino)-1— oksopropil/morfolinas: 4-akrio-ilmorfolinas (3.0 g, 21.25 mmol) ištirpinamas 4 ml metilamino (40% vandeninis tirpalas, . 57.1 mmol) ir gautas tirpalas 4 dienas šildomas 40°C temperatūroje. Reakcijos mišinys koncentruojamas iki sausumo, gautos nuosėdos^ tirpinamos CH2CL2 (10 ml) l gautą tirpalą pridedama trietilamino (3.7 ml, 26.5 mmol) ir di-tret-butildikarbonato (4.6 g, 21.10 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai kambario temperatūroje. Po to, i, reakcijos mišini, .įpilama EtOAc ir sotaus NaHC03tirpalo. Organinė fazė atskiriama, praplaunama sočiu . koncentruotu druskos tirpalu, "džiovinama (MgSO,,) ir koncentruojama iki sausumo. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentasr MeOH/CFiCl3, 1:40) ir. gaunamas ^orimo amino atitinkamas Boc darinys bespalvio aliejaus pavidale (1.88 g, 32.5%); XH BMR(.CDC13)5 (t, J = 4.6Hz, 4H) , 3.59 (platus dubletas, J p 4.7Hz, 2H), 3.49 (t, J' = 7. 2Hz, 4H), 2.87 (s,3H), 2.56 (m,2H), 1.44 (s,9H); GAB mass spektras, m/z: 273 (M + H)+, 295 (M + Na)+.
[0125] Gautas junginys (0.743 g) deblokuojamas _okiu pačiu būdu, kaip aprašyta punkte (b) ir gaunama 4-/3-(metilamino)-1-oksopropil/morfolino hidrochlorido druska (0.447 g). Šis amino hidrochloridas naudojamas tolimesnėse reakcijose be papildomo valymo.
[0126] (d) 4-/2-(Metilamino)etil/morfolinas: Azoto atmosferoje i, atšaldytą (0°C) 4-(2-aminoetil)morfolino (5 ml, 38.1 mmol) tirpalą sausame THF (80 ml) porcijomis -dedamas NaH (1.0 g, 42.9 mmol, 97% sausų miltelių). Į gautą reakcijos mišini, jįdedama ditret-butilo dikarbonatas
[0127] (8.4 g, 38.5 mmol) ir,maišoma 1 vai. Likęs mišinyje nesureagavęs. NaH suardomas atsargiai lašinant H20. Mišini, praskiedus su EtOAc ir H20, organinis sluoksnis atskiriamas, prapjaunamas su koncentruotu druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas žemame slėgyje. Gaunamas pradinės medžiagos atitinkamas Boc darinys šviesiai gelsvo aliejaus" pavidale (7.6 'g, 88%); m BMR (CDC15)8 4.98 (plati s, 1H), 3.71 (t, J = 4.6Hz, 4H) , 2.92 (m, 2H) , 2.46 (m, 6H) , 1.4 6 (s, 9H) ; GAB • mass spektras, m/z: 231 (M + H)+.
[0128] Šis aliejus (5.76 g, 25 mmol) tirpinamas sausame THF (60 ml) . Azoto atmosferoje,- 0°C temperatūroje j, gautą tirpalą įpilama kalio bis(trimetilsilil)amido (40 ml 0.69 M tirpalo - 27.6 mmol THF) . Mišinys maišomas 30 min kambario temperatūroje. Įpylus metiljodido (3 ml, 49 mmol), mišinys maišomas'dar 1 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas su H20 ir" EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas su koncentruotu druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas žemame slėgyje.- Nuosėdas išvalius ' greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas: MeOH/CHCl3, 1:40), gaunamas norimo amino atitinkamas Boc darinys bespalvio aliejau^ pavidale (4.21 g, 69%); JH BMR (CDC13)5 3.69 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.34 (m,2H), 2.87 (s,3H), 2.48 (m,6H), 1.46 (s,9H); GAB mass spektras, m/z: 245 (M + H)+, 267 (M + Na)+.
[0129] Gautas junginys (0.5 b) deblokuotas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta punkte (b), ir gaunamas 4-/2-(metilamino)etil/morfolino hidrochloridas. Amino hidrochloridas naudojamas tolimesnėse reakcijose be papildomo valymo. (e) (S)-N-Metil-2-/(1-feniletil)amino/-N-/2-(2-piridinil) etil/acetamidas: Benzil 2-brorr:acetato (30.00 g, 0.131 mol), (S)-1-feniletil-amino (16.18 g, 0.134 mol), ir trietilamino (26.50 g, 0.262 mol) mišinys THF (300 ml) tirpale maišomas 6 vai kambario temperatūroje. Įpilama H20 (100 ml) ir žemame slėgyje pašalinamas THF. Į koncentratą įpilama EtOAc (600 ml) ir sotus NaHC03 tirpalas (200 ml) . Organinė fazė praplaunama paeiliui šu H20 ir sočiu koncentruotu druskos tirpalu, džiovinama (MgS04) . ir koncentruojama žemame slėgyje. Gaunamas bespalvis aliejus (31.42 g), t. y. neišgrynintas (Ph-fSJ-CHCCHjJ-HHCHjCfOJOBzlJamino esteris. Šis junginys (31.00 g) tirpinamas CH2CH2{300 ml) ir i, gautraf" tirpalą pridedama di-tret-butil dikarbonato (25.89 g,~ 0.119 mol). Mišinys maišomas 4 dienas kambario temperatūroje. Antrą maišymo dieną į mišinį įdedamas papildomas di-tret-butil dikarbonato kiekis (3.0 g). Po to mišinys praplaunamas paeiliui su 1 H HCl (2X), H20 (2X), sočiu NaHC03 tirpalu (2X) ir sočiu druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojiajmksžemame slėgyje. Gaunamas bespalvis aliejus (48.00 g),' kuris tirpinamas MeOE (575 ml). Į gautą tirpalą įpilama 2N- vandeninio NaOJ {172.8 ml, ^ 0.346 mol). Mišinys maišomas. 8 vai kambario temperatūroje, po to koncentruojamas žemame slėgyje. Likęs vandeninis tirpalas praskiedžiamas su H20 ir praplaunamas su CI^Glj. Vandeninė fazė parūgštinama, įdedant kietos citrinos rūgšties (79.5 g), ir po to ekstrahuojama su EtOAc (2X). Organinė fazė praplaunama su sočiu druskos tirpalu, džiovinama (MgS04) ir koncentruo3ama žemame slėgyje. Gaunama (S)-Ph-CH(CH3)'-N(Boc)-CH2C(0)0H bespalvio aliejaus pavidale (26.85 g, 73%).
[0130] į gautos rūgšties (4.30 g, 15.40 mmol), N-metil-2-(2-piridinil)etanamino (2.09 g, 15.40 mmol) ir D-IPEA (8.05 ml, 46.20 mmol) tirpalą CH2C12 (45 ml) įdedama ^B0P.PF6 (6.94- g, 15.70 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1.5 vai kambario temperatūroje ir po to įpilama' EtOAc. Gautas tirpalas praplaunamas paeiliui su sočiu NaHC03 tirpalu (2X), H20 (2X) ir sočiu druskos tirpalu,
[0131] džiovinamas ( MgSO,,) ir koncentruojamas, žemame slėgyje. Nuosėdos išvalomos greitos, chromatografijos metodu ( Si02, eliuentas: EtOAc- MeOH, 30:1). Gaunamas norimo junginio Boc darinys šviesiai geltonos kier. os medžiagos pavidale ( 4. 30 g, 70%).
[0132] Gauto junginio ( 14. 60 g, 36. 75 mmol) tirpalas dioksane-MeOH ( 40 ml-/ 3 ml) • ir 4. N HCl/ dioksane ( 138 ml) maišomas 1 vai kambario- temperatūroje. Reakcijos mišinys skiedžiamas su EtOAc ( 500 ml) ir lėtai dedamas 22% s/ s Na2C03 ( 320 g) vandeninis tirpalas. ' Organinė fazė atskiriama, praplaunama su sočiu druskos tirpalu, džiovinama ( MgS04) ir koncentruojama žemame slėgyje. Gaunamas ( S) - N- metil- 2-/( feniletil) amino/- N-/ 2-( 2-piridinil) etil/ acetamidas šviesiai gelsvo aliejaus pavidale ( 10. 50 g, 96%) ; * H EMR( CDC13) 6 ( 1. 2:1. 0 rotamerų mišinys) 8. 51, 8. 40 ( 2 platūs d, J ~ 4. 6, 4. 6Hz, 1H) , 7. 59, 7. 53 ( 2 td, J = 7. 6, 1. 9 ir 7. 6,
[0133] 1. 9Hz, 1H), 7. 34- 7. 22 ( m, 5H) , 7. 18,. 6. 96 ( 2d, J = 7. 6, 7. 6Hz, 1H), 7. 14- 7. 06 ( m, 1H), 3. 82 ( q, J = 6. 7Hz, 0. 5H), 3. 77 - 3. 67 ( m, 1. 5H) , . 3 . 52 ( t, J = 7. 3Hz, 1H) , 3. 25, 3. 17 ( s, ABq, Av = 18. 5Hz, J = 15. 5 Hz, 2H), 3. 22 ( s plati, 1H), 2. 99.( t, J = 7. 3Hz, lH), 2. 91, 2. 72 ( 2s, 3H), 2. 90- 2. 85 ( m, 1H) , 1. 41, 1. 36 ( 2d, J = 6. 7, 6. 7Hz, 3H) . Gautas aminas naudojamas tolimesnėms reakcijoms be papildomo valyme.
