[LT] Šis išradimas skirtas perodiniam preparatui, susidedančiam iš terapiškai aktyvaus junginio, apibrėžti formule@@@@@@ (I)@@@@@@@@arba@@@@@@@ (II)@@@@@@@@kurioje R1, R2 ir R3, gali būti vienodi arba skirtingi, yra H, CH3, C2H5 arba Cl; X yra CH=CH arba (CH2)n, kur n yra nuo 1 iki 3 arba X yra -C(OR5)H-, kur R5 yra metilas arba etilas; R4 yra vandenilis arba grynasis alkilas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų. Perodinis junginių įvedimas gali būti atliekamas preparatais, paruoštais tepalo, emulsijos, pavilgo, tirpalo, kremo, drebučių arba perodinio tvarsčio pavidalo.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas ;tam tikrų žinomų terapiškai aktyvių imidazolų, pakeistų 4-toje pozicijoje, panaudojimui farmacinių perodinių (skiriamų įvesti organizmą per odą) preparatų gamybai. Tokie perodiniai preparatai taip pat aprašomi šiame išradime.
[0002] Terapiškai aktyvūs 4-pakeisti imidazodai aprašomi bendromis formulėmis
[0003]
[0004] kur Rlf - R2 ir R3, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra H, CH3, C2H5 arba Cl; X yra CH=CH arba
[0005] (CH2)n, kur n yra nuo 1 iki 3 arba X yra -C(OR5)H-, kur R5 yra metilas arba etilas; R4 yra vandenilis arba grynasis alkilas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų.
[0006] (I)-osios ir (Il)-osios formulių nariai yra gerai žinomi kaip stiprūs ir selektyvūs a2-adrenoreceptorių aktyvūs veiksniai. (I)-osios formulės junginiai yra _
[0007] a2-adrenoreceptorių antagonistai, tuo tarpu (Il)-osios
[0008] formulės junginiai yra a2-adrenoreceptorių antagonistai. Šie junginiai dėl jų farmakologinių savybių yra naudingi plačioje terapijos srityje. (I)-osios formulės junginiai yra atskleisti, pvz., Europos
[0009] Patentų publikacijose 2^. 829, 34473, 34474 ir 72615, (II)-osios formulės junginiai yra aprašyti EP 198492.
[0010] EP 24829 atskleidžia įvairius (I)-osios formulės narius, kai H yra -CH2 arba -C(OR5)H-, kaip aktyvius
[0011] antihipertoninius, antiopinius, diuretinius, trankvilizacinius, raminančius, analgetinius ir priešuždegiminius veiksnius. Vienas narys, 4 —(2,3 — dimetilbenzil) -lt-Į-imidazolas, kurio trivialus pavadinimas yra detomidinas, yra komerciškai naudojamas kaip veterinarinis skausmą raminantis, injekcinis preparatas, skirtas stambių gyvulių, ypač arklių, gydymui. EP 34473 atskleidžia (I)-osios formulės junginius, kur X yra (CH2)n ir n yra didesnis už 1, kaip vertingus veiksnius hipertoninės ligos gydymui. EP 34474 atskleidžia* (I)-osios formulės junginius, kur X yra CH=CH, kaip vertingus antihipertoninius, antitrombozinius, antigrybelinius ir antimikrobinius veiksnius. EP 72615 taip pat aprašo (I)-osios formulės junginius, kur X yra ' -C(CH3)H-, kaip naudingus antihipertoninius veiksnius. Vienas narys., 4-[ a-metil-2,3-dimetilbenzil] -lH-imidazolas, kurio trivialus pavadinimas medetomidinas, toliau buvo atskleistas patente US 4783477 ir juo buvo pradėta prekiauti kaip veterinariniu skausmą mažinančiu, raminančiu injekciniu preparatu, skirtu mažiems gyvuliams". EP 1834 92
[0012] N
[0013] atskleidžia (Il)-osios formulės narius kaip naudingus _ a2-adrenoreceptoriaus antagonistus. Atipamezolas, kuris yra (Il)-osios formulės junginys, kur R4 yra etilas, yra aprašytas 'anksčiau paminėtame patente kaip naudingas' detomidino pakeitimas. Šis junginys taip pat pažymėtas kaip injekcinis preparatas šiam tikslui, ypač kaip medetomidino pakeitimas. EP 183492 siūlo daugiau įvairių (Il)-osios formulės junginių, turinčių antidiabetinį , antidepresini, ir antiastmini, poveiki,, taikymų.
