LT3064B

INDOLINO SU AMIDINE FUNKCIJA DARINIAI, JŲ GAVIMAS IR FARMACINIAI MIŠINIAI SU JAIS

INDOLINEAMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME

Referatas

[LT] Išradimas priklauso chemijos sričiai, konkrečiai organinių junginių klasei -N-sulfonilindolino dariniams su amidine funkcija, kurie pasižymi farmakologiniu aktyvumu. išradimo tikslas - susintetinti naujus indolino darinius, pasižyminčius ryškiu farmakologiniu aktyvumu. Tikslas pasiekiamas sintetinant indolino darinius su amidine funkcija, kurių struktūrinė formulė yra:@@@@@@@Šie junginiai pasižymi stipriu farmokologiniu aktyvumu ir ateityje numatomi taikyti centrinės nervų sistemos, širdies kraujagyslių, tap pat skrandžio ligų gydymui.

[EN]

Aprašymas

[0001] Išradimas priklauso chemijos sričiai, konkrečiai organinių junginių klasei - N-sulfonilindolino dariniams su amidine funkcija, kurie pasižymi farmakologiniu veikimu.

[0002] Yra žinomi hormoniniai preparatai, tokie kaip vazopresinas ir oksitocinas, kurie pasižymi farmakologiniu veikimu atitinkančiu indolino darinių savybes. Vazopresinas tai hormonas, žinomas savo antidiuretiniu veikimu reguliuojant arterini, spaudimą.

[0003] Vu, taip pat veikia širdies kraujagyslių sistemą, centrinę nervų sistemą, kepenis, turi atidiuretini,, prijungianti, poveiki,. Vazopresino antagonistiniai recentoriai gali daryti įtakos centrinės ir periferinės kraujotakos reguliavimui, būtent vainikinei, inkstų ir skrandžio kraujotakai, taip pat vandens metabolizmui ir adrenokortikotropinio hormono (AKTH) išlaisvinimui. Vazopresino receptoriai, taip pat kaip _ oksitocino receptoriai yra gimdos lygiame audinyje. Oksitocinas yra peptidinės struktūros, panašios i, vazopresino struktūrą. Šie receptoriai taip pat yra pieno liaukos mioepitelialinėse ląstelėse ir centrinėje- nervų sistemoje (žr. Presse Medicale, 1987, 16(10), 481-485, J.Lab.Clin.Med., 1989, 114 (6), 617-632 et Pharmacol. Rev., 1991, 43(1), 73-108).

[0004] Artimiausi pagal struktūrą ir savybes. yra N-sulfonilindolino dariniai, turintys struktūrinę formulę

[0005] ( 1) :

[0006]

[0007] R" 3- alkilas, fenilas arba alkilfenilas;

[0008] R" 4- alkilas, fenilas, pagal reikalą pakeistas, alkoksilo arba fenoksi grupė;

[0009] Šie junginiai ( 1) yra tarpiniai sintezuojantys produktai, reikalingi indolino darinių, aktyviai veikiančių centrinę nervų sistemą, gamybai. Šių darinių bendra formulė ( 2) :

[0010]

[0011] kurioje R" alkilas, fenilas, pagal reikalą pakeistas arba hidroksilas ( žr. JAV patentą Nr. 3838167).

[0012] Šio išradimo tikslas yra susintezuoti naujus indolino darinius, pasižyminčius stipriu farmakologiniu aktyvumu.

[0013] Minėtas tikslas pasiekiamas naujų indolino darinių su amidine funkcija sintezės būdu, pagal kuri, reakcija vykdoma tarp ąmino- 2- fenono darinio ir atitinkamo sulfonilo darinio, veikiant gautą jungini, halogenintais organiniais dariniais.

[0014] Šio išradimo objektas yra dariniai pagal struktūrinę formulę <1) :

[0015]

[0016] kurioje R_x - halogeno atomas, alkilas C1 - CĄ , hidroksilas, alkoksilas benziloksigrupė, ciano grupė, . trifluormetilo grupė, nitro grupė, amino grupė;

[0017] R₂ - alkilas Cl - C6 , cikloalkilas C3- C7, cikloalkenas C₅-C₇, fenilas, nepakeistas arba pakeistas vieną kartą ar daug kartų alkilu Cj- C4r alkoksilu Cl- C4, halogenu, trifluormetilo grupe, amino grupe, arba R₂ - nepakeistas nitrofenilas arba viejią kartą pakeistas trifluormetilo grupe arba vieną kartą ar daug kartų pakeistas alkilu C^- C^ arba halogenu;

[0018] R₃ - vandenilio atomas;

[0019] R₄ - karbamoilo grupė pagal formulę CONR₆R₇;

[0020] R₅ - alkilas C^- C^, 1- naftilas, 2- naftilas, 5-dimetilamino- l- naftilas, nepakeistas fenilas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitalais, parinktais iš halogeno, alkilo Cl - CĄr trif luormetilo grupės, amino grupės, laisvos ar pakeistos vienu ar dviem alkilais C1- C4, hidroksilo, alkoksilo C1- C4, alkenoksilo C2- C<, alkiltio Cj- C4, trifluormetoksi

[0021] lo grupės, alkokji-karbonilo grupės C_j-C₄, karbamoilo grupės, laisvos arba pakeistos vienu ar dviem alkilais- C_j-C_^, arba alkilamidinės_' grupės arb"h R5 - tai nepakeistas nitrofenilas arba vieną kartą pakeistas. trifluormetilo grupe arba alkenoksilu C₂-C₄, arba vieną kartą ar daug kartų halogenu, alkilu C₁-C₄, alkoksilu C_^-C_^, alkiltio C_j-C_^, trifluormetoksilo grupe arba benziloksilo grupe;

[0022] R6 - tai alkilas C j-C j arba R₆ - panašus i, R₇;

[0023] R₇ - piperidin-4-ilo grupė, acetidin-3-ilo grupė, tos grupės pakeistos arba nepakeistos prie azoto alkilu benziloksikarbonilu arba alkoksikarbonilo grupe C_j-C_^; grupė (CK₂)_r pakeista 2-, 3- arba 4-piridilo grupe, karboksilo grupe, amino grupe laisva arba pakeista vienu ar dviem alkilais Cį- C^, karboksilo grupe, alkoksikarbonilo C_j-C^ grupe, benziloksikarbonilo grupe,•karbamoilo grupe laisva ar pakeista vienu ar dviem alkilais ^Cj^-C4;

[0024] arba R₆ ir R₇ kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti heterocikle iš:

[0025] ,-tiazolidino arba 2,2-dimetiltiazolidino, nepakei-stų arba pakeistų R₈, -piperazino - nepakeisto arba pakeisto padėtyje 4 grupėmis R"₀, -neprisotinto monoazotinio ciklo su 5 grandimis pakeisto Re arba pris6tinto monoazotinio su 3, 4, 5, 6 arba 7 grandimis pakeisto R₈ ir R₉,

[0026] R₈ tai R' 8 arba grupė ( CH2), pakeista hidroksilu arba - aminu, laisvu arba pakeistu vienu ar dviem •

[0027] alkilais Cj- C4;

[0028] R' e tai ( CH2) q grupė pakeista karboksilo grupe, alkoksikarbonilo grupe Cl- C1 benzilkoksikarbonilo grupe, karbamoilo grupe " laisva arba pakeista hidroksilo arba vienu arba dviem alkilais Cį- C^, arba aminokarbotioilo grupe laisva ar pakeista vienu arba dviem alkilais Cx- C4,

[0029] R" 8 tai R' 8 arba grupė ( CH2) 2 NH₂ laisva ar pakeista vienu arba dviem alkilais C1- C4,

[0030] R, tai vandenilis, halogenas, grupė ( CHjJj. ORjO, grupė ( CH2) rNR1lR12, grupė ( CH2) rCONRuR' n, azido grupė,

[0031] R₁₀ vandenilis, alkilas Cj- C^, mesilas arba

[0032] ^R_ii» R' n ?-? R_i2 tai _P° vandenili, arba alkilą Cj- C4

[0033] arba Ru tai vandenilis, o H_į2 tai benziloksikarbonilas arba alkoksikarbonilas CJ~ C4,

[0034] r tai 0 arba ' 1, 2, 3, kartu nesumažinant r, kai R₉ arba R_^ • yra alfa padėtyje intracikliniame azoto amide,

[0035] Formulės ( 1) junginių druskos pagal 2\ išradimą apima druskas su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis, kurios leidžia tinkamai atskirti arba iškristalinti formulės^ ( 1) junginius, kaip pvz. : pikrino, oksalo arba _©ptiškai aktyvias rūgštis, tokias kaip migdolų arba kamparosulfoninė rūgštis, arba su rūgštimis, kurių farmaciškai aktyvios druskų formos, tokios kaip chlorhidratas, hidrogensulfatas, dihidrogenfosfatas, metansulfonatas, maleatas, fumaratas, 2- naftalen-sulfonatas.

[0036] Junginių pagal formulę ( 1) druskos taip pat apima druskas su mineralinėmis arba organinėmis bazėmis, pavyzdžiui, šarminių arba - žemės šarminių metalų druskas, tokias kaip natrio, kalio ir kalcio druskos, pagrindinai natrio ir kalio druskos, . arba su aminu, tokiu kaip trometamolas arba arginino, lizino arba bfet kokio amir. o, priimtinų farmacijoje, druskos.

[0037] Junginiai_" pagal formulę ( 1), apie indoli' no 2, 3 jungtis išsidėsto cis- trans izomeriškai. Išradimo sudėtine dalimi yra įvairūs izomerai.

[0038] Izomeras eis reiškia junginius ( 1), kuriuose R₂ ir R, yra vienoje ciklo pusėje.

[0039] Izomeras trans reiškia junginius ( 1), kuriuose R₂ ir R₄ kiekviena yra vienoje ciklo pusėje.

[0040] Be to, junginiai pagal išradimą turi du arba- daugi- au asimetriškus anglies atomus, kai apima vieną arba du asimetrinius anglies atomus.

[0041] Šiame išradime halogenu vadinamas fluoro, chloro, bromo arba jodo atomas, alkilo xjrupė reiškia linijinius arba išsisako j tįsius angliavandenilius.

