LT3130B

TAM TIKRŲ MEDETOMIDINO DRUSKŲ IR JO OPTIŠKAI AKTYVIŲ ENANTIOMERŲ PANAUDOJIMAS VAISTŲ PERODINIO ĮVEDIMO GREIČIO REGULIAVIMUI

THE USE OF CERTAIN SALTS OF MEDETOMIDINE AND ITS OPTICALLY ACTIVE ENANTIOMERS TO REGULATE THE RATE OF TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF THE DRUGS

Referatas

[LT] Šis išradimas skirtas tam tikrų medotomidino ir jo optiškai aktyvių enantiomerų ir jo optiškai aktyvių enantiomerų, ypač jo d-enantiomero, panaudojimui perodinio vaistų įvedimo greičio reguliavimui. Lipofilinės druskos, sumaišytos su hidrofiliniais tirpikliais, ir hidrofilinės druskos, sumaišytos su lipofiliniais tirpikliais, gerai įsiskverbia per odą.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas skirtas tam tikrų medetomidino druskų ir jo" optiškai aktyvių enantiomerų, ypač d-enantiomero, panaudojimui vaistų periodinio i, vedimo greičio reguliavimui.

[0002] Medetomidinas arba 4-[ a-metil-2, 3-dimetilbenzil] -1H-imidazolas₇ kuris aprašomas fornjule

[0003]

[0004] (riebalus sugeriančių), tiek hidrofilinių (vandenį sugeriančių) savybių atitinkamomis proporcijomis. Toks , tinkamas Šių savybių santykis nėra labai įprastas vaistinėms medžiagoms, Vaistų savybė įsiskverbti į odą gali būti prognozuota pagal "jų akivaizdaus pasidalinimo 'koeficientą P santykyje oktanoli/vanduo. Žinoma, kad junginiai, turintys optimalų pasidalinimo koeficientą, įsiskverbia į odą geriau, negu junginiai su žemesniu arba aukštesniu pasidalinimo koeficientu. Šis optimalus pasidalinimo koeficiento dydis yra skirtingas skirtingoms junginių rūšims. *

[0005] Medetomidinas ir jo optiškai aktyvūs enentiomerai įrodė ' turį optimalų pasidalinimo koeficientą, tuo būdu., darantį jį tinkamu pariodiniams paskyrimams.

[0006] ' Fig„1 parodytos periodinės; perdavimo sistemos trijų tipų konfigūracijos.

[0007] Fig.,2 rodo priklausomybę tarp pasidalinimo koeficiento ir srauto per odą.

[0008] Periodiniai medetomidino junginių ir .jo optiškai aktyvių nentiomerų įvedimai gali būti atliekami dviem skirtingais keliais; (I) sumaišant terapiškai aktyvius junginius su tinkamais farmaciniais nešėjais _'(paprastai įsiskverbimą padidinančiais), sudarant tepalus, emulsijas, pavilgus, tirpalus, kremus, drebučius, mišinius, pleistrus ir panašiai, kur geriausia fiksuotą minėtų preparatų k-iekį uždėti ant tam tikros odos srities, arba (II) įjungiant terapiškai aktyvią medžiagą į periodinę perdavimo sistemą pagal vieną iš alternatyvų, pavaizduotų Fig.l. Periodiniai vaistų perdavimo aparatai gali būti suskirstyti v 3 bendrus tipus (Fig.l., nuo A iki C) . A rodo periodinę priemonę į; apimančią a) vaistams nepralaidų užpakalinį sluoksnį ir

[0009] b) lipnųjį sluoksnį, kuris pritvirtina .tvarstį prie odos. Šiame preparate vaistai sumaišomi lipniame

