[LT] Išradime apeašomi junginiai, kurių bendra formulė:@ A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B@Šie junginiai pasižymi reniną slopinančiomis savybėmis. Aprašytas tokių junginių gavimo būdas, farmacinės kompozicijosjų pagrindu, o taip pat jų panaudojimas padidintam kraujospūdžiui ir blogam širdies funkcionavimui gydyti.
[EN]
[0001] Čia aprašomi junginiai, kurių formulė
[0002]
[0003] kur A deguoni, turintis radikalas, parinktas- iš grupės, kurią sudaro: (a) HO-CH (R3) CH2, kai R3 yra pavyzdžiui vandenilis, žemesnis alkilas, - žemesnis chloralkilas, fenilas ar rtepakeistas penkių ar šešių narių heterociklinis žiedas, turintis vieną ar du heteroatomus,
[0004] parinktus iš N, 0 ar iš S grupės; (b) HO-CH2CH (R4) , kur R4 yra pavyzdžiui, žemesnis alkilas ar fenil (žemesnis) alkilas, ir (c) HO-CRCj (Rr ) CH2, kur kiekvienas iš R5 ir R6 yra žemesnis alkilas; arba R5 ir Rfj kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,1-(žemesnį cikloalkandiilą), 1,1-(4-hidrocikloheksan-diilą) arba 1,1-(4-oksocikloheksandiilą); (d) (žemesnis alkoksi) CRtjA (RfcA) CH2, kur . kiekvienas iš R5A ii. R6A yra žemesnis alkilas; arba R5A ir R6A kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,1-(žemesni, cikloalkandiilą); ir (e) (žemesnis alkilas) C(0)CH2, R1 yra, pavyzdž-iui, benzilas, alkilas, pakeistas alkilas, kaip cikloheksilmetilas, arba
[0005] R7R9NC (O) CH2, kur R7 ir R8 yra alkilai kaip metilas ar etilas; R2, pavyzdžiui, yra alkilas, cikloalkilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, 4-tiazolilmetilas ar (2-am.ino-4-tiazolil)metilas; ir B yra renino substrato tarpinės būsenos analogas, pavyzdžiui, [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -ami nas. Junginiai slopina renino aktyvumą ir skiriami hipertenzijos ir blogo širdies nepakankamumo gydymui.
[0006] Fiziologinis renino-angiotenzino sistemos vaidmuo yra reguliuoti kraujo spaudimą ir palaikyti natri, ir
[0007] homostazės tūri,. Esminiai įvykiai šioje sistemoje yra polipeptido angiotenzinogeno konversija i, dekapeptido angiotenziną 1 (A-1) ir vėlesnis pastarojo skaldymas oktapeptido angiotenzino 11(Ali) gavimui. Pastarasis
[0008] peptidas yra stipriai veikiantis vazokonstriktorius, bei aldosteroninio atpalaidavimo potenciatorius. Dėl stipriai veikiančių spaudimą efektų A 11 vaidina svarbų vaidmenį hipertenzijoje kaip objektas antihipertenzinių agentų tobulinimui.
[0009] Vienas iš bandymų tokių agentų paieškoje yra ieškoti stipriai veikiančių angiotenzino inhibitorių, pavirs-tančių fermentu. Tarp kitko, pastarasis fermentas % katalizuoja 1 konversiją i, A 11. Ši, bandymą lydėjo sėkmė _ i- r eilė tokių agentų naudojami terapiškai hipertenzijos gydymui. Kitas bandymas yra surasti specifinius renino aspartilo proteazės inhibitorius, ' curie skaldo angiotenzinogeną i, Al. Nors angioten-zinogenas yra vienintelis žinomas natūralus renino substratas, šis požiūris turi naudingą bruožą, turint mintyje antihipertenzinio agento galimybę su vienu veikimo pobūdžiu.
[0010] Siekiant šio tikrlo, daug dėmesio buvo skiriama ypatingiems renino inhibitoriams, kurie maskuoja natūralų angiotenzinogeno substratą. Daug šių pastangų buvo sufokusuota i, analogiškų substratų ieškojimą, apjungiančių savyje neskylanti, žmogaus angiotenzinogeno renino skilimo vietos ( t. y. Leu- Val) imitatorių ( t. y. perėjimo būvio analogą). Rezultate labaratorijoje buvo identifikuota eilė smarkiai veikiančių renino inhibitorių, ir renino inhibitorių sugebėjimas sumažinti kraujo spaudimą, ir plazmos renino aktyvumą dabar b>uvo pademonstruota klinikoje. Pastarosios renino inhibitorių apžvalgos žiūr. W. J. Greenlee Medical Research Reviews, 10, 173 ( 1990). Vis dėlto, pažanga idealaus renino inhibitoriaus gavimo kryptimi tąsiasi, vargindama žemos oralinės absorbcijos problemomis, ribodama biotinkamumą ir greitą eliminavimą, pagrinde dėl peptidinės inhibitorių prigimties tuoj pat po ištyrimo. Todėl, reikalingas patogus naudojimui efektyvus renino inhibitorius.
[0011] Šios paraiškos renino inhibitoriai priklauso tarpinės būsenos analogų renino inhibitorių klasei. Jie charakterizuojami kaip turintys N-( 2- oksidinto- etil) sukcinamoilo grupę, įjungtą - i, jų ' struktū- rą. šis bruožas, derinant su jų ne peptidiniu charakteriu ir jų santykinai žemu molekuliniu svoriu, neabejotinai palankiai prisideda prie stabilumo, absorbcijos ir inhibitorių biotinkamumo. Kitas šių inhibitorių bruožas yra jų santykinis specifiškumas, reniną lyginant su kitomis aspartilo proteazėmis.
[0012] Sekančios nuorodos iliustruoja šias pastangas, kurios buvo padarytos ieškant renino inhibitorių su patobulintomis charakteristikomis: Europos patento paraiška Nr. 278158, publ. 1988 08 17;
[0013] JAV pat. Nr. 4839357, išd. 1989 06 13;
[0014] Europos patento paraiška Nr. 402646, publ. 1990 12 19;
[0015] JAV pat. NR. 5001113, išd. 1991 03 19;
[0016] Kanados patento paraiška Nr. 2025093, publ.
[0017] 1991 03 13;
[0018] JAV pat. Nr. 5006511, - išd. 1991 0. 4 09;
[0019] Kanados patento paraiška Nr. 203^ 524, publ. 1991 07 20;
[0020] JAV pat Nr.5055466, išd. 1991 10 08; JAV pat. Nr.5063208, išd. 1991 11 05,
[0021] Šio išradimo junginius simbolizuoja formulė 1
[0022]
[0023] ( e) ( žemesnis alkilas) C( 0) CH?;
[0024] R1 yra vandenilis, deguoni, turintis radikalas ( a), ( b) arba ( c) kaip apibrėžta čia aukščiau; HO- Alk'- CH2CH2, kur Alk' yra dvivalentis alkilo radiklas, turintis nuq vieno iki keturių anglies atomų; ( 1- 8C) alkilas, žemesnis alkilas monopakeistas su žemesniu c- ikloalkilu, fenilu, 2-( žemesnis alkilas) fenilu, 2-( žemesnis alkoksi)- fenilu, 1- naftilu, 2- naftilu arba Het,- kur Het yra paminėtas' anksčiau; arba R7R8NC ( O) CH2, kur
[0025] ( a) R1 yra vandenilis ar žemesnis alkilas ir R8 yra vandenilis, žemesnis alkilas arba žemesnis alkilas monopakeistas su žemesniu cikloalkilu, fenilu ar Het, kur Het yra kaip apibrėžta čia aukščiau; arba
[0026] ( b) R7 yra žemesnis alkilas ir RR yra R^ R^ N- Alk'', kur R9 ir R10 kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis ar žemesnis alkilas, ir Alk2 yra dvivalentis alkilo radikalas, gautas pakeičiant du vandejiilio atomus, kiekvieną nuo skirtingo anglies atomo, nuo tiesios ar šakotos hidrokarboninės grandinės, turinčios nuo 2 iki 6 anglies atomų; arba
[0027] ( c) R7 yra žemesnis alkilas ir R8 yra QC( 0) ( CH^, kur Q yra piperidinas, morfolinas, tiomorfolinas, piperizinas arba 4-( žemesnio alkilo)- 1- piperazinilas ir m yra sveikas skaičius 1 arba 2; arba
[0028] ( d) R7 ir Rfc kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną arba 4-( žemesni, alkil)- 1- piperazinilą, R2 yra žemesnis alkilas, ( žemesnis cikloalkil) metilas arba Het- CH2, kur Het yra kaip apibrėžta aukščiau; ir ..B pereinamojo būvio analogas tokios formulės NHCH ( R11) CH ( OH)- Z, kur R11 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil) metilas,. benzilas, [ 4-( žemesnis alkoksi) fenil] metilas, arba ( 4- halofenil) metilas, ir Z yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, ( žemesnis cikloalkil) metilas,
[0029] C ( 0) 0R12, kur R12 yra žemesnis alkilas, formulės 2 radikalas
[0030] kur R13 yra žemesnis alkilas ir R14 kiekvienas yra vandeni- lris arba žemesnis alkilas, [ ( 1- metil- lH-tetrazol- 5- il) tio] metilas arba CH( OH) R16, kur R16 yra žemesnis alkilas arba žemesnis cikloalkilas, su išlygomis ( 1), kad asimetrinis anglies atomas, turintis R11 turi { S) konfigūraciją, ( 2) kad, kai Z yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, ( žemesnis cikloalkil) metilas arba formulės 2 radikalas kaip pažymėta čia anksčiau, tada asimetrinis anglies atomas, turintis hidroksilą NHCH ( R11) CH ( OH) radikale - turi ( S) konfigūraciją, ( 3) kad, kai Z yra C( 0) 0R12, kur ' R12 yra žemesnis alkilas arba kada Z yra [ 1- metil- lH- tetrazol-5- il)- tiojmetilas, tada asimetrinis anglies atomas, turintis hidroksilą NHCH ( R11) CH ( OH) radikale - turi ( R) konfigūraciją, ( 4) tai, kada Z yra CH( OH) R16, kur Rie yra žemesnis alkilas ar žemesnis cikloalkilas, simetriniai anglies atomai, turintys hidroksilus NHCH ( R11) CH ( OH) ir radikalai turi atitinkamai ( R) ir ( S) konfigūraciją, ir ( 5) tai anglies atomas, sujungtas su R2 turi ( R) konfigūraciją, išskyrus kai R2 yra CH?- Het, kur Het turi azoto atomą susijungimo vietoje, ir arba turi sieros atomą prie sekančio po prijungimo vietos atomo, Het prie metileno ( CH2), tada šios išimties atveju anglies atomas* sujungtas su R2 turi ( S) konfigūraciją; ar terapiškai tinkama šios rūgšties druska.
[0031] Pateikiama šio išradimo junginių grupė yra išreiškiama formule, kur A yra deguoni, turintis radikalas, parinktas iš grupės susidedančio iš: ( a) HO- CH ( RJ) CH2, kur R3 yra vandenilis, žemesnis alkilas, cikloheksiias, fenilas-, benzilas arba Het, kur Het yra kaip apibrėžta anksčiau,..
[0032] ( b) HOCH2CH( R4), kur R4 yra cikloheksilmetilas, benzilas arba alfa- hidroksifenilmetilas,
[0033] ( c) HO- CR5 ( R6) CH2, kur Rs ir R'-' kiekvienas yra žemesnis alkilas, arba kartu su anglies atomu, prie ku^ io jie prijungti, sudaro 1, 1 ( žemesni, cikloalkandiilą), 1, 1-( 4- hidroksicikloheksandiilą) arba 1, 1-( 4- oksociklo-heksandiilą) ;
[0034] ( d) ( žemesnis alkoksi) CR^ A ( R6A) CH2, kur kiekvienas iš rsa įr r6a yra žemesnis alkilas, arba R' jA ir R% A kartu su anglies atomu prie kurio jie prijungti, sudaro 1, 1-( žemesni, cikloalkandiilą) ; ir.
[0035] ( e) ( žemesnis alkilas) C( 0) CH2; R1 yra vandenilis, deguoni, turintis radikalas ( a), ( b) ar ( c) kaip apibrėžta anksčiau; ( 1- 8C) alkilas; žemesnis alkilas, monpakeistas žemesniu cikloalkilu, fenilu, 2-metilfenilu, 4- metilfenilu, 4- metoksifenilu, 4-chlorfenilu, 4- fluorfenilu, ( 3, 4- metilen- oksi) fenilu, 1- naftilu, 2- naftilu ar Het, kur Het yra kaip apibrėžta čia anksčiau; arba R7ReNC ( 0) CH2, kur
[0036] ( a) R7 yra žemesnis alkilas ir. R8 yra žemesnis alkilas, arba žemesnis alkilas monpakeistas fenilu ar Het, kur Het yra kaip apibrėžta anksčiau; arba
[0037] ( b) R7 yra žemesnis alkilas ir R8 yra R9R10N- Alk2, kur R9 ir R10 kiekvienas yra žemesnis alkilas ir Alk2 yra kaip apibrėžta čia anksčiau; arba
[0038] ( c) R7 yra žemesnis alkilas ir R8 yra 2- morf olino- 2-oksoetilas, 3- morfolino- 3oksopropilas arba 3-( 4- metil-1- piperazinil)- 3oksopropilas; ar
[0039] ( d) R1 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie ' prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną, tiomorfoliną ar 4-( žemesnis alkilas)- 1- piperazinilą, R2 yra žemesnis alkilas, ( žemesnis cikloalkil) metilas, lH- imidazol- 2- ilmetilas, lH- imidazol- 4- ilmetilas, ( 1-metil- lH- imidazol- 4- il) metilas, 2- tienilmetilas, 2-oksazolilmetilas, 4- oksazolilmetilas, 2- tiazolilmetilas, 4- tiazolilmetilas, ( 2- m' etil- 4- tiazolil) metilas, ( 2- amino- 4- tiazolil) metilas, [ 2-( metilamino)- 4-tiazolil] metilas, 2- piridinil ar 3- piridinilmetilas ar B kaip apibrėžta čia anksčiau paskutiniame pavyzdyje;
[0040] susitariant tai, kad A yra deguonį turintis radikalas ( žemesnis alkoksi) CR5A( R6A) CH2, kur R5A ir R6A yra kaip apibrėžta prieš tai, tada R1 yra R7R8NC ( 0) CH2, kur R7 ir R8 yra kaip apibrėžta paskutiniame pavyzdyje; arba
[0041] Didesnė pirmenybė teikiama grupei junginių, pateikiamų formule 1, kur A yra 2- hidroksietilas, ( R)- ar ( S)- 2-hidroHsipropilas, ( R)- ar ( S)- 2- cikloheksil- 2- hidrok-siletilas, ( R)- ar ( R, S)- 2- hidroksi- 2- feniletilas, ( R) ar ( S)- 2- cikloheksil- l-( hidroksilmetil)- etilas, ( R) ar ( S)-( 1- hidroksilmetil)- 2- feniletilas, ( 1S, v2S)- 2-hidroksi- 1-( hidroksimetil)- 2- feniletilas, 2- hidroksi- 2-( 2- piridinil) etilas;
[0042] HO-CR5 (R6) CH2, kur R5 ir R6 kiekvienas yra žeir.esnis alkilas, ar R5 ir R6 kartu su ahglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,1-ciklopentandiilą, 1,1-cikloheksandiilą, 1, 1-ciklopentandiilą, 1,1-ciklo-oktandiilą, 1,1(4-okso-cikloheksandiilą) ar 1,1— (4 — hidroksicikloheksandiilą);
[0043] (Žemesnis alk'oksi) CRiA(R6A)CH2 kur kiekvienas iš R5A ir R6A yra žemesnis alkilas ar R5A ir R6A kartu su. anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,1-ciklopentandiilą, 1,1-cikloheksandiilą, 1,1-ciklO-heptandiilą ar 1,1-ciklooktandiilą; 2-oksopropilas, 2-oksobutiįas ar 3-metil-2-oksobutilas; R1 yra vandenilis; HO-CH (R-"*) CH2, kur R3 yra vandenilis ar žemesnis alkilas; HO-CR5 (R6) CH2, kur R5 ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro 1,1-cikloheksandiilą ar 1,1-cikloheptandiilą; 3-hidroksi-prolpilas; metilas; etilas; propilas, 2-metilpropilas; 2-etilbutilas; 1-propilbutilas, 2-propilpentilas; ciklopropilmetilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas; cikloheptilmetilas; • ciklooktilmetilas; (-benzilas; 2-feniletilas; 3-fenilpropilas; [3,4-metilendioksi) fenil] metilas; 1-naftilmetilas; 2-pirarilmetilas, lH-imidazol-2-ilmetilas; lH-imidazol-4-ilmetilas; 2-furanilmetilas; (2-metilfenil)-metilas, 2-tienilmetilas, 2-oksozolilmetilas; 2-tiaz.olilmetilas; 4-tiazolilmetilas; (2-amino-4-tiazolil)metilas; (4-amino-2-tiazolil)-metilas; 2-piridinilmetilas; 3-piridinilmetilas; 4-piridinilmetilas; 2-piridinil-etilas; arba R7R8NC(0)CH2, kur R1 yra metilas ar etilas ir R8 yra metilas, etilas, 2-(diletilamino)etilas;^ ar Het-(CH2)n, kur Het yra 2rpirolilasr 2-furanilas, 2-tienilas, lH-imidazol-2-ilas, ljį -imidazol-4-ilas, 2-izooksazolilas, 2-tiazolilas, 4-tiazolilas, 2-piridinilas, 3-piridinilas, 4-piridinilas, morfolinas, 4-metil-l-piperazinilas ar 2-piramidilas ir n yra sveikas skaičius 1 ar 2; ar R1 yra metilas ir R8 yra 3-
[0044] morfolino- 3- oksopropilas ar 3-( 4- metil- l- piperazinil)-3- oksopropilas; ar R7 ir R8 kartu su azotu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną ar 4- metil- l- piperazinilą; R2 yra propilas, 2- metilpropilas, ciklor>ropilmetilas, ciklopent ilmetilas, cikloheksil- metilas, lH- imidazol- 2- ilmetilas, lH- imidazol- 4- ilmetilas, ( l- metil- lH- im. idazol- 4- il) - metilas, 2- tienilmetilaS, 2- oksazolilmstilas, 4-oksazolilmetilas, 2- tiazolilmetilas, ( 2- metil- 4-tiazolil) metilasf ( 2- amino- 4- tiazolil) metilas, [ 2-( metilamino)- 4- tiazolil)- metilas ar 3- piridinilnvetilas;
[0045] ir B yra [ 1( S)-( 2- metilpropil)- 2( S)- hidroksi- 5-metilheksil] aminas, [ 1( S)-( cikloheksilmetil)- 2-( S)-hidroksi- 5- metilheksil) - aminas, {[ l( S)-[ 4- metoksil-fenil) metil]- 2( S)- hidroksi- 5- metilheksil} aminas, [ 1( S)-( cikloheksil- metil)- 2( S)- hidroksi-( 4- metilpentil)]
[0046] aminas, [ 1( S)-( cikloheksilmetil)- 2( S)- hidroksi-( 3-ciklopropilpropil) J aminas,' [ 1 ( S)-( 2- metilpropil)-2R, 3( S) - dihidroksi- 5- metilheksil) ] aminas, [ 1 ( S)-( cikloheksilmetil) - 2( R), 2( S)- dihidroksi- 5- metilheksil] aminas, { 1 ( S) - f 4- metoksifenil ) metilj - 2 ( R), 3 ( S-) dihidroksi- 5-metilheksil} aminas, f 1 ( S)- ( 2- metilpropil)- 2( R), 3 ( S) - dihidroksi-( 3- ciklopropilpropil)} aminas, [ 1 ( S)- cikloheksilmetil) - 2( R), 3( S)- dihidroksi-( 3- ciklopropilrpro-pil)} aminas, 1- ( S) - fenilmetil- 2 (R), 3 ( S)'- dihidroksi- 3-ciklopropilpropil)] aminas, l( S)-[ 4- metoksifenil) metil] - 2( R), 3( S)- dihidroksi-( 3ciklopropilpropil)} aminas, 1 ( S) - cikloheksilmetil)- 2( R)- hidroksi- 3-( 1- metiletoksi)- 3-oksopropil] aminas, ( 1 ( S)- cikloheksilmetil)- 2( S)- hidroksi- 2—( 1, 5, 5- trimetil- 2- oksopirolidin- 3( S)- il) etil] aminas ar [ 1 ( S) - ( cikloheksilmetil)- 2 ( R)- hidroksi- 3-[ » (-metil- lH- tetrazol- 5il) tio] propil] aminas; ar terapiškai tinkama šios rūšies priemaišinė druska.