[0042] Junginiai pagal išradimą " turi atitikti bent vieną iš šių sąlygų: Rx tai chloro, bromo atomas arbametoksi- grupė, o

[0043] R₂ tai chlorfenilas, metoksifenilas arba cikloheksilas,

[0044] R, tai grupė CONR₆R₇, kur R₆, R, arba NR₆R, turi vieną iš pateikiamų apibūdinimų: NR₆R- tai pirolidino grupė, pozicijoje 2 pakeista grupe ( CH2) q, taip pat pakeista karboksilo arba karbamoilo grupe su q = 0, 1, 2 arba 3,_

[0045] NR6R7" tai piperidino grupė, pakeista pozicijoje 4 amino grupe, alkilaminu C^- C,, arba dialkilaminu C:-

[0046] NR_6R7 tai tiazolidino grupė * pakeista ( CH2) q grupe, taip pat pakeista' karboksilo arba karbamoilo grupe su q = 0, 1, 2 arba 3,

[0047] NR₆R₇ tai pirolidino grupė, pakeista pozicijoje 2 grupe ( CH2) q, taip pat pakeista karboksilo arba

[0048] karbamoilo grupe su q = 0, 1, 2 arba 3, ir pakeista pozicijoje 4 amino grupe, alkilaminu C^- C^ arba dialkilaminu C^- C^,

[0049] R_^" tai alkilas Cj- C.,, o R₇ tai ' grupė ( CHj),. pakeista karboksilo arba karbamoilo grupe su r = 1, 2 arba 3,

[0050] R_s tai fenilas, pakeistas^* pozicijose 3 ir 4 arba pozicijose 2 ir 4 metoksi grupe, arba R₅ fenilas, pakeistas pozicijoje 4 metilu,

[0051] Pirmenybė ypač teiktina junginių ( 1) cis- izomero formoms.

[0052] Aprašyme ir pavyzdžiuose naudo. jamos sekančios santrumpos:

[0053] BOP - benztriazoliloksi fosforo tridimetilamino hekšafluorfosfatas

[0054] Lawesson reaktyvas - bis(metoksi-4 fenil)-2,4 ditia-1,3 disfosfetan-2,4 disulfidas-2,4

[0055] Druskos tirpalas - vanduo, prisotintas natrio chlorido

[0056] HPLC - didelio efektyvumo skystinė chromatografija BMR(RMN) - branduolinis magnetinis rezonansas

[0057] s.e. - išplėstas singletas d - dupletas

[0058] Chlorhidratinis vanduo - druskos rūgšties tirpalas apie 1 N

[0059] NaH 80% - natrio hidrido dispersija mineralinėje alyvoje (Janssen Chemica)

[0060] Šio išradimo objektas taip pat yra junginių ( 1) gavimo būdas,, kuris pasižymi tuo, kad:

[0061] a) reakcija vykdoma su išvestiniu 2- aminofenonu pagal formulę ( II) :

[0062] kurioje R_j, R_j ir n turi reikšmes, nurodytas formulėje i ( I), yra pateiktas sulfonilo darinys pagal formulę

[0063]

[0064] 2-Aminofenono (II) dariniai žinomi arba gaunami naudojant žinomus metodus, aprašytus, pavyzdžiui, A.K. Singh e. a. Synth. Commun. 1986, 16( 4), 485 ir G. N.

[0065] Balker, . J. Org. Chem., 1962, 27, 1929. ,- Amino- 2-trifluormetil- 2- benzofenonai ir kiti trifluormetilo darini»ai paruošti pagal JAV patentą Nr. 3341592_-

[0066] Chloriddįmetoksi- 2, 4- benzensulfonila3 gaunamas pagal metodiką, aprašytą J- Am. Chem- Soc., 1952, 74, 2000.

[0067] Sulfonilo dariniai pagal formulę ( III) yra žinomi ir gaunami žinomais būdais ( žr. C, N. Sukenik ir kt.., J. Am. Chem. Soc. r 1977, 99, 851- 858). p- Benziloksi benzensulfonilo chloridas gaunamas pagal metodiką, aprašytą Europos patente Nr. 229566.

[0068] Alkoksibenzensulfonilo chloridas gaunamas pradedant nuo natrio alkoksibenzensulfonato, " veikiant natrio

[0069] Halogeninti dariniai pagal formulę ( V) yra žinomi ir gaunami žinomais būdais, aprašytais, pvz.,^ A. J. Vogei: a Text Book of Practical Organic Chemistry, Longman, 3rd ed. 1956, p. 383, arba G*. Kirchner ir kt.., J. Am. Chem.. Soc., 1985, 107, 24, 7072. " -

[0070] Būdo etapas ( a) atliekamas piridine, pašildant iki kambario temperatūros ir tirpalo virimo temperatūros nuo kelių valandų iki kelių parų. Esant reikalui galima dirbti su katalitiniu arba stechiometriniu dimetilamino piridino kiekiu.

[0071] Būdo etapas { b) atliekamas tarp sulfonamido pagal formulę ( IV) ir formulės ( V) halogenintų darinių su pertekliumi, pvz., dimeti^ Lformamido arba dimetilsul-foksido, inertiškoje aplinkoje prie temperatūros nuo 0°C iki kambario nuo kelių iki 24 vai:, esant natrio . hidrido.

[0072] Kai grupė NR6R7 turi kitą amino funkciją, t'. y. kai R₆ ir arba R, pakeičiamos amino grupe galima- naudojimui pasirinkti formulės ( V) halogenintą darinį Hal, :- CH2-C02R, kuriame R tai tretinis butilas arba benzilas, gauti, tarpiniams produktams pagal formules ( VI') ir

[0073] ( VI-) . Tokiu atveju rūgšties gavimo stadija ( c) pagal formulę ( V^I") atliekama veikiant vandeniliui su pridedamu katalizatoriumi_* pavyzdžiui paladžiu ant anglies, kai R benzilas, arba rūgščioje terpėje, kai R tretinis but £ Ias, pridėjus pavyzdžiui TFA arba; . pridėjus, bromhidrido rūgšties acto rūgštyje arba; DCM, pridėjus ZnBr₂.

[0074] Etapas ( d) vykdomas klasikinėmis peptidinio jungimosi sąlygomis, pavyzdžiui, pridedant BOP arba BOBT ir DCC.

[0075] Junginiai HNR₆R₇ yra žinomi ir . gaunami žinomais būdai ė. Pavyzdžiui, acto ( R) ir ( S) pirolidin- 2- ilo " rūgštys gaunamos pagal ff. Rueger ir kt . Heterocycles, 1982, 19( 9), 1677, pradedant nuo atitinkamos ' konfigūracijos miltelių darinio. N- Boc dihidro- 3, 4 () metilo prolinatas gaunamas pagal J. R. Rozmoy. Synthesis, 1982, 753. Optiškai švarių pipekolinės .. rūgšties darinių gavimas aprašytas Tetrahedron, 1992, 48( 3) 431- 442 ir Tetrahedron, 1991, 47 ( 24) 4039- 4062.

[0076] Karboksiletilenimininės rūgšties dariniai gaunami pagal K. Nakajima ir kt.. Bull. Chem. Soc. Jap., 1978, 51( 5), 15₇₇

[0077] Būdo etapas ( e) susijęs su aldoline reakcija: metileno amido padėtyje yra deprotonuojama, fenon_Q karbonilinė

[0078] . grupė veikia kaip vidinis elektrofilas, o tai vecįa prie t ciklizacijos atsirandant dviem asimetrinėm anglims

[0079] Reakciją galima užrašyti sekančiai:

[0080] Aldolinės prijungimo reakcijos principai buvo nagrinėti C.H. Heathckock Asymetric Synthesis, vol: 3: Stereodifferentiating additions reactions, part B, 111-112; Academic Press, 1984, J.D. Morrison ir kt.

[0081] >

[0082] Yra žinoma, kad achiralinių amidų anijonų aldolinė reakcija veda prie dviejų raceminių diasteroizomerų - hidroksiamidų susidarymo tokiu santykiu, kuris priklauso nuo eksperimentui- parenkamų sąlygų. Prie tokių sąlygų galima priskirti: mineralinės arba organinės bazės prigimtis, katijonų arba_^ kontrjonų prigimtis, esant reikalui, priedų buvimas reakcijos terpėje, taip pat junginio, kuri, veikia ta reakcija struktūra.

[0083] Kada grupėse R6 ir R₇ nėra hidrolizuojančios funkcijos šarminėje terpėje, galima naudoti natrio hidroksidą, pridedant papildomo - tirpiklio, pridedant ' arba nepridedant fazės perkėlimo katalizatoriaus; taip pat galima naudoti ketvirtini, . amoniaką, pavyzdžiui, benztrimetilamonio hidroksidą metanole.

[0084] Aldolinės reakcijos atlikimui galima naudoti organines bazes, pavyzdžiui: guanidinus, taip pat triaza- 1, 5/ 7 biciklo / 4. 4. 0/ dec- 5- eną;

[0085] amidus, kaip diaza- 1, 8 biciklo / 5. 4. 0/ undec- 5- eną

[0086] V

[0087] arba diaza- 1, 5 biciklo / 4. 3. 0/ non- 5- eną.

[0088] Tirpiklyje arba tirpiklių mišinyje, parinktame, pavyzdžiui, iš benzolo, THF, dichloretano, metanolo, dimetilformamido, reakcija vykdoma inertiškoje atmosferoje tarp - 10°C ir 110°C, naudojamos bazės kiekis stechiometrinis, taip pat galima vykdyti reakciją be tirpiklio prie aukštesnės temperatūros.

[0089] Paprastai būde pagal išradimą etapas ( e) vykdomas naudojant diaza- 1, 8 biciklo / 5. 4. 0/ undec- 5- eną ( DBU)

[0090] tirpiklyje, dichlormetane arba metanolyje, esant tirpiklio mišinio temperatūrai tarp - 10°C su grįžtamu šaldytuvu.

[0091] Taip pat- galima naudoti pirminio, " antrinio arba tretinio alkoholio alkoholiatą su ličiu, natriu, kaliu, kalciu arba magniu.

[0092] Alkoholiatas naudojamas katalitiniu arba stechiometriniu kiekiu bevandeniame'_' tirpiklyje, pavyzdžiui, alkoholyje ( esant reikalui, pridedant papildomą kieki, tirpiklio, tokio kaip THF) arba stechiometriniu kiekiu THF, DMF arba DMSO, esant

[0093] reikalui su eterio žiedais, pavyzdžiui, 18-dicikloheksil- 6- žiedas, reakcija vykdoma tarp - 15°C ir 80°C.