[0010] sluoksnyje. B atstovauja priemonę_^ apjungiančia užpakalinį sluoksnį (a), lipnųjį sluoksnį (b) ir matricinį sluoksnį (c), geriausia iš polimerinės medžiagos, kuriame;paskirstomi vaistai. Greitis, kuriuo vaistai išskirstomi iš šio preparato, yra kontroliuo j amas polimerinės matricos. Trečia tokių prietaišų rūšis_/ yra sistema pagal C, ajpiniąnti;_/rXa)\^,/;:_^yai-štų;^;_'nepralėi4žiahtį_'\' sluoksnį; lipnųjį . sluoksnį (b)iy .vaistams pralaidžią membraną (d), kuri atitinkamai pritvirtinta prie užpakalini®sluoksnio taip, kad susidarytų mažiausiai viena vaistų rezervuarinė kamera tarp membranos ir užpakalinio sluoksnio, ir (e) , -vaistus arba jų mišinį minėtame rezervuare. Tuo atveju vaistai yra paprastai skysčio arba drebučių pavidalo. Vaistams pralaidl membrana ;kontroliuoja greitį, kuriuo vaistai išskiriami į odą.

[0011] Terminas' J*' tinkamas farmacinis nešėjas" reiškia hetoksišką, farrnaciškai priimtiną nešėją, įjungiantį pvz., polietileno glikolį, propileno glikolį, izopro-panolį," etanolį, oleino rūgštį, N-metilpirolidoną, sezamo aliejų, alyvų aliejų, metilo alkoholio tepalą,

[0012] Tinkami įsiskverbimo padidintojai sudaryti iš, pvz., prisotintų ir: neprisėtintų riebių rūgščių ir jų ' esterių, alkoholių, monogliceridų, dietanolaminų, N,N-dimetilaminų, tokių kaip linoleno rūgštis, linolenilo: alkoholis, oleino rūgštis, oleilo alkoholis, stearino rūgštis, stearilo alkoholis, paliK/itino rūgštis-, palmitilo alkoholis, miristino rūgštis, miristilo. •alkoholis, l-dodekanolisf 2-dodekanolis, laurino rūgštis, dekanolis, . kaprino •rūgštis, oktanolis, kaprilino rūgštis, l-dodec.ilazacik_loheptanas-2-onas, parduodamas rinkoje kaip AZ0N3, etilo kaprilatas, izopropilo miristatas_^ heksametileno laUramidas,heksametileno palmitatas, kaprilo alkoholis, dėcilmetilšulfoksidas,, ;diitietilo sulfoksidas, salicilo ,rūgštis ir jos dariniai. N, 13-dietIlo-m-toliaamidas, krotamitonas, 1-pakeistas azacikloalkanas-2-vienas, polietileno glikolio monola_'uratas ir kiti junginiai, suderinami su medetomidinu ir jo optiškai aktyviais enentijomerais, įpakavimu ir turintys įsikverbimą didinanti, aktyvumą.

[0013] Geriausi vaistų paskyrimo greičiai yra 0.1-1000 pg/h odos plotui, kurio dydis 2-90 cm2, geriausiai 10-30 cm². Vaistų kiekis,pakirstomas odoje, gali būti kontroliuojamas eilės faktorių tokių kaip odo s plotas, vaistų koncentracija, greiti, reguliuojančios membranos panaudojimas, įsiskverbimo didintojai ir trt.

[0014] Užpakalinis sluoksnis gali būti lankstus arba nelankstus, ir tam tinkančios medžiagos yra celofanas, celiuliozės acetatas, etilceliuliozė, vinilacetato-vinilchlorido kopolimerai, polietileno paraftalatai, nailonas, polietilenas polipropilenas, poliesterio juostelės, polivinilideno chloridas, padengtas lanksčiu pluoštiniu apdangalu, tokiu kaip popierius, audinys ar aliuminio folija.

[0015] Lipnus sluoksnis susideda iš, pvz,, polisilok₁san_ų^, poliizobutilenų, poliakrilatų, poliuretanų, etilen-vinilo acetato kopolimerų, poliizobuteno_^ polistireno-izopreno kopolimerų. Geriausi lipalai yra akrilatai, siloksanai ir poliuretanai.