[0047] Dar didesnė pirmenybė teikiama grupei junginių, pateikiamų formule 1, kūr A yra 2- hidroksietilas, ( R)-ar ( S)- 2- hidroksipropilas, ( R>- ar ( S)- 2- cikloheksil- 2-hidroksiletilas, ( R) - 2- hidroksi- 2- feniletilas, (S}-1 ( hidroksimetil)- 2- feniletilas, - ( 1S, 2S)- 2- hidroksi- l-( hidroksimetil) - 2- feniletilas, 2- hidroksi- 2- metilprcpir-las, ( 1- hidroksicikloheksi]) metilas, (( 1- hidroksicikloheptil) metilas, ( l- hidroksicįklooktil) metilas, ( 1-metoksiciklopentil) metilas, ( 1- metoksicikloheksil) metilas, ( l- metoksicikloheptil) metilas' ar <l- metok-siciklooktilj- metilas; R1 yra vandenilis, metilas, etilas, propilas, 2- metilpropilas, 2- etilbutilas, 1-propilbutilas, 2- propilpentilas, 2- hidroksietilas, ciklopropilmetilas, ciklopentilmetilas, cikloheksii-metilas, cikloheptilmetilas, ciklooktilmetilas, ben-zilaš, [ 3, 4- metilendioksi) fenil] metilas, lH- imic! azol- 2-ilmetil, 2- furanilmetilas, ( 2- metilfenil) metilas, 2-piridinilmetilas, 3- piridinilmetilas, ' 4- piridinilmetilas, 2-( 2- piridinil) etilas, 2-( dimetilamino)- 2-oksoetilas, 2-{ metil[ 2 - ( 2- piridinil) etil] amino) - 2 - oksoetilas arba 2-{ metil[ 2.-( 3- piridinil)- etil] amino}- 2-oksoetilas; R2 yra propilas, ciklopropilmetilas, 1H - imidazol- 4- ilmetilas, ( 1- metil- lH- imidazol- 4- i 1) metilas, 2- tienilmetilas, 2- oksazolilmetilas, 4- oksazolilmetilas, 2- tiazolilmetilas, 4- tiazolilmetilas, ( 2-metil- 4- tiazolil) metilas ar ( 2- amino- 4- tiazolil) metilas; ir B yra [ 1 ( S)- cikloheksilmetil- 2-( S) hidroksi-4- metilpentil] aminas; [ 1 ( S)-( cikloheksilmetil)- 2( S)-hidroksi-( 3- ciklopropilpropil] aminas, [ 1( S)-( cikloheksilmetil) - 2 ( R), 3( S)- dihidroksi- 5- metil heksil] aminas, [ 1( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)- dihidroksi-( 3- ciklo-propilpropil) aminas, ( 1 ( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R)-hidroksi- 3-( 1- metiletoksi)- 3- oksopropil] aminas ar [ 1 ( S) -( cikloheksilmetil)- 2( S)- hidroksi- 2-( 1, 5, 5- trimetil- 2-oksopirolidin- 3( S)- il) etil] aminas; arba terapiškai tinkama šios rūgšties druska.
[0048] Šis išradimas apima farmacinę kompoziciją, naudojamą su reninu susijusios hipertenzinės gydymui, apimant
[0049] formulės 1 jungini,, ar terapiškai tinkamą šios rūgšties jo druską ar farmaciškai cinkamą nešėją.
[0050] Šis išradimas taip pat apima formulės 1 junginio arba jo terapiniu požiūriu tinkamos rūgšties druskos panaudojimą su reninu susijusios ' žinduolių hipertenzijos ir širdies nepakankamumo gydymui.
[0051] Su nuoroda i, pavyzdžius, kur (R) ir (S) vartojama "apibrėžti radikalo, t.y. formulės 1 junginio, konfigūracijai, apibrėžimas yra padarytas junginio kontekste, o ne atskiro radikalo kontekste.
[0052] Terminas "Alk1", kaip čia naudojama, reiškia dvidalenti, alkilo radikalą, gautą, atskeliant du vandenilio atomus nuo tiesios ar šakotos hidrokarboninės alifatinės grandinės, turinčios nuo vieno iki keturių anglies atomų, ir apima, pavyzdžiui-, -CH2~, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3)CH2CH2- ir -CH2CH (C2H5) -.
[0053] Terminas "Alk2", kaip čia naudojama, reiškia dvivalenti alkilo radikalą, gautą atskeliant du vandenilio atomus, kiekvieną nuo atskiro anglies atomo, alifatinės hidrokarboninės tiesios ar šakotos grandinės, turinčios nuo dviejų ar šešių anglies atomų ir apima, pavyzdžiui, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2- IR - (CH2) 6-.
[0054] Terminas "žemesnysis alkilas", kaip čia naudojama, vienas ar kombinacijoje su kitu radikalu, reiškia tiesią, alkilų radikalų grandinę, turinčią nuo vieno iki keturių anglies atomų ir šakotą alkilo radikalų grandinę, turinčią nuo trijų iki keturių anglies atomų ir apima metilą, etilą, propilą, butilą. 1-metiletilą, 1-metįlpropilą, 2-metilpropilą ir 1,1-dimetiletilą.
[0055] Terminas " (1-8C)alkilas", kaip čia naudojama, reiškia tiesią ar šakotą alkilo radikalų grandinę, turinčia nuo vieno iki aštuonių anglies atomų ir apima etilą, butilą, l-. Tietilpropilą, 1- etilp. ropilą, 1- eti lbutilą, 2-etil- 2- metilbutilą, 2- etilbutilą, 1- propilbutilą, 2-propilpentilą ir panašiai.
[0056] Terminas " žemesnis cikloalkilas", kaip čia naudojama, vienas ar kompozicijoje su kitu radikalu, _ reiškia sočius ciklinius hidrokarboninius radikalus, turinčius nuo trijų iki dešimt anglies atomų ir apima cikiopropilą, ciklobutilą, cikloheksilą, cikloheptilą ir ciklooktilą.
[0057] Terminas " 1, 1-( žemesnis cikloalkandiilas)" reiškia dvivalenti cikloalkilo radikalą, turinti nuo trijų iki dešimt anglies atomų, gautų atskeliant du vandenilio atomus nuo to paties anglies atomo atitinkamos sočios ciklinės hidrokarboninės grandinės ir apima, pavyzdžiui, 1, 1- ciklopentandiilą, 1, 1- cikloheksandiilą, 1, 1- cikloheptandiilą ir 1, 1- ciklooktandiilą.
[0058] Terminas " žemesnis alkoksi", kaip čia naudojama, reiškia tiesią alkoksi radikalų grandinę, turinčią nuo trijų iki keturių anglies atomų grandinę, ir apima metoksi, etoksi, propksi, 1- metiletoksi, butoksi ir 1, 1- dimetiletoksi. Paskutinis radikalas yra žinomas paprastai kaip tret- butoksi.
[0059] Terminas " halogenas" , kaip čia naudojama, reiškia halogeno radikalą, parinktą iš bromo, chloro, fluoro ar jodo.
[0060] Terminas " Het", kaip čia naudojama, reiškia monovalentini, radikalą, gautą atskeliant . vandenili, nuo penkianario ar šešianario sotaus ar nesotaus heterociklo, turinčio nuo vieno iki dviejų heteroatomų, parinktų iš azoto, deguonies ir sieros.
[0061] Nebūtinai heterociklas gali turėti • vieną ar du pakaitus, pavyzdžiui, žemesni, alkilą, žemesni, alkoksi, halogeną, aminą ar žemesni, alkilaminą. Atitinkamų heterociklų ir, nebūtinai pakeistų heterociklų, pa-vyzdžiai apima pirolidiną, tetrahidrofuraną, tiazoli-diną, pirolą; lH-imidazolą, '1-metil-lH-imidazolą, pirazolą, furaną, tiofeną, oksazolą, izooksazolą, 2-(metilamino)tiazolą, piperidiną, 1-metilpiperaziną, 1,4-dioksaną, morfoliną, piridiną, pirimidiną ir 2,4-' dimetiipiramidiną.
[0062] Terminas "alfa-hidroksifenilmetilas" , kaip čia naudojama," reiškia fenilmetilo radikalą, turinti, hidroksi pakaitalą šioje metileno dalyje. Radikalas gali būti atvaizduotas simboliu P-hCH(OH).
[0063] Terminas "sujungiantis agentas",' kaip čia naudojama, reiškia dehidratuo jančio veikimo agentą, sujungianti, junginio karboksi grupę su kito junginio laisva amino grupe, kad susiformuotų amidinis ryšys tarp reagentų. Agentai pagreitina ar palengvina dehidratini, jungimąsi, aktyvuojant karboksi grupę. Tokių sujungiančių agentų aprašymai ir aktyvuotos grupės yra įjungtos i, peptidų chemijos vadovėlius; pavyzdžiui,
[0064] E. Schroder ir K. L. Luber ''The Peptides", Vol. 1, Academic Press, New York, N.Y., 1965, p.p. 2-128, ir "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", E. Grass ir kt.,
[0065] Eds., Academic Press, New York, N.Y. USA, 1979-1987, Volumes 1 to 9. Tinkamų sujungiančių agentų pavyzdžiai yra 1,1-karbonildiimidazolas ar N, N'-diciKlohek-silkarbodiimidas. Kiti pavyzdžiai yra 1-hidrok-sibenzotriazolas, esant N, N'-diciklheksilkarbodiimidui ar N-etil-N'-[ (3-dimetilamino)propil] karbodiimidui. Labai praktiškas ir naudingai sujungiantis ir prekybiškai prieinamas yra ( benzotriazol- l- ilohsi) tris-( dimetilamino) - fosfonio heksafluorfosfatas, vienas, ar esant 1- hidroksibenzotriazolui. Dar kitas labai praktiškas, ir orekybiškai prieinamas yra 2-( lH-benzotriazol- l- il)- N, N, N', N'- tetra-metiluroniotetrafluorboratas.
[0066] Terminas " farmaciškai tinkamas nešėjas", kaip čia naudojama, reiškia netoksišką, bendrai inertišką transporto priemonę, aktyviam ingredientui, . kuris žalingai neveikia paties ingrediento. Terminas " efektyvus kiekis", kaip čia naudojama, reiškia formulės- 1 junginio iš anksto nustatytą kieki, skiriamą žinduoliui, pakankamą žemesniam kraujo spaudimui pasiekti.
[0067] Bendrai, formulės 1 junginiai yra gaunami žinomais metodais, naudojant reakcijos sąlygas, kurios yra žinomos tinkamiems reagentams.* Metodų aprašymai randami standartiniuose vadovėliuose kaip " Annual Peports In Organic Synthesis - 1990", K. Turnbull et al., Eds, Academic Press, Inc., San Diego, USA, 1990 ( ir kiti ankstenieji metiniai pranešimai), " Vogei1s Praktinės organinės chemijos vadovėlis", B. S. Furniss et al., Eds, Longman Group Limited, Essex, UK, 1986, ir " The peptides: Analysis, Synthesis, Biology', E. Gress ir kt., Eds, Academic Press, New York., USA, 1979- 1987, Vol 1 to 9.
[0068] Nors junginiai pagal formulę' 1 turi du amidinius ryšius, patogus ir praktiškas junginių gavimo būdas yra pagrįstas laipsnišku atitinkamų fragmentų jungimusi, t. y. amidinio ryšio susidarymo pradžia.
[0069] Bendrasis fragmentų sujungimo bruožas, kuris apima laisvo amino fragmento paskirties reakciją su laisva kito fragmento karboksi funkcija, yra konkurencinių
[0070] reaguojančių vietų fragmentuose, jeigu yra, apsaugojimas. Toks apsaugojimas remiasi žinomų apsaugos grupių naudojimu, kurios apsaugos cheminę reakciją nuo vykimo konkurencinėje vietoje jungimosi pakopos metu ir, kuri galiausiai gali" būti pašalinta, leidžiant norimam produktui galutinai susidaryti. Blokuotės ir
[0071] ' jas pašalinantys agentai parinkti priklausomai nuo standartinės praktikos. Žiūr. J. W. Greene ir D. G. M. Wirts, " Protective Groups in Organic Synthesis" 2 red., John Wiley & Sons, Inc. T New York, N. Y., USA, 1991 pilnam blokuočių ir jas pašalinančių agentų aprašymui.
[0072] Aiškiau, junginių paruošimo būdas pagal formulę 1', apimantis laipsnišką atitinkamų fragmentų, t. y. reagentų jungimąsi, kuriame konkuruojančios reaguo-jančios vietos, jeigu yra, yra blokuotos tinkamomis aps. auginėmis grupėmis, apima: ( a) monoapsaugotos , dikarboksilinės rūgšties pagal formulę 2 jungimąsi:
[0073] ( c) pastarosios amido rūgšties jungimąsi su. aminu, kurio formulė ANHfR1), kur A ir R1 yra kaip prieš tai apibrėžta; ir jeigu reikalaujama, bet kurių apsauginių grupių eliminavimą nuo esamo produkto, atitinkamo junginio. pagal formulę 1 gavimui.
[0074] Alternatyviai, junginiai pagal formulę 1 gali būti gauti analogišku procesu apimančiu: ( d) amino, kurio formulė ANHfR1), Kuriame A ir R1 yra kaip čia anksčiau apibrėžta, jungimąsi su monoapsaugota dikarboksiline rūgštimi pagal formulę 5
[0075] (f) pastarosios amino rūgšties jungimąsi su aminu, kurio formulė H-B, kur B yra kaip apibrėžta prieš tai;
[0076] ir, jeigu reikalaujama, bet kurių apsauginių grupių eliminavimą nuo esamo produkto, atitinkamo junginio pagal formulę 1 gavimui.
[0077] Reikia pažymėti, kad atsižvelgiant i, ankstesnius junginius pagal formules 2 iki 7, įskaitant prieš paminėtas išimtis dėl B ir R2 stereochemijos, tiek pat taikomos atitinkamiems šių junginių anglies atomams.
[0078] Tinkamų karboksi apsauginių grupių, naudojamų ankstesniuose būduose pavyzdžiai yra fenilmetoksi (benziloksi), (4-nitrofenil)metoksi, 9-fluoretilmetoksi ir tret-butoksi. Reikia taip pat pažymėti, kad 4-pakeista-2-oksazolidinono grupė gauta panaudojus "Evans chiralini, pagalbini, reagentą" duoda monoapsaugotas dikarboksilines rūcstis 2 ir 5 kaip parašyta čia' po to, gali būti naudojamos kaip karboksilo apsauginė grupė.
[0079] Tai, kas reikalinga pradinėms medžiagoms pagal formulę 2 ir formulę 5, gali būti gauta apibrėžtais procesais,
[0080] gaunant norimą stereochemiją. Patogūs ir praktiški procesai pradinių medžiagų paruošimui apima Evanso ir kt. selektyvaus alkilinimo metodo pritaikymą (D.A. Evans et al., J. Amer .Chem. Soc., 103, 2127 (1981) ir J.Amer.Chem.Soc., 104, 1737 (1982). Toks procesas yra iliustruojamas toliau einančia schema, nurodančia apsaugotos karboksilinės rūgšties 2 gavimą, kur R2 yra kaip čia apibrėžta, WJ yra tretbutoksi ar fenilmetoksi (karboksi apsauginė grupė) ir U yra 1-metiletilas ar benzilas.
[0081]
[0082] Atitinkamai, chiralinis imidas 8 yra alkilinamas su tret- butil- a- bromacetatu ar benzil- a- bromacetatu, duoda apsaugotą imidą 9. Vėlesnė pastarojo junginio ar benzil- a- bromacetatu, reakcija su ličio hidroksidu-vandenilio peroksidu duoda monoapsaugotą dikarboksilinę rūgšti, pagal formulę 2, kuriame R2 ir Wx yra apibrėžta pastarajame pavyzdyje.
[0083] Iš eilės chiralinis imidas. 8 gali būti gautas acilinant " Evans chiralini, pagalbini, reagentą", ( S)- 4-( 1- metiletil) 2oksazolidini, ar ( S)- 4-( fenilmetil)- 2- oksazolidą su atitinkama formulės R2CH2COOH rūgštimi ar rūgšties pirmtaku, tinkamu transportuoti i, chiralini, imidą 9.
[0084] Analogiškas procesas gali būti naudojamas monoapsaugotų dikarboksilinių rūgščių pagal formulę 5 gavimui.
[0085] Patogus ir praktiškas procesas yra realizuojamas, pavyzdžiui, tiesiog perkeliant karboksi apsauginę grupę Wl nuo anksčiau paminėto apsaugoto irrido 9, tuo yra gaunama norima monoapsaugota dikarboninė rūgštis pagal formule 5. Šiuo atveju, chiralinis pagalbininkas, t. y. N- pakeistas 4( S)-( 1- metiletil)- 2- oksazolidinas, įgyja naują vaidmeni, kaip karboksi apsauginė priemonę W2.
[0086] Būdai monoapsaugotoms dikarboksilinėms rūgy stI ims pagal formulę 2 ir 5 gauti iliustruojami pavyzdžiuose čia po to.
[0087] Aminai pagal formulę ANF(R') susideda iš (a) aminoetanolių, t. y. aminų pagal formulę ANH(R1), kur A yra deguoni, turintis radikalas, parinktas iš grupės, susidedančios iš HO-CH (R3) CH2, HO-CH2{CH) (R4) IR 0H-CR5(R6)CH2, kur R3, R4, R5 ir R6 yra kaip čia apibrėžta ir R1 yra kaip čia apibrėžta, (b) alkoksiaminų pagal formulę ANH(R1), kur A yra deguoni, turintis radikalas (žemesnis alkoksi)-CR5A (R6A) CH2, kur R5A ir R6A yra kaip čia apibrėžta ir R1 yra kaip čia apibrėžta, ir (c) aminoketonų, t.y. aminų pagal formulę ANH(RM, kuriame A yra -(žemesnis alkilas C(0)CH2 ir R1 yra kaip čia apibrėžta.