[0094] Metalų amidų, tokių kaip RR' NLi arba RR' NMgBr, kyr R ir

[0095] i

[0096] R-' vienvalenčiai radikalai, naudojimas kaip deprotona-cijos agentų yra amidinių enoliatų, tarpinių produktų aldolinės kondensacijos reakcijoje, formavimo būdas. Tą

[0097] būdą neseniai nagrinėjo R. E. Ireland ir kt., J. Org.

[0098] Chem., 1991, 56, 650. Reakcijos tirpikliais gali būti-benzolas, heksanas arba THF, naudojami bevandenėje būsenoje inertiškoje atmosferoje. Taip pat galima pridėti priedų, tokių kaip LiF,- LiCI, LiBr, LiBu, • TMEDA, DMPU, HMPA arba eterio žiedą ( M. Murakate ir kt., J. Chem. Soc. Commun., 1990, 1657). Kaip pavyzdi, galima nurodyti ličio diizopropilamido naudojimą B^ ri& iBu, temperatūros nuo - 78°C iki - 30°C bevandeniame THF, inertiškoje atmosferoje arba THF terpėje su tokiais priedais, kaip tetrametilendiaminas, DMPU arba HMPA. Kiti žinomi ir naudojami metalų amidai, pavyzdžiui, ličio cikloheksilamidas, ličio tetrametil- 2, 2, 6, 6-cikloheksilamidas. Taip pat galima paruošti kitų metalų amidų junginius veikiant reikiamą butilličio kieki, heksane antriniais linijiniais arba cikliniais aminais, dėka ko reakcija įvykdoma viename iš aukščiau nurodytų tirpiklių.

[0099] Yra daug publikacijų, aprašančių antrinįų . optiškai aktyvių aminų metalų arnidus: L. Duhamel ir kt., Bull. Soc. Chim. France, 1984, II, 421; J. K. Whistesell ir kt., J.. Org. Chem., 1980, 45, 755; M. Murakata ir kt.,

[0100] J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 1957; M. Vamaguchi, Tetrahedron Lett., 1986, 27 ( 8), 959; P. J. Cox ir N. S. Simpkins, Tetrahedron, Asymetry, 1991, 2( 1), 1.

[0101] Ličio, natrio arba. kalio sililamidai sudaro kitą grupę naudojamų bazių, tarp kurių galima paminėti ( Me3Si) 2NLi, ( Me2PhSi) 2NLi, ( Et3Si) 2NLi, ( Me3Si) 2NK, ( MeSi), NNa..

[0102] Galima t^ ip pat naudoti mišrius metalų amidus, pavyzdžiui, aprašytus Y. Yamarrioto, Tetrahedron, 1990. 46, 4563, N- ( trimetilsilil) benzilamino ličio druską arba analogą, kuriame benzilaminas pakeistas pirminiu chiraliniu aminu kaip ( R) arba ( S)- metilbenzilaminu.

[0103] Kada formulės ( 1) junginys turi du asimeštnnius anglies atomus, metalų amidų arba chiralinių " alkoholiatų

[0104] / naudojimas etape ( e) padeda kiekvieno iš stereoizomerų eis- arba. trans- enantiometriniam praturtinimui. Tokiu būdu - nustatoma kiekvieno iš eis- arba trans-enantiomerų proporcija- Kiekvieno eis- arba trans-izomero proporcija nustatoma dozuojant i, chiralinę didelio efektyvumo skyst. inės chromatografijos kolonėlę.

[0105] Kada junginys pagal ( I) formulę yra gautas su 3 arba 4 asimetriškais anglies atomais, ciklizacijos etapą ( c) gali lydėti diasteroizomerinis praturtinimas, o specialios chiralinės bazės naudojimas duoda galimybę modifikuoti diasteroizomerini, praturtinimą..

[0106] Etape ( f) junginio ( I) geometriniai eis- ir trans-izomerai ekstrahuojami klasikiniais būdais ir atskiriami chromatografijos būdu arba frakcine kristalizacija..

[0107] Cis- ir trans- izomerų optiniai izomerai gali būti atskirti, pavyzdžiui, naudojant paruošiamąją chromatografiją i, chiralinę kolonėlę, po kurios, esant reikalui, seka frakcinė kristalizacija, arba formuojant optiškai aktyvią druską, naudojant atitinkamai parinktas chiralinės rūgštis arba bazes_^

[0108] Taigi, kai junginys pagal išradimą turi du asimetrinius anglies atomus, enantiomerai gal būti atskirti chiral- ine HPLC.

[0109] Kada junginyje pagal išradimą yra 3 arba 4 asimetriški anglies atomai, diasteroizomerus galima atskirti naudojant chromatografijos metodus ir frakcinę kristalizaciją.

[0110] Tam, kad būtų galima diferencijuoti ir charakterizuoti-eis- ir trans- izomerus junginyje (I), galima naudoti įvairius metodus. Kadangi R₃ yra vandenilis, atliekama lyginamoji, analizė su aukšto lauko BMR (250 MHz), .pavyzdžiui, gali būti išanalizuotas Overhauser'io efektas (N.O.E.) tarp indolino protono (R 3=H) ir hidroksilo protono.

[0111] Cis- ir trans- izomerų IR spektrai DCM tirpale yra skirtingi. Cis-izomeras dažniausiai sudaro stiprią

[0112] absorbcinę juostą, ploną ir simetrišką prie 3550-3520 cm"1, kurią sąlygoja hidroksilo vibracija, gi trans-izomeras nesudaro jokios vibracijos- juostos, išskiriamos toje srityje.

[0113] Pagal gautus duomenis nustatyta, kad cis-izomeras yra judresnis CCM ant aliuminio oksido plokštelės (60F245 neutralus, tipas E, Mere) " išplaunant su DCM, turinčio įvairias AcOEt proporcijas. Atliekant chromatografiją aliuminio kolonėlėje (aliuminio oksidas 90, granulių dydis 0.063-0.200 mm) cis-izomeras yra išplaunamas dažniausiai pirmas, kada eliuentas yra DCM, turintis įvairias -AcOEt arba MeOH proporcijas.

[0114] Taip pat junginio (I) cis- ir trans-izomerai pagal išradimą dažniausiai gali būti nustatyti analitiniu metodu. Tokie tyrimai analogišku būdu gali būti atlikti tarp artimų junginių ir junginių, gautų vienas iš kito.

[0115] Kai kurių junginių, pagal išradimą absoliuti struktūra buvo nus'.atyta Rentgeno spindulių analize. Kitų junginių, gautų analogišku būdu absoliuti struktūra buvo nustatyta dedukcijos būdu, atsižvelgiant į lyginamąjį poliarizacijos plokštumos pasisukimą.

[0116] Galima gauti jungini, (I), kur R_t tai amino grupė ir/arba junginys, kur R₅ yra fenilinė grupė, pakeista aminu transformuojant jungini,• ( VI), gautą etape ( b), kur R_į yra nitrogrupė_^ ir/ arba R_s yra fenilinė grupė, pakeista nitrogrupe ir kiti pakaitalai turi reikšmes, reikalingas junginiui ( I), katalitine hidrogenizacij a,

[0117] K

[0118] p^ vyz- džiui, esant paladžiui ant anglies arba radžiui ant aliuminio arba Renėjaus nikeliui.

[0119] Junginiai ( I), kuriuose pakaitalai R₆ ir/ arba R₇ arba grupė NR₆R₇ apima alkoksikarbonilinę grupę Cj- C^, duoda galimybę esterio hidrolizės pagalba gauti junginius ( I), kuriuose R₆ ir/ arba R₇ arba grupė NR₆R₇ apima karboksilinę. grupę. Kiti junginio ( I) pakaitalai lieka nepakeisti. Be to, junginiai, kur R₆ ir/ arba R₇ arba NR₆R₇ apima karboksilinę grupę, duoda galimybę klasikinės amidinio sujungimo reakcijos pagalba gauti - junginius ( I), kuriuose R₅ ir/ arba R-, arba grupė NR. R-, apima laisvą karbamoilo grupę arba pakeistą vienu ar dviem alkilais C1- C4, kiti pakaitalai lieka tie patys.

[0120] Galiausiai, junginiai ( I), kuriuose R₆ ir/ arba R₇ arba grupė NR₆R₇ apima karbamoilo grupę, leidžia Hofmano pergrupavimo būdu gauti junginius ( I), kuriuose minėtos grupės apima amino grupę, o kiti pakaitalai liėka tie patys ( J. Org. Chem., 1979, 44 ( 10), 1746)

[0121] Sutinkamai su šiuo išradimu junginių ( I), kuriuose R₆ ir/ arba R₇ arba NR₆R₇ turi amino grupę, laisvą ar pakeistą vienu arba dviem alikilais C_į-C^, gavimo būdus galima pateikti dviem variantais: i) etape ( b) junginys ( IV), gautas etape ( a) apdorojamas halogeno dariniu ( V) su formule Hal'-CH₂ CONR₆R₇, kur R₆ ir/ <irba R₇ arba grupę NR₆R₇ apima amino pirmtako grupę, pavyzdžiui, karboksi-esteri,, karboksilą arba karbamoilą. Ciklizacijos etapas ( e) yra įvykdomas ir tada amino pirmtako grupė pertvarkoma i, aminą, gauto junginio ( I) karboksiesterio grupės hidrolize i, karboksi grupę,-kuri yra transformuojama i, karbamolilo grupę ir po to d, amino grupę Hofmano pergrupavimo būdu.

[0122] ii) etape ( b) junginys ( IV), gautas etape ( a) apdorojamas halogeno dariniu ( V) su formule Hal'-CH₂COOR_f kurioje R tai b' enzilas arba tretinis butilas. Gauto junginio ( IV1) esterio apsauga nuimama atitinkamu apdorojimu pagal etapą ( c). Sujungimas įvykdomas su HNR₆R₇, kur amino grupė R₆ ir/ arba R₇ esant reikalui apsaugota. ' Gautas junginys ( VI) yra ciklizuojamas pagal etapą ( e). Amino apsaugos būdu galima gauti junginį ( I), kuriame amino grupė yra laisva.