[0016] Vaistus praleidžianti membrana yra sudaryta iš tokių medžiagų, kaip, pav„, polietilenas, polipropilenas, etileno vinilo acetato kopolimerai, polikarbonatai, polivinilo chloridas, piliakrilato polimerai, poli-sulfono "polimerai, polivinil.odienai, polivinilodenai, poliesteriai ir poliizobutilenai.

[0017] Geriausia matrica yra bevandenė matrica, tokia kaip natūralios arba dirbtinės odos ar kitos polimerinės medžiagos, sutirštinta mineralinė alyva arba, pvz,., naftos drebučiai. Geriausiai tai įkūnija etilo/vi-nilacetato kopolimerai, silikonai ir poliuretanai.

[0018] EP 413487 atskleidžia deksmedetomidino periodini, preparatą. Šioje publikacijoje sakoma, kad bazės forma yra geresnė negu rūgščių priemaišų druskos. Buvo išvardintos įvairios organinės ir neorganinės druskos. Tačiau visos paminėtos druskos .buvo hodrofolinėmis druskomis, t. y. neorganinių rūgščių druskomis ir organinių rūgščių druskomis su trumpomis alkilo . grandinėmis. Situacija skirtinga karboksilinių rūgščių druskoms su ilgomis alkilo grandinėmis, tokioms kaip dekano_atas, t.y. karboksilinių rūgščių 5-16 anglies atomų _.druskoms, kurios turi alifatinę mažiausiai 5 anglies atomų grandinę. Tokios druskos nepaminėtos EP 413487 druskų sąraše. Mūsų eksperimentai parodė, kad medetomidino dekanoato iš hidrofilinio tirpiklio, tokio kaip: etanolis vanduo \ prasiskverbimas iŠ esmės aukštesnis negu bazės ir neorganinių rūgščių hidrofolinių druskų ir trumpų organinių rūgščių, tokių :

[0019] Iš kitos pusės, mes nelauktai nustatėme, kad hidrofolinės medetomidino druskos, tokios kaip trumpos grandinės karboksilo rūgštys, ypač acetatai ir propionatai, parodo puikų įsikverbimą iš lipofilinio tirpiklio, tokio kaip izopropilo miristatas. Abiejų šių druskų srautas yra žymiai aukštesnis negu .bazei arba dekanoatui.

[0020] Medetomidino druskų paruošimas

[0021] Ekvivalentinis medetomidino bazės ir ,rūcršties kiekis etanolio tirpale maišomas valandas 40°C tempera-♦tūroje. Etanolis išgarintas ir druskos iškristalizuotos iš įvairių toluolo ir acetono arba dichlormetano ir heksano mišinių.

[0022] Analitinis aukšto slėgio skysčio chromatografijos metodas (ASSC)

[0023] Visiškai automatizuotas (Hewlet-Packard, JAV) skysčio chromatografas susideda iš siurblio 1090, autokolektoriaus (prabos išrinkėjo), autoinje.ktoriaus

[0024] (79847A) ir fiksuoto bangos ilgio 200 nm (79881 A), ' UV detektoriaus.Chromatogramos, išlaikymo laikai, viršūnių pikai buvo registruojami integratoriumi 3393,

[0025] Atskyrimai atliekami 37°C temperatūroje labai švarioje 35,4x4,6 mm plieninėje kolonoje, užpildytoje 3- fjm sferinėmis oktadecilsilano-silicio dalelėmis; HS-3 C-18 (Perkin-Elmer, JAV)„ Mobili fazė susideda iš skirtingų acetonitrito mišinių; 0,05 M vandemlni_® £os£aio■ bufifirinio tirpalo pH 7.4, turinčio 0,004 M diW!itiloktiloamino. Tūrinis srauto greitis buvo 0,8 ml/min.