[0088] Anksčiau paminėti aminoetanoliai, taip pat žinomi fi-aminoalkoholių gamybai, gali būt'i gauti standartiniais metodais. Žiūr., pavyzdžiui, epoksidų aminolizės metodus, aprašytus L.E. Overman ir L.A. Flippin, Tetrahedron Lett., 22, 195' (1981) ir M. Chisi et al., Tetrahedros Lett., 31, 4661(1990), ar edukcinius aminavimo metodus, aprašytus S.G. Wilkinson knygoje "Comprehensive Organic Chemistry", D. Barton ir W.D. Ollis, Eds, Pergamon Press, Oksford UK, Vol. 2, pp 3-11, 1979. Tipiški įvairių aminų, kurių formulė ANHfR1), gavimas aprašyti pavyzdžiuose.
[0089] Anksčiau paminėti alkoksialkilaminai gali būti gauti žinomais metodais, gaunant p-alkoksialkilaminus, tokius kaip O-alkilinimas anksčiau pažymėtų P-aminoalkoholių arba jų atitinkamų apsaugotų amino darinių (pavyzdžiui, tret-butiloksikarbonilo (Boc) dariniai).
[0090] Verta dėmesio alkoksialkilaminų grupė yra tokios formulės (žemesnis alkoksi) CR5AR6ACH2N (R1) H), kur^ R5A ir r6 a yra kaip čia apibrėžta ir R1 yra R7R8NC (O) CH2, kur R7 ir R8 yra kaip čia apibrėžta. Jie yra verti dėmesio, kadangi jie gali būti transformuoti aprašytais čia procesais i, junginių pagal formulę 1 grupę, kurioje A yra (žemesnis alkoksi) CR5AReACH2 ir R1 yra R7R6NC (0) CH2 kaip čia apibrėžta, ir R2 ir B yra kaip čia apibrėžta. Praktinis metodas šios alkoksi aminų grupės gavimui apima 3-alkoksiamino, kurio formulė (žemesnis alkoksi) CR5AR6ACH2NH2, kondensaciją, kuriame R5A ir RSA yra kaip čia apibrėžta su benzilo bromacetatu, vėliau paruošto Boc darinio kondensacijos produkto hidrolizė, kad duotume atitinkamą rūgšti, (t. y. (žemesni, alkoksi) CR5AR6ACH2N (Boc) CH?C (0)0H ir vėlesnis pastarosios rūgšties sujungimas su tinkamu aminu, kurio formulė R7R8NH, kuriame R7 ir Rs yra kaip apibrėžta čia, kad duotume norimą alkoksialkilaminą po Boc apsaugančios grupės pašalinimo. Šis alkoksialkilaminų grupės gavimo metodas šiuo būdu iliustruojamas IK pavyzdžiu čia po to.
[0091] Anksčiau paminėti ketonai taip pat yra žinomi arba ge.li būti gauti standartiniais metodais.. Pavyzdžiui, tinkamas Boc apsaugotas acetaldehido darinys (O)CHN (tret-butiloksikarbonil)R1 gali būti sujungtas su Grinjaro reagentu, kurio formulė A-Mg-X, kur A yra žemesnis alkilas ir X yra bromas ar chloras, kad gauti norimo aminoketono atitinkamą antrini, alkoholi,. Vėlesnė antrinio alkoholio oksidacija duoda aminoketoną. Tokio ketono tipiškas gavimas yra aprašytas čia po to 1L pavyzdyje.
[0092] Aminai pagal formulę H-B, kuriame E yra kaip čia anksčiau apibrėžta, yrą žinomi ir buvo aprašyti K. Nakano ir kt. Europos patento Nr.281316 aprašyme, išspausdintame 1988 rugsėjo 7 d., J.R. Luvy ir kt. JAV patente Nr\4845079, išduotame 1989 liepos 4 d., B. Quirico ir kt. Europos patento aprašyme, išspausdintame 1989 rugsėjo 13 d., K Hemmi ir kt. JAV patence 4963530, išduotame 1990 spalio 16 d., P.D. Williams ir kt., J. Med. Chem. 34, 887 (1991) ir F. Matsuda ir kt. Bull. Chem.Soc.Japonija, ,65, 360. (1992). Pavyzdyje, kur atskiras junginys pagal formulę 1 turi radikalą, kuris veikia kaip bazė, junginys gali būti gautas terapiškai tinkamos rūgšties druskos forma. Tokių druskų pavyzdžiai yra su organinėmis rūgštimis, kaip pvz. acto, pieno, gintaro, benzoinės, salicilo, metasulfoninės ar p-toluolsulfoninės rūgšties, kaip ir polimerinių rūgščių, tokių kaip kailių rauginimo rūgšties ar karboksimetilceliuliozės, ir taip pat druskų su neorganinėmis rūgštimis kaip hidrintos rūgštys, pvz. kaip druskos rūgštis, ar sieros rūgštis, ar fosforo rūgštis. Jeigu norima, atskiros rūgšties druska paverčiama kitos rūgšties druska, tokia kaip netoksiška, farmaciškai priimtina druska, veikiant su atitinkamu jonų pakaitų derva būdu, aprašytu R.A. Boissonnas ir kt., Helv.Chim.Actą', 4^3 1849 (1960).
[0093] Bendru atveju, terapiškai tinkamos junginių pagal formulę 1 druskos yra "biologiškai pilnai ekviva-lentiškos patiems peptidams.
[0094] Junginiai pagal formulę 1 sugeba sumažinti renino aktyvumą. Renino sumažintas aktyvumas ir junginių fermento specifiškumas gali b"'ti pademonstruotas standartiniais farmakologiniais testais tokiais kaip aprašyta J.R. Luly ir kt., Biochem. Biophys.Res.Comm., 143, 44 (1987).
[0095] In vitro renino mažinantis veikimas junginiams buvo pademonstruotas renino analizės plazmoje rezultatai's, žiūr.6 pavyzdi,.
[0096] Primatai, (kaip pavyzdžiui įvairios beždžionės) yra labiausiai tinkamos in vivo renino slopintojų veiklumui pademonstruoti, kadangi yra esminis homologinis ryšys tarp primatų renino ir žmogaus renino. Šiuo požiūriu, šio išradimo junginiai parodė kraujo spaudimo mažinanti, efektą, kai junginiai buvo įvesti i, veną' ar oraliniu būdu natrio stokojančioms beždžionėms padarius prieš 18 valandų furosemido injekciją ( 2, 5 mg/ kg) į raumenis, kad stimuliuotų andogeninę renino sekreciją.
[0097] Junginiai rekomenduojami- žinduojių, įskaitant, žmones, primatus, • a- rklius, šunis, su reninu susijusiai hipertenzijos diagnozei, profilaktikai ir gydymui. Junginiai taip pat gali būti naudojami veikiant žinduolių, įskaitant žmones, primatus, arklius ir šunis, perlidytos krauju širdies blogą funkcionavimą. Pastariesiems tikslams arba indikacijoms, junginiai gali būti paskirti orališkai ar parenterališkai priemonėje, apimančioje vieną ar daugiau farmaciškai tinkamą nešėją, kurio proporcija yrą nustatyta junginių tirpumu ir chemine prigimtimi, parinktas vaistų skyrimo kelias ir standartinė biologinė praktika. Skiriant orališkai, junginys suformuotos . vienetinės dozės formomis kaip kapsulės ar tabletės, kurių kiekviena turi iš anksto nustatytą aktyvios sudedamosios dalies kiekį, svyruojantį nuo apie 25 iki 250 mg, farmaciškai tinkamame nešėjuje.
[0098] Skiriant parenterališkai, junginys pagal 1 formulę yra skiriamas injekcija į veną ar po odą arba į raumenis, kompozicijoje su farmaciškai tinkamomis priemonėmis ar nešėjais. Skiriant injekciją, geriausiai naudoti junginį sterilaus vandens tirpale, kuris taip pat gali turėti ir kitas ištirpintas medžiagas, tokias kaip slopintojai ar apsauginės priemonės taip, kaip atitinkami farmaciškai tinkamų druskų ar gliukozės kiekiai, kad padarytų tirpalą izotoniniu.
[0099] Tinkamos priemonės ar nešėjai aukščiau paminėtomis kompozicijoms gali būti rastos standartiniuose farmaciniuose tekstuose, kaip pavyzdžiui, " Remington' s Pharmaceutical Sciences" 18 red. Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990.
[0100] Junginio dozė kinta nuo vaisto formos ir nuo pasirinkco individualaus aktyvaus agento. Toliau, ji kinta nuo individualaus vartotojo. Bendru atveju, gydymas pradedamas nuo mažų dozių, realiai mažesnių negu optimali junginio dozė. Atitinkamai dozė yra didinama pamažu, kol pasiekiamas optimalus efektas tose sąlygose, bendrai, junginys tinkamiausiai skiriamas pagal koncentraci ją, kad pažemintų kraujo spaudimą, neiššaukiant bet kokius žalingus ir kenksmingus pašalinius efektus.
[0101] Oraliai junginys yra skiriamas ribose nuo 1. 0 iki 50 mg kilogramui kūno svorio per dieną, geriau nuo 3. 0 iki 30 mg kilogramui per dieną.
[0102] Sistemingam vartojimui junginys pagal 1 formulę yra skiriamas nuo 0. 1 mg iki 5. 0 mg doze kilogramui kūno svorio per dieną, net jei vyksta prieš . tai minėtos variacijos. Tačiau, dozės dydis, kuris yra ribose nuo apytiksliai 0. 1 mg iki 1. 0 mg kilogramui kūno svorio per dieną yra geriausiai tinkamas vartojimui, kad būtų pasiekta efektyvūs rezultatai.
[0103] Tolesni pavyzdžiai iliustruoja ši, - išradimą. Temperatūros duodamos Celsijaus laipsniais. Tirpalo procentiniai kiekiai ar santykiai išreiškia santyki, tūrio ' su tūriu, iškyrus nustatytus specialiais atvejais. Branduolinio magnetinio rezonanso spektrai užrašyti Bruker 200MHz ar 400MHz spektrometru ( 400MHz spektras buvo pažymėtas kaip toks spektro preambulėje) ; cheminiai poslinkiai užrašyti milijoninėmis dalimis. Optinių posūkių koncentracijos yra išreikštos junginio gramais 100 ml tirpalo. Sutrumpinimai' ir simboliai naudojami pavyzdžiuose apima Boc: t- butiloksikarbonilą, Bop-PF6: (benzatriazol-l-iloksi)tri(dimetilamino)fosfonio heksafluofosfatą; CH2C12, metilendichloridą; DMA P: 4-(dimetilamino) p.iridą; DIPEA: diizopropiletilaminą; DMF: dimetilformamidą; EtOH: etanoli,; F.tOAc: etilo acetatą; EtO: dietilo eteri, FAB/MS:r greito atomų bombardavimo masės spektrometri.ją: MeOH: metanoli,; TFA: trifluoracto rūgšti,; THF: .tetrahidrofuraną; tlc plonasluoksnė chromatografija.
[0104] Charakteringų aminoetanolio tarpinių produktų gavimas A. 1- f ( Cikloheksimetil) amino] - 2- metil- 2- propanoIis: Ličio perchloratas (0.29 g, 2.77 mmol) idėtas i, izobutileno oksido (0.2 g, 2.77 mmol) tirpalą bevandeniame acetonitrile (2 ml) . Kai visa kieta medžiaga ištirpo, įdėtas (cikloheksimetil)aminas (0.33 ml, 2. 11 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje (20-22°) 18h. Mišinys praskie.tas su EtO (25 ml), vieną kartą plautas su druskingu vandeniu (25 ml) ir išdžiovintas • Tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje duoda norimą aminoetanolio darini, (385 mg, 75% išeiga); *H BMR (CDC13)6 2 .158 (s,3H),2.48(s, 1H), 1.80-1.60(m,5H),150-1.08(m,6H)1.16(s,6H)1.00-0.78(dt=2.2
[0105] ATSARGIAI! Ličio perchloratas yra stiprus oksidacorius ir yra užfiksuoti sprogimai, turintys ši, reagentą
[0106] (žiūr. R.A. Silva, Chem. Eng. News 1990, 70.' (51), 2). Nors nebuvo patiriamos problemos naudojant anksčiau pateikiamą 'procedūrą, reakcija turi būti vykdoma už apsauginio ekrano ir nedideliu kiekiu. Praktiškai kalbant, procedūra, pagal D. P. Getman ir kt. ir A. K. Ghosh ir kt., J.Med.Chem., 36, (1993) psl. 228 ir 292, atitinkamai yra saugus ir efektyvus pakaitalas ličio
[0107] perchlorato metodu. Bendra eksperimentinė procedūra yra
[0108] Izobutileno oksido ( 0. 7 ml, 8. 32 mmol) ir ( cikloheksilmetil) amino ( 0. 72 ml, 5. 54 mmol) tirpalas Absoliučiame etanolyje ( 2. 5 ml) maišomas kambario temperatūroje 15h. Po to, tirpiklis išgarinamas
[0109] sumažintame slėgyje ir liekana išgryninta naudojant
[0110] momentinę chromatografiją ( Si02, eluentas: EtOAc) duoda
[0111] norimą aminoetanolio darini, - bespalvi, aliejų ( 641 mg 62%) .
[0112] Metilamino dujų perteklius burbuliuojamas keletą minučių į atšaldytą 1- oksaspiro [ 2. 5] oktano ( 2. 0 g, 17. 8 mmol aprašytą E. J. Corey ir M. Chaykovsky, Org. Syn, Coll. Vol. V., 755 *( 1973)] tirpalą ( 0°) toluole ( 30 ml), laikomą plonasieniame stikliniame vamzdelyje. Vamzdelis buvo išsiurbtas, užlydytas ir kaitinamas 120°C už apsauginio ekrano 3 dienas. Vamzdelis atšaldytas ir turinys pašalintas. Lakūs junginiai pašalinti garinant sumažintame slėgyje, duoda norimą aminoetanolio darini, - bespalvi, aliejų ( 2. 25 g, 96%) ; XH BMR( CDC13) ;5 2. 51 ( s, 2H), 2146( s, 3" H), 2. 40- 2. 20 ( platus m, 2H), 1. 72- 1. 22 ( m, 10H).
[0113] 2M tr- imetilaliuminio tirpalas toluole ( 1. 25 ml, 2. 5 mmol) sulašintas per tris minutes i, benzilamino ( 273 * p. 1, 2. 5 mmol) tirpalą CH2C12 ( 7. 5 ml) kambario temperatūroje. Mišinys maišomas 30' min. ( R)- stireno oksido ( 248 Įil, 2. 5 mmol) tirpalas CH2C12 ( 3 ml) supiltas per 3 min. • Gautas tirpalas maišomas 18h. Aliuminatas hidrolizuojamas, kruopščiai' pridedant 6M NaOH ( 2 ml, 12 mmol) vandeninio tirpalo ir energingai maišant, gaunant dviejų fazių mišini, po 2h. Orgarinė fazė atskirta, o vandens fazė ekstrahuota su CH2C12 (2x10 ml) . Organinė medžiaga sujungta, išplauta druskingu vandeniu (20 ml), išdžiovinta (MgS04) ir tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, duoda blyškiai geltoną kietą fazę (512 mg). Kieta fazė išgryninta chromatograf iškai (Si02, eluentas:' EtOAc-heksanas, 1:1, duoda (R)-2-[ (fenilmetil)aminol]-1-feniletanolj, (117 mg, 20%). Pastarojo junginio .(50 mg, 0.22mmol) ir tūrio % Pd(OH)2/C(lOmg)MeOH (2ml) mišinys buvo veikiamas H2 dujomis(1 atmosfera) kambario temperatūroje 3h. Mišinys nufiltruotas ir filtras išplautas su MeOH. Filtratas ir praplovimo skysčiai sujungti ir išgarinti sumažintame slėgyje duoda (R)-2-amino-l-feniletanoli, kaip blyškią geltoną fazę (29mg, 96%); lH BMR (400MHZ, CDC13)8 7.38-7.26 (m, 5H), 4.67 (dd, J=3.9Hz, 7.8Hz,1H), 3:03 (dd, J=3.6Hz, 12.6Hz, 1H), 2.85 (dd,J=7.8Hz, 12.8Hz, 1H) , 1.87 .(platus s, 3H) . Šis aminoetanolis naudojamas toliau be gryninimo.
[0114] D. l-{ [ ( Fenilmetil) amino] metil) cikloheksanolis: •
[0115] Benzaldehidas (1.2ml, lOmmol) ir NaBH3CN(1.51g, 24mmol) iš eilės sudėti j, šaltą (0°) 1-(aminometil)ciklo-heksanilo hidrochlorido (1.65g, lOmmol) tirpalą bevandeniame MeOH (40ml). Po 10 valandų maišymo, reakcijos mišinys supiltas i, H20 (lOOml) ir gauto mišinio pH nureguliuotas iki 11, pridedant 2M NaOH vandeninio tirpalo. Mišinys ekstrahuotas su EtO (3x50ml). Sujungti Et20 ekstraktai iš eilės ekstrahuojami su 1M HC1 vandeninio tirpalo (4x20 ml) . Vandeninis ekstraktas kartą perplautas su Et20 (30 ml), sureguliuota terpė (pH=10), pridedant 2M NaOH vandenini, tirpalą, ir ekstrahuota su Et20 (3x50 ml) : Sujungti Et20 ekstraktai išplauti su druskingu vandeniu, išdžiovinti (Na2SOA) ir išgarinti iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos išgrynintos chramatografiškai (Si02, eluentas: EtOAc) duoda norimą aminoetanolio darini, ( 1. 9g, 89%) ;
[0116] * H BMR ( CDC13) 5 7. 31 ( s, 5H), 3. 83 ( s, 2H), 2. 56 ( s, 2H0, 1. 75- 1. 20 ( m, 12H).
[0117] E. N . N - Diinetil - 2 -{[ ( 1 - hidroksicikloheksil ) metil ] amino } aoetamidas: 1-( aminometil) cikloheksanolio hidrochlorido tirpalas ( 2. 0g, 12. 1mmol) MeOH ( 5ml) atšaldytas iki 0° . 2- Brom1-N, N- dimetilacetamidas ( 2. 0g, 12. 1mmol) i, dėtas i, tirpalą, po to lašinant trietilaminą 92. 51ml, 34mmol). Mišinys—- maišomas kambario temperatūroje 18h, praskiedžiamas vandeniniu 5% NaHC03 ( lOml) tirpalu ir druskingu vandeniu ( 20ml), ekstrahuojamai su EtOAc ( 3 x 20ml). Sujungti EtOAc ekstraktai perplauti su druskingu vandeniu, išdžiovinti ( MgS04) ir koncentruoti iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos išgrynintos chromatografiškai ( Si02, eluentas: EtOH- EtOAc, 1:3) duoda norimą aminoetanolio darini, kaip kietą fazę ( 0. 57g, 22%) ; ?H BMR ( DMSO- d6) 8 4 . 05 ( platus s, 1H), 3. 33 ( s, 3H), 2. 89 ( s, 3H), 2. 82 ( s, 3H), 2. 39 ( s, 2H), 1. 60- 1. 10 ( m, 11H).
[0118] F. !-{{[ ( 3 . 4 - Metilendioksifenil ) metil ) amino } - metil } cik - loheksanolis: Šis junginys gautas analogiška procedūra kaip A poskyryje; * H BMR ( CDC13) 8 6. 85 ( s, 1H), 6. o7 ( s, 2H), 5. 94 ( s, 2H) , 3. 76 ( s, 2H), 2. 55 ( s, 2H), 2. 40- 2. 10 ( platus m, 2H), 1. 77- 1. 20 ( m, 10H).