[0123] Junginiai ( I), kuriuose grupės R₆ ir/ arba R₇ arba grupė NR₆R₇ apima benziloksikarbonilo arba alkoksikarbonilo grupes kaip amino funkcijos pakaitalus, leidžia gaut' i junginius ( I), kuriuose amino funkcija yrą laisva, o kiti pakaitalai yra tie patys.

[0124] Junginiai ( VI) naudojami kaip tarpiniai produktai ruošiant junginius ( I) pagal išradimą, yra** nauji ir sudaro dali, išradimo. Taip pat junginiai ( VI1) ir ( VI") yra nauji ir sudaro išradimo dali,.

[0125] Šio išradimo objektu taip pat yra junginiai pagal formulę ( 6) :

[0126]

[0127] R_i tai halogeno atomas, alkilas C1- C4, hidroksilas,

[0128] alkoksilas C^- C^, benziloksilo" grupė, ciano grupė, trifluormetilo grupė, nitro grupė arba amino

[0129] grupė;

[0130] R₂ tai " alkilas cikloalkilas C3- C7, cikloalkenas C5- C7, fenilas, pakeistas arba nepakeistas vieną ar kelis kartus alkilu C^ C_^, alkoksilu C1- C4, halogenu, trifluormetilo grupe, amino grupe, arba R₂ tai jiitrofenilas nepakeistas

[0131] arba pakeistas vieną kartą trifluormetilo grupe, arba vieną ar kelis kartus alkilu Cj- C4, alkoksilu Cl- 4 arba halogenu,

[0132] R₅ alkilas Cj- C4, 1- naftilas, 2- naftilas, 5-d. imetilamino- 1- naf tilas, fenilas, nepakeistas ar pakeistas vieną ar' kels kartus" keliais pakaitalais, parinktais iš halogeno, alkilo C^- C^,

[0133] trifluormetilo grupės, amino grupės, • laisvos ar pakeistos vienu ar dviem alkilais C:- C4, hidroksilo, alkoksilo C^- C^, alkenoksilo C2- C4, tioalkilo C^- C^, trifluormetoksi grupės, benziloksi grupės, ciano grupės, karboksilo grupės, alkoksikarbonilo grupės Cį- C^, karbamoilo grupės, laisvos arba pakeistos vienu arba dviem alkilais C^- C,, - arba alkilamido grupės . Cj- C4, arba R₅ tai nitrofenilas, nepakeistas arba pakeistas vieną kartą trifluormetilo grupe arba alkenoksilu C2- C4, arba vieną ar kelis kartus halogenu, alkiluv alkoksilu C,- C4, tioalkilu - C4, trifluormetoksilo grupe arba benziloksilo grupe,

[0134] R₇ tai piperidin- 4- ilo grupė, acetidin- 4- ilo. grupė, kurios . pakeistos arba nepakeistos prie azoto alkilu C].- C4, benziloksikarbonilu arba alkoksikarbonilu grupė ( CH2) r pakeista 2-, 3- arba 4- piridilo grupe, hidroksilo grupe, amino grupe, laisva ar pakeista vienu ar dviem alkilais C1- C4, karboksilo grupe, alkoksikartonilo grupe C_x-C₄, benziloksikarbonilo grupe, karbamoilo grupe, laisva arba pakeista vienu ar dviem alkilais Cj- C^,

[0135] arba R₆ ir R₇ kartu su azoto atomu, su kuriuo jos sujungtos sudaro heterociklą parinktoje terpėje iš morfolino, tiomorfolino, tiazolidino arba 2, 2-dimetiltiazolidino, pakeisto ar nepakeisto. R₈, piperazino, pakeisto ar nepakeisto padėtyje 4 grupe R" e, monoazotinio neprisotinto ciklo su 5 grandimis pakeisto • R₈ arba, monoazotinio prisotinto ciklo su - 3, 4, 5, 6 ir 7 grandimis pakeisto Re ir R₉,

[0136] R₈ tai R' 9 arba grupė ( CH2) r, taip pat pakeista hidroksilu arba aminu, laisvu arba pakeistu vienu ar dviem alkilais C.- C4,

[0137] R' e tai (CH 2) g grupė pakeista karboksilo grupe, alkoksikarbonilo grupe Cį- C^, benzilkoksikarbonilo grupe, karbamoilo grupe laisva arba pakeista hidroksilo arba viena arba dviem alkilais Cj- C4, arba aminokarbotioilo grupe laisva ar pakeista vienu arba dviem alkilais C^- C^,

[0138] R" 8 tai R' 8 arba grupė ( CH2) 2 NH₂ laisva ar pakeista vienu arba dviem alkilais C^- C,,,

[0139] R₉, tai vandenilis, halogenas, grupė ( CH2) r OR₁₀, grupė ( CH2) r NR,, R₁₂, grupė ( CH2) S CONR_n R' n, azido grupė,

[0140] Rio vandenilis, alkilas C,-C₄, mezilas arba tozilas, •Ru, R'n ir R₁₂ tai po vandenilį arba alkilą C_j-C₄ arba Ru tai vandenilis, o ' R₁₂ tai- benziloksikarbonilas arba alkoksikarbonilas C_j-C_^,

[0141] r tai 0 arba 1, 2, 3, kartu"nesumažinant r, kai ^:R₈ arba R₉ yra alfa padėtyje intracikliniame azoto amide,

[0142] <•

[0143] Sutinkamai su kitu šio išradimo aspektu, junginiai (I) pagal išradimą, kuriuose R₇ arba grupė NR₆R₇ apimd karboksilinę grupę, naudojami gauti_' analogiškus dekarboksilinius junginius.

[0144] Išradimas taip pat susijęs su junginių pagal (I') formulę naudojimu:

[0145] R_lf R₂, R₃, R₅, m ir n turi formulėje ( I) nurodytas reikšmes,

[0146] arba R_v: ir R_VII kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro parinktos aplinkos heterociklą: '

[0147] - tiazolidino arba 2, 2- dimetiltiazolidino, pakeisto grupe ( CH2) qCOOH, - piperazino, pakeisto, grupe ( CH2) qCOOH 4 pozicijoje; - neprisotinto monoazoto ciklo su 5 grandimis pakeisto { CH2) qCOOH, - prisotinto monoazoto ciklo su 3, 4, 5, 6 ar 7 grandimis pakeisto grupe ( CH2) qCOOH, prie q=0, 1, 2 ar 3, junginiui pagal " formulę ( ^I") su tokia pat konfigūracija apie indolino jungtis 2, 3 kaip pradiniam produktui gauti:

[0148] kuriame R_x, R₂, R₃, R₅, m ir n turi formulėje ( I) nurodytas reikšmes,

[0149] R'V1 ir R_VII kartu su azoto atomu, sū kuriuo jie sujungti, sudaro heterociklą parinktoje aplinkoje;

[0150] -tiazolidino arba 2, 2-d^gietiltiazolidino, pakeisto grupe (CH-)qH, -piperazino, pakeisto 4 pozicijoje grupe (CH₂>qH, -neprisotinto monoazoto ciklo su 5 grandimis pakeisto grupe (CH₂)qH, -prisotinto monoazoto ciklo su 3, 4, 5, 6r 7 grandimis pakeisto grupe (CH₂)qH-

[0151] Radikalinė dekarboksilinimo reakcija atliekama pagal D.H.R. Barton ir kt., J. Chem. Soc. Commun.., 1984, 1298.

[0152] Junginių pagal išradimą giminingumas vazopresino receptoriams buvo nustatytas in vitro naudojant metodiką, aprašytą J. Biol. Chetn, 1985, 260 (3), 2044 - 2851. Ši metodika susideda iš tričio turinčio fiksuoto vazopresino judėjimo su kampais V_j žiurkių kepenų membranose, tyrinėjimo. Inhibuojančios koncentracijos 50% (Cl₅₀), skirtos tričio turinčiam vazopresinui fiksuoti, junginiuose pagal išradimą yra silpnos, siekia 10_~⁵.

[0153] Be to, buvo išmatuota plokštelių sukibimo inhibicija vazopresinui veikiant daug plokštelių turinčią -.žmogaus plazmą (žmogaus PRP), naudojant metodiką, aprašytą Thrombosis Res., 1987, 45, 7— 16. Junginiai pagal išradimą inhibuoja _^ulipimą, sąlygojamą 50- 100- nM. vazopresino koncentracijos su Dl_so (inhibitoriaus dozė) silpna, siekia 10" 9M. Tie rezultatai rodo antagonistini, junginių pagal išradimą poveiki, receptoriams V_x.

[0154] Junginių ( I) giminingumas receptoriams V₂ buvo išmatuotas pagal metodiką, priimtą P. Crause ir kt., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541.

[0155] Cis- konfigūracija apie indolino 2 , 3 jungtis pagal išradimą turi receptoriams V_x selektyvini, aktyvumą.

[0156] Junginių ( I) pagal išradimą giminingumas oksitocino receptoriams buvo nustatytas in vitro pagal oksitocino, turinčio fiksuoto tričio judėjimą i, nėščių žiurkių liaukų membraninio ekstrakto receptorius.. Junginių Cl_sc pagal išradimą yra žema, siekia 10" 5M- 10~ 8M.

[0157] Junginiai pagal išradimą yra aktyvūs įvedant įvairiu būdu, konkrečiai oraliniu.

[0158] Nepastebėta jokių toksiškumo požymių priimant farmakoligiškai aktyvias tokių junginių dozes..

[0159] Taigi, junginiai pagal išradimą gali būti naudojami įvairių ligų, priklausančių nuo vazopresino gydymui arba profilaktikai, būtent, tokių širdies kraujagyslių ligų, kaip hipertonija, sirdies nepakankamumas, kraujagyslių koronariniai spazmai, ypač rūkantiems, centrinės nervų sistemos ligos, smegenų tinimas, psichozines būsenas, atminties sutrikimas, inkstų- ligas dėl inkstų kraujagyslių spazmų, antinksčių žievės nekrozės, . skrandžio ligas, opas, nenormalus antidiuretiko išskyrimo sindromas ( SIADH). Junginiai pagal išradimą gali būti naudojami prieš vėmimą, pavyzdžiui sergant vėžiu arba ateroskleroze.