[0026] _Kratomos kolbos Akivaizdaus " pasiskirstymo koeficiento

[0027] .metodas * - . * :'

[0028] _Akivaizdaus, pasiskirstymo koeficientai skirtingoms medetomidino druskoms buvo nustatyti, ištirpinant šias_' druskas oktanoliu prisotintame vandenyje, panaudojant vieną iš modifikuotų • būdų, aprašytų klotiidinui ir struktūriškai susijusiems imidazolams (Timmermans ir kt. Naunyn-Schmid. Arch. Pharmacol- 300, p. 217, 1977), esant pradinei koncentracijai vandens fazėje 200|iM. Vandens fazė buvo kratoma su vandeniu prisotintu n-oktanoliu (vandens f azės'/oktanplio tūriai buvo arba

[0029] • 10:1, arba 20:1) vieną valandą kambario temperatūroje , į2Q° - 22°Č ) ir tada išsįuoksniuojama, leidžiant stovėti 20 valandų. Mažiausiai trys paraleliniai testai buvo

[0030] darytį kiekvienu atveju. Prabos buvo paimtos iš vandens fazės, ir jungini o koncentracija buvo analizuojama pagal ASSC metodą, parašytą anksčiau. Akivaizdaus pasiskirstymo koeficientas (P') gali būti paskaičiuotas iš lygties:

[0031]

[0032] kur C₀ yra pradinė, o C_L y£a galutinė (po pasiskirstymo testuojamų junginių koncentracija vandens fazėje. V_Aq ir V_0ct yra atitinkamai vandens ir oktanolio fazių tūriai.

[0033] įsiskverbimo l odą matavimai, mėgintuvėlyje Odos pavyzdžių gydymas

[0034] Visuose įsiskverbimo ir odos/ tirpiklio suskaidymo eksperimentuose, apie kuriuos čia rašoma, buvo naudojami žmogaus oda iš šlaunies srities, gauta . iš skrodimo. Odos pavyzdžiai { «lmih storio), turintys epįderiftį ir dali, dermos, buvo paimti dermatomu ( Elemo HM94, Šveicarija). Epidermis buvo atskirtas nuo dermos Chandrašekaran et al metodu ( Am. I. Chem. Eng. J. 22,-p. 828. 1976), palaikant odą šiltame ( 60°C) vandenyje 60 sekundžių. Po • izoliacijos epidermis buvo išdžiovintas tarp popieriaus lapų, supjaustytas \ smulkesnius gabalėlius ir saugomas aliuminio folijoje polietileno maišeliuose 4°C temperatūroje ne ilgjiaįu, kaip 4 savaites.

[0035] Eksperimentuose buvo panaudotos vertikalios Franz tipo difuzijos kameros ( Franz, Curr» Probl. Dermatol. 7, p_* 58, 1978), ( FDC.- 400, difuzijos sritis 1, 77cm2, imtuvo tūris 11. 5 12, 0ml, Crown' Glass Company, Ine, JAV). Magnetinio baro maišymas ( 500 apsis./ min.) abiems kamerų - tipams buvo generuotas su pavaros kronšteinu ( VSC - 1, Crown Glass Company Inc. JAV) . Kameros buvo padarytos iš stiklo ir išbandytos 37°C temperatūroje ( MGW Lauda, MS tipas, Vokietija).

[0036] Saugomos odos ( epidermio) pavyzdžiai prieš naudojimą buvo tikrinami vizualiai ir mikroskopu./ kad nebūtų defektų. Įsiskverbimo eksperimente epidermio pavyzdys buvo pritvirtintas tarp dviejų kameros sistemos dalių.. Kad būtų išvengta nutekėjimų-, keturi epidermio pavyzdžio kampai buvo ištempti už sistemos kontaktinės srities. Epidermio pavyzdžiai buvo hidratuojami iš.