[0119] G. l -{ [ ( 3 - Piridinilmetil ) - amino ] metil } cikloheksanolis: Šis junginys gautas analogiška procedūra Kaip D poskyryje. Jis buvo išgrynintas kaip Boc darinys( Boc20, NaOH; THF- H20) ; ?H BMR ( 400MHz, CDC13) 8 8. 50 ( t, 2H), 7. 66- 7. 50 ( m, 1H), 7. 30- 7. 26 ( m, 1H), 4. 72- 4. 50 ( m, 2H), 3. 33- 3. 12 ( m, 2H), 1. 65- 1. 14 ( m, UH), l.* 0 ( S, 9H) . Boc darinys buvo deblokuotas (5M HCl/3,4-dioksanas) kad duoti norimą aminoetanoiio darini,, kuris naudojamas jungimosi pakopos užtikrinimui.
[0120] H. l-{ {[ 2-( 2- Piridinil) etil] amino} metil} cikloheksanolis: Šis j.unginys gautas analogiška procedūra • kaip A poskyryje. Jis buvo išgrynintas kaip Boc darinys (Boc20, NaOH, THF-H20); *H BMR (CDC13)8 8 .52 (d, J=4 . 4Hz, 1H), 7.64 (t,J=7.3Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 4.45-4.05 (platus s, 1H), 3.65 (t,J= 7.3Hz, 2H) , 3.17 (s, 2H), 3.03 (t,j=7,3Hz, 2H), 1.75-1.10 (m, 10H) , 1.40 (s, 9H). Boc darinys deblokuotas (5M HCl/1,4-dioksane), duoda norimą aminoetanoiio darini,, kuris naudojamas toliau.
[0121] <r
[0122] Šis junginys gautas analogiška procedūra kaip A poskyryje. Jis išgryninamas kaip jo Boc darinys (Boc20, NaOH, THF-H20); *H BMR(DMSO-d6) ,8 4.55-4.10 (platus s, 2H) , 3.50 (t, 2H), 3.44 (t, "2H), 3.16 (s, 2H) , 1.60-1.13 (m, 10H) , 1.36 (s, 9H) . Boc darinys deblokuotas (5M HCl/1,4 dioksane) duoda norimą aminoetanoiio darini,, kuris naudojamas toliau.
[0123] J. 2-{ [ ( 1- hidroksicikloheptil) metil] amino} - N- metil- N-[ 2-( 2- piridinil) etil] acetamidas: Šis junginys gautas analogiška procedūra kaip A poskyryje, naudojant 2-amino-N-metil-N-{ 2-(2piridinil-etil]-acetamidą ir l-oksospira[ 2.6] noną (gautą pagal Corey ir Chaykovsky procedūrą pažymėtą B poskyryje) kaip pradines medžiagas. Junginio BMR (DMSO-d6) parodė 5 8.49 (t,J=4.8Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 4.37 (t,J=5.1Hz, 1H), 4.05 (d,J=8,8Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 2H), 2.96-2.88
[0124] (m, 2H) , 2.85 ir 2.82 (s, 3H), 1.95-1.80 (platus m, 1H), 1.45-0.95 (m, 13H).
[0125] K. 2-{ [ ( l- Metoksicikloheksil) metil] amino} - N- metil- N-[ 2-( 2- piridinil) etil] acetamidas, [ ANH ( Rl) formulės alkoksi-alkilamino pavyzdys)] : Benzilo bromacetato (0.49ml, 3.1mmol) tirpalas THF (6.4ml) atšaldytas iki 0°. Trietilaminas (0.54ml, 3.9mmol) ir 1-metoksiciklohesanmetaminas (0.37ml, 2.58mmoi-)~, aprašytas N,J. Leonard ir K. Jann, J. Am. Chem. Soc., 84, 4806 (1962) įdėtas i, atšaldytą tirpalą. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24h. Po to/ ^piltas i, H20 (1.6ml), toliau sekė sotaus vandeninio . NaHC03 (3.22ml) ir di-tretbutilo bikarbonato (0.79g, 3.61mmol) pridėjimas. Gautas mišinys energingai maišomas 24h. Po to mišinys praskiestas H20 (25ml) ir ekstrahuotas su EtOAc *(3x). Sujungti ekstraktai perplauti su druskingu vandeniu, išdžiovinti (Na2S04)' ir koncentruoti iki sausumo duoda 2-{ tretbutiloksikarbonil[ (l-metoksicikloheksil)metil] amino} acto rūgš-ties benzilo esterį (1.25g).
[0126] 'A
[0127] Pastarasis esteris (1.25g) ištirpintas TFH/H20 (3:2.25ml) . Po to, kai įdėtas LiČ)P (0.30g, 12.9mmol), mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 h. Mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Gautas tirpalas išplautas su EtOAc, sulygintas rūgštingumas, pridėjus į tirpalą vandeninio 1M HC1 ir ekstrahuotas su EtOAc
[0128] (3x) . -Sumaišyti EtOAc ekstraktai perplauti druskingu vandeniu, išdžiovinti (Na2S04) ' ir sukoncentruoti iki sausumo duoda acto rūgšties darinį, 2-{ tret-buttil-oksikarbonil[ (l-metoksicikloheksil)metil] amino} acfeo
[0129] rūgštį (0.56g, 72% išeiga nuo 1-metoksiciklohek-sametanamino); XH BMR (CDC13)6 4.04 (s, 0.6H), 3.94 (s, 1.4H), 3.41 (s, 1.4H), 3.35 (s, 0.6H), 3.23 (s, 1.9H),
[0130] 3. 18 ( s, 1. 1H), 1. 78- 1. 22 ( m, 20H) ; FAB masės spektras, m/ z:302 ( M+ H)*. DIPEA ( 0. 75ml, 4. 1mmol) ankstesnis acco rūgšties darinys ( 0. 56g, 1. 9mmol) ir BOP. PF6 ( 0. 91g, 2. 1mmol) sudėti i, N- metil- 2-( 2- piridinil) etanamino ( 0. 28, 2. 1mmol) tirpalą. Reakcijos mišinys maišomas ' kambario temperatūroje' 15h. EtOAc pridėta. Gautas tirpalas nuosekliai perplautas sočiu NaHC03 vandeniniu tirpalu ( 2x) ir druskingu vandeniu ( lx), išdžiovintas ( MgS04) ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, nuosėdos išgrynintos momentine chromatografija ( Si02, eluentas: EtOAc- heksanas, 1:1) duoda tinkamą norimo alkok ;iamino Boc darini; ! H BMR ( CDCl3)' 5 8. 52 ( t, J=5. 1Hz, 1H), 7. 59 ( t, J=7. 3Hz, 1H), 7. 20- 7. 11 ( m, 2H), 4. 18- 4. 05 ( m, 2H) , 3. 8- 3. 6 ( m, 2H) , 3. 37 ( d, J=4. 8Hz, 2H) , 3. 13- 2. 87 ( m, 7H), 2. 66 ( d, j=l, 1Hz, 1. 5H), 2. 62 ( d, J=1. 5Hz, 1. 5H), 1. 75- 1. 20 ( m, 17H) ; FAB masės spektras m/. z: 420 ( M+H) + . Boc darinys deblokuotas ( 5 M HC1/ 1. 4- dioksane) duoda norimą alkoksiaminą, kuris naudojamas tolimesnei jungimosi pakopai. L. !-{[ ( Cikloheksil ) amilno ] - 2 - butanonas ( aminoketono ) pagal formulę ANH ( Rl ) pavyzdys ]" : ( a) Maišomas glicino metilo esterio hidrochloridas ( 2. 51g, 20mmol) bevandeniame MeOH ( 30ml) tirpale atšaldytas iki 0° . Natrio cianborhidridas ( 880mg, 14mmol) pridėtas i, atšaldytą tirpalą, per 5 min. dar sulašinamas cikloheksankarboksaldedidas ( 2. 42ml, 20mmol). Mišinys paliekamas stovėti iki atšils iki kambario temperatūros ir tada maišomas 2h. THF ( 40ml), prisotintas NaHC03 ( 30ml) vandeninis tirpalas ir di-tret- butilo bikarbonatas ( 4. 36g, 20mmol) palaipsniui pridedamas i, mišini,. Mišinys energingai maišomas 2h. Po to, mišinys buvo praskiestas su EtOAc. Organinė fazė atskirta perplauta su H20 ( 3x) ir druskingu vandeniu
[0131] <lx), išdžiovinta ( Na2S04) ir sukoncentruota iki sausumo sumažintame slėgyje. Aliejinės nuosėdos chroma-tografiškai išgrynintos ( Si02; eluentas: EtOAc-heksanas, 1:3), duoda 2-{ N- tretbutiloksikarbonil- N-( cikloheksilmetil) amino acto rūgšties metilo esteri, kaip bespalvi, aliejų ( 4. 56g, 80%) ; BMR ( CDC13)
[0132] ( apytiksliai 1:1 rotamerų mišinys) 6 3. 94 ( s, 1H), 3. 85 ( s, 1H), 3. 725 ir 3. 721 ( s, 3H), 3. 09 ( d, J=6. 2Hz, 7. 1Hz, 2H), 1. 75- 1. 55 ( platus m, 6H), 1. 46 ir 1. 41 ( s,
[0133] * 9H), 1. 40- 1. 05 ( m, 3H), 1. 02- 0. 75 { platus m, 2H).
[0134] ( b) Pastarojo junginio ( 1. 43g, 5mmol) tirpalas toluole ( 30ml) atšaldytas iki - 78° . Diizobutilo aliuminio ". įidrido 1. 5M tirpalas toluole ( 3. 7ml, 5. 5mmol) pridėtas per 5 min. i, atšaldytą tirpalą. Prieš pradedant maišyti, toje pačioje temperatūroje 1. 5h, reakcijos mišinys ataušinamas, pridedant keletą MeOH lašų ir sotaus vandeninio NH4C1 tirpalo. Mišiniui leidžiama pasiekti kambario temperatūrą ir tada praskiedžiamas su H20. ( 50ml) . Organines sluoksnis dekantuotas ir vandens sluoksnis ekstrahuotas su EtOAc ( 3x). Sujungtos organinės fazės praplautos druskingu vandeniu ( lx), išdžiovintos ( Na\ jSO,,) ir sukoncentruotos iki sausumo sumažintame slėgyje duoda 2-{ N- tret- butiloksikarbonil-N-( cikloheksilmetil) amino] acetaldehidą kaip bespalvi, aliejų ( 1. 29g).
[0135] ( c) Pastarojo junginio ( 1. 29g) tirpalas bevandeniame THF ( 30ml) atšaldytas iki - 20° . 2M izopropilo magnio chlorido tirpalo Et20 ( 7. 5ml, 15mmol reagento) pridėta i, atšaldytą tirpalą. Mišinys maišomas - 20° 15h ir tada ataušintas, pridedama sotaus, vandeninio NH4C1 ( 15ml) tirpalo ir H20 ( lOOml). Mišinys ekstrahuotas su, EtOAc ( 4x).. Ekstraktas praplautas druskingu vandeniu ( lx), išdžiovintas ( Na2S04) ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, duoda atitinkamą norimo aminoketono antrini,
[0136] alkoholi, kaip bespalvi, aliejų ( 1. 30g). Aliejus ištirpintas bevandeniame CH2C12 ( 50ml).
[0137] Molekuliniai sietai ( 4A, 2g), N- metilmorfolino N-oksidas ( 879mg, 7. 5mmol) ir tretpropilamonio peruti-natas ( 88mg, 0. 25mmol) palaipsniui i, dėti i,' tirpalą. Mišinys maišomas 3h ir tada filtruojamas per diatominio grunto sluolcsneli,. Filtratas sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos ištirpintos EtOAc. Tirpalas perplautas druskingu vandeniu ( lx)( išdžiovintas ( Na2S04) ir sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje. Juodos nuosėdos išgrynintos chromatograf iškai ( Si02, eluentas: EtOAc- he' :sanas, 3:22) duoda norimą aminoketono Boc darini, kaip bespalvi aliejų [ 441mg, 29% iš šio pavyzdžio ( a) pakopos metilo esterio] ; JH BMR ( CDCl3) ( apytiksliai 1:1 rotamerų mišinys) 8 4. 05 ( s, 1H), 3. 96 ( s, 1H), 3. 05 ( dd, J=9. 1Hz, 7. 3Hz, 2H), 2. 63 ( hept, J=8. 0Hz, 1H), 1. 80- 1. 56 ( platus m, 6H) , 1. 45 ir 1. 39 ( s, 9H), 1. 30- 0. 85 ( m, 5H) , 1. 12 ( d, J=7. 0Hz, 3H), 1. 11 ( d, J=7. 0Hz, 3H). Boc darinys deblokuotas iprastu būdu, duoda norimą aminoketoną, kuris buvo naudojamas sekančiai jungimosi pakopai.
[0138] Atitinkamų aminorūgščių H0- C{ 0) CH2CH( R2) C( 0)- B ( formulė
[0139] A. 3 ( R)- Ciklopropilmetil)- 4-{ { 1 ( S)- cikloheksilmetil)-2 ( R), 3( S)- duhidroksi^ S- metilheksil] amino} - 4oksobutano rūgštis( a) 3 -( 3 - Ciklopropil - l - oksopropil )- 4 ( S )-( 1 - metiletil )-2 - oksazolidinas: Mišraus anhidrido tirpalas paruoštas įdedant N2 atmosferoje pivaloilo chloridą ( 14. 8ml, 120mmol) per 5 min. i, atšaldytą 4- penteno rūgšties ( 12. 3ml, 120mmol) ir N- metilmorfolino tirpalą. Mišinys maišomas 0° 30 min. Tuo tarpu antras tirpalas buvo paruoštas įdedant
[0140] lašinant N2 atmosferoje 1. 4M butiličio tirpalą heksane ( 71ml, lOOmmol) i, maišomą šaltą (- 78°) <S) — 4— ( 1—
[0141] Aetiletil)- 2- oksozalidino [ 12. 9g, lOOmmol, aprašyto L. N. Pridgen ir kt. J. Org. chem., 54, 3231 ( 1989)] tirpalą per 45 min. Įsidėmėkite: maišymas buvo atliekamas pakabinamu maišikliu. Po 15 min. maišymo - * 78° , pastarasis tirpalas sudėtas vamzdeliu per 20 min. į- Rtaišomą prie - 78° mišraus anhidrido tirpalą. Mišinys maišomas dar 30 min. prie tos pačios temperatūros. Sotus NH4C1 -( 50ml) vandeninis tirpalas
[0142] įpiltas ir mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros. Mišinys praskiestas su H20 ( 300ml).
[0143] Organinis sluoksnis atskirtas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuotas su EtOAc ( 3x). Sujungtos organinės fazės išdžiovintos ( Na2S04) ir* išgarintos iki sausumos sumažintame slėgyje, duoda aliejines nuosėdas ( t. y. 4( S)-( 1- metiletil)-C-( 3- okso- 4- pentenil)- 2-oksazolidiną).
[0144] t
[0145] Pastarasis aliejus ištirpintas 175ml 0. 4M diazometano Et20 tirpale. Gautas tirpalas atšaldytas iki 0°. Paladžio ( II) acetatas ( 112mg,' 0. 5mmol) įdėtas i, atšaldytą tirpalą. Tirpalas energingai burbuliuojamas. Nustojus burbuliuoti, pridėtas papildomas paladžio ( II) acetato ( 112g, 0. 5mmol) ir diazometano ( 175ml) tirpalas Et20 ix burbuliavimui leidžiama sumažėti. Toks padidėjimas pakartotas dar du kartus. ( Visas įdėtas diazometano tirpalo kiekis buvo 700ml). Mišinys nufiltruotas per diatomįnio grunto sluoksneli,. Filtratas buvo sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Gautas aliejus išgrynįntas chromatografiškai ( Si02, eluentas: EtOAc-heksanas, 1:4), o, po to distiliuojamas ( 100° prie 0. 05mm Hg), duoda norimą N-( 3- ciklopropil- l-oksopropil) - 2- oksazolidino darini, ( 20. Og, 89%) ; ?H BMR
[0146] (CDC13)8 4.41 (kompleksas m, 1H), 4.28 (d,J=9,lHz), 4.20 (dd, J=3. 4Hz, 8.8Hz, 1H), 3.05 (m, 2H) r 2.36 (m, 1H), 1.55 (q,J=7.3Hz, 2H), 0.91 (d,J=7.2Hz, 3H), C.87 (d, J=7. 1Hz, 3H), 0,89 (m, 1H), 0.43 (m, 2 H), 0.08 (m, 2H).. (b) 3-[ 4- tret- Butoksi- l. 4- diokso- 2( R)-( ciklopropilmetil) butil] - 4( S)-( 1- metiletil)- 2- oksazolidinas: 1.4M butiličio tirpalas heksane (70.0ml, 9.76nunol) supiltas per 20 min. j, ątšaldytą iki "0° diizopropilamino (15.0ml, 106mmol) gryname THF (150ml) tirpalą.# Po 15 min. maišymo, tirpalas atšaldyta . iki - 78°. Anksčiau paminėto N-(3-ciklopropil-l-oksopropil)-2- oksazolidino (20.Og, 88.8mmol) tirpalas (40ml) supiltas \ atšaldytą tirpalą per 45 min. Mišinys maišomas 1h -78°. 1,3~Dimetil-3,4,5,6-tetrahidrido-2 (1H) -pirimidinas (23.6ml,•195mmol) j,dėtas i, mišini,, po to pridėta terc-butilo 2-bromacetato (15.Imi, 93.2mmol) tirpalo THF (20ml) per 10 min. Po to, mišinys mašomas dar 1.5h -78°. Reakcijos mišinys ataušinamas sočiu NH^Cl vandeniniu tirpalu ir tada leidžiama sušilti iki kambario temperatūros.' Mišinys, praskiestas su EtOAr (250ml). Organinis sluoksnis atskirtas, perplautas su 5 tūrio % vandenine citrinos rūgštimi (3x), sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu (2x) ir druskingu vandeniu," išdžiovintas (Na2S04) ir sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje. Gautas aliejus kristalintas iš EtOAc / heksano, duoda norimą oksazolidino darini kaip bespalvius kristalus .(21.7g, 72%); . l.t. (104-105°); [ a] + 52.8°(c 1.02 CHC13) . ? ' (c) 3( R)-( Ciklopropilmetil)- 4-{ [ ( 1( S)-( cikloheksilmetil) - 2 ( R), 3 ( S) - dihigroksi- 5- metilheksil] aiTuno} - butano rūgšties tretbutilo esteris: Pastarojo oksazolidino darinio ( 10. 2g, 30mmol) tirpalas THF/ H20 ( 150/ 20ml) atšaldytas iki 0° . 30% H202 ( 9. 5ml, 90mmol H202) vandeninis tirpalas pridėtas i, atšaldytą
[0147] tirpalą. Po to, vandeninis LiOH ( 30ml, 30 mmol LiOH) 1M tirpalas sulašintas 0° per 5 min. Maišomas mišinys paliktas sušilti iki kambario temperatūros. Pamaišius kambario temperatūroje 3h, mišinys atšaldytas iki 0° ir vandeninis 1M Na2S03 ( 135ml, 135mmol) tirpalas supiltas per 10 min. Dar po 10 min. maišymo, mišinys praskiestas
[0148] ' vandeniu ir' perplautas chloroformu ( 3x). Vandeniniam sluoksniui buvo grąžintas rūgštingumas ( pH 4), įdedant kietos citrinos rūgšties ir ekstrahuojant su EtOAc ( 3x). Sujungti EtOAc ekstraktai praplauti druskingu vandeniu, išdžiovinti ( Na2S04) ir sukoncentruoti iki sausumo, duoda . norimą monoblokuotą dikarboksilinę rūgšti,, t. y. 2 ( R) - ( ciklopropilmetil) butadioninės rūg-šties 4- tret- butilesterą kaip bespalvi, aliejų ( 6. 65£, 97%) ; [ a] + 16. 1° ( c2-. 61, CHC13) . Monoblokuotą dikarboksilinę rūgštis naudojama sekančiai jungimosi pakopai be gryninimo.