[0160] Junginiai pagal išradimą taip pa.t gali būti naudojami gydyti dismenorėją, priešlaikinius gimdymus.-

[0161] Šio išradimo junginiai vartojami per burną, po liežuviu, po oda, d, raumenis, i, veną, topįškai, į

[0162] trachėją, į nosį, per odą ar per tiesiąją žarną,

[0163] aukščiau nurodytos formulės (I> aktyvios medžiagos arba jų druskos gali būti naudojamos vienodu būdu mišinyje su klasikinėmis farmacijos priemonėmis, tiek žmonėms, tiek gyvūnams,* aukščiau išvardintų ligų gydymui ar

[0164] profilaktikai- Gydymo priemonių formos, tai tabletės, želatininės kapsulės, milteliai, granulės, peroraliniai tirpalai ir suspensijos naudojamos per burną,

[0165] poliežuvinės formos į burną, trachėjiniai vidiniai, i, nosį, poodiniai arba intraveniniai, rektaliniai . pavidalai. Topiniam naudojimui vartojami tepalai, pomados arba losjonai.

[0166] Norint gauti pageidaujamą profilaktinį arba terapinį efektą principinė aktyvi dozė gali siekti nuo 0,01 iki 50 mg vienam kūno 'svorio kg per dieną.

[0167] r

[0168] Kiekvienoje vieningoje dozėje gali būti nuo 0", 5 iki 1000 mg, paprastai nuo 1 iki 500 mg aktyvių ingredientų, derinamų su farmaciniu pagrindu. Tokia vienoda dozė gali būti priimama 1-5 kartus per dieną taip, kad dienos dozė būtų 0,5-500 mg, paprastai 1-2500 mg.

[0169] Gaminąnt tabletes, pagrindinis aktyvus komponentas maišomas su farmaciniais pagrindais, pavyzdžiui, želatina, krakmolu, laktoze, magnio stea.ratu, talku, gumiarabiku ir pan. Tabletes galima padengti sacfyaroze, celiuliozės dariniais, kt. priemonėmis, ^tkad įgautų ilgalaikį ar suvėlintą veikimą.

[0170] želatininės kapsul' ės gaunamos maišant aktyvų komponentą su skiedikliu, gautas mišinys fasuojamas i, kietas arba minkštas kapsules. • Kai vaistai ruošiami sirupo, eleksyro, lašelių pavidalu, juose aktyvus komponentas gali būti su saldinančiomis medžiagomis ( gėriau nekaloringomis), antiseptikais, metilparabenu, propilparabenu, taip pat skonio ir dažančiais priedais.

[0171] Milteliuose ir vandenyje tirpstančiose granulėse aktyvus komponentas gali būti sumaišytas su disperguojančiomis arba drėkinančiomis medžiagomis, pavyzdžiui, polivinilpirolidonu, taip pat saldinančiais ir skonio priedais.

[0172] Rektaliniam gydymui naudojamos žvakutės gaminamos, pridedant rišančiosios medžiagos, besilydančios prie rėktaiinės temperatūros, pavyzdžiui kakao riebalų arba polietilenglikolio.

[0173] Gydant parenteraliai naudojamos vandens suspensijos, izotopiniai druskų tirpalai arba sterilus t! i* rpalai ir tirpalai injekcijoms, kuriuose yra dispersinių ir/ arba drėkinančių medžiagų, propil^ nglikolio ar butilenglikolio

[0174] Aktyvus elementas taip pat ga. li būti padarytas mikrokapsulės. pavidalu, esant reikalui su vienu ar daugiau p rrindų ir prie' dų.

[0175] Junginiai apibūdinami jų lydymosi tašku ( F°C) arba virimo tašku ( vir. t.) ir/ arba BMR spektru, užregistruotu prie 200 mHz DMSO ir/ arba jų rotacinėmis savybėmis (^aD), išmatuotomis -prie 25°C (išskyrus priešingus duomenis).

[0176] Išmatuoja rotacinių savybių reikšmė priklauso nuo likusio tirpalo paruoštame produkte kiekio.

[0177] Išskyrus priešingus duomenis, pavadinimas cis-izomeras ar trans-izomeras reiškia,"kad atskira sudėtis yra cis-konfigūracijos enantiomerų arba trans-konfigūracijos enantiomerų mišinys.

[0178] Optinis junginių švarumas labai tiksliai gaunamas didelio efektyvumo skystinės chromatografijos būdu

[0179] N-metil-N-metoksikarbonilmetil-brom-5 (fluor-2-feni1)-3 (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolin-2 karboksiamido cis-izomcras. A) N-bromacetilmetilo sarkosinatas. Šis junginys gaunamas pagal T.D. Ilarris ir kt., J. Hcterocyclic Chem., 1981, 18, 423. B) Brom-5(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonilamido)-2-fluor-2-benzofenonas.

[0180] 85°C temperatūroje 48 vai. 120 ml sauso piridino šildoma 20 g amino-2-brom-5-fluor-2¹ benzofenono, pridedant 20 g dimetoksi-3, 4-fenilsulfonilchlorido. Aušinama išpilant i, ledini, vandeni,, • filtruojama, nuosėdos ištirpinamos AcOEt, organinė fazė plaunama vandeniu, po to druskos rūgšties tirpalu (1N), po to vėl vandeniu ir sūriu vandeniu. Tirpalas džiovinamas magnio sulfatu ir tirpiklis išgarinamas vakuume,

[0181] gaunama kieta medžiaga, kuri perkristalizuojama iš DCM/ izoeterio mišinio.

[0182] C) Brom- 5-[ N-( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonil)- N-( N'-metil- N'- metoksikarbonilmetil)] • amino- 2- fluor- 2'- benzofenonas.

[0183] Bevandeniame DMF 0^cC temperatūroje argono aplinkoje tirpinami 3, 5 g junginio, pagaminto etape B, pridedant 250 mg 80% natrio hidrido, po 15 min. pridedama 4, 85 g junginio, gauto etape A vis maišant, laikoma 12 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos terpė išpilama i, vandeni,_* kieta dalis nufiltruojama, tirpinama AcOEt, organinė fazė plaunama vandeniu, po to sūriu vandeniu ir vakuume išgarinamas tirpiklis. Gautas aliejus filtruojamas per silicio dioksidą, išplaunant mišiniu DCM/ AcOEt ( 85/ 15; pagal tūri,). ' Perkristalizuojama_^

[0184] D) N- metil- N- metoksikarbonilmetil- brom- 5- ( fluor- 2-- feni 1 ) - 3( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfoni!)- l- hidroksi- 3- indo. lin- 2-karboksamidas, eis- izomeras.

[0185] 3, 2 g medžiagos,, gautos ankstesniame e^. ape, tirpinama DC. M ( 3 ml), pridedama 750 mg DBU fr p" , karna ?A vai. kambario temperatūroje: Reakcijos * rpė išpilama i, silicio ' o. lonėlę, plaunama DČM/ AcOKt madiniu ( 90/ 10; pagal tūri,) ir gaunamas produktas, kuri. s yra dviejų izomerų ( eis- ' r trans-) mišinys. b. s produktas trinamas i, miltelius heksano/ izoecerio mišinyje ir gauta kieta medžiaga filtruojama. Filtratai chromatografuojamas aliuminio oksido kolonėlėje . esant pusiausvyrai DCM/ AcOEt mišiniu ( 70/ 30; t. v.). Junginys

[0186] išplaunamas mišiniu DCM/ AcOEt' ( 60/ 40; t. v .), po to perkristalizuojamas DCM/ heksano/ izoeterio mišinyje.

[0187] [ ( Benziloksikarbonil- 4) piperazin- l- il] - karbonil- 2-chlor- 5-( chlor- 2- fenil)- 3-( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonil)- l hidrdksi- 3- indolinąs, eis- ir trans- izomerai.

[0188] 0°C temperatūroje atšaldomas mišinys iš 22 g benziloksikarbonil- 4 piperazino ir. 10, 1 g trietilamino 200 ml eterio. Per 30 min. pridedama 20, 2 g bromacetilo bromido ir 100 ml eterio ir grąžinama į kambario temperatūrą. Po 4 vai. reakcijos terpė praplaunama vandeniu, džiovinama, koncentruojama, chromatografuojama ant silicio dioksido. Mišinys DCM/ AcOEt ( 95/ 5; t. v.) išplauna skystą frakciją, kuri perkristalizuojama iš DCM/ izoeterio mišinio.

[0189] B) Dichlor- 2', 5-( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonilamid)- 2-benzofenonas.

[0190] Piridine 100°C temperatūroje šildoma per naktį 5, 6 g amino- 2- diChlor- 2', 5- benzofenono ir- 5 g dimetoksi- 3, 4-fenilsulf onil chlorido. Piridinas išgarinamas iki. sausumo, pridedama vandens ir ekstrahuojama etilacetatu, turinčiu truputi, DCM. Po praplovimo vandeniu ir džiovinimo natrio sulfatu, gautas produktas išgarinAmas vakuume ir perkristaljzuojamas iš DCM/ AcOEt mišinio.

[0191] C) Dichlcr- 2 1, 5-[ N- ( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonil) - N-( bcnziloksikairbonil- 4- piperazin- l- il-karbonilmetil)] amino- 2- benzofenonas.

[0192] 2, 3 g benzofenono, gauto etape B ištirpinama 10 ml DMF ir apdorojama 200 ml 30% natrio hidridu aliejuje. Pc 30 min. pridedama 5, 3 g junginio, gauto etape A ir plakama 60 vai. kambario temperatūroje. Terpė išpilama i, vandeni, nuosėdos filtruojamos ir išskiriamos su DCM, toliau džiovinamos, koncentruojamos ir chromatogra-fuojamos silicio dioksidu. Mišinys DCM/ AcOEt ( 90 /\ 0; t. v.) išplauna gautą produktą, kuris kristalizuojamas DCM/ izoeterio mišinyje.

[0193] D) [ ( Benziloksikarbonil- 4) piperazin- l- il] karbonil- 2-chlor- 5- ( chlor- 2- fenil) - 3 ( dimetoksi- 3, 4- feniJ. sulf onil) - l- hidroksi- 3- indolinas, eis- ir trans- izomerai. 1 g . junginio, gauto ankstesniame etape, suspensijos pavidalu dedama i, 20 ml metanolio ir 20 mi, l THF ir veikiama 75 mg natrio metilato. Po 2 vai. neutralizuojama pridedant nedideli, kieki, kietos angliarūgštės, koncentruojama iki sauso pavidalo, po to išskiriama vandeniu. Išgarinamas DCM. džiovinama ir koncentruojama. Produktas chromatografuoj amas aliuminio oksidu, DCM/ AcOEt mišinys ( 80/ 20; t. v.) nuosekliai išplauna du izomerus. Mažiau poliarinis izomeras perkristalizuojamas DCM/ heksano mišiniu. Tai cis- izomeras.