[0134] Punkte ( e) aprašytos procedūros gali būti naudojamos daugelio aminų formulės A- H paruošimui... Pavyzdžiui, atliekant viską taip pat, tik ( S)- 1- feniletilaminą pakeitus ekvivalentišku kiekiu benzilamino, buvo gautas N- metil- 2-/( fenilmetil) amino/- N-/ 2-( 2- piridinil) eti1/ acetamido Boc darinys, kurio BMR: LH BMR( CDC13) 5 8. 60 ( d, J = 5Hz, 1H), 8. 40 ( m, 1H) , 7. 70- 7. 00 ( rr, 7H) , 4. 55-4. 52 ir 4. 48 ( 2s, 2H), 3. 90 ( d, J = 11Hz, 1H), 3. 80- 3. 55 ( m, 2H), 3. 10- 2. 90 ( m, 3H), 2. 90 ( s, 3H), 1, 50 ( 3s, 9H).
[0135] 2 Pavyzdys
[0136] N4-/2- (Dimetilamino) -2-oksoetil_/-N4-/i (S) -feniletilZ-N1-/I(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3-(S)dihidroksi-5-metil-hek-sil/-2(R)—/(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamino sintezė (a) 4-Bromo-4-penteninė rūgštis: tret-butilacetatas (35 g, 301 iranol) lašinamas i, maišomą, šviežiai paruoštą ličio diizopropilamino (319 mmol) tirpalą THF (800 ml - 78° temperatūroje. Mišinys maišomas . 25 rnin šioje temperatūroje, po to pridedama 2,3-dibromo-l-propeno (88.6 g, 443 mmol). Maišymas tęsiamas dar 4 vai kambario temperatūroje. Tuomet i mišini pilamas sotus vandeninis NH4C1 tirpalas -78c temperatūroje. THF - nugarinamas žemame slėgyje. Alyvos pavidalo liekana tirpinama EtOAc, organinis sluoksnis praplaunama.1? su sočiu vandeniniu NH4C1 tirpalu (IX), H20 (IX) ir sočiu koncentruotu druskos tirpalu (2X), džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Nuosėdos tirpinamos TFA-CH2C12 (1:1, 500 ml) tirpale ir gautas tirpa'las paliekamas 1 vai kambario temperatūroje. Lakios medžiagos pašalinamos žemame slėgyje nugarinant. Nuosėdos tirpinamos, sočiame vandeniniame NaHC03 tirpale. Gautas tirpalas du kartus praplaunamas su CH2C12. Vandeninė fazė parūgštinama su 1N HC1 ir ekstrahuojama su EtOAc (2X). Ekstraktas praplaunamas su sočiu druskos tirpalu (IX), džiovinamas (MgS04) ir garinamas iki sausumo. Gaunama 4-bromo-4-penteninė rūgštis (39.7 g, 74%) !H BMR (CDC13)8 11.45 (plati s, 1H) , 6.13 (d, J = 3.9Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.9Hz,1H), 3.40-3,05 (m,4H).
[0137] s oksazolidinonas: Paruošiamas maišyto anhiarido tirpalas sekančiu būdu: azoto atmosferoje trimetilacto rūgšties chloranhidridas (253 (ii, 2.06 mmol) pridedamas j, maišomą ir atšaldytą iki -78o 4-bromo-4-penteninės rūgšties
[0138] (350 mg, 1.96 mmol) ir trietilamino (332 j.il, 2.38 mmol) tirpalą sausame THF (3.3 ml)-. Mišinys pašildomas iki 0°, maišomas 1 vai, po to atšaldomas iki -78°. Paruošiamas kitas tirpalas: azoto atmosferoje 1.6- M butilličio tirpalas heksane (1.1 ml, 1.79 mmol) lašinamas i, atšaldytą (-45c iki -50°) (S) —4— (1 — metiletil)-2-oksazolidinono/ 230 mg,' 1.79- mmol, aprašyta L. N. Pridgen et al., J. Org. Chem. 54. 3231
[0139] (1989)/tirpalą sausame THF (8.9 ml).
[0140] Gautas tirpalas atšaldomas iki-78°C ir greitai per kanules leidžiamas i, maišomą prieš tai paruoštą maišyto anhidrido tirpalą. Gautas mišinys maišomas 2 vai -78cC temperatūroje. Pašildžius iki 0°C, mišinys paskirstomas CH2C12 ir fosfatinio buferio sluoksniuose. CH2C12 sluoksnis atskiriamas, praplaunamas su sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu (IX) ir sočiu druskos tirpalu (IX) , džiovinamas (MgSO,,) ir nugarinamas iki sausumo žemame slėgyje. Likęs aLiejus išvalomas greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas: EtOAc-heksanas, 1:9). Gaunamas norimas 2-oksazolidirfono darinys bespalvio aliejaus pavidale (354 mg, 69%); JH BMR (CDC13)8 5.67 (d, J = 2.9Hz, 1H) , 5.54 (d, J = 2.9Hz, 1H), 4.50-4.35 (M,1H), 4.35-4.15 (m,2H), 3.35-3.05 (m,2H), 2.90-2.70 (m,2H), 2.50 (hept d, J = 3.8Hz, 8.6Hz, 1H), 0.93 (d, J = 8.6Hz,3H), 0.87 (d, J = 8.6Hz,3H) .
[0141] (c) 3-(5-Bromo-l,4-dioksopentil)-4(S)-(1-metiletil)-2-oksazolidinonas: Perkristalintas N-bromsukcinimidas (960 mg, 5.39 mmol) dedamas i, atšaldytą (0°C) maišomą punkte (b) šio pavyzdžio gauto.2-oksazolidinono darinio (311.6 mg, 1.08 mmol) tirpalą acetonitrile (10 ml) ir H20 (485 |il, 27.0 mmol). Gautas oranžinės spalvos mišinys maišomas 30 min 03C temperatūroje ir tuomet paliekamas, kad sušiltų iki kambario temperatūros. Po 1 vai i, tirpalą i,pilamas 10% ( s/ v) Na2S203 vandeninis
[0142] tirpalas ir ekstrahuojama su EtOAc. EtOAc ekstraktas praplaunamas paeiliui su H20, 10% (s/v) vandeniniu Na2S203 tirpalu, H20 ir sočiu druskos tirpalu. Ekstraktas džiovinamas (MgSO"4) , koncentruojamas ir gaunamas geltonas aliejus, kuris valomas greitos chromatografijos būdu (Si02, eliuentas: EtOAc-heksanas, 3:7). Gaunamas bromketonas, 3-(5-bromo-l,4-diokso-pentil)-4 (S)- (1-metiletil)-2-oksazolidinas bespalvio aliejaus pavidale (320 mg, 97%); 1H 3RM (CDC13)5 4.50-4.35 (m,1H), 4.35-4.15 (m,2H), 4.01 (s,2H), 3.35-3.20 (m, 2H) 3.05-2.90 (m,2H), 2.33 (hept d, J 3 . 7Hz, 7 . 0Hz, 1H) , 0.91 (d, J = 7.0Hz, 3H) , 0.87 (d,J = 7.0Hz, 3H). (d) 3-/3-(2-Amino-4-tiazolil)-l-oksopropil/-4(S)-(1-metiletil) -2-oksazolidinonas: Į bromketono (250 mg, 0.82 mmol), gauto šio pavyzdžio punkte (c) tirpalą izopropanolyje (8.2 ml) dedamas tiokarbomidas (312 mg, 4,10 mmol). Mišinys maišomas 20 min 50cC, atšaldomas ir garinamas- iki sausumo žemame slėgyje. Nuosėdos tirpinamos EtOAc. Gautas tirpalas praplaunamas su sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu (2X), H20 (2X), sočiu druskos tirpalu (IX), džiovinamas (MgS04) ir garinamas iki sausumo. Gaunamas norimas aminotiazoliio darinys kietos medžiagos pavidale (197 mg, 85%); ^4 BMR (CDC13)5 6.16 (s,1H), 5.37 (plati s,2H), 4.55-4.35 (m,1H), 4.35-4.15 (m,2H), 3.45-3.10 (m,2H), 3.05-2.80 (m,2H), 2.35 (hept d, J = 3.8Hzr 7.0Hz,1H), ■0.90 (d, J = 7.0Hz,3H), 0.85 (d, J = 7.0Hz,3H). Šis produktas naudojamas tolimesnėje stadijoje be papildomo valymo. (e) 4 (S) - (1-Metiletil) -3-{ 3-{ 2-/ (2,2,2-trichloretoksi) karbolilamino/-4-tiazolil} -1-oksopropil} -2-oksazolidinonas: 2,2,2-Trichloretil chlorformiatas (171 j.il, 1.24 mmol) pilamas i, šio pavyzdžio punkte (d\ gauto aminotiazoliio darinio (185 mg, 0.65 mmol), DIFEA (205 jil, 1.18 mmol) ir DMAP (8 mg, 0.07 mmol) tirpalą CH2C12
[0143] t
[0144] vai, po to t praskiedžiamas - su EtOAc, praplaunamas paeiliui su sočiu vandeniniu NaHCO, tirpalu (2X), H20 (3X) ir sočiu druskos tirpalu (2X), džiovinamas (MgSQ4) ir garinamas iki sausumo. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas: EtOAc-heksanas, 3:7) gaunamas norimas produ-ktas (250 mg, 84%); l'd BMR "(400 MHž, CDC13)6 10.27 (plati s,lH), 6.64 (s, 1H) , 4 . 93 (qAB JAP = 12.0Hz,2H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.32-4.18 (m,2H), 3.45-3.20 (m,2H), 3.20-3.05 (m,2H), 2.36 (hept d, J = 3.8Hz, 7.0Hz,1H), 0.91 '(d, J 7.0Hz, 3H), 0.86 (d, J = 7.0Hz, 3H) ; GAB mass spektras, m/z: 453 (M + H)% 48C (M + Na)'.