[0037] abiejų pusių per naktį su vandeniniu fosfato buferiniu tirpalu 0.05 pH 7.4 (6.9 g NaH₂P0₄ H20/1 vandens, pH priderintas prie 7.4 su 10 M NaOH) imtuvo pusėje

[0038] (gyvybinga epidermio pusė) ir donoro pusėje (raginio sluoksnio pusė) tuo pačiu tirpikliu, tepalu ar pleistru (be šlapinančio reagento - pgnetranto),• naudojamų kaip penetranto donoro formulavimas dabartiniame į odą įsiskverbimo eksperimente. Kitą rytą po hidracijos visą nakti, įsiskverbimo i, odą eksperimentas prasidėjo, visų pirma, pašalinant donoro formulavimą ir imtuvo tirpalus iš difuzinės kameros: šviežias vandeninis fosforo buferiais tirpalas pH 7,4 buvo pridėtas i, imtuvo pusę

[0039] (11.5 ml) ir formulavimo tūris", dabar sudarytas iš žinomo penetranto molekulių kiekio, buvo pridėtas prie donoro pusės. Ypatingas dėmesys _duvo skiriamas, kad išvengtume oro pūslyčių odos paviršiuje, 0.4 ml pavyzdžiai buvo šalinami iš imtuvo kameros kas laiko intervalą ir pakeičiami tokio pat tūrio šviežiu imtuvo tirpalu- Pavyzdžiai paskui buvo nagrinėjami HPSC metodu,: aprašytu anksčiau. Buvo daromi pataisymai (dėl praradimų iš: _^ankstesnių prabų), skaičiuojant kumuliacinį vaistų, įsiskverbusių į odą, kiekį. Penetrąnto , įsiskverbimas į odą per epidermį buvo pavaizduotas penetranto Q (|xg) vaistų, įsiskverbusių į odą, 'kumuliacinio kiekio diagramoje v? kartų per valandą; Krpivės nuolydis ir perkirtimas ant X-aįies (vėlavimo laikas) buvo mistatyti tiesine regresij.a. Penetranto srautas J (ptg/cm2h) buvo paskaičiuotas iš nuolydžio |ig penetranto/h, žinant o^ęs paviršiaus

[0040] .plotą', kuriame vyko difuzija. Įsiskverbimo konstanta kp buvo paskaičiuota iš formulės kp=J/C, kur J atstovauja kietos būsenos srautą, o C - donoro koncentracijas. Rezultatai pateikti II - V-oje lentelėse. II lentelė •Įvairių medetomidino druskų įsiskverbimas i, žmogauslavono epidermi, 37^uc iš EtOH: H₂0 1:1 tirpalo, visų druskų koncentracija 5 mg/ml paskaičiuotą kaip bazė,receptoriaus buferinis fosfato tirpalas pH 7.4.

[0041] Skirtumas tarp visų druskų porų srauto yra statistiškai patikimas (P<0.05).

[0042] m \

[0043] Srauto ir paskirstymo koeficiento tarpusavio parabolinę priklausomybę šešiems skirtingiems druskų pavidalams iliustruoja 2-as pav. ir formulė

[0044]

[0045] Srautas per odą pasirodė valdomas pasiskirstymo koeficiento, ir jo maksimumas buvo apie- log P = 2.2, kuris minimas kaip optimalus diapazonas įsiskverbimui i, odą (Guy et. ai. Pharm. Res. 5, p. 753, 1983). Parabolinė priklausomybė tarp 'įsiskverbimo i, ; odą ir penetranto pasiskirstymo koeficiento vaistams ir kitiems junginiams buvo aprašyta anksčiau Lien ir kt. J. Soc. Cosmet. Chem. 24, p. 371, 1973;. Michaels ir kt. AlChE J. 21t-p. 985, 1975 ir Holgaard ir Jct. J. C_dntr. Rel. 2, p. 111,- 1985.

[0046] Fig.2 parodo, kad medetomidino druskos, duodančios ;tą pati, arba geresni, srautą, negu laisva bazė, yra log P - diapazone 1.2 - 3.4 (tirpale oktanolis/'vanduo) . Šis diapazonas atstovauja druskas, tūrinči'aš optimalų lipo-filiškumą, ir šios druskos yra lipofilinių kar-bofcsilinių rūgščių, turinčių nuo 4 iki 16 anglies atomų, druskos.