[0149] 2( S)- tret- butoksikarbonil) amino- l- cikloheksil- 6- metil-3( R) 4( S)- heptadiolis ( 3. 61g, 10. 5mmol) ištirpintas 5M HC1 1, 4- dioksane ( 15ml) tirpale. Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 2h. Tirpiklis ir ~ HC1 perteklius pašalintas iš tirpalo po sumažintu slėgiu ir gautas
[0150] ✓
[0151] hidrodihloridas išdžiovintas po sumažintu slėgiu per 18h. Po to, hidrochloridas ištirpintas bevandeniame DMF ( 20ml) ir tirpalas atšaldytas iki 0°. N- metilmorfolinas ( 6. 3g,. 63mmol), ankstesnės monoblokuotas dikarboksi-linės rūgšties ( 2. 39g, 10. 5mmol) tirpalas bevandeniame DMF ( 5ml) ir BOP. PF6 ( 4. 86g, 11. 0 mmol) sudėta i, atšaldytą tirpalą. Po to, kai mišiniui buvo įleista atšilti iki kambario temperatūros, jis maišomas toje temperatūroje 15h. Mišinys praskiestas su EtOAc ( lOOml). Organinė fazė praplauta su 5 tūrio % vandeniniu citrinos rūgšties tirpalu ( 3x), sočiu NaHCO,
[0152] tirpalu ir druskingu vandeniu (lx), išdžiovinta (Na-SO,;) ir sukoncentruota sumažintame slėgyje, duoda norimą jungini,, t.y. apsaugotą amido rūgšti, pagal formulę 3, kurioje Wl yra tret-butoksi, R2 yra ciklopropilmetilas ir B yra 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksilaminas, kaip balta kristalinė medžiaga (3.78g, 78%) po kristalizacijos'iš EtOAc-heksaho; l.t. 138-139°; lH ' BMR(CDCL3)5 b.87 (d,J=8.9Hz, 1H), 4.41 (platus s, 1H), 4.32 (dt,J=4.4Hz, 9.1Hz, 1H), 3.22 (platus s, 2H), 2.68-2.39 (m, 2H), 2.00-1.10 (komplex m, 22H), 1.44 (s, 9H), 0.93 (d,J=6.7Hz, 2H), 0.83 (d,J=6.5Hz, 3H), 0.75-0.65 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.08 (platus m, 1H). (d) 3 ( R)- ( Ciklopropilmetil)- 4{ [ 1( S)-( cikloheksilmetil) - 2-( R), 3( S)- dihiroksi- 5- metilheksil] amino) - 4- oksobutano rūgštis: Ankstesnio poskyrio (c) produktas' (329mg, 0.72mmol) deblokuotas TFA (1.2ml) bevandeniame CH2C12 (2.4ml) tirpale, kuriam buvo leista stovėti 0° 10 min. ir tada kambario temperatūroje 1.5h. (po lakių produktų sumažintame slėgyje) gautas nevalytas produktar (369mg). Šis produktas buvo susmulkintas, keletą kartą paveikus su Et20, duoda norimą amido rūgšti, pagal formulę 4, kur R2 yra (ciklopropilmetilas) ir B yra 1(S)-cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksilaminas, kaip kieta balta medžiaga (193mg, 67%) . Junginys naudojamas be tolesnio gryninimo sekančioms pakopoms.
[0153] B. 4-{ [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3 (S)-dihidroksi-5-metilheksil] amino) -4-okso-3 (R) -{[ 1- (trifenilmetil) -1H-imidazol-4-il] metil} -butano rūgštis. (a) 1-( Trifenilmetil)- lH- imidazol- 4- propano rūgštis: Trietilamirias (26.73g, 36,8ml, 0.26mmol) sulašintas i, lif-imidazol-4-propano rūgšti, metilo esterio (32.58g, 0.21mol, aprašyto J.Altman ir kt., J.Chem.Soc., Perkin Trans 1,59 (1984) ir trifenilmetilo chlorido (64.80g, 0.23mmol) CH2C12 tirpalą kambario temperatūroje. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 63h, praskiestas su CH2C12 (visas tūris = 900ml), praplautas su H20 (2x), sočiu NaHC03 vandeniniu tirpalu (lx) ir druskingu vandeniu (lx), išdžiovintas (MgS04) ir sukoncentruotas* iki sausumo" sumažintame slėgyje. Nuosėdos ištirpintos THF/H20_^- mišinys (630ml :210ml) . Ličio hidroksido monohidratas (22.03g, 0.52mmol) pridėtas i, tirpalą. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3h. Didžioji TMF dalis nudistiliuota sumažintame slėgyje. Nuosėdos supiltos i, H20 (1.1) . Gauto mišinio pH sureguliuotas iki 2, pridedant 10 tūrio % vandeninės citrinos rūgšties. Mišinys ekstrahuotas su CH2C12(3x). CH2C12 ekstraktfes buvo perplautas su 10 tūrio % vandenine citrinos rūgštimi ir druskingu vandeniu, išdžiovintas (MgS04J ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nuosėdos susmulkintas paveikus Et20, duoda norimą rūgšti, kaip baltą kietą medžiagą (77.14g, 96%) BMR (CDC13)8 7.67 (d, J=1. 5Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 9H),. 7.13-7.08 (m, 6H), 6.66 (d,J=1.5Hz), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H). (b) 4 ( S) - ( 1- Metiletil)- 3-{ l- okso- 3-[ 1-( trifenilmetil) - lH- imidazol- 4- il) propil) - 2- oksazolidinas: Sekant šio pavyzdžio, poskyrio A(a) procedūra, ir naudojant pirmesni, produktą (11.5g, 30.1mmol) gauti atitinkamą mišrų anhidridą, kuris reaguoja su (S)—4— metiletil)-2-oksazolidinu (3.53g, 27.3mmol), norimas produktas gautas kaip blyški geltona kieta medžiaga (11.38g, 84%); lH BMR (CDC13)5 7.36-7.29 (m, 10H), 7.17-7.10 (m, 6H), 6.58 (d,J=0.7Hz, 1H), 4.40 (td,J=3.8Hz, 7.5Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.96-
[0154] 2.88 (m, 2H) , 2.33 (hept d,J=3.8Hz, 1H) , 0.89 (d,J=7.0Hz, 3H), 0.82 (d,J=6.9Hz, 3H) . (c) 3-{ 1, 4- Diokso- 4-( fenilmetoksi)- 2( R)-{[ 1- ( trifenilmetil)- lH- imidazol- 4il] metil) - 4 ( S)-( 1- metiletil) 2-oksazolinas: 1.0 M natrio bi-(trimetilsilil)amido (18.0ml, 18.0mmol, Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WJ, USA) tirpalas sulašintas (18min.) \ šaltą (-78°) ankstesnio poskyrio produkto (8.06g, 16.3mmol) tirpalą THF (65ml). Po 40 min. -78° sulašintas benzilo 2- bromacetato (7.48g, . 32.7mmol) tirpalas THF (2ml) maišom? -78nC 1.5h, atšaldyta su vandeniniu sočiu NH4 tirpalu, leidžiant sušilti iki kambaric temperatūros ir tada supilta i, vandens (500ral) ir sotaus NH4C1 vandeninio tirpalo mišini, Gautas mišinys ekstrahuotas su EtOAc. EtOAc ekstraktas perplautas sočiu NaHC03 vandeniniu tirpalu ir tada druskingu vandeniu, išdžiovintas (MgS04) ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, duoda . 3-{ 1, 4-diokso-4-(fenilmetoksi)-2-{ [ 1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il] metil) butil) -4 (S) - (1-metiletil) -2-oksazolidiną kaip 2 (R) - ir 2 (S)- epimerų mišini, svorių santykiu nuo 8 iki 1. Epimerų atskyrimas momentine chromatografija (Si02, eluentas: heksanas-EtOAc, 1:2) davė norimą 2(R)-epimerą (Rf=0.25, eluentas heksanas EtOAc, 1:2). 2-R-epimero XH BMR (CDC13) parodė 5 7.34-7.28 (m, 15H), 7,13-7,08 (m, 6H), 6.59 (d,J=1.3Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.38 (td,J=3.9Hz, 1H)f 2.88 (dd,J=6.3Hz, 14.3 Hz, 1H), 2.73 (dd,J=7.0Hz, 14Hz, 1H), 2.59. (dd, J=4.4Hz, 16.9Hz, 1H), 2.32 (hept d, J=3.9Hz, 7.0Hz, 1H), 0.87. (d,J=7.1Hz, 3H), 0.85 (d,6.8Hz, 3H). (d) 4-{ [ 1( S)-( Cikloheksilmetil)- 2( R) , 3( S)- dihidroksi- 5-metil] amino} - 4- okso 3 ( R) -{[ 1- ( trifenilmetil) - lH- imida-2ol- 4 - il] metil) butano rūgšties benzilo esteris: 30% H202 vandeninis tirpalas ( 4. 70ml, 41. 6mmol) ir ličio hidroksido monohidratas ( 436mg, 10. 4mmol) iš eilės sudėti i, atšaldytą iki ( 0°) ankstesnio poskyrio ( c) produkto ( 6. 67g, 10. 4mmol) tirpalą TMF/ H20 ( 156ml: 52ml). Reakcijos mišinys maišomas prie 0° 2h. Peroksido perteklius ataušinamas su 1. 5N vandeniniu Na2S03 tirpalu. THF pašalintas • distiliuojant sumažintame slėgyje. Koncentratas supiltas i, H20 ( 500ml) . Mišinio rūgštingumas" sureguliuotas, i, dedant 10 tūrio % vandeninio citrinos rūgšties tirpalo ir tada ekstrahuotas su EtOAc. Ekstraktas perplautas su druskingu vandeniu, išdžiovintas ( MgS04) ir išgarintas i, ki sausumo sumažintame slėgyje, duoda norimą monoapsaugotą dikarboksilinę rūgšti,, t. y. 2( R)-{{ 1-( trifenilmetil)- lH- imidazol- 4- il] - metil} - butano rūgš-ties 4- fenilmetil) esteri,. Monoapsaugota dikarboksilinę rūgštis buvo naudojama sekančiai pakopai be tolesnio gryninimo.
[0155] 2( S) Amino- l- cikloheksil- 6- metil- 3( R), 4( S)- heptandiolio hidrochloridas ( 2. 91g, 10. 4mmol), DIPEA ( 3. 62g, 23. 0mmol) ir BOF. PF6 ( 4. 82g, 10. 9mmol) sudėti į atšaldytą ( 0°) ankstesnės monoapsaugotos dikarbok-silinės rūgšties tirpalą DMF ( 42ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6h. Toliau mišinys praskiestas su EtOAc. Organinė fazė perplauta su 10% praskiestu citrinos rūgšties vandeniniu tirpalu ( 2x), H20 ( lx), sočiu NaHC03 vandeniniu tirpalu ir druskingu vandeniu, išdžiovinta ( MgS04) ir sukoncentruota iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos išgrynintos momentine chromatografija ( Si02, eluentas: heksanas, izopropa-nolis, 8:1), duoda norimą apsaugotą amino rūgšti kaip baltą kietą medžiagą ( 6. 08g, 77%) ; BMR ( CDC13) 5 7. 42 ( d, J=1. 2Hz, 1H), 7. 37- 7. 30 ( m, 14H), 7. 12- 7. 05 ( m, 6H), 6. 54 ( d, J=1. 2Hz, 1H), 6. 45 ( platus d, J=9. 6Hz, 1H), 5. 11 ( d, J=12. 3Hz, 1H) , 5. 06 ( d, J=12. 3Hz, 1H), 4. 43- 4. 38 ( m,
[0156] 1H) , 3. 30- 2. 64 ( m, 6H) , 2.37 ( dd,J =4. 8H7., 15.6Hz, i H > r 1. 92- 0. 73 ( m, 16H) , 0.87 ( d, J=6.6Hz, 3H) , 0.69 ( d, J=6. 5Hz, 3H).
[0157] ( e) Ni{ 1 ( S ) - ( Cikloheksilmetil )- 2 ( R ) , 3 ( S ) - dihidroksi - 5 - metilheksil ] - N4 -[ 2 -( dimetilamino )- 2 - oksoetil } — Nl -[ 1 ( S ) - fenilmetil } - 2 ( R ) -[ [ 1 - ( trifenilmetil ) - IH -' imidazol- 4 - il ] metil } buta ' ndiamidas;
[0158] Ankstesnio poskyrio ( d) apsaugotos amido rūgšties mišinys ( 6. 08g, 8. 04mmol) ir 10% paladžio ant anglies ( 600mg)/ EtOH ( 80ml) maišoma vandenilio atmosferoje 2. 5h. Mišinys nufiltruotas ir filtratas sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje, duoda 4 —{ [ 1(S)-( cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihj.droksi-5-metilheksil] amino} - 3 ( R) -{[ 1- ( trifenilmetil) -lH-imidazol- 4-ilj metil} 4- oksobutano rūgšti,, t. y; amido rūgšti, pagal formulę 4, kurioje R6 yra {[ 1-( trifenilmetil)-1H-imidazol- A - il] metil} ir B yra 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S) - dihidroksi- 5metilheksilaminas, kaip balta kieta lmedžiaga ( 5. 30gf 99%). Amid'o rūgštis buvo naudojama sekančioms jungimosi pakopoms be tolesnio gryninimo.
[0159] C. 4-{ [ 1( S)-( Cikloheksilmetil)- 2( R) , 3(S)- dihidroksi- 5-metilheksil] amino} - 4- okso- 3 ( R) -[ { { 2-[ ( 2r 2, 2trichloretoksi) karbonilamino] - 4- tiazolil} metil} butano rūgštis ( a) 4 - Brom - 4 - penteno rūgštis: Tret- butilo acetatas ( 350, 301mmol) sulašintas i, šviežiai paruoštą ličio diizopropilamino (319rnmol) tirpalą/ THF ( 800ml) prie - 78°. Mišinys maišomas 25 min. prie - 78°. Po to, 2, 3- dibrom- l- propenas ( 88. 6g, 443 mmol) įdėtas \ rnišini,. Maišymas tęsiamas prie -78-papildomai 4h. Mišinys ataušintas nuo -78° sočiu vandeniniu NH4C1 tirpalu. THF pašalintas sumažintame slėgyje. Aliejinės nuosėdos ištirpintos EtOAc.