[0014] Daugelyje terapinių panaudojimų reikia pastoviai, vienodai paskirti vartoti tam tikrą aktyvų agentą. Daugelis junginių, ypač (Il)-osios formulės junginiai, iš pradžių blogai veikia medžiagų apykaitą. Todėl šie junginiai netiktų naudoti i, • vid\}. 0 injekcijos daugelyje terapijos sričių yra nepatogios. Tokiais jie apjungia ir naudojimą per burną patogumą, ir aukštą injekcijų biotinkamumą.
[0015] Šis išradimas skirtas perodiniam (I)-osios ir (II)— osios formulių junginių įvedimui, taip pat tinkamam-preparatui iš jų.
[0016] Tik maža dalis parduodamų terapiškai aktyvių medžiagų
[0017] . yr-a tinkamos perodiniams paskyrimams dėl daug skirtingų, farmakokinetinių ir farmakologinių priežasčių. Tačiau vienas labiausiai ribojančių taikymą, faktorių yra fizikines-cheminės pačių terapiškai aktyvių medžiagų savybės. Kad junginys galėtų įsiskverbti į odą/ jis turi turėti tiek lipofilinių (riebalus sugeriančių), tiek hidrofilinių (vandeni, sugeriančių) savybių atitinkamomis proporcijomis. Toks tinkamas lipofilinių ir hidrofilinių savybių santykis vnėra labai įprastas vaistinėms medžiagoms. Vaistų savybė įsiskverbti į odą gali būti prognozuota pagal jų pasidalinimo'koeficientą P oktanolyje/vandenyje. Žinoma, kad junginiai, turintys optimalų pasidalinimo koeficientą, įsiskverbia į odą geriau, negu junginiai su žemesniu arba aukštesniu pasidalinimo koeficientu. Šis optimalus pasidalinimo koeficiento dydis yra skirtingas skirtingoms junginių rūšims.' (I)-osios ir (II)-osios formulių junginiai įrodė turį optimalų pasidalinimo koeficientą,- tuo būdu, darantį juos naudingais perodiniams įvedimams.
[0018] Perodinis (I)-osios ir (Il)-osios formulių junginių įvedimas gali būti vykdomas dviem skirtingais keliais: (i) sumaišant terapiškai aktyvius "junginius su tinkamais farmaciniais nešėjais (paprastai įsiskverbimą padidinančiais), kad suaarytume tepalus, emulsijas, pavilgius, tirpalus, kremus, drebučius, pleistrus ir panašiai, kur dažniausiai fiksuotas minėtų preparatų kiekis turi būti uždėtas ant tam tikros odos srities, arba (ii) įjungiant terapiškai aktyvią medžiagą j, perodinę perdavimo sistemą pagal vieną iš alternatyvų, pavaizduotų 1 pav. Perodiniai vaistų' perdavimo būdai gali būti suskirstyti i 3 bendrus tipus (1 pav., nuo Aiki C)". 1A_ pav. rodo' perodinę priemonę, apimančią a) vaistams nepralaidų užpakalini, sluoksnį ir b) lipnųjį sluoksnį, kuris pritvirtina tvarstį prie odos. Šiame preparate vaistai sumaišomi lipniame sluoksnyje. 1B pav. rodo priemonę, apjungiančią užpakalinį sluoksnį (a), lipnųjį sluoksnį (b) ir matricinį sluoksnį (c), dažniausiai padarytą iš polimerinės .medžiagos, kurioje paskirstomi vaistai. Greitis, kuriuo vaistai išskiriami iš šio preparato, yra kontroliuojamas polimerinės matricos. Trečia tokių priemonių rūšis yra rezervuarinė sistema pagal 1C pav.f apimanti (a) vaistų nepraleidžiantį sluoksnį; (b) lipnųjį sluoksnį; vaiatus praleidžiančią membraną (d) , kuri pritvirtinta prie vienos minėto užpakalinio sluoksnio pusės, kad nustatytų mažiausiai vieną vaistų rezervuarą ten ir (e) vaistus arba mišinį iš jų minėtame vaistų rezervuare. Tuo atveju vaistai rezervuare yra paprastai skysčio arba drebučių pavidalo. Vaistams pralaidi membrana kontroliuoja greitį, kuriuo vaistai paskirstomi po odą.