[0145] (f) 3-; 4-tret-Butoksi-4-okso-2 (P) -{ { 2-/2, 2, 2-tri chlore-toksi) karbolilamino/4-tiazolil} metil} -butil} -4 (S) - (1-metiletil) -2-oksazolidinonas: Šio pavyzdžio puukte (e) gauto produkto (615 mg, 1.35 mmol) tirpalas THF (5 ml) pilamas i atšaldytą (-78cC) natrio bis(trimetilsi-lii)amido (3.1 m'l, 3.1 mmol) tirpalą THF (3.0 ml) . /Natrio bis(trimetilsilil) amidas gautas kaip 1 M tirpalas THF iš Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WI, USA/. Gautas mišinys maišomas 40 min -78GC, po to i, ji pilamas tret-buti,12-bromacetatas (435 Įil, 2.69 mmol) tirpalas THF (1 ml) ir maišoma 1.5 vai -78cC temperatūroje. Į mišini, pilamas sotus vandeninis NH4C1 tirpalas ir po to praskiedžiamas su EtOAc. Organinė fazė atskiriama, praplaunama su H20 ir sočiu druskos tirpalu, džiovinama (MgSOJ ir nugarinama. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas: StOAc-heksanas, 1:4) ir gaunamas norimas tret-butil esterio darinys (459 mg, 60%); ?H BMR (400 MKz, CDC13)5 10,.50 (plati s,1H), 6.70 (s,lH), 4.92 ^ab' jab = 12. 1Hz, 2H), 4.55-4.40 (m,lH) , 4.40-4.30
[0146] (m,1H), 4.20-4.05 (m,2H), 3.10-2.90 (m,2H), 2.85-2.65 (m,1H), 2.47-2.38 (m,1H), 2.32 (hept d, J = 3.8Hz, 1H), 1. 39 ( s, 9H), 0. 89 ( d, J = 7. 0Hz, 3H), 0:87 ( d, J =
[0147] ( g) Blokuota amido rūgštis , 4-{ / l ( S)- ( cikioheksilmetil)- 2( R), 3 ( S )- dihidroksi- 5- metilheksil/- amino} - 4- okso- 3( R)-{{ 2-/( 2, 2, 2- trichloretoksi) - karbolil-amino/- 4- tiazolil} metil} butaninės rūgšties tret-butilinis esteris: ' Šio pavyzdžio punkte ( f) gauto produkto ( 57. 5 mg, 0. 10 mmol) tirpalas THF ( 1. 5 ml) ir H20 ( 0. 5 ml)' atšaldomas iki 0°C ir i, ji pilamas 30% H202 ( 91. 3 h- 1-t 0. 80 mmol H202) tirpalas, po to dedamas ličio hidrochlorido monohidratas ( 8. 5 mg, 0. 20 mmol). Mišinys maišomas 5 min 0°C, po to 2, 5 vai kambario temperatūroje. H202 perteklius pašalinamas pilant vandenini, 1. 5 M Na2S03 tirpalą ( sekama pagal KJ indikatorių). Gautas mišinys praskiedžiamas su H26 ir • praplaunamas su CH2C12( 3X). ' Vandeninis sluoksnis parūgštinamas su 1N KC1 • ir ekstrahuojamas su EtOAc ( 3X) . Apjungti EtOAc ekstraktai praplaunami su sočiu druskos tirpalu, r' žiovinami ( MgSO,.) ir koncentruojami iki sausumo. Gaunama norima monoblokuota dikarboninė rūgštis, t. y. 2( R)-{ { 2-/( 2, 2, 2- trichloretoksi) karbo-nilamino/- 4- tiazolil} - irietil} butandirūgšties • ' 4- tret-. butilinis esteris. Blokuota dikarboninė rūgštis naudojama tolimesnėse reakcijose be papildomo valymo.
[0148] Monoblokuota dikarboninė rūgštis ( 0. 10 mmcl) tirpinama DMF (1 ml) . Į gautą tirpalą dedama DIPEA ( 43. 8 įj. 1 , 0. 25 mmol),. BOP. PF6 ( 48 mg, 0. 11 mmol) ir 2( S)- amino- 1-cikloheksil- 6- metil- 3( R), - 4( S)- heptandiolo hidrochloridas ( 30 mg, 0. 11 mmol). Pilamas DIPEA, kol tirpalo pH tampa 8. 5. Gautas mišinys maišomas 2. 5 vai kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas su EtOAc. Organinė fazė. praplaunama su 1N HCl, sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu, H20 ir sočiu druskos tirpalu, džiovinama ( MgS04) ir garinama iki sausumo. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuantas; EtOAc- heksanas, 3:7) ir gaunamas norimas blokuotas amidas ( 27. 9. mg, 40%) ; įH 3.MR ( 400 MKz, CDC13) 5 10. 23 ( plati s, 1H), 6. 66- 6. 59 ( m, 2H) , 4. 85 ( qAB, JAE = 11. 8hZ', 2h) > 4. 55- 4. 40 ( m, 1H) f 4. 30- 4. 15 ( mi 1H) , 3. 55-3. 43 ( m, 1H), 3. 35- 3. 05 ( m, 3H), 3. 05- 2. 85 ( m, 1H). 2. 80-2. 65 ( m, 1H), 2. 43- 2. 33 ( m, 1H), 2. 00- 1. 8- ( m, 1H), 1. 80-I. 70 ( m, 1H), 1. 70- 1. 00 ( m, llH), - 1. 44 ( s;9H), 1, 00- 0. 70 ( m, 3H) , 0. 94' ( d, ' J' = 6. 6Hz, 3H), 0. 85 ( d, J = 6. 6 Hz, 3H).