[0160] Organinis sluoksnis praplautas prisotintu vandeniniu NH4C1 tirpalu (lx), H20 (IX) ir druskingu vandeniu (2x) . išdžiovintas (MgSO<) ir sukoncentruotas. Nuosėdos ištirpintso TFA-CH2Cl2 tirpale (1:1) 500ml, ir gautas tirpalas paliktas stovėti kambario temperatūroje lh. Lakūs produktai pašalinti garinant sumažintame slėgyje. Nuosėdos užpiltos sočiu NaHC03 vandeniniu tirpalu. Vandeninė fazė koreguota su 1N vandenine HCl rūgštimi ekstrahuota su EtOAc (2x) . EtOAc ekstraktas perplautas "druskingu vandeniu (lx), išdžiovintas (MgS04) ir išgarintas iki sausumo, duoda 4-brom-4-penteno rūgšti, (39.7g, 74%); XH BMR (CDC13)5 11.45 (platus s, 1H) , 6.13 (d,J=2.9Hz, 1H), 5.93 (D,J=2.9Hz, 1H), 3.40-3.05 (m, 4H) . (b) 3- ( 4- Brom- l- okso- 4- pentenil) - 4 ( S) - ( 1- metiletiL') - 2-oksazolidinas: Mišraus anhidrido tirpalas paruoštas, pridedant N2 atmosferoje pivalcllo chlorido (253ml, 2.06mmol) i, maišomą 4-brom-4-peteno rūgšties (350mg, 1.96mmol) ankstesnio poskyrio tirpalą ir trietilaminą (332ml, 2.38mmol) sausame THF (3.3ml), atšaldytame iki 78°. Mišinys pašildytas iki 0°, maišomas lh ir tada atšaldytas iki -78°. Kitas tirpalas paruoštas įdedant lašinant N2 atmosferoje 1.6M butiličio (l.lml, 1.79mmol) heksano tirpalą i, atšaldytą (-"5 iki 50°)
[0161] (S)-4-(1-metiletil)-2-oksazolidino tirpalą [230 įig, 1.79mmol, aprašytą L.N. Prodoen ir kt., J.Org.Chem., 54, .3231 (1989)] sausame THF (8,9ml). Pastarasis tirpalas atšaldytas iki -78° ir tada greitai pridėtas per vamzdeli, i, maišomą mišraus anhidrido, anksčiau paminėto, tirpalą. Gautas tirpalas maišomas -78° 2h. Pašildžius iki 0°, mišinys padalintas tarp CH2C12 ir fosforo buferio (pH 7). CH2C12 sluoksnis, atskirtas, perplautas prisotintu vandeniniu NaHC03 tirpalu (lx) ir druskingu vandeniu (lx), išdžiovintas (MgS04) ir
[0162] išgarintas iki sausumo sumažintame slėgyje. Gautas aliejus išgrynintas momentine chromatografija (Si07, eluentas: EtOAc-heksanas, (1;9), duoda norimą 2-oksazolidinono darini kaip bespalvi, alielų (354 mg, 69%); *H BMR (CDC13)6 5.67 (dJ=2.9Hz, 1H), 5.54 (d,J=2.9Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, ' 1H), 4.35-4.15 (m, 2H), 3.35-3.05 (m, 2H), 2.90-2.70' (m, 2H), 2.50 (Hept d,J=3.8Hz, 8.6Hz, 1H), 0.93 (d,J=8.6Hz, 3H), 0.87 (d, J=8 . 6Hz) . (c) 3-( 5- Brom- l, 4- dioksiopentil)- 4( S)-( 1- metiletil)- 2-( 1- metiletil)- 2- oksazolidinas: Perkristalintas N-bromsukcinimidas (960mg, 5.39mmol) įdėtas i, šaltą (0°) maišomą 2-oksazolidino ankstesnio poskyrio (G) darinio (311mg, 1.08mmol) tirpalą acetonitrile (lOml) ir H20 (485 1, 27.0mmol). Gautas oranžinis mišinys maišomas 0° 30 min. ir tuomet leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po lh reakcijos mišinys buvo su 10 tūrio % vandeninio Na2S203 tirpalu ir ekstrahuotas su EtOAc. EtOAc ekstraktas paeiliui perplautas su H20, 10 tūrio % vandeniniu Na2S203, H20 ir dreuskingu vandeniu. Džiovinamas (MgS04, ir ekstrakto koncentravimas davė geltoną aliejų. Aliejus išgrynintas momentine chromatografija (Si02, eluentas: EtOAc-heksanas, (3:4), duoda bromketoną, 3-(5-brom-l,4-dioksopentil)-4(S)-(1-metiletil)-2-oksazo-lidiną, kaip bespalvi, aliejų (320mg, 97%); "'H BMR (CDC13)6 4.50-4.35 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.33 (hept d,J=3.7Hz, -7.0Hz, 1H ), 0 . 91 ' (d, J=7 . 0Hz, 3H) , 0.87 (d,J=7.0Hz, 3H). (d) 3-{ 3-( 2- Amino- 4- tiazolil)- 1- oksopropil] - 4( S)-{ 1~ metiletil)- 2- oksazolidinas: Tiokarbamidas (312mg, 4.10mmol) įdėtas i, ankstesnio poskyrio (c) bromketono tirpalą (250mg, 0.82mmol) izopropanolyje (8.2ml). Mišinys maišomas 50° 20 min., atšaldytas ir išgarintas iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos ištirpintos EtOAc. EtOAc tirpalas perplautas prisotintu vandeniu NaHC03 tirpalu (2x), H20 (2x) ir druskingu vandeniu (lx), išdžiovintas (MgS04) ir išgarintas iki sausumo,- duoda norimą aminotiazolilo darini, kaip kietą medžiagą (197mg, 85%); *H BMR (CDC13)8*6.16 (1, 1H), 5.37 (platus s, 2H), 4.55-4.35 (m, 1H), 3.45-3.1-0 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.35 (hept d,J=3.8Hz, 7.0Hz, 1H), 0.90 (d,J=7.0Hz, 3H), 0.85 (d,J=7.0Hz, 3H). Produktas naudojamas sekančiai pakopai be tolesnio gryninimo. (e) 4 ( S) - ( Metiletil) - 3-{ 3- Į 2-[ 2 , 2 , 2- trichloretoksi) ;karbonilamino] - 4- tiazolil} - 1- oksipropil} - 2- oksa2olidinas i 2,2,2-Trichloretilo formiatas (171ml, 1.24mmol) įdėtas i, ąminotiazolio ankstesnio poskyrio (d) darini, (185mg, 0.65mmol), DIPEA (205ml, 1.18mmol) ir DMAP<8mg, 0.07mmol)/CH2C12 (3.3ml.) kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje lh. Po to, mišinys praskiestas su EtOAc, iš eilės perplautas sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu (2x), H20 (3x) ir .druskingu vandeniu (2x), išdžiovir.tas (MgS04) ir išgarintas iki sausumo. Nuosėdos išgrynintos momentine chromatografija (Si02, eluentas: EtOAc-heksanas, 3:7), duoda norimą produktą (250mg, 84%); XH BMR (400M Hz, CDCl3)6 10.27 (platus s, 1H) , 6.64 (1, 1H), 4.93 (qA9JAB=12.0Hz, 2H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 3.45-3.20 (m, 2H), 3.20-3.05 (ą, 2H), 2.36.(hept d, J=3.8Hz, 7.0Hz, 1H), 0.91 (d,J=7.0Hz, 3H), 0.86 (d,J=7.0Hz, 3h); FAB masės spektras, m/z 458 (M+H)+, 424(M-Cl)+. (f) 3-{ 4- tret- Butoksi- 4- okso- 2 ( R) -{{ 2- 2[ 2, 2, 2- trichloretoksi) karbonilamino] - 4- tiazolil} metil- butil} - 4-( S)-( 1- metiletil)- 2- oksa2olidinas: Ankstesnio poskyrio (e) produkto tirpalas (615mg, 1.35mmol)/THF (5.0ml) įdėtas i, Saitą natrio bi-(trimetilsilil)amido tirpalą ' (3.1ml, 3.1mmol)/THF •(30ml). Mišinys maišomas prie 78° 40 min. Tret-butil-2-bromacetato tirpalas (435ml, 2.69mmol)/THF(lml) • įpiltas i, mišinį, kuris tada maišomas -78° 1.5h. Mišinys ataušinamas su prisotintu.NH^Cl tirpalu ir praskiestas su EtOAc. Organinė fazė atskirta, perplauta su H20 ir druskingu vandeniu, išdžiovinta (MgS04) ir išgarinta. Nuosėdos išgrynintos staigia chromatografija (Si02) eluentas: EtOAc-heksanas, 1:4) duoda norimą produktą (459mg, 60%); XH BMR (440M Hz, CDC13)5 10.50 (platus s, 1H), 6.70 {s, 1H) 4.92" (qAB, J^-12. 1Hz, 2H), 4.55-4.40(m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.32 (hept d,J=3.8Hz, 7.0Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.89 (d, J=7. 0Hz, 3H), 0.87 ('d,J=7.0Hz, 3H); FAB masės spektras, m/z 572(M+H)+. (g) Amido rūgštis, { 4-( [ 1 ( S)-( cikloheksilmetil) - 2( R), 3( S)- dihidroksi) 5- metilheksil] amino} - 4- okso- 3( R)-{{ 2-[ 2, 2, 2- trichloretoksi) karbonilamino] - 4- tiazolil} - metil} butano- rūgštis: Šio pavyzdžio poskyrio (f) produkto (57.5mg, O.lOmmol) tirpalas/ THF (1.5ml) ir H20 (0.5ml) atšaldyti iki 0°. 30% vandeninis H202 tirpals (91.3ml, 0.80mmol H202) ir ličio hidroksido monohidratas (8.5mg, 0.20mmol) palaipsniui sudėtas j, atšaldyta' tirpalą. Mišinys maišomas 0° temperatūroje 5 min. ir tada kambario
[0163] • temperatūroje 2.5h. H202 perteklius pašalintas pridedant 1.5M vandeninio Na2S04 tirpalo. Gautas mišinys praskiestas H20 ir praplautas su CH2C12 (3x). Vandeninio
[0164] sluoksnio rūgštingumas išlygintas su 1N vandenine HC1 ir ekstrahuotas su EtOAc ( 3x). EtOAc sujungti ekstraktai praplauti druskingu vandeniu, išdžiovinti ( MgS04) ir sukoncentruoti iki sausumo duoda norimą monoapsaugotą dikarboksilinę rūgšti,, t. y. 4- tret- butil-2 <R) —{{. 2— C ( 2, 2, 2- trichloretoksi) karboniloamino}- 4- tiazolil} metil} butadiono rūgšti,. Monoapsaugota dikarboksi-linę rūgštis naudojama tolesnėms jungimosi pakopoms be gryninimo.
[0165] Monoapsitugotas dikarboksilinę rūgštis ( O. lOmmol) ištirpinta DMF ( 1 ml) . DIPEA ( 43. 8 ml, 0. 25 mmol), BOP. PF6 ( 48mg, O. llmmol) ir 2 ( S)- amino- l- cikloheksil- 6-netil- 3( R), 4( S)- heptandiolo dichloridas ( 30mg, 0. 11 mmol) įdėtas i, tirpalą. Tirpalo pH sureguliuotas iki pH 8. 5 su DIPEA. Gautas mišinys maišomas kamb& rj. o temperatūroje 2. 5- h. Po to mišinys praskiestas su EtOAfc. Organinė fazė praplauta vandenine 1NHC1, sočiu NaHC03 vandeniniu tirpalu, H20 ir druskingu vandeniu, išdžiovinta ir išgarinta iki sausumo. Nuosėdos buvo išgrynintos staigia chromatografija. ( Si02, eluentas: EtOAc- heksanas, 3:7), duoda norimą amido rūgšties tretbutilo esteri,, kurio formulė 4( 27. 9mg, 40%) ; XH ( 400Hz, CDC13) 6 10. 23 ( platus s, 1H), 6. 66- 6. 59 ( m, 2H), 4. 85 ( qflB, JAB=l 1. 8Hz, 2H), 4. 55- 4. 40 ( m, l' H), 4. 30- 4. 15
[0166] ( m, 1H), 3. 55- 3. 43( m, IR), 3. 35- 3. 05 ( m, 3H), 3. 05- 2. 85 ( m, 1H), 2. 80- 2. 65 ( m, 1H), 2. 43- 2. 33 ( m , 1H), 2. 00-1. 80 ( m, 1H), 1. 80- 1. 70 . ( m, 1H), 1. 70- 1. 00 ( m, 11H), 1. 44 ( s, 9H), 1. 00- 0. 70 ( m, 3H), 0. 94 ( d, J=6. 6Hz, 3H), 0. 85 ( d, J=6. 6Hz, 3H) .
[0167] Ankstesnis tret- butilo esteris ( 190mg, 0. 28mmol) ištirpintas TFA- CH2C12 tirpale ( 1:1, 5ml) ir ^ gautas tirpalas paliktas stovėti kambario temperatūroje lh. Tirpalas išgarintas iki sausumo duoda norimą amido rūgšti, pagal formulę 4, kur R2 yra { 2—[ 2, 2, 2-trichloretoksi) karbonilamino}- 4- tiazolil} metilas xr B yra 1( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)- dihidroksi- 5-metilheksilaminas. Junginys buvo naudojamas be tolesnio gryninimo sekančioms jungimosi reakcijoms. D. 4 —{( 1( S)- Cikloheksilmetil- 2( R), 3( S)- dihidroksi- 5-metilheksil] amino] - 4- okso- 3( R)-( 4- tiazolilmetil)- butano rūgštis.( a) 4 ( S )-( 1 - Metil )- 3 -{ l - ok3Q - 3 -( 4 - tiazolil )- propil - 2 - oksazolidinas: Tioformamidas ( 8. 52g, 0. 14mmol) įdėtas i, maišomą šio pavyzdžio C ( c) poskyrio i>romketono ( 7. 12g, 23. 3mmol) tirpalą/ THF ( 120ml). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 5h. Po to mišinys praskiestas Et20, išplautas su 10 tūrio % vandeniniu NaHC03 ir «- ada H20, išdžiovintas ( MgS04) ir sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje duoda * 4 ( S) - ( 1- metilet' il)- 3-{ 1- okso-3-( 4- tiazolil)- propil] - 2- oksazolidiną ( 3. 8g, 61%) ; * H BMR ( CDC13) 8 8. 75 ( s, 1H), 4. 47- 4. 40 ( m, 1H), 4. 30- 4. 16( m, 2H), 3. 46- 3. 36 ( m, 2H), * 3. 28- 3. 17 ( m, 2H), 2. 45-2. 28 ( m, 1H), 0. 90 ( d, J=7. 1Hz, 3H), 0. 86 ( d, J=6. 9Hz, 3H) .( b) 3 -( 4 - tret - Butoksi - l , 4 - diokso - 2 ( R )-( 4 - tiazolilmetil ) butil ] - 4 ( S )-( 1 - metiletil )- 2 - oksazolidinas: Ankstesnio poskyrio produktas ( 825mg, S. O^ mmol) stereoselektyviai alkilintas su tret- butilo- 2-" bromacetatu sutinkamai" su procedūra, aprašyta šio pavyzdžio poskyryje C( f) duoda mišinį norimo 3-[ 4- tret-butoksi- 1, 4- diokso- 2( R)-( 4- tiazolilmetil) butil] - 4( S)-( 1- metiletil)- oksazolidino ( Rf=0. 25; eluentas: EtOAc-heksanas, 1:2) ir ji, atitinkantis 2 ( S)- epimeras ( Rf=0. 41; eluentas: EtOac- heksanas, 1:2) santykiu 7:1 atitinkamai. Momentinė chromatografija ( Si02, eluentas: EtOAc- heksanas, 1:2) davė Švarų norimą jungini, kaip
[0168] baltą kietą medžiagą (882mg, 75%, lH BMR (CDC13)8 8.75 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.62-4.5 (m, 1H), 4.5-4.40 (m, 1H), 4.29-4.20(m,2H), 3.19 <dd,J=6.4Hz, 14.2Hz, 'lH), 3.02 (dd,J=7.5Hz, 14.2Hz, 1H), 2.84 (dd,J=9.8Hz, 16.6Hz, 1H), 2.49 (dd,J=4.7Hz, 16.6Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (d,J=6.8Hz, 3H), 0.92 (d,J=7.0Hz, 3H).
[0169] (c) 4-{ 1( S)-( Cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)- dihidroksi- 5-metilheksil] amino} - 4- okso- 3( R)-( 4- tiazolilmetil) butano
[0170] Ankstesnio poskyrio norimas 2-oksazolidinas reagavo su ličio hidroksidu-vandeninio peroksidu pagal šio pavyzdžio poskyrio C (g) procedūrą, duodamas norimą monoapsaugotą dikarboksilinę rūgšti, pagal 2 formulę, t.y. 4-tret-butilo 2 (R)- (4-tiazolilmetil) butandionanės rūgšties esteri,.
[0171] Pastarojo junginio (2.83g, 10.4mmol) jungimasis su 2 (S) -amino-l-cikloh";ksil-6-metil-3 (R), 4 (S) -heptandiolio
[0172] hidrochloridu (3.21g, 11.5mmol) vpagal šio pavyzdžio C<g) poskyrio jungimosi procedūrą davė norimą apsaugotą amino rūgšti, pagal formulę 3, kur VJ1 yra tret-butoksi, R2 yra 4-tiazolilmetilas ir B yra 1 (S)-(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-u5-metirheksilas, kaip balta kieta fazė (8.75, 72%;) ?H BMR (CDC13)8 8.70 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H), 5.96 {d,J=8.3Hz, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.40-2.70 (m, 6H), 2.40 (dd,J=4.4Hz, 16.8Hz, 1H), 1.95-1.10 (m, 17H), 1.40 (s, 9H), 0.90 (d,J=6.6Hz, 3H), 0.80 (d,J=6.4Hz, 3H).
[0173] Pastarasis junginys deblokuotas taip: junginys (3,7g, 7.45mmol) ištirpintas CH2C12 (30ml)N2 atmosferoje v0°, TFA (6ml). pridėtas i, tirpalą. Reakcijos mišinys maišomas 5.5h. Šiuo požiūriu kita TFA (6ml) porcija įdėta i, reakcijos mišini,, mišinys dar maišomas kambario temperatūroje 3h. Po to, mišinys praskiestas Et20 ir sukoncentruotas iki sausumo po sumažintu slėgiu, duoda norimą amido rūgšti, ( 4. 7g) ; FAB masės spektras, m/ z: 441 ( M+ H)+. Junginys naudojamas be tolesnio išgryninimo sekančioms jungimosi pakopoms.
[0174] N^- benzil- NM ( 1- hidroksicikloheksil) metil] - Nl-[ 1( S)-( cikloheksilmetil] - 2R, 3( S)- dihidroksi- 5- metilheksil) - 2R-( ciklopropilmetil) butandiamidas.
[0175] N- metilmorfolinas( 2. Oml, 2. 7mmol), l-{ fenilmetil) amino] metil} - cikloheksanolis ( 107mg, 0. 49mmol, aprašyti pavyzdyje 1, poskyris D) ir BOP. PF6( 218MG, 0. 49mmol palaipsniui sudėti i, atšaldytą ( 0°) 3 ( R) - ( ciklopropilmetil) - 4-{ [ 1( S)- cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)-dihidroksi- 5- metilheksil] amino- 4- oksobutano rūgšti, ( 179mg, 0. 45mmol, aprašytas 2 pavyzdyje,- poskyris ( A) gryname DMF ( ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Pamaišius lh, reakcijos mišinys supiltas į, H20. Gautas mišinys ekstrahuotas au EtOAc ( 3xl0ml). EtOAc ekstraktas išdžiovintas ( Na2S04) ir sukoncentruotas iki sausumo po sumažintu slėgiu Gautas aliejus išgrynintas čhromatografiškai ( Si02, eluentas: heksanas- EtOAc, 1:1) ir iškristalintas iš EtOAc/ heksanas, duoda norimą jungini, kaip. baltą kietą medžiagą ( 210mg, 39%) ; JH BMR ( 400MHz, DMSO- d6)( 2:l rotamerų mišinys) 8 7. 66ir 7. 61 ( d, J=9. 6Hz, 1H), 7. 35 ( t, J=7. 2Hz, 2H), 7. 27 ( d, J=6. 9Hz, 1H), 7. 15 ( d, J=7. 2Hz, 2H), 4. 82 ( d, 2H), 4. 71- 4. 59 ( m, 2H), 4. 45 ir 4. 36 ( s, 1H), 3. 36 ( d, J=14. 1Hz, 1H), 3. 23.( d, J=14Hz, 1H), 3. 10-3. 04 ( m, 1H), 2. 95- 2. 75 ( m, 2H), 2. 55 ( dd, J! =7. 7Hz, J2=16. 1Hz, 1H), 2. 37 ( dd, J1=6. 3Hz, J2=16. 5Hz, 1H), 1. 75 ( m, 1H), 1. 67- 1. 25 ( m, 20H), 1. 22- 1. 00 ( m, 7H), 0. 86 ir 0. 85 ( d, J=6. 6Hz, 3H), 0. 74 ( t, J=6. 5Hz, 3H), 0. 68 ir 0. 58 ( m, 1H), 0. 36 ir 0. 31 ( d, J=8. 1Hz', 1H), 0. 08- 0. 08 ( m, 1H) ; FAB masės spektras, m/ z:600 (+ H)+ ;
[0176] [ a] 24-36.° (c 1.07, CHC13) .
[0177] N4-benzil-N4-[ (l-hidroksicikloheksil)metil] -N1-! 1 (S) —
[0178] <cikloheksilmetil] -2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] - 2(R)-(lH-imidazol-4ilmetil) butandiamidas.
[0179] 4{ [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2R,3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] amino} -4-okso-3 (R)-{[ (1-trifenilmetil) -1H-imidazoį-4-il] metil} butano rūgštis (aprašyta 2 pavyzdyje, poskyryje B) ir l-[ (fenilmetil) amino] metil} cikloheksanolis (aprašytas 1 pavyzdyje, poskyryje D)
[0180] ■sujungti procedūra, aprašyta 3 pavyzdyje (naudojant DIPEA vietoj N-metilmorfolino kaip bazę), duoda N4-benzil-N4-[ (l-hidroksi-ciklo-heksilJmetil-NM l(S)-(«iik-oeksilmetil-2 (R) , 3 (S) -dihidroksi-5-metil] -2 (R) -{[ 1-(trienilmetil)-ltf-imidazol-.4-il] -metil} -butandiamidą. Po to, pastarojo junginio tirpalas (53mg, 0.061mmol) CH2CL2 (0.9ml) atša] dytas iki 0°. TFA (O.lml) pridėtas i, atšaldytą tirpalą. Mišinys maišomas prie 0° 45 min., kambario temperatūroje 4h, ir tada atšaldytas iki 0°. Prisotintas NaHC03 vandeninis tirpalas pridėtas lašinant, kol tirpalo pH tapo 10. Mišinys praskiestas EtOLAc. Organinė fazė atskirta,- praplauta druskingu vandeniu, išdžiovinta (Na2S04) ir sukoncentruota iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos išgrynintos chromatografiškai [ Si02, eluentas: chloroformas-MeOH-CH3C00H-H20, atitinkamai 80:20:2:l/chloroformas (6:4), duoda titulini, jungini, kaip baltą kietą fazę (15mg, 39%); *H BMR (400Hz, DMS0-d6)(2:l rotamerų mišinys)5 7.90 ir 7.75 (m, 1H), 7.65 ir 7.61 (d,J=9.0Hz, 1H), 7.33 (t, J=7. 2Hz, 2H) , 7.30-7,10 (m, 5H) , 6.94 ir 6.87 (s, 1H), 4.77 (S, 2H), 4.82-4.61 (m, 2H), 4.46 ir 4.35 (ls, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.39 (d,J=13.2Hz, 1H), 3.11 (d, 12.6Hz, 1H), 2.98-2.91 (t,J=8.7Hz, 1H), 2.85-2.55 (m, 2H), 2.34 (dd, Jx=4 . 5Hz, J2=15 . 6Hz, lH), 1.78-1. 00 ( m, 28H), 0. 84 ( d, J=6. 6Hz, 3H), 0. 72 ( t, J«6.. 3Hz, 3H) ; FAB masės spektras, m/ z: 625 ( M+ H)*.