[0194] Labiau poliarinis izomeras perkristalizuojamas iš DCM/ i. zoeterio mišinio.

[0195] Gauta: 200 mg,* lyd.t. = 209-211°C„ . PAVYZDYS 4.

[0196] Chlor-5(chlor-2-fenil)-3-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3(piperazin-l-ilkarbonilj-2-indolas, cis-izomeras.

[0197] 200 mg cis-izomero, gauto kaip ankstesniame etape, tirpinama 10 ml etanolio ir 5 ml THF, hidrinama kambario- -temperatūroje, esant 10% Pd/Č. Po 30 min. terpė filtruojama ant Celite. R, filtratas koncen-truojamas, chromatografuojama silicio dioksidu. Mišinys DCM/MeOH (90/10; t.v.) išplauna gautą produktą, kuris perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišiniu.

[0198] PAVYZDŽIAI 5 ir 6.

[0199] Chlor-5(chlor-2-fenil)-3-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil) - l-hidroksi-3-morfolinkarbonil-2-indolinas, eis- ir t-rans- izomerai. A) Dichlor-2%5-[ N-dimetoksi-3,4-fenilsulfonil-N-(mor-folinkarbonilmetil)] amino-2-benzofenonas. 5 g dichlor-2 's-(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonamido)-2-benzofenono veikiama 350 mg 80% natrio hidrido 30 ml DMF kambario temperatūroje 20 min. Pridedama 4,5 g morfolino bromacetamido, po to plakama kambario temperatūroje 45 vai. Terpė išpilama .i, vandeni,.,

[0200] nuosėdos filtruojamos, po to tirpinamos DCM,

[0201] t

[0202] džiovinamos ir koncentruojamos. Gautas iš DCM/izoeterio mišinio produktas kristalizuojamas.

[0203] B) Chlor-5-(chlor-2-fenil)-3-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-morfolinkarbonil-2-indolinas, cis-izomefas.

[0204] 1 g produkto, gauto ankstesniame etape tirpinama

[0205] metanolio (10 ml) THF (20 ml) mišinyje" ir veikiama 92 mg natrio metilato kambario temperatūroje 1 vai. Terpt neutralizuojama kieta angliarūgšte, dalinai išgarinami

[0206] tirpikliai, išskiriama vandeniu, išgarinamas DCM,

[0207] džiovinama, koncentruojama , ir chromatografuojama aliuminio oksidu. Mišinys DCM/AcOEt (70/30; t.v.) išplauna mažiausiai poliarini, izomerą, kuris perkristalizuojamas iš DCM/izoeterio mišinio.

[0208] C) Chlor-5-(chlor-2-fenil).-3- (dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-morfolinkarbonil-2-indolinas, trans-izomeras.

[0209] Poliariškesnis produktas gaunamas išplaunant AcOEt/MeOH (90/10; t.v.) mišiniu chromatografijos būdu pagal ankstesnį etapą. Po perkristalizacijos iš DCM_/izoeterio mišinio: Gauta: 513 mg, trans-izomeras, lyd.t. - 240 241°C.

[0210] PAVYZDYS 7.

[0211] N-metil- N-karboksimetil'-brom-5- ( fluor-2-fenil)

[0212] (dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolin-2 karboJcsiamidas, cis-izomeras..

[0213] 200 mg junginio, gauto pagal pavyzdi, 1, .tirpinama 3 ml į MeOH ir 1 ml vandens, turinčiame 13 mg natric šarmo.. Po 24 vai. plakant kambario temperatūroje pridedama 1 lašas koncentruoto natrio šarmo, dėl reakcijos

[0214] užbaigimo. Po to, po 15 mirų ' i, - parūgštintą iki pH 3 tirpalą pridedama kalcio bisulfato. Pridedama vandens, ekstrahuojama AcGEt, praplaunama vandeniu, džiovinama magnio sulfatu ir tirpalas garinamas vakuume. Gautas v

[0215] produktas per kristalizuojamas •*§ DCM/izoeterio mišinio.

[0216] PAVYZDŽIAI 8 ir 9.

[0217] Chlor-5-(chlor-2-fenil)-3-(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3(etilkarboksiiat-4 piperidinkarbonil)-2-indolinas, eis- ir trans-izomerai.

[0218] Šitas produktas gaunamas iš komercinio piperidin-4 etilo karboksilato. B) Dich.lor-2 ', 5-[ M- (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil) -R-(etilkarboksilat-4-piperidinkarbonilmetil)] amino-2-benzofenonas.

[0219] 18 g dichlor-2^r,5-(dimetoksi-3,4-fenilsulfoni1)-2-benzofenono tirpinama 100 ml DMF_/ po to pridedama 541 mg natrio hidride. Po 30 min. plakant pridedama 9,5 g junginio iš etapo A ir paliekama plakant i 8 vai. kambario temperatūroje. Koncentruojama vakuume, regeneruojama vandeniu, ekstrahuojama etilacetatu, džiovinama • ir koncentruojama- Gautas aliejus chromatografuojamas silicio dioksidu, išplaunamas

[0220] AcOEt/DCM/heksano mišiniu (40/10/50; t.v.). Gautas produktas kristalizuojamas-

[0221] C) Chlor- 5-( chlor- 2 fenil)- 3( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonil)- l hidroksi- 3( etilkarboksilat- 4 piperidinkarbonil)-2 indolinas, eis- ir trans- izomerai.

[0222] 60°C ' temperatūroje 18 vai. mišinys, kuriame yra 3, 4 g junginio, gauto ankstesniame etape ir 869 mg DBU ištirpinama 10 ml chloroformo. Reakcijos terpė filtruojama per kolonėlę su aliuminio oksidu, išplaunant DCM/ AcOEt mišiniu ( 90/ 10; t. v.). Gaunamas cis- izomeras.

[0223] Gauta: 610 mg, lyd. t. = 187-' C.

[0224] N- metil N-( pirid- 2- il etil) chlor- 5( chlor- 2 fenil)-3 { dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonil)- 1 hidroksi- 3 m_do_lin- 2 karboksiamidas, eis- ir trans- izomerai A) N-[ chlor- 2 fenilkarbonil) - 2 chlor- 5 fenil] N-( dimetoksi- 3, 4 fenilsulfonil) glicino rūgštis. a) dichlor- 21, 5-{ dimetoksi- 3, 4 fenilsulfonamid)- 2 benzofenonas.

[0225] b) dichlor- 2', 5-[ N-( dimetoksi- 3, 4 fenilsulfonil) N-benziloksikarbonilmetil] amino- 2 benzofenonas.

[0226] 172 g iš anksto gauto produkto tirpinama 800 ml DCM ir atšaldoma iki 0°C. Palaipsniui azoto atmosferoje pridedama 11, 7 . g 80% natrio hidrido, po 30 min. pridedama 256 g benzilo bromacetato ir 24 vai. maišoma kambario temperatūroje. Išgarinamas DMF, regeneruojama

[0227] vandeniu, ekstrahuojama DCM, • džiovinama ir koncentruojama. Gautas produktas kristalizuojamas•izoeteryje, po to perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje.

[0228] c) N—[ (chlor-2 fenilkarbonil)-2 chlor-5-fenil/N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil}-glicino rūgštis.

[0229] 50 g aukščiau " gauto benzilo eterio tirpinama 50D ml

[0230] AcOEt ix azoto aplinkoje pridedama 2,5 g Pa/C 5%. Tirpalas smarkiai plakamas7 5 vai., per jį leidžiamas vandenilis. Hidrinimo pabaigoje produk+as kristalizuojamas. Terpė filtruojama. Celite R, gausiai praplaunama šiltu DCM, po to koncentruojama organinė fazė. Gautas produktas kristalizuojamas, po to perkristalizuoj amas DCM/izoeterio mišinyje.

[0231] B) dichlor-2 *, 5r N- (dimetoksi-3, 4-fenilsulf onil) K- (N1 - pirid-2-il-2etil-N'-metil) karbamoilirietil] amino-2 benzofenonas. 2 g rūgšties, gautos ankstesniame etape A ištirpinama 30 ml DCM ir pridedama 1,13 g (metilamin-2 etil)-2

[0232] piridino, po to 844 mg trietilamino ir, galiausiai, 1,92 g BOP, po to plakama 18 vai- kambario temperatūroje. Regeneruojama vandeniu, nusodinama ir organinė fazė, plaunama natrio karbonato tirpalu,

[0233] džiovinama ir koncentruojama- Po chromatografijos silicio dioksidu gautas produktas praplaunamas DCM/MeOH

[0234] C) N-metil-N- (pirid-2-il-etil) chl.or-5 (chlor-2-fenil) - 3(dimetoksi-3r 4-fenilsulfonil)-lhidroksi-3-indolin-2 karboksiamidas.

[0235] Mišinys, kuriame yra 1,7 g produkto, gauto ankstesniame etape ir 442 mg, DBU ištirpinto DCM, yra šildomas 18 vai. 55°C temperatūroje. Reakcijos terpė chromatogra-fijoj ama aliuminio oksidu. AcOEt/DCM mišiniu (40/60;

[0236] PAVYZDYS 12

[0237] (Karboksi-4-piperidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil) -1 hidroksi-3-indolinas, cis-izomeras.

[0238] 500 mg cis-izomero, gauto pavyzdyje 9, iš~tirpinama 5 ml metanolio, esant 47 g natrio šarmo ir 1 ml vandens. Po 18 vai. plakimo išplaunama ant vandens, parūgštinama

[0239] druskos rūgšties tirpalu, ekstrahuojama DCM, džiovinama ir koncentruojama. Gautas kietas produktas gryninamas ch-rcmatograf'uo j ant silicio dioksidu, . praplaunamas DCM/MeOH mišiniu (95/5; t.v.).

[0240] Gautas produktas kristalizuojamas £ >CM/izoeterio mišiniu.

[0241] G-auta: 250 mg, lyd.t. = 150cC. •

[0242] PAVYZDŽIAI 13 ir 14!