[0149] ( h) Pagrindinis junginys: Iš anksto blokuota amido rūgštis ( 190 mg, 0. 28 mmol) ištirpinama TFA- CH2Ci2 ( 1:1, 5 ml) tirpale, gautas mišinys paliekamas kambario temperatūroje 1 vai, o po to nugarinamas iki sausumo. Nuosėdos ištirpinamos DMF ( 2 ml). Į gautą tirpalą paeiliui dedami DIPF. A ( 97 j. il, 0. 55 mmol), BOP. PF6 ( 159 mg, 0. 36 mmol) ir ( S)- N, N- dimetil- 2-/( 1- fenii-metil) amino/- acetamidas / 74 mg, 0. 36 mmol, aprašytas 1 pavyzdžio punkte ( aj/. Pilamas DIPEA, kol tirpalo pH tampa 8. 5. Mišinys maišomas 18 vai kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas su EtOAc. Organinė fazė praplaunama su 1 N HC1 ( IX), sočiu vandeniniu NaHCO-, tirpalu ( 2X) , sočiu druskos tirpalu ( 2X) , džiovinama ( MgSO,,) ir . koncentruojama iki sausumo. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu ( Si02, eliuentas: heksanas- EtOAc- MeOH, 100:97:3). Gaunamas atitinkamas pagrindinio junginio N—{ 2-/( 2, 2, 2 — trichloretoksi) karbonil/} darinys geltono aliejaus pavidale ( 84 mg, 37%) ; ?H BMR ( 400 MHz, CDC13) ( ca 1. 5:1 izomerų mišinys) 6 9. 80. ( s, lH), 7. 40- 7. 20 ( m, 5H), 6. 84 ir 6. 75 ( 2d, J = 8 . 8Hz, 8. 8Hz, 1H), 6. 78 ir 6. 63 ( 2s, 1H), 6. 10 ir 5. 15 ( 2q, J = 6. 9Hz, 6.. 9 Hz, 1H) , 4. 85 ( qAB, JA3 = II. 9Hz, 2H), 4. 46- 4. 18 ( m, 2H), 3. 85- 3. 05 ( m, 5H), 3. 05-2. 40 ( m, 4H), 2. 92, 2. 87, 2, 91 ir 2. 80 .( 4s, 6H), 2. 00-1. 80 • ( m, 1H), 1. 80- 1. 05 ( m, 14H), 1, 56 ir 1, 40 ( 2d, 6. 9Hz, 6. 9Hz, 3H), 1. 05- 0. 75 ( m, 2K), 0. 93 ( d, J = 6. 6Hz, 3H0, C. 84 ( d, J = 6. 6Hz, 3H) ; GAB mass spektras,
[0150] m/z: 820 (M +' H)+, 644 (M - C2H202CL3)f; '[ a] 25D -45.6°
[0151] Gautojo darinio blokuotė - (2,2,2,-trichloretoksi) - karbonilo grupė - pašalinama sekančiu būdu: gautas darinys (645 mg, 0.79 mmol) ištirpinamas 1 N HCl/dioksane (1:2, 6 ml) ir i, ši, tirpalą dedami metalinio cinko milteliai (6.45 g). Mišinys veikiamas ultragarsu kambario temperatūroje 4.5 vai, po to i, ji, pilamas sotus -vandeninis NaHC03 tirpalas. Suspenduota cinko druska surenkama ant filtro ir keletą kartų praplaunama su EtOAc. Filtrato organinė fazė atskiriama ir praplaunama su sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu (2X), Sočiu druskos tirpalu (2X), džiovinama (MgS04) - ir garinama iki sausumo. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas: MeOH-EtOAc, '.3:97) ir gaunamas pagrindinis junginys baltos kietos medžiagos pavidale (438 mg, 86%) ; XH BMR (400 MHZ, CDC13) (ca 1.5:1 rotamerų mišinys)5 7.38-7.22 (m,5K), 6.77 ir 6.64 (2d, J = 8.5Hz,8.5Hz,1H), 6,27 ir 6.23 (2s,lH), 6.05 ir 5.18 (q, J = -6. 6Hz, 6. 6Hz, 1H) , 5.40-5.25 (m, 2H), 4.65-4,45 (m, 1H) , (.45-4.18 (m,1H), 3.85-3.70 (m,1H), 3.70-3.40 ' (m,1H) , 3.40-3.10 (m,3H), 3.10-2.50 (m, 5H) , 2.94, 2.88, 2.91 ir 2.83 (4s, 6H) , 2.00-1.85 (m, 1H) , 1.85-1.73 (m, 1H), 1.59 ir"l.38 (2d, J = 6.8Hz,6.8Hz,3H, rotamerai), 1.73-1.05 (m,12H), o.53 (d, J = 6.7Hz,.3H), 0.85 (d, J = 6.7Hz,3H), 1.00-0.75 (m,2H); GAB mass spektras, m/z: 644 (M + H)+, 628 (M - Me)\- [ a] 2% -58.8° (c 1.00, MeOH).
[0152] Pagrindinis junginys gautas kitu būdu: 3-{ 4-tret-Butoksi-4-okso-2(R)-{ ( 2-/2, 2, 2-trichlotetok-si) karbolilamino/-4-tiazolil} metil} butil} 4 (S) - (1-metiletil)-2-oksa-zolidinonas (5.78 g, 10.1 mmol), t." y. šio pavyzdžio punkto (f) produktas tirpinamas TFA-CH2C12 (1:1, 50 ml) tirpale. Gautas tirpalas maišomas 1. vai 0°C temperatūroje, o po to 2,5 vai kambario temperatūroje. Tuomet tirpalas garinamas iki sausumo. Nuosėdos tirpinamos DMF (51 ml) . Į ši, tirpalą • 0°G temperatūroje paeiliui dedama DIPEA (2.1 ml, 12.2 mmol), BOP.PF6 (5..37 g, 12.2 mmol) ir (S)-N, N-dimetil-2-/(1-feniletil)amino/acetamidaš (2.40 g, 11.6 mmol). Pilamas DIPEA, kol tirpalo pH" tampa *8.5. Reakcijos mišinys maišomas 30 min 0°C temperatūroje ir dar 3.5 vai kambario temperatūroje, o po to praskiedžiamas su EtOAc. Organinė fazė paraplaunama su 1 -N HCl (IX), sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu (2X), koncentruotu sočiu druskos tirpalu (2X), džiovinama (MgSO,,) ir koncentruojama iki sausumo. Nuosėdos valomos ^reitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas; heksanas-CHCl3-MeOH, 5.5:3.5:1) ir gaunamas norimas chiralinis 4-{ i 2-(dimeti lamino)-2-oksoetil)/ —/1(S)-feniletil/amino} -4~okso-2(R)-{ { 2-/(2,2,2-trichloretoksi)karbonil-amino/-4-tiazolil} metil} -butaninės rūgšties aciloksazo-lidinono sintonas (4*.84 g, 68%)
[0153] Chiralinis aciloksazolidinon'o sintonas paverčiamas norimu sintonu sekančiu būdu: Chiralinis aciloksa-zolidinono sintonas (4.22 g, 6.0 mmol). ištirpinamas THF (90 ml) ir H20 (30 ml) tirpale. Gautas tirpalas atšaldomas iki 0°C ir i, .ji, pilamas 30% H202 (4.9 ml, 48.0 mmol H202) tirpalas, o po to dedamas ličio hidrochlorido monohidratas (504 mg, 12.0 mmol). Mišinys maišomas 30 min. 0°C temperatūroje, ir dar 2.5 vai kambario temperatūroje. H202 perteklius pašalinamas dedant kietą Na2S03. Mišinys praskiedžiamas su H20, parūgštinamas su 1 N HCl ir ekstrahuojamas su EtOAc (3X). Apjungti EtOAc ekstraktai praplaunami su 1 N HCl (IX), sočiu druskos tirpalu (2X), džiovinama- (MgSOJ ir koncentruojami iki sausumo. Gaunama -norima amido rūgštis, t. y. 4-{/2-(dimetiamino)-2-oksoetil)/-l(S)-feniletil/amino) -4-okso-2 (R) -{{ 2-/ (2, 2, 2-trichlojretok-si)karbonilamino/-4-tiazolil} metil} -butaninė rūgštis, kuri naudojama tolimesnėse reakcijose be papildomo valymo.
[0154] Gauta amido rūgštis ( 6. 0 mmol) " tirpinama DMF ( 48 ml) ir i, gautą tirpalą pilama DIPEA ( 1. 6 ml, 9. 0 mmol) ir dedamas BOP, PFs ( 3. 2 g, 7. 2 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 30 min 0°C temperatūroje. Po to i, atšaldytą tirpalą dedamas • 2 ( S)- amino- l- cikloheksil- 6- metil-3( R), 4( S)- heptandiolo hidrochloridas ( 2, 0 g, 7. 2 mmol). Pilamas DIPEAr kol tirpalo pH tampa 8. 5. Mišinys paliekamas kambario temperatūroje 4. 5 vai, po to praskiedžiamas su EtOAc ( 1 1). Organinė fazė praplaunama su 1N HCl ( IX), sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu ( 2X), sočiu koncentruotu druskos tirpalu, džiovinama ( Mgs04) ir nugarinama iki sausumo. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu ( Si02, eliuentas: EtOAc- heksanas- EtOH, ' 6:3:1). Ištrynus su heksanu/ Et20 ( 1:1), gaunamas šio pavyzdžio pagrindinio junginio N-{ 2-/( 2, 2, 2- trichloretoksi>karbonil/} darinys ( 3. 2 g, 65%), identiškas šio pavyzdžio punkte ( h) aprašytam atitinkamam dariniui. Gauto darinio blokuotė, ( 2, 2, 2- trichloretoksi) karbonilo grupėr pašalinama tokiu pačiu būdu, kaip aprašyta punkte ( h) ir . gaunantas pagrindinis junginys.