[0181] N4- benzil- N4[ ( l- hidroksicikloheksil) metil] - NH 1( S)-( cikloheksilmetil) -2R,3 ;s)- dihidroksi- 5- metilheksil) - 2R-( 4- tiazolilmetil) butandiamidas
[0182] 4{ [ ( 1( S)-( cikloheksilmetil)- 2R, 3( S)- dihidroksi- 5-metilheksil] amino} - 4- okso- 3( R)-( 4- tiazolilmetil)- butano rūgštis ( 61mg, 0. 14mmol, aprašyta 2 pavyzdyje, D poskyryje) buvo sujungta su 1—{{ fenilmetil) amino] etil} cikloheksanoliu ( 31mg, 0. 14mmol, aprašytu 2 pavyzdyje, D poskyryje) pagal procedūrą aprašytą 3 poskyryje, duoda norimą jungini, ( 41mg, 17%) ; ?H BMR ( 400 MHz DMSO- d6) 2:2:1 ro' tamerų mišinys) 6 9. 00 ir 8. 95 ( d, J=1. 8Hz, 1H), 7. 76 ir ' 7. 71 ( d, J=8. 9Hz, 1H) , 7. 36-7. 20 ( m, 4H), 7. 15 ir 7. 10, ( d/ J- 7. 2Hz, 2H), 4. 77
[0183] ( platus s, 2H), 4. 62- 4. 58 ( m, 2H), 4. 43 ir 4. 34 ( 1, 1H), 4. 13- 4. 02 ( m, 1H), 3. 17 ( d, J=13. 8Hz, 1- H), 3. 09-2. 76 ( m, 5H) , 2. 62 ( dd,^ =8. 1HZ, J2=16. 5Hz, 1H), 2. 32
[0184] ( dd, J1=5. 4Hz, J2=16. 1Hz, 1H), 1. 22- 1. 03 ( m, 6H), 0. 85 in 0. 84 ( d, J=6. 6Hz, 3H), 0. 73 ( t, J=5. 4Hz, 3H) ; FAB masės spektras, m/ z: 642( M+ H)+.
[0185] Pasirenkant tarpinius junginius, eilė jungimosi ir blokavimosi būdų, iliustruojamų 2. 3. 4 ir 5 pavyzdžiais gali būti naudojami kitiems junginiams pagal formulę 1 gauti, tokiems kurie pateikti toliau lentelėje.
[0186] Junginių pagal formulę 1 sugebėjimas slopinti žmogau? reniną gali būti pademonstruotas plazminėje renino analizėje. Analizė yra atliekama sekančiai: bandomasis junginys ( t. y. inhibitorius) ištirpintas dimetil-ulfokside ( lmM pradinis tirpalas) ir praskiedžiamas vandeniniu buferiu 270mM 2-(- morfolino)- etansulfo- ninės rūgšties ir 1% žmogaus serumo' albumino ( pH 5. 85, taip pat turintį dimerkaprolį ir 8- hidroksikvinolino sulfatą pagal RIA instrukcijų rinkinį pažymėtą žemiau) tirpalu, duoda analizės tirpalą, ' kuriame galutinis dimetil-ulfoksido kiekis yra 1 tūrio %.
[0187] Žmogaus— plazmos nusistovėjusi dalis naudojama kaip abiejų substratų ( angiotensinogeno) ir fermento ( renino) šaltinis. Reakcija inicijuojama pridedant 50jiL žmogaus plazmos nusistovėjusios dalies į 50įiL įvairių inhibitoriaus koncentracijų 1% dimetilsulfoksido anali-inį buferį. Plazminio renino aktyvumas yra matuojiamas angiotenzino I kiekiu, sudarytu prie pH 6. 0 pridėjuš ! 2h inkubacijos periodui 37° temperatūroje.
[0188] Angiotenzino I kiekio nustatymas atliekamas radioimu-ine analize ( RIA instrukcijų rinkinys iš New England Nuclear- Dupond, Missisauga, ON, Canada).
[0189] Fermentinis renino aktyvumas išreikštas sudarytu angiotenzino I ng(/ ml/ 2h). Reakcijos slopinimo laipsnis yra nustatomas iš angiotenzino kiekio, susidariusio palyginus su kontrole, paruoštu be inhibitoriaus. Nelinijinė regresijos analizė naudojama pakaičiuoti IC50 vertes, t. y. molinę bandomojo • junginio koncentraciją, kuri reikalinga, kad fermento aktyvumas sumažėtų 50%.
[0190] Junginiai pagal formulę 1 šioje analizėje rodė IC50
[0191] srityje nuo 10~ 6 iki 10" 9 molio. Toliau sekanti lentelė parodo rezultatus, gautus junginiams pagal formulę 1.
[0192]
[0193] N4-[ (1-hidroksocikloheksil)metil] -N4-(2-hidroksi-2-metilpropil) -Nl-[ 1 (S) - (cikloheksimetil) -2 (R) , 3(S) - dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4-tiazolilmetil) butandiamidą,
[0194] N4- (cikloheptilmetil) -N4- (2-oksopropil) -N1-! 1 (S) -
[0195] (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] - 2(R)-(4-tiazolilmetil) butandiamidą,
[0196] N4-[ 2-(dimetilamino)-2-oksoetii] -N4-[ (1-metoksicikloheksil] -metil] -NM'l (S) - (cikloheksilmetil) - 2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2-amino-4-tiazolil)metil)] butandiamidą,
[0197] N4-(cikloheksiĮmeti1)-N4-(2(R) ar(S)-hidroksi-3-metilhutil] -N:-[ 1 (S) - ( c: kloheksilmetil) -2 (R), 3 (5) - dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4-tiazolilmetil) butandiamidą,
[0198] N4 - (cikloheksilmetil) -N'1- (2. (RarS) -hidroksi-2-feniletilJ - N1-! 1(S)-(cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S)-dihidroksi-5-metilhek-si 1-2 (R) - (4-tiazolilmetil) butandiamidą,
[0199] N4-[ (l-hidroksocikloheksil)metilj -N4-[ 2-(dimetilamino)-2oksoetil] -N'-[ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-3-ciklopropipropil]-2(S)-(2-tiazolilmetil) butandiamidą,
[0200] N4-[ (l-metokksicikloheksil)metil] -N4-{ 2 -{ metil[ 2- (2-piridinil)etil) amino} -2-oksoetil} -Nn-[ 1 (S) -
[0201] (cikloheksilmetil) -2 (S) -hidroksi-3-ciklopropipropil] - 2 (R)-[ 2-amino-4-1iazcli 1)met i 1] butandiamidą,
[0202] N4-[ 1-hidroksicikloheksil) metil] -N4-(2-morfolino-oksoetil)-N!-[ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-3-oksopropil] -2(R)-(4-tiazolilmetil) butandiamidą,
[0203] N4-[ (1-hidroksocikloheksil) metil] -N4-{ 2-{ metii[ 2 - ( 2 - piridinil)etil] amino) -2-oksoetil} -N1-! 1 (S) -
[0204] (cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3-oksopropil]--2 (S) - (2-tiazolilmetil) butandiamidą,
[0205] N4-[ (2-metoksi-2-metilpropil)-N4-cikloheksilmetil)-N1-
[0206] [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R)-[ (2-amino-4-tiazolil/metil) butandiamidą.
1. N-( hidroksietil) butandiamido junginiai, turintys bendrą formulę 1
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad A yra deguoni, turintis ' radikalas, parinktas iš grupės, susidedančios iš:( a) HO- CH ( R3) CH2, kur R3 yra vandenilis, žemesnis alkilas, cikloheksilas, fenilas, benzilas ar Het, kur Het yra nurodytas 1 punkte;( b) HO- CH2CH ( R4) , kur R4 yra cikloheksimetilas, benzilas arba a- hidroksilfenilmetilas; ir( c) HO- CR5 ( R6) CH2, kur R5 i' r R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, arba kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1-( žemesni, cikloalkandiilą), 1, 1-( 4- hidroksicikloheksandiilą) arba 1, 1-( 4- oksociklo-heksandiilą) ;( d) ( žemesnis alkoksi) CR5A ( R6A) CH2, kur kiekvienas it R5A ir R6A yra žemesnis alkilas; arba R5A ir R°A kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1-( žemesni, cikloalkandiilą) ; ir( e) ( žemesnis alkil) C( 0) CH2;R1 yra vandenilis; deguoni, turintis radikalas ( a), ( b) arba ( c) kaip nurodyta aukščiau; HO- Alkx- CH2CH2, kur Alk1 nurodytas 1 punkte;• ( 1~ 8C) alkilas; žemesnis alkilas pakeistas vienu žemesniu cikloalkilu, fenilu,
( a) HO- CH ( R3) CH2, kur R3 yra vandenilis, žemesnis alkilas, cikloheksilas, fenilas, benzilas ar Het, kur Het yra nurodytas 1 punkte;( b) HO- CH2CH ( R4) , kur R4 yra cikloheksimetilas, benzilas arba a- hidroksilfenilmetilas; ir( c) HO- CR5 ( R6) CH2, kur R5 i' r R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, arba kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1-( žemesni, cikloalkandiilą), 1, 1-( 4- hidroksicikloheksandiilą) arba 1, 1-( 4- oksociklo-heksandiilą) ;( d) ( žemesnis alkoksi) CR5A ( R6A) CH2, kur kiekvienas it R5A ir R6A yra žemesnis alkilas; arba R5A ir R°A kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1-( žemesni, cikloalkandiilą) ; ir( e) ( žemesnis alkil) C( 0) CH2;R1 yra vandenilis; deguoni, turintis radikalas ( a), ( b) arba ( c) kaip nurodyta aukščiau; HO- Alkx- CH2CH2, kur Alk1 nurodytas 1 punkte;• ( 1~ 8C) alkilas; žemesnis alkilas pakeistas vienu žemesniu cikloalkilu, fenilu,2- metilfenilu, 4- metilfenilu," 4- metoksifenilu, 4-chlorfenilu, 4-fluorfenilu, (3,4-metilendioksi)fenilu, 1- naftilu, 2- naftilu, ar Het, kur Het yra nurodytas 1 punkte; arba R7R8NC ( O) CH2, kurioje(a) R7 yra žemesnis alkilas ii R8 yra žemesnis alkilas, pakeistas vienu fenilu ar Het, kur Het yra nurodytas aukščiau; arba(b) R7 yra žemesnis alkilas ir R8 yra R9R10N-Alk2, kur R9 ir R10 kiekvienas yra žemesnis alkilas ir Alk2 yra nurodytas 1 punkte; arba. (c) R7 yra . žemesnis alkilas ir R8 yra 2-morfolin-2-oksoetilas, 3-morfolin-3-oksopropilas arba 3-(4-metil-1-piperazinil)-3-oksopropilas; arba(d) R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną, tiomorfoliną ar 4-(žemesnis alkil)-1-piperazinilą;R2 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas, lH-imidazol-2-ilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, (1-metil-lH-imidazol-4-il)metilas, 2-tienilmetilas, 2-oksozolilmetilas, 4-oksozolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas, (2-amino-4-^tiazolil) metilas, [ 2-(metilamino)-4-tiazolil] metilas, 2-piridinilmetilas arba 3-piridinilmetilas; irB yra nurodytas 1 punkte;su papildoma išimtimi, kad kada A yra deguoni, turintis radikalas (žemesnis alkoksi) CR5A(R6A)CH2, kur R5A ir R6A yra nurodyti šiame apibrėžties punkte, tada R1 yrat R7R8NC (0)CH2, kur R7 ir R8 yra nurodyti šiame apibrėžties punkte; arba jo terapiškai tinkama rūgšties druska.3. Junginiai pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad A yra 2-hidroksietilas, (RJ- ar (S) -2 — hidroksipropilas, (R)- ar (S)-2-cikloheksil-2-hidioksi-etilas, ( R)- ar ( R, S)- 2- hidroksi- 2Jfeniletilas, ( R)- ar ( S)- 2- cikloheksil- l-( nidroksimetil) etilas, ( R)- ar ( S)~ ( 1- hidroksimetil)- 2- feniletilas, ( 1S, 2S)- 2- hidroksi- l-( hidroksimetil)- 2- feniletilas, 2- hidroksi- 2-( 2- piridinil) etilas; HO- CR5 ( R6) CH2, kur R5 ir R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, ar R5 ir R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, ar R5 ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1 ciklopentandiilą, 1, 1-cikloheksandiilą, 1, 1- cikloheptandiilą, 1, 1- ciklookta-ndiilą, 1, 1-( 4- oksocikloheksandiilą) ar ( 1, 1— ( 4 — hidroksicikloheksandiilą) ; • ( žemesnis alkoksi)- CR5A ( RfjA) CH2, kur kiekvienas iš R5A ir R6A yra žemesnis alkilas - ar RSA ir R' A kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1- ciklopentandiilą, 1, 1-cikloheksandiilą, 1, 1- cikloheptandiilą, ar 1, 1-ciklooktandiilą; 2- oksopropilą, 2- oksobutila ar 3-metil- 2- oksobutilą; R'- yra vandenilis; HO- CH ( R3) CH2, kur R3 yra vandenilis ar žemesnis alkilas;' HO- CR5 ( R6) CH2, kur R5, ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1- cikloheksandiilą arba 1, 1-cikloheptandiilą; 3- hidrcksi propilą; metilą; etilą; propilą; 2- metilpropilą; 2- etilbutilą; 1- prcpilbutilą;
(a) R7 yra žemesnis alkilas ii R8 yra žemesnis alkilas, pakeistas vienu fenilu ar Het, kur Het yra nurodytas aukščiau; arba(b) R7 yra žemesnis alkilas ir R8 yra R9R10N-Alk2, kur R9 ir R10 kiekvienas yra žemesnis alkilas ir Alk2 yra nurodytas 1 punkte; arba. (c) R7 yra . žemesnis alkilas ir R8 yra 2-morfolin-2-oksoetilas, 3-morfolin-3-oksopropilas arba 3-(4-metil-1-piperazinil)-3-oksopropilas; arba. (c) R7 yra . žemesnis alkilas ir R8 yra 2-morfolin-2-oksoetilas, 3-morfolin-3-oksopropilas arba 3-(4-metil-1-piperazinil)-3-oksopropilas; arba(d) R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną, tiomorfoliną ar 4-(žemesnis alkil)-1-piperazinilą;R2 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas, lH-imidazol-2-ilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, (1-metil-lH-imidazol-4-il)metilas, 2-tienilmetilas, 2-oksozolilmetilas, 4-oksozolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas, (2-amino-4-^tiazolil) metilas, [ 2-(metilamino)-4-tiazolil] metilas, 2-piridinilmetilas arba 3-piridinilmetilas; irB yra nurodytas 1 punkte;su papildoma išimtimi, kad kada A yra deguoni, turintis radikalas (žemesnis alkoksi) CR5A(R6A)CH2, kur R5A ir R6A yra nurodyti šiame apibrėžties punkte, tada R1 yrat R7R8NC (0)CH2, kur R7 ir R8 yra nurodyti šiame apibrėžties punkte; arba jo terapiškai tinkama rūgšties druska.3. Junginiai pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad A yra 2-hidroksietilas, (RJ- ar (S) -2 — hidroksipropilas, (R)- ar (S)-2-cikloheksil-2-hidioksi-etilas, ( R)- ar ( R, S)- 2- hidroksi- 2Jfeniletilas, ( R)- ar ( S)- 2- cikloheksil- l-( nidroksimetil) etilas, ( R)- ar ( S)~ ( 1- hidroksimetil)- 2- feniletilas, ( 1S, 2S)- 2- hidroksi- l-( hidroksimetil)- 2- feniletilas, 2- hidroksi- 2-( 2- piridinil) etilas; HO- CR5 ( R6) CH2, kur R5 ir R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, ar R5 ir R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, ar R5 ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1 ciklopentandiilą, 1, 1-cikloheksandiilą, 1, 1- cikloheptandiilą, 1, 1- ciklookta-ndiilą, 1, 1-( 4- oksocikloheksandiilą) ar ( 1, 1— ( 4 — hidroksicikloheksandiilą) ; • ( žemesnis alkoksi)- CR5A ( RfjA) CH2, kur kiekvienas iš R5A ir R6A yra žemesnis alkilas - ar RSA ir R' A kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1- ciklopentandiilą, 1, 1-cikloheksandiilą, 1, 1- cikloheptandiilą, ar 1, 1-ciklooktandiilą; 2- oksopropilą, 2- oksobutila ar 3-metil- 2- oksobutilą; R'- yra vandenilis; HO- CH ( R3) CH2, kur R3 yra vandenilis ar žemesnis alkilas;' HO- CR5 ( R6) CH2, kur R5, ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1- cikloheksandiilą arba 1, 1-cikloheptandiilą; 3- hidrcksi propilą; metilą; etilą; propilą; 2- metilpropilą; 2- etilbutilą; 1- prcpilbutilą;3. Junginiai pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad A yra 2-hidroksietilas, (RJ- ar (S) -2 — hidroksipropilas, (R)- ar (S)-2-cikloheksil-2-hidioksi-etilas, ( R)- ar ( R, S)- 2- hidroksi- 2Jfeniletilas, ( R)- ar ( S)- 2- cikloheksil- l-( nidroksimetil) etilas, ( R)- ar ( S)~ ( 1- hidroksimetil)- 2- feniletilas, ( 1S, 2S)- 2- hidroksi- l-( hidroksimetil)- 2- feniletilas, 2- hidroksi- 2-( 2- piridinil) etilas; HO- CR5 ( R6) CH2, kur R5 ir R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, ar R5 ir R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, ar R5 ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1 ciklopentandiilą, 1, 1-cikloheksandiilą, 1, 1- cikloheptandiilą, 1, 1- ciklookta-ndiilą, 1, 1-( 4- oksocikloheksandiilą) ar ( 1, 1— ( 4 — hidroksicikloheksandiilą) ; • ( žemesnis alkoksi)- CR5A ( RfjA) CH2, kur kiekvienas iš R5A ir R6A yra žemesnis alkilas - ar RSA ir R' A kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1- ciklopentandiilą, 1, 1-cikloheksandiilą, 1, 1- cikloheptandiilą, ar 1, 1-ciklooktandiilą; 2- oksopropilą, 2- oksobutila ar 3-metil- 2- oksobutilą; R'- yra vandenilis; HO- CH ( R3) CH2, kur R3 yra vandenilis ar žemesnis alkilas;' HO- CR5 ( R6) CH2, kur R5, ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1, 1- cikloheksandiilą arba 1, 1-cikloheptandiilą; 3- hidrcksi propilą; metilą; etilą; propilą; 2- metilpropilą; 2- etilbutilą; 1- prcpilbutilą;2- propilpentilą; ciklopropilmetilą; ciklopentilmetilą; cikloheksilmetilą; cikloheptilmetilą; ciklooktilmetilą; benzilą; 2- feniletilą; 3- fenilpropilą; [ ( 3, 4- metilendioksi) fenil] metilą; 1- naftilmetilą; 2- pirolilmetilą; lH- imidazol- 2- ilmetilą; ljį- imidazol- 4- ilmetilą; 2-furanilmetilą; ( 2- metilfenil) metilą; 2- tienilmetilą; 2-oksazolilmetilą; 2- tiazilmetilą; 4- tiazolilmetilą; ( 2-amino- 4- tiazolil) metilą' ; ( 4- amino- 2- tiazolil) metilą; 2-piridinmetilą; 3- piridinilmetilą; 4- piridinilmetilą; 2-piridiniletilą; ar R7R8NC ( 0") CH2, kur R7 yra metilas ar etilas ir R8 yra metilas, etilas, 2-( dimetilamino) etilas, 2-( dietilamino) etilas, ar Het-( CH2) n, kur Het yra 2- pirolilas, 2- furanilas, 2- tienilas, 1H - imidazol- 2- ilas, LH- imidazol- 4- ilas, 2- izooksazolilas, 2- tiazolilas, 4- tiazolilaš;" 2- piridinilas, 3-piridinilaš, 4-piridinilas, morfolinas, 4-metil-l-piperazinilas ar 2-pirimidilas ir n yra sveikas skaičius 1 arba 2; ar R7 yra metilas ir R8 yra 3-morfolino-3-oksopropilas ar 3-(4-metil-l-piperazinil) - 3-oksopropilas; ar R7 ir R8 kartu su azotu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną ar 4-metil-l-piperazinilą; R2 yra propilas, 2-metilpropilas, ciklopropilraetilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas, lj4-imidazol-2-ilmetilas, 1H-*imidazol-4-ilmetilas, (l-metil-lH-imidazol-4-il)metilas, 2-tienilmetilas, 2-oksazolilmetilas, 4-oksazolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas/ (2-amino-4-tiazolil)metilas, [ 2-(metilamino) -4-tiazolil] metilas. arba 3-piridinilmetilas; ir B yra [1(S)-2-metilpropil)-2(S)-hidroksi-5-metilheksil] aminas, [ 1(S)-(cikloheksilmetil) -2 (S) -hidroksi-5-metilheksil]*aminas, { 1 (S) —Ę (4-metiloksifenil)metil] -2(S)-hidroksi-5metilheksil} - aminas, [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-4-metil-entil] aminas, [ 1 (S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-(3-ciklopropilpropil)aminas, [ 1 (S)-(2-metilpropil)-2 (R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] aminas, t 1(S) — /cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] minas, { (S)-{ 4-metoksifenil)-metil] -2 (R), 3 (S)-dihidrok-i-5-metilheksil) aminas,[ 1(S)-(2-metilpropil)-2(R),3(S)-dihidroksi-(3-ciklopropilpropil] aminas,[ 1(S)-(ciklohek-ilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-(3-cikloprcpilpropil)] minas, [ 1(S)-(fenilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-(3-cik-oropilpropilj aminas,{ l(S)-[ (4-metoksifenil)metil] -2 (R), (S)-dihidroksi-(3-ciklopropilpropil)} aminas,[ 1(S)-cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3- t oksopropil] aminas,[ 1(S)-cikloheksilmetil)-2(S)-hidrok-i-2-(1,5,5-trimetil-2-oksopirolidin-3(S)-il)etil] saminas ar { 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-[ (1-metil-lH-tetrazol-5-il)tio]-propil} aminas; ar jo terapiškai tinkama rūgšties druska.