[0019] Terminas "tinkamas farmacinis nešėjas" reiškia netoksišką, farmaciškai priimtiną nešėją, įjungiantį, pvz., polietileno glikolio, propileno glikolį, izopropanolį, etanolį, oleino rūgštį, N-" metilpirolidoną, sezamo aliejų, alyvų aliejų, metilo alkoholį, tepalus, vazeliną ir parafiną arba jų mišinį. Tinkamai įsiskverbimo padidintoj ai sudaryti iš, pvz., prisotintų ir neprisotintų riebių rūgščių ir jų esterių, alkoholių, monogliceridų, dietanolaminų, Nf. N-dimetilaminų, tokių kaip linoleno rūgštis, linolenilo alkoholis, oleino rūgštis, oleino alkoholis, stearino rūgštis, stearilo alkoholis, palmitino 'rūgštis, palmitilo alkoholis, miristino rūgštis, miristilo alkoholis, 1-dodekanolisr 2-dodekanolis, laurino rūgštis, dekanolis, kaprino rūgštis, oktanolis, kaprilo rūgštis, l-dodecilazacikloheptan-2-onas, parduodamas rinkoj kaip AZONE, etilo kaprilatas, izopropilo miristatas, heksametileno lauramidas, heksametileno palmitatas, kaprilo alkoholis, decilmetilsulfoksidas, ■ dimetilsulfoksidas, salicilo rūgštis ir jos dariniai, N, N-dietilo-m-toluamidas, krotamitonas", 1-pakeistas azacikloalkan-2-onas, polietileno glikolio monolauratas . ir kiti junginiai, suderinami su terapiškai aktyviais. (I)-os ir (II)-os formulių junginiais ir nešėjais ir turintys įsiskverbimą didinanti, aktyvumą.
[0020] Geriausi vaistų įvedimo greičiai yra 0-1-1000 pg/val odos plotui, kurio dydis 2-90 cm2, geriausiai 10-30 cm2. Vaistų kiekis, paskirstomas odoje, gali būti kontroliuojamas eilės faktorių, tokių kaip odos plotas, vaistų pridėjimo laipsnis, " santykį reguliuojančios membranos panaudojimas, įsiskverbimo didintoj ai ir 1.1.
[0021] Užpakalinis sluoksnis gali būti lankstus arba nelankstus, ir tam tinkančios medžiagos yra celofanas, celiuliozės acetatas, etilceliuliozė, vinila.cetat.o-vinilchlorido kopolimerai, polietileno paraftalatai,
[0022] l nailonas, polietilenas, polipropilenas, poliesterio juostelės, polivinilideno chloridas, padengtas lanksčiu pluoštiniu apdangalu,, tokiu kaip popierius, audinys ar aliuminio folija.
[0023] Lipnus sluoksnis susideda iš, pvz., polisiloksanų, poliizobutilenų, poliakrilatų, poliuretanų, . etilen-vinilo acetato kopolimerų, polieterio amido blokinių polimerų, poliizobuteno, polistireno-izopreno kopolimerų, polistireno-butadieno kopolimerų. Geriausilipalai yra akrilatai, siloksanai ir poliuretanai.
[0024] Vaistus praleidžianti membrana gali būti padaryta iš tokių medžiagų, kaip, pvz., polietilenas, polipropilenas, etileno vinilo acetato kopolimerai, polikarbonatai, polivinilo chloridas, poliakrilato polimerai, polisulfono polimerai, polivinilodienai, polivinilodenai,^poliesterai ir poliizobutilenai.
[0025] Oeriausia matrica yra bevandenė matrica, tokia kaip natūralios arba dirbtinės gumos ar kitos polimerinės medžiagos, sutirštinta mineralinė" alyva arba, pvz., naftos drebučiai. Geriausiai čia tinka etileno/vinilacetato kopolimeras.
[0026] Analitinis -HPSC (H julet-Pakardo skystinės chromatografijos) metodas
[0027] Visiškai automatizuota (Hewlet-Packard, JAV) skystinė chromatografija susideda iš siurblio 1090, autokolektoriaus (prabos išrinkėjo), autoinjektoriaus (79847A) ir fiksuoto bangos ilgio UV detektoriaus,
[0028] 210 nm (79881A). Chromatogramos, išlaikymo laikai, viršūnių sritys buvo registruojamos integratoriumi 3393. Atskyrimai buvo> atliekami, esant 37°C temperatūrai labai švarioje 35*4.6mm plieninėje kolonoje (užpildytoje 3-pm sferinių siliciu surištų oktadecilsilano dalelių; HS-3 C-18, (Perkin-Elmer, JAV). Mobili fazė buvo sudaryta iš įvairių acetonitrilo mišinių: 0.05 M vandeninio fosfato buferinio tirpalo pH 7.4, turinčio ,0.004 M dimetiloktilamino. Tekėjimo greitis buvo 0.8 ml/min.