[0155] 3 Pavyzdys
[0156] N' <-/ 2- ( Dimetilamino) - 2- oksoetil/- N' 1-/ l ( S) - feniletilZ- N1-/ I( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)- dihidroksi- 5- metilheksil/- 2 ( R)-( lH- imidazol- 4- ilmetil) butandiamidas ir jo sintezė
[0157] ( a) 1-( Trifenilmetil)- lH- imidazolo- 4- propaninė rūgštis: Trietilaminas ( 26. 73 g, 36. 8 ml, 0. 26 mol) lašinamas palaipsniui i, 1. H- imidazolo- 4- propaninės rūgšties metilo esterio / 32._ 58 g, 0. 21 mol, aprašyta J. Altman et al., . J Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 59 ( 1984)/ ir
[0158] trifenilmetil chlorido (64.80 g, 0.23 mol) tirpalą CH2C12 kambario temperatūroje. Mišinys maišomas 63 vai kambario temperatūroje, praskiedžiamas su CH2C12 (bendras tūris = 900 ml), praplaunamas su K20 (2X) , sočiu vandeniniu. NaHCC3 tirpalu (IX), sočiu druskos tirpalu (IX), džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Nuos.ėdos tirpinamos THF/H20 (630 ml:210 -ml) mišinyje. Į tirpalą dedamas ličio hidroksido monohidratas (22.03 g, 0.52 mol). Mišinys maišomas 3 vai kambario temperatūroje. Didžioji dalis THF pašalinama distiliuojant žemame slėgyje. Nuosėdos perkeliamos i, H20 (1 1). Pilama 10% (s/v) citrinos rūgšties, kol tirpalo pH tampa 2. Mišinys ekstrahuojamas su CH2C12 (3X) . CH2C12 ekstraktas praplaunamas su 10% (s/v) citrinos rūgšties tirpalu, po to su sočiu druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas žemame slėgyje. Nuosėdos sutri.:amos su Et20 ir gaunama norima rūgštis baltos kietos medžiagos pavidale (77.14 g, 96%); :H BMR (CDC1 3) 6 7.67 (d, J = 1.5Hz,1H), 7.41-7.34 (m,9H) , 7.13-7.08 (m,6H), 6.66 (d, J= 1.5Hz,1H), 2.95-2.88 (m,2H), 2.82-2.76 (m,2H). (b) 4 (S)-(1-Metiletil)-3-{ l-okso-3-/l-trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il/propil} -2-oksazolidinonas: Atliekant tas pačias procedūras, kaip 2 pavyzdžio punkte (b) ir naudojant punkte (a) aprašytą produktą (11.5 g, 30.1 mmol), paruošiamas atitinkamas mišrus anhidridas, kuriam reaguojant su (S)-4-(1-metiletil)-2-oksazoli-dinonu (3.53 g, 27.3 mmol), gaunamas norimas produktas šviesiai gelsvos kietos medžiagos pavidale (11.38 g, 84%); m BMR (CDC1 3) 8 7.36-7.29 (m,10H), 7.17-7.10 (m, 6H), 6.58 (d, J = 0.7Hz, 1H), 4.40 (td, J = 3.8Hz, 7.5Hz,1H), -4.14 (m,2H), 3.32-3.23 (m,2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.52 (hept d, J = 3.8Hz, 6.9Hz,lH), 0.89 (d, J = 7.0H2,3H). 0.82 (d, J = 6.SHz,3H). . (c) 3-{ 1,4-Diokso-4-(fenilmetoksi)-2(R)-{ /1-trifenilmetil) -lH-imidazol-4-il/metil} butil} -4 (S) - (1-metiletil) - 2-oksazolidinonas: Atliekant tas pačias procedūras, kaip 2 pavyzdžio punkte (f), tik vietoje šio pavyzdžio punkte (e) aprašyto produkto, naudojant šio pavyzdžio punkte (b) aprašytą produktą, t. y. 4 (S)-(1-metiletil)-3-l-okso-3-/l- (trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il/propil-- 2-oksazolidinoną ir 'pakeitus tret-butil 2-bromacetatą benzil 2-brdmacetatu, gaunamas 3-{ 1,4-diokso--4-(fenilmetoksi)-2-{ /l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il/- metil} butril} -4 (S) - (l-metiletil)-2-oksazolidinonas, kaip 2 (R)- ir 2(S)- epimerų mišinys santykiu 8:1 (pagal svori,) . Atskyrus epimerus greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas: heksanas-EtOAc, 1:2), gaunamas norimas 2(R)-epimeras (Rf = 0.25, eliuentas: heksanas-EtOAc, 1:2). :H BMR (CDC13) 2(R)-epimero S 7.34-7.28 . (m, 15H), 7.13-7.08 (m,6H), 6.59 "(d, j= 1.3HzrlH), 5.06 (s,2H), 4.55-4.45 (m,1H), 4.38 (td, J =3.9Hz,5.4HŽ, 1H) , 4.15-4.10 (m,2H), 2.97 (dd, J= 10.3Hz,16.9Hz,1H), 2.88 (dd, J' = 6.3Hz, 14.3Hz,1H), 2.73 (dd,J 7.0Hz,14.3Kz,1H), 2.59 (dd, J = -4.4Hz,16.9Hz,1H), 2,32 (hept d, J = 3.9Hz, 7.0Hz,1H), 0.87 (d, J = 7.1Hz,3H), 9.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H).. (d) 4-{ /I (S) - (Cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S)"-dihidroksi-5-metilheksil/amino-4-okso-3(R)-{ /(1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il/metil} butaninės rūgšties benzilo esteris: 30% H202 tirpalas (4.70 ml, 41.6 mmol) ir ličio hidrochlorido monohidratas (436 mg, 10.4 mmol) paeiliui dedami, i, atšaldytą (0°C) šio pavyzdžio punkto (c) produkto (6.67 g, 10.4 mmol) tirpalą THF-H20 (158 ml:52 ml). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai 0°C ir.dar 2 vai kambario temperatūroje. H202 perteklius pašalinamas 0°C veikiant su 1.5 N Na2S03 tirpalu. THF pašalinamas distiliuojant žemame slėgyje. Koncentratas išpilamas i, H20 (500 ml, mišinys parūgštinamas su 10% (s/v) citrinos rūgSties tirpalu ir tuomet ekstrahuojamas su
[0159] EtOAc. Ekstraktas praplaunamas su ' sočiu druskos tirpalu, džiąvinamas (MgS04) 'ir garinamas iki sausumo žemame slėgyje. Gaunama norima monoblokuota dikarbonįnė. rūgštis, t. y. 2 (R) -/l- (trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il/metil butandirūgšties 4-(feniimetil)-esteris, kuris naudojamas tolimesnėse reakcijose be papildomo valymo.
[0160] 2(S)-Amino-l-čikloheksil-6-metil-3(R), 4(S)-heptandiolo hidrochloridas (2.91 g, 10.4 mmol), DIPEA (3.62 g, 28.0 mmol) ir BOP.PF6 (4.82 ,g, 10.9 mmol) dedami, i, atšaldytą
[0161] (0°C) gautos monoblokuotos dikarboninės rūgšties tirpalą DMF (42 ml). Mišinys maišomas 6 vai kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas su EtOAc. Organinė fazė praplaunama su 10% (s/v) citrinos rūgšties tirpalu (2X), H20 (IX), sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu, sočiu druskos tirpalu, džiovinama (MgS04) ir koncentruojama iki sausumo žemame slėgyje. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos būdu (Si02, eliuenta.s: heksanas-izopropanolis, 8:1) * ir gaunama norima blokuota amido rūgštis baltos kietos medžiagos pavidale (6.08 g, 77%);
[0162] ?H BMR (CDC13)8 7 .42 (d, J- - 1.2Hz,lH), 7.37-7.30 (m,14H), 7.12-7.05 (m,6H), 6.54 (d, J= 1.2Hz,lH), 6.45 (plati d,J = 9.6Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 12.3Hz,lH), 5.06 (d, J =' 12.3Hz,1H), 4.43-4.38 (m,1H), 3.30-2.64 (m, 6H),2.37 (dd, J = 4.8Hz,15.6Hz,1H), 1.92-0.73 (m,16H),0.87 (d, J= 6.6Hz,3H)r 0.69 (d, J = -6.5Hz, 3H) .
[0163] (e) 1^-/1 (S) - (Cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil/-N'4-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/-N4-/l (S) - feniletil/-2(R)-{ /l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il/
[0164] " metil} butandiaminas: Šio pavyzdžio punkte (d) aprašytos blokuotos amido rūgšties (6.08 g, 8.04 mmol). ir 10% paladžio ant anglies (600 mg) mišinys, esantis EtOH (80 ml), maišomas vandenilio atmosferoje (l.atm) 2.5 vai. Mišinys filtruojamas, filtratas koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Gaunama norima amido rūgštis, t. y. 4-{ /l(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-
[0165] 5-metilheksil/amino} -3 (R) -{ /l- (trifenilmeti'l) -lH-imidazol-4-il/metil} -4-oksobutaninė rūgštis baltos kietos medžiagos pavidale (5.30 g, 99%). Gauta amido rūgštis be papildomo valymo tirpinama DMF (32 ml) ir atšaldoma iki 0,cC. Į atšaldytą tirpalą dedami (S) -N, N-dimetil-2-/ (1-feniletil)amino/acetamidas/1.66 g, 8.07 mmol, aprašytas 1 pavyzdyje, punkte (a)/, DIPEA (1.42 g, 10.98 mmol) ir BOP.PF6 (3^00 g, 6.78 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 15 min 0°C ir dar 5 vai kambario temperatūroje, .po to praskiedžiamas su EtOAc, plaunamas paeiliui^su 10% (s/v) citrinos rūgšties tirpalu, H20, sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas: EtOAc-MeOH, 10:1) ir gaunamas norimas produktas geltonos kietos medžiagos pavidale (3.60 g, 65%); lH BMR (CDC13) (ca 1:1 rotamerų mišinys)6 7.46 ir 7.23 (d, J = 1.1Hz,1.1Hz,1H),7.40-7.20 (m,14H), 7.15-7.00 (m, 6H), 6.84-6.69 (m, 1H),6.71 ir 6.64 (2d, J = 1. 1Hz, 1. 1Hz, 1H), 6.02 ir 5.19 (2q, J = 6 . 9Hz, =6 . 9Hz, 1H) , 4.48-4.18 (m, 1H) , 4.33, 3.14 'ir 3.84 (2d, qAB, Av =21.5Hz, J= 16-2Hz,16.2Hz,17.8Hz, 2H) ,3.42-2.57 (m, 7H) , Z . 96, 2.88, 2.87 ir 2.82 (4s, 6H), 1.96-1.03 -(10,1611), 1.56 ir 1.35 (2d) J = 6.. 9Hz, 6. 9Hz, 3H) , ' 0 .89, 0.88 . 0.83 ir 0.74 (4d, J = 6.6Hz, 6.7Hz, 6.5Hz, 6.5Hz":6H) .