4. Junginiai pagal 3 punktą, besiskiriant ys tuo, kad A yra 2-hidroksietilas, (R)- ar (S)-2-hidroksipropilas, (R)- ar (S) -2-cikloheksil-2-hid-oksietilas, (R)-2-hidroksi-2-feniletilas,(S)-1-(hidrok-ietil)-2-feniletilas,(1S,2S)-2-hidroksi-l-(hidroksietil)-2-feniletilas,2-hidroksi-2-metilpropilas, (1-hid-oksicikloheksil)metilas (l-hidro'ksicikloheptil)"metilas, 1-hidroksiciklooktil)metilas,l-metoksiciklopentil)meti-as, 1-metoksicikloheksil)metilas,(1-metoksicikloheptil)-metilas arba (l-metoksiciklooktil)metilas; R1 yra vandenilis, metilas, etilas, propilas, 2-metilpropilas, 2-etilbutilas, 1-propilbutilas, 2-propilpentilas, 2-hidroksi-etilas, ciklopropilmetilas, ciklopentilruetilas, 1cikloheksilmetilas, cikloheptilmetilas, ciklooktilmetilas, benzilas, [ (3,4-metilendioksi)fenil] metilas, lH-imidazol-2-il-metilas,2-furanilmetilas, (2-metilfenil) metilas, 2-piridinilmetilas, 3-piridinilmetilas, 4-piridinilmetilas, 2-(2-piridinil)etilas, 2-(dimetilamino)-2-oksoetilasr -2{ metil[ 2-(2-pirimidinil)etil] amino} -2-oksoetilas, arba 2-{ metil[ 2- (3-piridinil) - etil] amino}-2-oksoetilas; R2 yra propilas, ciklopropilmetilas, lH-imidazol-4-il-metilas, (I-metil-lH-imidazol-4-il)metilas, 2-tienilmetilas, 2-oksazolil - metilas, 4-oksazolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas arba (2-amino-4-tiazolil)metilas; ir B yra [ 1 (S) — (cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-4-metilpentil] aminas, ( 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-(3-ciklopropil-propil)] aminas, [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] aminas, . [ 1(S)-(cikloheksilmetil) -2 (R)-, 3 (S) -dihidroksi- (3-ciklopropilpropil)] aminas, [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(metiletoksi)-3-oksopropil] aminas arba [ 1 (S)-(cikloheksilmetil) -2(S)-hidroksi-2-(1,5,5-trimetil-2-oksopiroli-din-3(S)-il)etil]aminas; ar jo terapiškai tinkama rūgšties druska.
5. Junginys pagal 1 punktą, parinktas iš grupės, i, kurią i, eina:N^- benzil- NH ( l- hidroksicikloheksil) metil] - NH 1( S)~( cikloheksilmetil) - 2 ( R), 3 ( S) - dihidroksi- 5- metilheksil] - 2 ( R) -{ ciklopropilmetil) butandiamidas,N^- benzil- NH ( l- hidroksicikloheksil) metil] - NH 1 ( S) — ( cikloheksilmetil) - 2 ( R), 3 ( S) - dihidroksi- 5- metilheksil] - 2 ( R) - " propi lbutandiamidas,NH ( l- hidroksicikloheksil) metil]- NH ( 4, 5-metilendioksifenil) metil) - NH 1( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)-iihidroksi- 5- metilheksil] - 2( R)-( ciklopropilmetil) butandiamidas, NH ( l- hidroksicikloheksil) metil]- NH ( 2- piridinilmetil) - N1-[ 1( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 2( S)- diliLdroksi- 5- rnetilheksil] - 2 ( R) - ( ciklopropilmetil) butandiamidas,( l- hidroksicikloheksil) metil] - NH ( 2- hidroksietil)- NH 1 ( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)- dihidroksi- 5- metilheksil] - 2( R)-( ciklopropilmetil) butandiamidas,NH ( l- hidroksocikloheksil) metil]- N4- metil- NH ( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)- dihidroksi- 5- metilheksil] - 2 ( R)-( ciklopropilmetil) butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil-NH 2-(2-piridinil)etil)-etil] - NH 1 ( S) - (cikloheksilmetil) -2 ( R), 3 ( S) -dihidroksi-5-metilheksil] - 2 ( R) - (ciklopropilmetil) butandiamidas,NH ( l- hidroksicikloheptil) metil- N' 1-( 2- piridinilmetil)- NH 1( S)-( cikloheksilmetil) - 2 ( R), 3 ( S) rdihidroksi- 5- metilheksil] - 2%( R) - ( ciklopropilmetil) butandiamidas, N4- (R) - <2-hidroksi-2-feniletil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) - 2 ( R), 3 ( S)- dihidroksi- 5- metilheksil] - 2 ( R) - ( ciklopropilmetil) butandiamidas, N4- (R, S) - (2-hidroksi~2-feniletil) -NH 1 (Š) - (cikloheksilmetil) - 2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas,N4-benzil-N4- (R) - (2-hidroksi-2-feniletil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R), 3 ( S) -dihidroksi-5-metilheksil]'-2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas,N^benzil-N4- (R, S) - (2-hidroksi-2-feniletil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,N4- (R) -{ 1- (hidroksimetil) -2-feniletil) -NH 1 (S) - cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas,N4-(S) 4 1-(hidroksimetil)-2-feniletil] -N1 H 1(S)-* (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmeti1)butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil] -N4- (lH-imidazol-2-i 1-metil) -N1-[ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] - 2(R) -(ciklopropilmetil)butandiamidas,N4-(ciklopropilmetil) -NH (l-hidroksicikloheksil)-metil] -N1-[ 1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] - 2 (R) -(ciklopropilmetil)butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas;NH 2 (S) -hidroksi-1 (S) -hidroksimetil) -2-feniletil] -N1-! 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (eiki opropilmetil) butandiamidas, NM l-hidroksi-4-oksocikloheksil)metil-N4- {2-piridinilmetil) -N1-[ 1(S) -(cikloheksilmetil-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -
N^- benzil- NH ( l- hidroksicikloheksil) metil] - NH 1( S)~( cikloheksilmetil) - 2 ( R), 3 ( S) - dihidroksi- 5- metilheksil] - 2 ( R) -{ ciklopropilmetil) butandiamidas,N^- benzil- NH ( l- hidroksicikloheksil) metil] - NH 1 ( S) — ( cikloheksilmetil) - 2 ( R), 3 ( S) - dihidroksi- 5- metilheksil] - 2 ( R) - " propi lbutandiamidas,NH ( l- hidroksicikloheksil) metil]- NH ( 4, 5-metilendioksifenil) metil) - NH 1( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)-iihidroksi- 5- metilheksil] - 2( R)-( ciklopropilmetil) butandiamidas, NH ( l- hidroksicikloheksil) metil]- NH ( 2- piridinilmetil) - N1-[ 1( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 2( S)- diliLdroksi- 5- rnetilheksil] - 2 ( R) - ( ciklopropilmetil) butandiamidas,( l- hidroksicikloheksil) metil] - NH ( 2- hidroksietil)- NH 1 ( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)- dihidroksi- 5- metilheksil] - 2( R)-( ciklopropilmetil) butandiamidas,NH ( l- hidroksocikloheksil) metil]- N4- metil- NH ( S)-( cikloheksilmetil)- 2( R), 3( S)- dihidroksi- 5- metilheksil] - 2 ( R)-( ciklopropilmetil) butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil-NH 2-(2-piridinil)etil)-etil] - NH 1 ( S) - (cikloheksilmetil) -2 ( R), 3 ( S) -dihidroksi-5-metilheksil] - 2 ( R) - (ciklopropilmetil) butandiamidas,NH ( l- hidroksicikloheptil) metil- N' 1-( 2- piridinilmetil)- NH 1( S)-( cikloheksilmetil) - 2 ( R), 3 ( S) rdihidroksi- 5- metilheksil] - 2%( R) - ( ciklopropilmetil) butandiamidas, N4- (R) - <2-hidroksi-2-feniletil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) - 2 ( R), 3 ( S)- dihidroksi- 5- metilheksil] - 2 ( R) - ( ciklopropilmetil) butandiamidas, N4- (R, S) - (2-hidroksi~2-feniletil) -NH 1 (Š) - (cikloheksilmetil) - 2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas,N4-benzil-N4- (R) - (2-hidroksi-2-feniletil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R), 3 ( S) -dihidroksi-5-metilheksil]'-2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas,N^benzil-N4- (R, S) - (2-hidroksi-2-feniletil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,N4- (R) -{ 1- (hidroksimetil) -2-feniletil) -NH 1 (S) - cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas,N4-(S) 4 1-(hidroksimetil)-2-feniletil] -N1 H 1(S)-* (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmeti1)butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil] -N4- (lH-imidazol-2-i 1-metil) -N1-[ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] - 2(R) -(ciklopropilmetil)butandiamidas,N4-(ciklopropilmetil) -NH (l-hidroksicikloheksil)-metil] -N1-[ 1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] - 2 (R) -(ciklopropilmetil)butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas;NH 2 (S) -hidroksi-1 (S) -hidroksimetil) -2-feniletil] -N1-! 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (eiki opropilmetil) butandiamidas, NM l-hidroksi-4-oksocikloheksil)metil-N4- {2-piridinilmetil) -N1-[ 1(S) -(cikloheksilmetil-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] - 2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas,N4- (R) - ir N4- (S) - (2-cikloheksil-2-hidroksietil) -NM 1 (S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-ciklopropilmet il) butandiamidas,N4-benzil-NM (2-hidroksi-2-metilpropil) -NM 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R) -(ciklopropilmetil) butandiamidas,NM 2 (R, S)-hidroksi-2-(2-piridinil)etil) -NM 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(ci klopropi line ti 1) butandiamidas,NM (l-hidroksicikloheksil)metil] -NM 2- (dimetilamino)-2-oksoetil] -NM 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil) butandiamidas,NM (l-hidroksicikloheksil)metil] -NM 2-(dimetilamino)-2-oksoetil] -NM 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil) -2 (R) - (lH-imidazol-4-il-rnetil) butandiamidas,N4- (ciklopropilmetil) -NM (l-hidroksicikloheksil)nertil] -NM 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(cik1opropilmeti1)butandiamidas,NM (l-hidroksicikloheksil)metil] -N4-(3-piridinilmetil)-NM 1 (S) — (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,I^-benzil-NM (l-hidroksicikloheksil)metil]-NM 1(S)-N (cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas, N4-benzil-NH (l-hidroksicikloheksil)metil) -NH 1 (S) — (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi~5-metilheksil] -2 (R) - (1H-imidazol-4-il-metil)butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil-N4- (4-piridinilmetil)-NH 1(S)-(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil) butandi ar. idas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil] -tf-metil-NH 1 (S)-(cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil) -2 (R) - (4-tiazolilmetil)butandiamidas,N4- (cikloheksilmetil) -N4- (2-hidroksietil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksilJ -2 (R) - (ciklopropilmetil) butandiamidas,N4- (cikloheksilmetil) -N4- (2-hidroksi-2-metilpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5*-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil) butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil] -NH 3,4-metilendioksifenil) mėtil]- NH ( S) - ( cikloheksilmetil) - 2( R), 3( S)-dihidroksi-$- metilheksil] - 2( R)-( 4- tiazolilmetil) butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil) -NH 2-dimetilamino) -2-oksoetil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil] -N^-metil-NH 1(S)-(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (1H-imidazol-4-il-metil) butandiamidas,'• f-iN4- (cikloheksilmetil) -N4- (2-hidroksi-2-metilpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-iretilheksil] -2 (R) - (4-tiazolilmetil) butandiamidas, NH (l-hidroksicikloheksil)metil] -N4- (2-hidroksietil) -NH 1 (S) — (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,NH (1-hidroksicikloheksil) metil] -NH 2-(dimetilamino)-2-oksoetil] -NH 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-2-(1,5,5-trimetil-2-oksopirolidin-3(S)-il)etil] -2(R)-(ciklopropilmet.il) butandiamidas,' N4- (cikloheksilmetil) -NH 2 (R ar S) -hidroksipropil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,N4- (cikloheksilmetil) -N4- (hidroksi-2-metilpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)Ą (2-amino-4-tiazolil) metil] butandiamidas,N4-( 2-cikloheksil-2 (R, S) -hidroksietil] -NH 2- (dimetilamino) -2-oksoetil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4-t\azolilmetil)butandiamidas,N'— (cikloheksilmetil) -N4- (2-hidroksi-2-metilpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(1H-imidazol-4-il-metil) butandiamidas,NH 2-(dimetilamino)-2-oksoetil] -NH 2(R,S)-hidroksi-2-feniletil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -diuidroksi-5-metilheksil] -2(R) -(4-tiazolilmetil)butandiamidas,NH 2-cikloheksil-l (R) - (hidroksimetil)etil] -NH 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R) -(4~ tiazolilmetil)butandiamidas,NH 2- (dimetilamino) -2-oksoetil] -N4-! (1-hidroksicikloheksil)metil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2-amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas, N4- (ciklopentilmetil) -N4- (2-hidroksi-2-metilpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) •{ (2-amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas,N4-(cikloheptilmetil)-N4-(2-hidroksi-2-metilprc>pil] -NH 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(£)-dihidroksi-5-metilheksil] —2 (R) -{ (2-amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheksil)metil] -NH 2-{ metill 2-(2-piridinil)etil] amino} -2-oksoetil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) - 2 (R) ,3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2-amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas, .N4- (ciklopentilmetil) -N4- (2-hidroksi-2-metilpropil) -N'H 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,N4- (cikloheptilmetil) -NH (2-hidroksi-2-metilpropil] -N'H 1(S)-(cikloheksilmetil)- 2 (R), 3(S)-dihhidroksi-5-metilheksil) -2(R)-((4-tiazolil)metil)butandiamidas,N4-{ (l-hidroksicikloheksil)metil] -NH 2 (dimetilamino)-2-oksoetil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (3-piridinilmetil)butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheptil)metil] -NH 2-(dimetilamino)-2-oksoetil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroke >5-metilheksil] -2 (R)-[ (2-amino'-4-tiazolil)metil] butandiamidas,N4-benzil-N4-'(2-hidroksi-2-metilpropil)-NH 1 (S)-(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2-amino-4-tiazolil) metil] butandiamidas,N4- (2-furanilmetil)-N4- (2-hidroksi-2-metilpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -[ (2-amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas, N4-[ ;l-hidroksicikiooktil)metil-N4-{ 2- (dimetilamino) -2-oksoetil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-S-metilheksil] -2 (R) -{ (2-amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas,NH (2-metilfenil)metil]-N4-(2-hidroksi-2-metilpropil)-NH 1 (S) — (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2-amino-4-tiazolil)rnetil] butandiamidas,' N4- (2-etilbutil) -N4- (2-hidroksi-2-metilpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R) -{ (2-amino-4-tiazolil] butandiamidas,NH (l-hidroksicikloheptil)metil] -NH 2-metil{ 2-(2-piridinil)etil] amino) -2-oksoetil} -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) - 2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) Ą (2-amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas,N4-(cikloheksilmetil)-N4-(2-oksopropil)-NH 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R}, 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,N4- (cikloheksilmetil) -N4- (3-metil-2-oksobutil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (4-tiazolilmetil) butandiamidas,NH (l-metoksicikloheksil)metil] -N4-( 2 -{ metil{ 2-(2-piridinil)etil] amino) -2-oksoetil) -NH 1(S)-(cikloheksilmetil) - 2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2-amino-4-tiazolįl)metil] butandiamidas,irN4- (cikloheksilmetil) -N4- (3-metil-2-oksobutil j -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(2-amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas.6. Farmacinė kompozicija, besiskiriant, i tuo, kad ji susideda iš junginio, nurodyto bet kuriame iš 1- 5 punktų arba iš jo terapiškai tinkamos rūgšties druskos ir farmaciškai tinkamo nešėjo.7. Junginio, nurodyto bet kuriame iš 1- 5 punktų ar jo terapiškai tinkamos rūgšties druskos panaudojimas renino veikiamos žinduolio hipertenzijos gydymui.8. Junginio, nurodyto bet kuriame iš 1- 5 punktų ar jo terapiškai tinkamos rūgšties druskos panaudojimas blogo širdies, perpildytos krauju, funkcionavimo gydymui.9. Formulės 1 junginio, nurodyto 1 punkte, arba jo terapiškai tinkamos druskos laipsniškai sujungiant atitinkamus fragmentus, kurių konkuruojančios kitos aktyvios sritys, jeigu tokios yra, blokuotos tinkamomis grupėmis, gavimo būdas, bes i s. k i r i an t i s tuo, kad ( i) jungia formulės 2 monoblokuotą dikarboninę rūgšti,