[0029] Kratomos kolbos akivaizdaus pasiskirstymo koeficiento metodas
[0030] Akivaizdaus pasisikirstymo koeficientas P'
[0031] (pasiskirstymo koeficientas P joniniams junginiams iš dalies jonizuotoje būsenoje) buvo nustatytas skirtingiems arilalkilo imidazolo dariniams prie
[0032] skirtingų pH-dydžių (7.4; 3.0, apie 5, 7 ir 9) pagal tokią procedūrą: junginiai buvo ištirpinti oktanoliu prisotintame fosfato buferiniame tirpale (0.1 M su atitinkamu pH), panaudojant modifikuotą metodą, aprašytą klonidinui ir struktūriškai artimiems imidazolams (Trimmermans et. al Naunyn-Schmid. Arch. Pharmacol. 300, p.. 217, 1977), esant pradinei vandeninio fosfato buferinio tirpalo koncentracijai 2CJ0ųM. Vandens fazė buvo kratoma su buferiniu tirpalu, • prisotintu . n-oktanoliu (vandeniniams buferio ir oktanolio tūriams esant arba 10 : 1, arba 20 : 1) vieną valandą kambario temperatūroje (20 - 22°C) ir tada ekvilibruojama, leidžiant stovėti 20 valandų. Mažiausiai trys paraleliniai testai ' buvo daryti kiekvienu atveju. Prabos buvo paimtos iš vandens fazės, ir junginio koncentracija buvo analizuojama pagal HPSC metodą, aprašytą anksčiau. Akivaizdaus pasiskirstymo koeficientas (P') (žinant pH) gali būti paskaičiuotas iš šios lygties:
[0033] kur C0 yra pradinė ir Cx yra galutinė (po suskaidymo) testinių junginių koncentracija vandens fazėje. VAq ir VQct yra atitinkamai vandens ir oktanolio fazių tūriai.
[0034] I
[0035] Visuose įsiskverbimo ir odos/tirpiklio' suskaidymo eksperimentuose, apie kuriuos čia ■ rašoma, buvo naudojama žmogaus oda iš šlaunies srities, gauta .iš skrodimo. Odos pavyzdžiai («i mm storio), turintys epidermi, ir dali, dermos, buvo paimti dermatomu (Elemo HM94, Šveicarija). Epidermis buvo atskirtas nuo dermos Chandrasekaran et al metodu (Am. I. Chem. Eng. J. 22, p.828, 1976), palaikant odą šiltame (60°C) vandenyje 60 sekundžių. Po izoliacijos epidermis buvo išdžiovintas tarp popieriaus lapų, supjaustytas į smulkesnius gabalėlius ir saugomas aliuminio folijoje polietileno .maišeliuose 4°CV temperatūroje ne ilgiau, kaip 4 savaites..
[0036] Dvi skirtingos rūšies difuzijos kameros buvo panaudotos • eksperimente: Franz tipo difuzinė kamera, baigtinės dozės metodas (Franz, Curr. Probl. Dermatol. 7, p. 58, 1978), (FDC - 400, .difuzijos skystis 1,77 cm2, imtuvo tūris 11.5 - 12.0 ml, Grown Glass Company, Inc. JAV ) buvo panaudotas " tepalo patikrinimui • -ir polimero formulavimui. Visiems" kitiems eksperimentams buvo naudojamos DC 100 B Side - BiSide tipo difuzinės kameros, difuzijos sritis 0.79 cm2, donoro ir imtuvo kameros tūris 3.4 ml, Grown Glass Company Inc., JAV. Magnetinio baro maišymas (500 rpm) abiems kamerų tipams buvo generuotas su pavaros kronšteinu (VSC - 1, Grown Glass Company Inc. JAV). Abiejų tipų kameros buvo padarytos iš stiklo ir išbandytos 37°C temperatūroje (MGW Lauda, MS tipas, Vokietija).