[0166] (f) Pagrindinis junginys: Mišinys, susidedantis iš šio pavyzdžio punkto (e) produkto (3.60 g, 4.21 mmol) ir 10% (s/s) -paladžio hidroksido ant anglies (1.44 g), esančių EtOH (50 ml), purtomas vandenilio atmosferoje (50 psi) Parr hidrogenizacijos aparate 2 dienas. Mišinys filtruojamas, filtratas koncentruojamas žemame slėgyje. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas:EtOAc-MeOH, 10:1) ir gaunamas pagrindinis junginys baltos kietos medžiagos pavidale; ?H BMR /(CD3).2SO/ (1.5:1.0 rotamerų mišinys)5 7.72 ir 7.61 (2d, J = 8.4Hz, 8.8Hz, 1H), 7.54 ir 7.50 (2 plati
[0167] s, lH), 7. 41- 7. 21 ( m, 5H), 6. 83 ir 6. 77- ( 2 plati s, lH), 5. 76 ir 5. 15_ ( 2q, J = 7. 2Hz, 6. 8Hz, 1H), 4. 24, 4. 12, 3. 78 ir 3. 43 ( 4d, J = 16. 1Hz, 18. OHz, 18. OHz, 16. 1Hz, 2H), 4. 08 ( plati s, 1H) , 3. 20- 2. 95 ( m, 2H), 2. 94- 2. 66 ( m, 2H). 2. 87, 2. 82, 2. 77 ir 2. 74 ( 4s, 6H), 2. 67- 2. 46 ( m, 2H), 2. 34 ( d, J = 6. 9Hz, 1H), 1. 83- 0. 98 ( m, 16H), 1, 45 ir 1. 31 ( 2d, J = 6. 8Hz ir 7. 2Hz, 3H), 0. 84 ( d, J 6. 6Hz, 3H), 0. 72( d, J = 6. 4Hz, 3H) ; GAB mass' spektras, m/ z: 612 ( M + H)+, 634 ( M + Na)+ ; [ a] 25D- 59. 1° ( c 1. 02, MeOH). 4 Pavyzdys N4-/ 2-(Di letilamino)— 2- oksoetil/ N4-/( S)- fenilet:1/- N1-/ I( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)- dihidroksi- 5- metilheksil/- 2( R)-( 4- tiazolilmetil)- fcutandiamino sintezė( a) 4 ( S) - ( 1- iMetiletil) - 3/ l- okso- 3- ( 4- tiazolilj - propil-2- oksazolidinonas: Tioformamidas ( 8. 52 g, 0. 14 mol) dedamas i, maišomą * 2 pavyzdyje punkte ( c) apibūdinto bromketono ( 7. 12' g, 23. 3 mmol) tirpalą THF ( 120 ml). Mišinys maišomas 5 vai kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas su Et20, praplaunamas su 10% ( s/ v) NaHCO^ ir H20, ' džiovinamas ( MgS04) ir koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Gaunamas 4( S)-( 1- metiletil)- 3-/ l- okso- 3- ( 4- tiazolil) propil/- 2- oksazoli- dinonas ( 3, 8 g, 61%) ; * H BMR ( CDC13) 8 8. 75 ( s, lH), 7. 05 ( s, 1H), 4- 47-4. 40 ( m, 1H), 4. 30- 4. 16 ( M, 2H), 3. 46- 3. 36 ( m, 2H), 3. 28-3. 17 ( m, 2H), 2. 45- 2. 28 ( m, 1H), 0. 90 ( d, J = 7. 1Hz, 3H), 0. 86 ( d, J = 6. 9Hz, 3H).( b) 3-/ 4- tret- Butoksi- l, 4- diokso- 2( R)-( 4- tiazolilmetil) butil/- 4( S)- ( 1- metiletil)- 2- oksazolidinonas: Šio pavyz-džio punkto ( a) produktas ( 825 mg, 3. 07 , mmol) stere-oselektyviai alkilinamas su tret- butila- 2- Lromacetatu, kaip aprašyta 2 pavyzdyje punkte ( f) ir gaunamas 3-/ 4-tret- butoksi- 1, 4- diokso- 2( R)-( 4- tiazolilmetil) butil/-. 4 ( S)- ( 1- metiletil)- 2- oksazolidinono ( Rf = 0. 25. eliuen-as: EtOAc- heksanas, 1:2) ir jo atitinkamo - 2 ( S)- epimero( Rf = 0. 41, eliuentas: EtOAc- heksanas, 1:2) mišinys, santykiu, atitinkamai 7:1. Po greitos chromatografijos ( Si02, eliuentas: EtOAc- heksanas, 1:2) gaunamas švarus norimas junginys baltos kietos medžiagos pavidale ( 882 mg, 75%) ; lE BMR ( CDC13) 6 8. 75 ( s, 1H) , 7. 14 ( s, lH), 4. 62- 4. 50 ( m, 1H) , 4 . 50- 4. 40 ( m, 1H), 4. 29- 4. 20 ( m, 2H), 3. 19 ( dd, J = 6. 4Hz, 14. 2Hz, 1H), 2. 84 ( dd, J = 9. 8Hz, 16. 6HzrlH), 2. 49 ( dd, J = 4. 7Hz, 16. 6Hz, 1H), 1. 21( s, 9H), 0. 95 ( d, J = 6. 8Hz, 3H), 0. 92 ( d, J = 7. 0Hz, 3H).
[0168] ( c) 4—{ / l( S>—( Cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)- dihidroksi- 5-metilheksil/ amino} - 4- okso- 3( R)-( 4- tiazolilmetil) butani-nės rūgšties tret- butil- esteris: Gautas 2- oksazolidinono darinys ( 4. 02 g, 10. 5 mmol) veikiamas su ličio hidroksidu- vandeniiio peroksidu, kaip aprašyta' .. 2 pavyzdžio punkte ( g) ir gaunama' monoblokuota dikarbo-ninė rūgštis- ( formulė 2), t. y. 2(R)-( 4- tiazolilmetil ) butandirūgšties 4- tret- butil- esteris. Šio proįduk-to ( 2. 83 - g, 10. 4 mmol) ir 2 ( S)- amino- l- cikloheksil- 6-metil- 3( R), 4( S)- heptandiolo hidrochlorido ( 3. 12 g, 11. 5 mmol) tolesnės sujungimo reakcijos, kaip aprašyta 2 pavyzdyje punkte ( g), rezultate gaunama norima. blokuota amido rūgštis baltos kietos medžiagos pavidale ( 3. 75 g, 72%) ; ?H BMR ( CDC13) 6 8. 70. ( s, lH),. 7. 10 ( S> 1H), 5. 96 ( d, J = 8. 3Hz, 1H), 4. 40- 4. 25 ( mr2H), 3. 40- 2. 70 ( m, 6H), 2. 40 ( dd, J = 4. 4Hz, 16. 8Hz, 1H), 1. 95- 1. 10 ( m, 17H) , 1. 40 ( s, 9H), 0. 90 ( d, J = 6. 6Hz, 3H), 0. 80 ( d, J = 6. 4Hz, 3H).
[0169] ( d) P& grindinis junginys : Azoto atmosferoje TFA ( 6 ml) pilamas i, atšaldytą ( 0°C) šio pavyzdžio punkte ( c) apibūdinto ( 3. 7 g, 7. 45 mmol) tirpalą CH2C12 ( 30 ml) . Po to reakcijos mišinys maišomas 5. 5 vai kambario^ tempe-ratūroje. Tuomet kita TFA porcija ( 6 ml) pilama i, reakcijos mišini, 0°C temperatūroje. Mišinys maišomas 3 vai kambario temperatūroje, praskiedžiamas su Et?0 ir
[0170] koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Gaunama atitinkama blokuota amid'o rūgštis (4.70 g)'.
[0171] Šis junginys naudojamas tolimesnėse sujungimo reakcijos stadijose be papildomo valymo. Junginys (1.50 g, 3.40 mmol) tirpinamas DMF (18 ml).. Į ši, tirpalą dedami paeiliui BOP.PF6 (1.80 g, 4.08 mmol), (S)-N,N-dimetil-2-/ (1-fenilet-il) amino/acetsmidas/(0 . 88 g, 4.76 mmol, aprašyta 1 pavyzdžio, punkte (a)/ ir DIPEA (1.78 ml, 10.2 mmol). Mišinys maišomas 16 vai kambario temperatūroje, skiedžiamas EtOAc, praplaunamas sočiu NaHC03 tirpalu, H20, po to koncentruotu druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas žemame slėgyje. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (Si02, eliuentas: EtOH2-EtOAc- heksanas, 1:5:5). Gaunamas pagrindinis junginys baltos kietos medžiagos pavidale (857 mg, 40%) ; '-H BMR (400 ,MHz, CDC1J (rotameru mišinys santykiu 1:1)6 8.79 ir 8.76 (2s,1H) , 7.37-7.18 (m, 6H) , 7.07 (plati d, J = 8Hzf 1H) , 6.05 . it 5.12 (2q, J = 7.OHz,7.OHz,1HJ, 4.40 ir 4.20' (2m,1H), 4.37, 3.24 ir 3.85, 3.73 (4d,J = 16.2Uz,16.2Hz,17.9Hz, 17.9Hz2H) , 3.50-3.10 (m,5H), 2.93, 2.92, 2.90 ir 2.87 (4s,6H), 2.67 (dd, J = 10.2Hz, 17Hz,lH), 2.54 idd, J = 4.8Hz, 17Hz", 1H) , 1. 98-1. 85 (m, 2H) , 1.85-1.50 (m, IK) , 1.58 ir 1.36 (2d, J = 6.9Hz,7.1Hz,3H), 1,45-1.10 (m,8H), 0.93 (d, J = 6.7Hz,3H), 0.91 ir 0.84 (2d, J = 6.5Hz,6.6Hz,3H),; GAB mass spektras, m/z: 629 (M + H)', 651 (M + Na)+ ; [a]25D-55.3° (c 1.00, MeOH) .