[0047]

[0048] Skirtumas tarp visų srauto dydžių (išskyrus dekanoato ir bazės poros palyginimą) yra statistiškai patikimas (P<0.05).

[0049] V- ta lentelėt Medttomidino bazės ir dekanoto poodinės absorbcijom per žmogaus lavono epidermi, 37°C temperatūroje iš buferinio vandens - tirpalo greitis

[0050] Skirtumas tarp visų srauto dydžių porų ( išskyrus dekanoato pH 5 ' ir bazės pH 7. 4 poros palyginimą) yra statistiškai patikimas ,( P<0. 05) . •

Apibrėžtis

1. Perodinis preparatas, susidedantis iš aktyvaus ingrediento ir nešėjo, b e s i s k iri a n t i ' s tuo, kad jo aktyvus ingredientas yra medetomidinas.

2 . Preparatas pagal 1 punktą, b e s i s k i r i _'a n-t i s tuo, kad jis yra tepalo, emulsijos, pavilgo, tirpalo, drebučių arba kremo pavidalo.

3. Preparatas pagal 1 punktą, kuris yra perodinė•perdavimo sistema, beęiskirian t i tuo, kad ji sudaryta iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio ir lipnaus sluoksnio, ki:r.iame • paskirstomas mecietomidinas.

4. Preparatas pagal 1 punktą, kuris yra perodinė perdavimo sistema, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir matricos sluoksnio, kuriame paskirstomi vaistai.

5. Preparatas pagal 4 punktą, b e s i s k i r i a_' n t i s tuo, . kad jo matricos sluoksnis pagamintas iš polimerinės medžiagos.

6. Preparatas pagal 1 punktą, kuris yra perodinė perdavimo sistema, b e s i. s k i r i a n t i tuc, kad ji ' susideda iš vaistų nepraleidžiančio kraštini_© sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir vaistus praleidžiančias membranos, pritvirtintos taip, kad mažiausiai vienas vaistų rezervuaras būtų tarp minėtos membranos ir kraštinio sluoksnio, medetonuidinei arba jo miliniui esant tame vaistų rezervuare.

7. Medetomidino druska arba jos optiškai* aktyvus enantiomeras su C₅-C₁₆ karboksilo rūgšties junginiu, turinčiu alifatinę mažiausiai 5 anglies atomų grandinę.

8. Medetomidino dekanoatas arba optiškai aktyvūs enantidmeraiv

9. Perodinis preparatas, susidedantis iš aktyvaus ingrediento ir nešėjo, bes i s k i r i a n t i s tuo, kad jo aktyvus ingredientas yra medetomidino, lipofilinė druska arba jos optiškai aktyvus enantiomeras, o nešėjas yra hidrofilinis tirpiklis.

10. Preparatas pagal 9 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jo lipofilinė druska yra 5-6 anglies atomų karboksilo rūgšties druska, turinti mažiausiai- 5 anglies atomų alifatinę grandinę,

11. Preparatas pagal 10 punktą, bes i s k i r i a n t i s tuo, kad jo druska yra dekanoatas.

12. Preparatas pagal bet kuri, iš 9-11 punktų/ besiskiriantis tuo, kad jo hidrofilinis tirpiklis yra etanolio-vandens mišinys.

13. Preparatas pagal bet kuri, iš 9-12 punktų, besiskiriantis tuo, kad jis yra tepalo, emulsijos, pavilgo, tirpalo, drebučių arba kremo pavidalo.

14. Preparatas pagal bet kuri, iš 9-12 punktų, kuris yra . perodinė perdavimo sistema, bes i s k i r i a n t i tuo, kad ji' sudaryta iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio ir lipnaus sluoksnio, "kuriame paskirstomas aktyvus ingredientas.