[0243] N- metil- N-( metil- l- piperidin- 4- il)- chlor- 5-( chlor- 2-fenil)- 3( dimetoksi- 2, 4- fenilsulfonil)- l- hidroksi- 3-

[0244] V

[0245] A) dichlor- 2' , 5-[ ( N- ( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonil) N-metil- N'- metilpiperidin- 4- il) karbamoilmetil3 antino- 2-benzofenonas.

[0246] 2 g rūgšties, gautos pagal pavyzdžių 10 ir 11 etapą A

[0247] ištirpinama 50 ml DCM, maišoma su 650 mg metilamin- 4-metil- l- piperidino, esant 1, 90 g BOP. Po 2 vai. plakimo kambario temperatūroje organinė fazė plaunama vandeniu

[0248] • koncentruojama. Chromatografuojama silicio dioksidu, plaunama DCM/ MeOH mišiniu { 90/ 10; t. v.).

[0249] Gauta: 1, 2 g, lyd. t. = 165- 166°C. B) R- metil- N-( metilpiperidin- 4- il)- chlor- 5( chlor- 2- fenil)-3 ( dimetoksi- 3, 4. fenilsulfoni) - l- hidroksi- 3 indolin- 2- karboksiamidas, eis- ir trans- izomerai.

[0250] 650 mg produkto, gauto ankstesniame etape, per nakti, veikiama 100 g natrio metilato, ištirpinto 5 ml metanolio, pridedama kietos angliarūgštės, išgarinamas tirpiklis, regeneruojama vandeniu prisotintomis angliarūgštės dujomis, ekstrahuojama DCM, džiovinama ir koncentruojama. Po to chromatografuojama silicio dioksidu. Mišinys MeOH/ DCM ( 5/ 95; t. v.) nuosekliai išplauna du izomerus. Po to kiekvienas izomeras perkristalizuojamas DCM/ izoeterio mišiniu.

[0251] Trans- izomeras mažiausiai poliarinis tomis sąlygomis.

[0252] Gauta: 205 mg, lyd. t. = 181°C.

[0253] Gauta: 150 mg, lyd.t. = 97^cC, turi 0,25 M izoeterio.

[0254] PAVYZDŽIAI 15 ir 16.

[0255] Chlor-5 (chlor-2-fenil) -3 (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil) - l-hidroksi-3[ (metil-4)piperazifi-l-il ' karbonil)] -2-indolinas, ci's- ir trans-izomerai .• A) dichlox-2 5-[ N- (dimetok.si-3, 4-fenilsulfonil) -N-(metil-4-piperazin-l-il)karbamoilmetil)] amino-2 benzofenonas.

[0256] Šis junginys gaunamas veikiant N-metilpiperazinu

[0257] lyd.t. = 165-167°C. B) chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimercksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3[ (metil-4)piperazin-l-il)karbonil]-2-indolinas, eis- ir trans-izomerai.

[0258] Junginys, gautas ankstesniame etape yra ciklizuojamar pagal pavyzdžius 12-13. Susidarę du izomerai atskiriami chromatografija ant aliuminio oksido. Mišinys DCM/AcOEt (75/25; t.v.) išplauna mažiau poliarini produktą, cis-izomerą, kuris perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišiniu.

[0259] Toks mišinys DCM/MeOH išplauna labiau poliarini, trans-izomerą, kuris po to perkristalizuojamas metanoliu,

[0260] N- izopropil H- Bietoksifcarix>riilet±l ciilo. r- 5 tchlor- 2 fenil) - 3įfdimetoksd- 3,. 4 f eailsulfonil)- 1 hidroksi- 3 iftdolin- 2 karboksiamidasr eis- ir trans- izomejrai. 5.) N- iropropiL- B- metokaikariaaniletil bromacetamidas.

[0261] Po lašą pridedama 9G g izoprapil asaino į 130 g metakriiatar ištirpinto 300 ai metanolio ir atšaldyto iki — lO^ C. Po 72 vai,. kairfoario- temperatūroje terpė išgarinama, liekana distiliuo jarrta- Gautas aliejus ( 168r3 g) yra ( N- zopropil>amino- 3 usetilo propionatas.

[0262] \

[0263] 0°C temperatūroje sumaišoma 29 g gauto junginio 100 ml DCK su 20, 2 g bromacetilo bromido 100 ml DCM. Po 12 vai. kambario temperatūroje išgarinamas tirpiklis, regeneruojama vandeniu, ekstrahuojama etilacetate, džiovinama ir koncentruojama. Gautas aliejus naudojamas kaip aprašyta sekančiame etape. B) Dichlor- 2' r5[ N- ( dintetoksi- 3, 4~ fenilsulfonil) N-( N'-izopropil- N'- metoksikarboniletil) karbamDilmetil} amino- 2 benzof ezionas .

[0264] Šis junginys gaunamas įprastu būdu: veikiant produktu, gautu etape K, dichIor- 2*, 5 ( diiaetoksi- 3, 4 fenilsulfon-amid)- 2 benzofenoną, pridedant natrio hidrido.

[0265] lydit. - 3 . 35 - 131 °C ( perkristaiižavimas: DCM/ izoeteris)

[0266] s

[0267] C) N- izopropil- N- raetoksikarboiiiletil- chlor- 5 { chįor- 2-fertil)- 3 ( diirietaksi- 3, 4 fenilsulfonil)- 1 hidroksi- 3 indolin- 2- karboksiamidas, eis- ix trans- izomerai.

[0268] Šis produktas gaunamas ciklizuojant jungini,, gautą etape B, dalyvaujant DBU. Cis-izomeras atskiriamas chromatografija ant aliuminio oksido, išplaunant DCM/AcOEt ■ mišiniu (90/10; t.v.)- Po to produktas kristalizuojamas AcOEt/heksano mišinyje.

[0269] lyd.t. = 153-155°C.

[0270] Trans-izomeras gaunamas išplaunant aliuminio, oksido kolonėlę etilacetatu. Po to produktas perkristalizuojamas MeOH/izoeterio mišinyje.

[0271] lyd.t. = 182-185°C.

[0272] PAVYZDŽIAI 19 ir 20.

[0273] N-metil-N-metoksikarbonilmetil-chlor-5(chlor-2-fenil) - 3 (diir.etcrksi-3, 4-fenilsulfoni. ] ) -1 -hidroksi-3-indolin-2-karbcksiamidas, eis- ir trans- izomerai.

[0274] Du šio junginio izomerai gaunami pagal būdą, aprašytą pavyzdyje 1. Jie atskiriami chromatografija ant aliuminio oksido. Mišinys DCM/AcOEt (80A20; t. v.) išplauna cis-izomerą, kuris kristalizuojamas DCM/izoeteric mišiniu, baltų miltelių pavidalu, kuriuose yra 0,25 M izoeterio. Šildant, vakuume jis transformuojamas 4 putas.

[0275] Cis-izomero BMR spektras (pavyzdys 19) parodytas fig.l.

[0276] Trans-izomeras išplaunamas su AcOEt. Perkristalizuojamas DCM/izoetetio mišiniu.

[0277] lyd.t. = 176-178°C.

[0278] Trans- izomero BMR spektras ( pavyzdys 20) parodytas fig. 1.

[0279] N-metil N-karbiksimetil-chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3, 4-f enilsulf dnil) -l-hidroksi-3 indolin-2.-karbok-sįamidas, eis- ir trans-izomerai.

[0280] Šie junginiai gaunami naudojant pagrindu junginius, gautus pavyzdžiuose 19 ir 20, kurie pagaminti pavyzdyje 8 aprašytu būdu.

[0281] Cis-izomeras: lyd.t. = 220-222°C po perkristalizavimo DCM/izoeterio/MeOH mišinyje.

[0282] Trans-izomeras: lyd.t. = 222-225^cC po perkristalizavimo DCM/izoeterio¹mišinyje.

[0283] N-metil N-karbamoilmetil chlor-5 (chlor-2 fer.il)-3(dimetoksi-3,4 fenilsulfonil)-1 hidroksi-3 inaolin-2 karboksiamidas, eis- ir trans-izomerai.

[0284] Kiekvienas izomeras gaunamas atitinkamo rūgšties izomero pagrindu, kuris gautas pagal pavyzdžius 21-22.

[0285] 605 mg rūgšties trans-izomero, gauto ankstesniame etape, tirpinama 10 ml DCM, pridedama 435 mg BOP ir 260 mg DIPEA. Po 5 min.^* kambario temperatūroje smarkiai plakant pridedama 6 ml 20% amoniako tirpalo ir 4 vai. paliekama maišant. Pridedama natrio karbonato tirpalo, po to ekstrahuoja su DCM. Plaunama organinė fazė, nuosekliai, vandeniu, natrio bisulfąto tirpalu, vandeniu, džiovinama kalcio sulfatu. Po išgarinimo likutis . chromatografuoj amas ant silikagelio ir išplaunamas AcOEt/MeOH mišiniu (95/5; t.v.). Gautas produktas du kartus kristalizuojamas DCM/EtOH mišinyje 0^CC temperatūroje.

[0286] Trans-izomero BMR spektras (pavyzdys 23) parodytas fig.3.

[0287] Gautas produktas kristalizuojamas DCM/izoeteryje. Mikronizuotas junginys, išdžiovintas vakuume 70°C temperatūroje per 8 vai. turi 0,25 M izoeterio.

[0288] Cis-izomero BMR spektras (pavyzdys 24) parodytas fig.4.

[0289] PAVYZDŽIAI 25 ir 26.

[0290] Chlor-5 (chlor-2-feni 1) -3 (dimetoksi-3, 4-fenilsulfor.il) - l-nidroksi-3(hidroksi-4 piperidin-l-il)karbonil-1-■ indolina-s, trans-izomeras . '

[0291] Šis junginys gaunamas N-[ (chlor-2 fenilkarbonil)-2 chlor-5 fenil] N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)glicino rūgšties pagrindu, aprašytos pavyzdžiuose 11, 12, etape A.

[0292] Po to veikiama kaip minėtuose pavyzdžiuose, pridedant hidroksi-4 piperidino, esant BOP ir trietilamino. Gautas produktas ciklizuoj amas įprastu būdu, esant DBU. Izomerai atskiriami chromatografija ant aliuminio oksido, mišinys DCM/MeOH (99/1; t.v.) išplauna eis-^* izomerą.