[0172] 5 Pavyzdys
[0173] N4-(Cikloheksilmetil) -N*-(2-morfolino-2-oksoetil)-N1-/(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2 (R) - (ciklopropilmetil)butandia-iido sintezė
[0174] ( a) 3- ( 3- Ciklopropil- l- oksopropil) - 4 ( S) - ( 1- metiletil) - 2- oksazolidinonas: Paruošiamas mišrių anhidridų tirpalas, t. y. N2 atmosferoje, trimetilacto rūgšties chloranhidridas ( 14. 8 ml, 120 mmol) per 5 min supilamas j, atšaldytą ( 0 °C) 4- penteninės rūgšties ( 12. 3 ml, 120 Kunsl) ir N- metilformolino ( 15. 4 ml, 140 mmol) tirpalą. Mišinys maišomas 30 min 0°C. Tuo metu paruošiamas kitas tirpalas: N2 atmosferoje. 1. 4 M butilličio tirpalas heksane ( 71 ml, 100 mmol) per 45 min sulašinamas \ maišomą atšaldytą (~ 78°C) ( S)- 4-( 1- metiletil)- 2- oksa-zolidinojio ( 12. 9 g, mmol) tirpalą sausame THF ( 300 ml) .
[0175] ( Pastaba: maišymas vykdomas specialia maišykle). Pamaišius 15 min - 78°C, gautas tirpalas 20 min lašinamas per kaniules i, maišomą prieš tai paruoštą mišrių anhidridų tirpalą - 78cC temperatūroje. Mišinys dar 30 min maišomas toje pačioje temperatūroje, tubmet i ji, lašinamas sotus NH4C1 ' tirpalas ( 50 ml) ir paliekamas, kol sušyla . iki kambario temperatūros. Mišinys skiedžiamas su H20 ( 300 ml). Organinis sluoksnis- atskiriamas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas su EtOAc ( 3X). Apjungtos organinės fazės džiovinamos ( Na2S04) ir garinamas iki sausumo žemame slėgyje. Gaunamos aliejingos nuosėdos / t. y. 4( S)-( 1-metiletil)- 3-( l- okso- 4- pentenil)- 2- oksazolidinonas/.
[0176] Šis produktas tirpinamas 175 ml 0. 4 M diazometano tirpale Et20. Gautas mišinys atšaldomas (,'' °) ir i ji dedamas paladžio ( II) acetatas ( 112 mg, 0. 5 mmol). Tirpale intensyviai skiriasi burbuliukai. Nustojus jiems, skirtis, vėl dedama papildoma porcija paladžio ( II) acetato ( 112 mg, 0. 5 mmol) ir diazometano Et20 tirpalo ( 175 ml). Vėl laukiama, kol nustos skirtis
[0177] burbuliukai. Tokia papildoma porcija dedama dar ęlu
[0178] v
[0179] kartus ( bendras idėto diazometano tirpalo tūris 700 ml) . Mišinys filtruojamas per diatomitą. Filtratas koncentruojamas žemame slėgyje. Likęs aliejus valomas chromatografijos metodu ( Si02, eliuentas: HtOAc-
[0180] heksanas, 1:4). Nudistiliavus (100°C 0.05 mm Hg)
[0181] i
[0182] gaunamas norimas 3-(3-ciklopropil-l-oksopropil)-2-oksazolidinono darinys (20.0 g, 89%); lH BMR (CDCl3)8 4.41 -(complex m,lH), 4.28 (d, J = 1Hz,1H), 4.20 (dd> J = 3.4Rz,8.8Hz,1H), 3.05 (m,2H), 2.36 (m,1H), 1.55 (q, J = , 7.3Hz,2H), 0.91 (d, J = , 7-.2Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7 . 1Hz, 3H), 0.89 (m, 1H)-, 0.43 (m,.2H), 0.88 (m, 2H) .
[0183] (b) 3-/4-tret-Butoksi-l,4-dickso-2(R)-(ciklopropilmetil)butil/-4(S)-(1-metiletil)-2-oksazolidinonas: 1.4 M butilličio tirpalas heksane (70.0 ml, 97.6 mmol) per -20 min supilamas i, atšaldytą (0°C) diizopropilamino (15.0 ml, 106 mmol) tirpalą sausame THF (150 ml). Pamaišius 15 min 0°C temperatūroje, tirpalas atšaldomas iki -78°C. Į ji, per 45 min supilamas šio pavyzdžio punkte (a) apibūdinto produkto (20.8 g, 88.8 mmol) tirpalas THF (40 ml) . Mišinys maišomas 1 vai -78°C, tuomet i, ji, supilamas -1, 3-dimetil-3, 4., 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimi-dinonas (23.6 ml, ,195 mmol). o po to per 10 min supilamas tret-butil-2-bromacet'ato (15.1 ml, 93.2 mmol) tirpalas THF (20 ml) . Reakcijos mišinys maišomas 1.5 vai -78°C temperatūroje, i, ji, pripilama sotaus NH4C1 tirpalo ir paliekama, kol mišinys sušils iki kambario temperatūrbs. Po to mišinys skiedžiamas su EtOAc (250 ml) . Organinis sluoksnis at-skiriamas, praplaunamas su 5% (s/v) citrinos rūgšties tirpalu (3X), sočiu NaHC03 tirpalu (2X) ir sočiu druskos tirpalu, džiovinamas (Na2S04) ir koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Gautas aliejus perkristalinamas iš EtOAc/heksano ir gaunamas norimas oksazolidinono darinys bespalviu kristalų pavidale (21.7 g, 72%); mp 104-105°
[0184] [ a] 23d +52.8° (c 1.02, CHC13) .
[0185] (c) Blokuotas amidas, 3 (R) - (c'iklopropilmetil/-4-{/l (S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/amino} -4-okscbutaninės rūgšties tret-butilinis esteris: Šio pavyzdžio punkto (b) produktaa
[0186] (10.2 g, 30 mmol) veikiamas ličio hidroksidu-vandenilio peroksidu kaip aprašyta 2 pavyzdžio punkte (g). Gaunama norima monoblokuota dikarboninė rūgštis, t. y. 2 (R) -
[0187] (ciklopropilmetil)butanodirūgsties 4-tret-butilinis esteris ' bespalvio aliejaus pavidale (6.65 g, 97%); [. a] 23D+16.1° (c, 2. 61, CHCl3) .
[0188] Gautas junginys reaguoja (2.39 g, 10.5 mmol) su ekvivalentišku kiekiu 2 (S)-amino-l-cikloheksil-6-metil-3(R),4(S)-heptąndiolo hidrochlorido, atliekant 2 pavyzdžio punkte (g) aprašytas procedūras. Po kristalizacijos iš EtOAc-heksano gaunama norima blokuota amido rūgštis baltos kristalinės medžiagos pavidale (3.74 g, 78%), mp 138-139°; -H BMR (CDC13)5 5.87 (d, J = 8.9Hz,1H), 4.41 (plati s,1H), 4.32 (dt, J = 4.4Hz, 9.1Hz, 1H) ,3.22 (plati s,2H), 2.68-2.39 (m,2H), 2.00-1.10 (complex m,22H),' 1.44" (s,9H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz,2H), 0.83 (d, J = .6.5Hz,3H), 0.75-0.65 (m,1H) , 0.48 (m, 2H), 0.08 (plati .n, 1H) . (d) Pagrindinis junginys: Šio "pavyzdžio punkto (c) produktas (329 mg, 0.72 mmol) deblokuojamas su TFA (1.2 ml) bevandeniame CH2Cl2 (2.4 ml) 0°C 10 min, pp • to 1.5 vai kambario temperatūroje. Nugarinus žemame slėgyje lakias medžiagas, gaunamas produktas (369 mg) , kuri, keletą kartų sutrynus su Et20 i, miltelius, gaunama 3(R)-(ciklopropilmetil)-4-{ /l(S)-(cikloheksiImetil)-2'(R) , -3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil/amino) -4-oksobuta-ninė- rūgštis baltos kietos medžiagos pavidale (193 mg, 67%).