15. Preparatas pagal bet kurį iš 9-12 punktų, kuris yra perodinė perdavimo .sistema, besiskirianti tucf, kad ji susideda iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir matricos sluoksnio, kuriame paskirstomas aktyvus ingredientas.

16. Preparatas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo matricos sluoksnis pagamintas iš polimerinės medžiagos.

17. Preparatas pagal bet kurį iŠ 9-12 punktų, kuris yra perodinė perdavimo sistema, b e s i s k i r i a n t . i tuo, kad ji susideda iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir vaistus praleidžiančios membranos, pritvirtintos prie kraštinio sluoksnio taip, kad mažiausiai vienas vaistų rezervuaras susidarytų tarp mirtėtos membranos ir kraštinio sluoksnio, vaistams- arba jų mišiniui esantminėto vaistų rezervuaro viduje.

18.. Perodinis preparatas, susidedantis iš aktyvaus ingrediento ir nešėjo, b e s i s k iri a n t i s tuo, kad jo aktyvus ingredientas yra medetomidino hidrofilinė druska arba jos, optiškai aktyvus enantiiOfneras, o nešėjas yra lipofilinis tirpiklis.

19. Preparatas pagal 18 punktą, b e s i s k i r i ant i s tuo, kad jo_thidrofilinė druska yra parenkama iš grupės druskų, turinčių logaritmini, akivaizdaus pasiskirstymo koeficientą 0.2-1.5 ribose mišinyje oktanolis-vanduo.

20. Preparatas pagal 18 arba 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo lipofilinis tirpiklis yra izopropilo mirištatas.

21. Preparatas pagal bet kuri, iš 17-20 punktų, besiskiriantis tuo, kad jis yra tepalo, emulsijos, pavilgo, tirpalo, drebučių arba kremo pavidalo.22 . Preparatas . pagal bet kurį iš 17- 20 punktų, kuris yra perodinė perdavime sistema, b e s i s k iri ant i. tuo, kad ji sudaryta iš vaistų nepraleidžiančio fcra^štino- sluoksniu ir lipnaus sluoksnio, kuriame paskirstomas aktyvus ingredientas.23. Preparatas pagal bet kurį iš 1⁷_- 20 punktų, kuris yra perodinė perdavimo sistema, b e sis k i r i a n t i < tuo, kad ji susideda vaistų nepraleidžiančio ■ kraštinio sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir matricos sluoksnio, kuriame paskirstomas aktyvus ingredientas.24. Preparatas pagal 23 punktą, bes skiri ant i s tuo, kad jo ' matricos sluoksnis pagamintas iš polimerinės medžiagos.25. Preparatas pagal bet kuri iš 17- 20 punktų, kuris yra perodinė perdavimo sistema, besįskiri a n t i tuo, kad ji susideda iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir vaistus praleidžiančios membranos, v^ pasitvirtintos kraštinio sluoksnio taip, kad mažiausiai vienas vaistų rezervuaras susidarytų tarp minėtos membranos irkraštinio sluoksnio,, ^ vaistams ;erba' ; jų mišiniui esant minėto paistų rezervuaro viduje.26. Medetomidino druskos arba jos optiškai aktyvaus enantiomero su C5- C16 karboksilo rūgšties junginiu, turinčiu mažiausiai 5 anglies atomų alifatinę grandinę, panaudojimas žmogaus arba gyvulio kūno chirurginiam ar. terapiniam gydymui arba diagnostikai.27. Medetomidino dekanoato arba j o optiškai aktyvaus enantiomero panaudojimas :žmogaus arba gyvulio kūno chirurginiam ar terapiniam gydymui arba diagnostikai,28. Medetomidino arba jo optiškai. aktyvaus ąnantiomero i, kurio sudėti, i, eina preparatas pagal bet kuri, iš 1- 6 ir 9- 25 punktus panaudojimas žmogaus arba gyvulio gydymui įvedant per odą.

Brėžiniai