[0037] Saugomos odos (epidermio) pavyzdžiai prieš naudojimą buvo tikrinami vizualiai ir mikroskopu, kad nebūtų defektų. Įsiskverbimo eksperimente epidermio pavyzdys buvo pritvirtintas tarp dviejų kameros sistemos dalių. Kad būtų išvengta nutekėjimų, keturi epidermio pavyzdžio kampai buvo ištempti už sistemos 'kontaktinės srities. Epidermio pavyzdžiai buvo hidratuojami iš abiejų pusių per naktį su vandeniniu fosfato buferiniu tirpalu 0.05 pH 7.4 (6.9 g NaH2P04* H20/1 vandens, pH priderintas prie 7.4 su 10 M NaOH) imtuvo pusėje (gyvybinga epidermio pusė) ir donoro pusėje (raginio sluoksnio pusė) tuo pačiu tirpikliu, tepalu ar pleistru (be šlapinančio reagento - pehetranto), naudojamų kaip penetranto donoro formulavimas dabartiniame i, odą
[0038] įsiskverbimo eksperimente. Kitą rytą po hidracijos visą nakto, įsiskverbimo i, odą eksperimentas prasidėjo, visų pirma, pašalinant donoro formulavimą ir imtuvo tirpalus iš difuzinės kameros: šviežiaš vandeninis fosfato buferinis tirpalas pH 7.4 buvo pridėtas i, imtuvo pusę
[0039] (FDC - 400 11.5 ml ir DC 100B 3.4 ml) ir formulavimo tūris, dabar sudarytas iš žinomo penetranto. molekulių kiekio, -buvo pridėtas prie donoro pusės. Ypatingas dėmesys buvo skiriamas, kad išvengtume .oro pūslyčių-odos paviršiuje. 1.0 ml pavyzdžiai (DC 100B) ir 0.4 ml (FDC - 400} buvo pašalinami iš imtuvo kameros kas kiekvieną laiko intervalą ir pakeičiami tokio pat tūrio šviežiu imtuvo tirpalu. Pavyzdžiai paskui. buvo nagrinėjami HPSC metodu, aprašytu ankščiau. Buvo daromi pataisymai (dėl praradimų iš ankstesnių prabų), skaičiuojant kumuliacinį vaistų, įsiskverbusių į odą, kieki,. Penetranto įsiskverbimas į odą per epidermį buvo pavaizduotas penetranto Q (pg)vaistų, įsiskverbusių į odą, kumuliacinio kiekio diagramoje vs kartą per valandą. Kreivės nuolydis ir perkirtimas ant X-ašies (vėlavimo laikas) buvo nustatyti tiesine regresija. Penetranto srautas J (pg/cm2h) buvo paskaičiuotas iš nuolydžio pg penetra.nto/h, žinant odos paviršiaus plotą, kuriame vyko difuzija. Įsiskverbimo konstanta kp buvo paskaičiuota iš formulės kp=J/C, kur J atstovauja kietos būsenos srautą, o C - donoro koncentracijas. Rezultatai pateikti I - VII lentelėse.
[0040] Buvo paruoštos trys skirtingos tepalų rūšys . iš dviejų tikrintų junginių (kodo nr 253 Ali ir 1248) : vandeninis (1), hidrofilinis (2) ir lipofilinis (3) tepalai, IV-VI. Vll-ta lentelė rodo pleistro formulavimo pavyzdį, kuris iliustruoja išradimą.
[0041]
[0042] Nuodugniai maišant, junginys sudedamas i, vazelino ir parafino mišinį (I-as mišinys). Silastinis elastomeras yra sudedamas tiesiai i, taros formą, į kurią supilamas
[0043] I-as mišinys ir krupščiai išmaišytas vulkanizuojantis agentas, katalizatorius M (Dow Corning). Šiai formuluotei leidžiama vulkanizuotis 48 valandas kambario temperatūroje, apsaugojus nuo šviesos.
[0044] Ši formuluotė duoda srauto greiti, per odą 0.1 - 2 pg/cm2h ribose junginiams, apibrėžtiems 1-ame punkte.
1. Perodinis preparatas, susidedantis iš terapiškai aktyvaus 4-pakeisto imidazolo, apibrėžto formule
2. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiri'an-t i s tuo, kad jis turi tepalo, emulsijos, drebučių, pavilgio, tirpalo arba kremo pavidalą.
3. Preparatas pagal 1 punktą, 'besiskiriantis tuo, kad jis yra perodinė perdavimo sistema, apimanti kraštini, vaistų nepraleidžianti, sluoksnį ir lipnųjį sluoksnį, kuriame paskleisti vaistai..
4. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra perodinė perdavimo sistema, susidedanti iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir matricos sluoksnio, kuriame yra -paskleisti vaistai.
5. Preparatas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad matricos sluoksnis yra padarytas 'iš, polimerinės medžiagos.
6. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra perodinė perdavimo sistema, apimanti kraštini, vaistų nepraleidžiantį sluoksnį; lipnųjį . sluoksnį; vaistams pralaidžią membraną,• pritvirtintą prie vienos aukščiau paminėto sluoksnio .pusės, kad sudarytų ten bent vieną vaistų ręzervuarinę erdvę, ir vaistai arba jų mišinys aukščiau paminėto rezervuaro viduje.
• pritvirtintą prie vienos aukščiau paminėto sluoksnio .