[0189] Gautas junginys (125 mg, 0.31" mmol), 4-{ 2-
[0190] /(cikloheksiImetil)amino/-l-oksoetil/morfolinas (94 . 5
[0191] v
[0192] mg, 0.39 mmol), aprašytas 1 pavyzdyje) ir DIPEA (69.1 mg, 0.53 mmol) ištirpinami DMF (1.6 ml) . Į tirpalą įdedama BOP.PF6 (153 mg, 0.35 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 100 min kambario temperatūroje, pj to
[0193] praskiedžiamas su EtOAc, praplaunamas paeiliui su 1N HC1, H- O, sočiu NaHCC- t tirpa' lu, džiovina, mas ( MgSOJ ir koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Nuosėdos valombs greitos chromatografijos metodu ( Si' 02, . eiiuentas: EtOAc). Gaunamas pagrindinis junginys baltos kietos medžiagos pavidale ( 175 mg, 90%) ; JH' BMR ( CDC13) 5 ( 4:1 rotamerų mišinys) didesnio rotame' ro: 6. 42 ( plati d, J - 8. 2Hž, 1H) ; 4. 32 ( d, J = 15. 8Hz, 1H), 4. 25- 4. 11 ( m, 1H), 3. 85 ( d, J = 15. 8Hz, lH), 3. 77- 3. 65 ( m, 4H), 3. 65- 3. 54 ( m, 2K), 3. 50- 3. 39 ( m, 2H), 3. 32- 3. 11 ( m, 4H), 2. 97- 2. 81 ( m, 1H) , 2. 74- 2. 64 ( m, 2H), 1. 99- 0. 97 ( m, 29H-), 0. 92 ( d, J = 6. 6Hzr 3H), 0. 83 ( d, J = 6. 5Hz, 3H), 0. 77-0. 62 ( m, 1H), 0. 53- 0. 41 ( m,. 2H), 0. 16- 0. 04 { m, 2::) ; GAB mass spektras, m/ z: 620 ( M + H)+, 642 ( M + Na)* ; [ a] 25D - 22. 8° ( c, 1. 00, MeOH).
[0194] Naudojant atitinkamas tarpines medžiagas ir atlikus laipsniškas sujungimo ir deblokavimo procedūras, aprašytas 2, 3, 4 iš 5 pavyzdžiuose, galima paruošti kitus formulės 1 junginius, tokius kaip pateikti žemiau, sekančio pavyzdžio lentelėje.
[0195] Junginių formulės 1 sugebėjimas inhibuoti žmogaus reniną, gali būti patvirtintas plazmos renino tyri-muose, kurie atliekami sekančiu būdu:' tiriamieji junginiai ( t. y. inhibitoriai) ištirpinami dimetil-sulfokside ( 1 mM pagrindinis' tirpalas), gautas tirpalas praskiedžiamas vandeniniu buferiniu tirpalu ( pH 5. 85), kuri, sudaro 270 mM 2-( N- morfolino) etansulfoninė rūgštis ir 1% žmogaus serumo albuminas ( buferyje taip pat yra dimerkaprol ir 8- hidrochinolino sulfatas, sutinkamai su RIA kopmlekto instrukcija, minima žemiau). Gaunamas mišinys,. kuriame galutinė dimetilsulfoksido koncen-tracija yra 1% (v/v).
[0196] Žmogaus plazma naudojama ir kaip substrato (angio-A
[0197] tenzinogeno) ir kaip fermento (renino) šaltinis. Reakcija pradedama ipylus 50 |il žmogaus plazmos i, 50 nl 1% dimetilsulfoksido buferio, kuriame yra skirtinga inhibitoriaus koncentraci j-a. Plazmos renino aktyvumas matuojamas pagal susidariusio angiotenzino I kieki po 2 vai inkubacijos 37°C temperatūroje, kai pH 6.0.
[0198] Angiotenzino I kiekis nustatomas radioimuninės analizės metodu (RIA komplektas gautas iš New England Nuclear-Dupont, Mississauga, ON, Canada). Renino fermentinis aktyvumas išreiškiamas susidariusio angiotenzino I ng (/ml/2 h) . Inhibicijos laipsnis nustatomas p&gal
[0199] . susidariusio angiotenzino I 'kieki, palyginus su.kontrole, kurioje nėra. inhibitoriaus. Nelinijinė regresinė analizė naudojama apskaičiuoti IC50 vertes, t. y. moliarinę tiriam junginio koncentraciją, reikalingą inhibuoti fermento aktyvumą 50%.Šiame tyrime naudojami junginiai (formulė 1), kurių IC50 yra intervale nuo 10"6 iki 10~9 molių. Lentelėje pateikti rezultatai, gauti junginiams formulės 1.
[0200] Kiti junginiai formulės 1 yra: N4- (2-etil-2-metilbutil) -NM metil/2- (2-piridinil) eti1/amino} -2-oksoetil}-1^-/1 (S) - (cikloheksilmetil) - 2{R) . 3(S) -dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)--/(2-amino)-4-tiazolil)metil/butandiamidas,
[0201] N4-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N4-/l(S)-feniletilZ-N1-/I(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-5-metilheksil/- 2(R)-(4-tiazolilmetil)-butandiamidas,
[0202] N4-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N4-/l(S)-feniletil/'N1-/I(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-5-metilheksil/- 2(tiazolilmetil)-butandiamidas,
[0203] N4-(cikloheksilmetil)-N4-/2-(dimetilamino) -2-oksoetil/- N1-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-2-(1, 5,5-trimetil-2-oksopirolidin-3(S)-il)etil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas,
[0204] N4-(cikloheksilmetil) -N4-(2-morfolino-2-oksoetil)-N1-/I(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-2-(1,5,5,-trimetil-2-oksopirolidin-3 (S).-il) etil/-2 (R) - (4-tiazolilmetil)butandiamidas, N4- (cikloheksilmetil) -N4-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/- Nl-/1(S)-(cikloheksilmetil)-2 (S)hidroksi-3-ciklopropil-propil/-2(S)-(2-tiazolilmetil)butandiamidas,
[0205] N4- (cikloheksilmetil) -NW 2- i metil/2- (2-piridinil)etil/ 'amino} -2-oksdetil} -N1-/! (S) - (cikloheksilmetil-2 (S) - hidroksi-3-ciklopropilpropil/-2(R)/(2-amino-4-tiazolil-4
[0206] meti1)butandiamidast
[0207] N4-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/-N4-/l (S) -feniletilZ-N1-/I(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-4-metilpentil/- 2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,
[0208] N4- (cikloheksilmetil) -N4- (2-morfolino-2-oksoetil)-N1-11(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-4-metilpentil/-
[0209] i 2(S)-(2-tiazolilmetil)butandiamidas,
[0210] N4- (cikloheksilmetil) -N4-(2*-raorfolino-2-oksoetil) -N1-/I(S)-(cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(1-metiloksi)-3-oksopropil/-2(R)-(4-tiazolilmetil)-butandiamidas,
[0211] N4- (cikloheksilmetiH-N4-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) - etil/amino} -2-oksoetil} -N1-/! (S)-(cikloheksilmeti1)-2 (' £ > -hidroksi-3- (1-metiletoksi) -3-oksopropil/-2 (S) - (2-t L * 1 i lsie t i 1) bu t and iamida s,
[0212] N4-benzil-N4-{ 2- (4-metoksimetoksi) -l-piperidj.nil/-2~ oksoetil}-N1-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)metil/ butandiamidas,
[0213] N4-{ 2-metil/2-(3-piridinil)etil/amino-2-oksoet;il} -N4-/I(S)-feniletil/-Nl-/l(S) -(cikloheksilmetil)-2(R)v 3 (S)-dihi<troksi-5-metilheksil/-2 (R) -/(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas, N4-{ 2-/metil(2-piridinil)metil)amino/-oksoetil) -N4-/I (S) -fenilmetilZ-N1-/! (S) - (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(?-amino-4-tiazolil)metil/butąndiamidas,
[0214] N4-{ 2-metil/3-(2-piridinil)propil/amino) -2-oksoetil/-N4-/I (S) -feniletil/-NWl (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S) - dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)me-ti 1/butandiamidas,
[0215] N4-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil)etil/ąmino) -2-oksoetil) -N4-
[0216] (2-piridinilmetil) -NW1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas,
[0217] N4-{ 2-metil/2(piridinil)etil/amino-2-oksoetil) -N4-(3-piridinilmetil) -N1-/! (S) - (Cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -• dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)me-t i1/butandiamidas,
[0218] N4-/ (metilcikloheksil)metil/-N4-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil)etil/amino) -2-oksoetil) -Nl-/1(S) -(cikloheksilmetil) -2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas,
[0219] N4-/2-(4-hidroksi-l-piperidinil)-2-oksoetil/-N4- (cikloheksilmetil) -NW1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)me-ti 1/butandiamidas,
[0220] N4-( 2-/metil(3-morfolino-3-oksopropil)amino/-2-oksoetil/-N4-/l(S)-feniletil/-Nl-/l(S)-(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil/-2 (R) -/.(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas,
[0221] N4-{ 2-{ metil/2-( 4-metil-l- piperazinil) etil/- amino} - 2-oksoetil)-N4-/l(S)-feniletil/-N»-/l(S)-(ciklo-heksil-metil)-2(R),3(S)-aihidroksi-S-metilheksil/-^ (R)-/(amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas.
•1. N-(2-amino-2-oksoetil)butandiamido dariniai bendros formulės 1