[0293] Produktas kristalizuojamas DCM/heksano/MeOH mišinyje. Gautas kietas kūnas, sutrintas i, miltelius DCM/heksano mišinyje paverčiamas amorfiškais milteliais.-Cis-izomeras chraktenzuoj amas BMR spektru prie 388°K.

[0294] 2,8-3,65 m.d.: m: 5H: CH2 2 ir 6 piperidino ir CH prie 4 3, 75 m.d. : 2s: 6H: 20CIf₃

[0295] v

[0296] Mišinys DCM/MeOH (97/3; t.v.) išplauna trans-izomerą, kuris po-to perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje.

[0297] lyd.t. = 232-234'C.. (L) Prolino serijos sintezes žr. PAVYZDŽIUOSE 27, 28, 29, 30.

[0298] PAVYZDYS 27 ir 27b.

[0299] Chlor-5- (chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3[ (2S) (metoksikarbonil-2) pi rol idinkarbonil] - 2 indolinas, cis-izomeras, du junginiai.

[0300] Į 16,7 g (L) metilo prolinato chlorhidrato tirpalo 20 ml DCM vienu metu pridedama 20 g trietilamino ir 20 g bromacetilbromido, ištirpintų 30 ml DCM, palaikant temperatūrą -5^cC, po to maišoma kambario temperatūroje 24 vai. Pridedama vandens, plaunama KHSO_^ tirpalu, vandeniu, natrio bikarbonato tirpalu, vandeniu ir džiovinama magnio sulfatu. Po išgarinimo gaunamas aliejus, kuris džiovinamas vakuume. Šis aliejus, „ grynas CCM, naudojamas sekančiame etape. B) diohlor-2',5[ N-(dimetoksi-3,4-f nilsulfonil)N-((2S)ne-toksikarbonil-2)pirolidinkarbonilmetil] amino-2-benzofenonas.

[0301] ■ 4,66 g(dichlor-2',5(dimetoksi-3,4 fenilsulfonamid)-2 benzofenono ištirpinama 40 ml DMF bevandeniame argone 0°C temperatūroje. Pridedama 34CT mg t,.-i natrio hidrido, po 30 min. 6,5 g gauto etape A junginio. Po 4 dienų kambario temperatūroje dedama i, vandeni,, ekstrahuojama AcOEt, plaunama vandeniu, sūriu vandeniu, džiovinama magnio sulfatu ir išgarinama vakuume. Chromat'o-ęrafuojama ant silikagelio, išplaunama DCM/AcOEt mišiniu (85/15; t.v.). Gautas kietas- kūnas turi nedideli, kieki, pradinių bromo darinių. Mėginys perkristalizucjamas DC.M/izoeteri o mišiniu.

[0302] Analizės duomenys: išskaičiuota: C 54,81 H 4,44 N 4,41

[0303] C) Chlor-5- (chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)-1-hidroksi-3[ (2S)(metoksikarbonil-2}pirolidinkarbonil] -2-indolinas, cis-izomeras. 1,1 g junginio, gauto ankstesniame etape su ekvivalentišku kiekiu DBU šildoma 4 ml metilenchlorido 24 vai. Alikvoto HPLC analizė rodo, kad yra gauti 4 izomerai. Po 24 vai. reakcijos terpė iš^pilama ant aliuminio kolonėlės, kurioje iš anksto yra DCM/AcOEt mišinys (90/10; t.v.), išplaunama mišiniu DCM/AcOEt (90/10; t.v. iki 70/30; t.v.). Gaunama 510 mg mišinio, susidedančio iš dviejų mažiausiai poliarinių junginių santykiu 4/1 (matuojant HPLC). 1) Dvi nuoseklios kristalizacijos šaltame DCM/ izoeteryje duoda mažorįtarini, junginy.

[0304] lvd.t-. = 187-190°C.

[0305] 2) Ankstesnės sudėties kristalizacijos tirpalai

[0306] chromatografuojami ant aliuminio išplaunant mišiniu DCM/AcOEt (85/15; v/v). Tuo būdu atskiriamas ankstesnis junginys nuo paskesnio, paskesnis tirpinamas minimaliame DCM kiekyje, po to nusodinamas, pridedant minimalų kieki, heksano.

[0307] ((2 S) (Karboksi-2 pirolidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2-fenil) -3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-1-hidroksi-3-indolinas, cis-izomeras.

[0308] 430 mg junginio, gauto pavyzdyje 27, tirpinama 6 ml metanolio, pridedama 41 mg natrio šarmo 1 ml vandens ir pl-akama 24 vai. kambario temperatūroje. Parūgštinama iki pH 3 keliais lašais natrio bisulfato ir ekstrahuojama etilacetatu. Plaunama vandeniu, džiovinama magnio sulfacu. Chromatografuojama silicio dioksido kolonėlėje su DCM/pentano mišiniu (80/20;

[0309] t.v.). Esteris (pavyzdžio 27 junginys), kuris nesureagavo, išplaunamas DCM/AcOEt mišiniu (70/30;

[0310] Mišinys AcOEt/MeOH (80/20; t.v.) išplauna rūgšti,, kuri po to perkristalizuojama DCM/izoeteriu.

[0311] lyd.t. = 232-234³C

[0312] PAVYZDYS 29 ir 29b.

[0313] ( 2S)( Karbamoil- 2- pirolidinkarbonil)- 2- chlor- 5( chlor- 2-fenil\- 3-( dimetoksi- 3, 4 fenilsulfonil)- 1 hidroksi- 3-indolinas, cis- izomęrasf du junginiai.

[0314] 230 mg junginio, gauto pavyzdyje 28, - tirpinama 5 ml DCM, pridedama 50 mg DIPEA, po to 165 mg BOF- ir paliekama 5 min. kambario temperatūroje. Terpė atšaldoma lądinėje vonioje, po to 1 min. purškiamas dujinis amoniakas, o po 15 min. purškimas vėl kartojamas 1 min. Pridedama vandens, po to didelis kiekis etilacetato, ' kad gauti dvi fazes. Organinis tirpalas plaunamas natrio karbonato tirpalu, vandeniu, kalio bisulfato tirpalu, vandeniu, paskui sūriu vandeniu. Po džiovinimo chromatografuojama silicio dioksidu, išplaunant DCM/ MeOH mišiniu ( 93/ 7; t. v.). Gautas produktas trinamas DCM/ izoeterio/ heksan' o mišinyje. Jame yra 1/ 3 M izoeterio..

[0315] Junginys pagal pavyzdi, 29 gali būti gaunamas kitu būdu.

[0316] ii)

[0317] A) Dichlor- 2', 5H^ N-( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonil) N-(( 2S) karbamoil- 2- pirolidii) karbonilmetil)] amino- 2 benzofenonas. 33. 9g rūgšties, gautos pagal pavyzdžių 11, 12 ( A) etapą, tirpinama 300 ml chloroformo, pridedama . 15g tionilo chlorido ir 1, 5 vai virinama su grįžtamu šaldytuvu. Išgarinama iki sausumo, regeneruojama naudojant DCM ir vėl garinama. Terpė ištirpinama 300 ml DCM ir esant 0°C pridedama 10, 5 g ( L) prolinamido chlorhidrato, paskui lėtai pridedama 18 g DIPEA 20 ml DCM, reakcijos terpės temperatūra neturi viršyti 30°C. Po nakties ' kambario temperatūroje reakcijos terpė plaunama du kartus natrio bikarbonatu, paskui du kartus kalio bisulfatu, džiovinama ir kohcentruojama* Gauta žaliava tirpinama minimaliame DCM kiekyje ir po lašą dedama i, izoeteri, (1,21) plakant. Po 2' vai. plakimo gautos nuosėdos filtruojamos, džiovinamos vakuume 6 vai. prie 60°C. Gaunama *-42 g.

[0318] B) ((2S)karbamoil-2-pirolidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolinas. (cis-izomeras; du junginiai).

[0319] 5 g junginio, gauto ankstesniame etape, tirpinama -50 ml

[0320] metanolio. Atšaldoma iki - 10^cC, pridedama 1,35 g DBU ir išlaikoma 60 vai. esant -10^cC. Junginys kristalizuojamas, filtruojamas (cis-1 junginys). Kristalizacinis tirpalas neutralizuojamas su KHS0₄ ir terpė išgarinama iki sausumo. Regeneruojama vandeniu,

[0321] dukart ekstrahuojama DCM aplinkoje, džiovinama ir koncentruojama. Gauta žaliava chrcmatografuojama ant ₃ilicio, išplaunant AcOEt/DCM (28/72; v/v) mišiniu. Mišinys surenkamas ir tirpinamas minimaliame karšto metanolio kiekyje, nufiltravus netirpias medžiagas,

[0322] filtratas paliekamas per naktį -4°C ir kristalizuojamas i antras eis-junginys.

[0323] m = 1,25 g

[0324] i BMR spektrinė analizė rodo esant vieną MeOH moli vienam produkto molyje.

[0325] Produkto pėrkristalizavimas etanolyje pašalina iš kristalų tirpiklius.

[0326] Šitas junginys yra indentiškas junginiui, pagal šio pavyzdžio pirmą j i, būdą.

[0327] Junginys, kristalizuotas (B) etape, pavadintas junginys cis-1, perkristalizuojanvs metanolyje.

[0328] PAVYZDYS 30.

[0329] Chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)-1-hidroksi-3[ (2R)metoksikarbonil-2)pirolidinkarbonil] - 2-indolinas, cis-izomeras.

[0330] A) dichlor-2', 5-[ N- (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil) -N- ( (2 £ )

[0331] Šis junginys gaunamas iš rūgšties, gautos pagal pavyzdžių 10 ir 11 etapą A<3 g), i, kurią pridedama 1,2

[0332] g (D) metilprolinato ir 2,8 g BOP, ištirpinto 10 ml DCM, esant lV_\l £ _'g trietilamino.. Paliekama 1 vai. kambario temperatūroje, po to tirpinama DCM, organinė

[0333] fazė plaunama natrio karbonatu, po to kalio hidrosulfatu, džiovinama ir koncentruojama. Žaliava chromatografuojama silicio dioksidu, išplaunama DCM/AcOEt mišiniu (95/5; t.v .). Gautas produktas perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje.

[0334] lyd.t. = 140-141°C.

[0335] B) chlor-5- (ch.lor-2-fenil)-3 (dimetoksi-3., 4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3[ {(2R\. (metoksikarboitil-2}pirolidin-karbonill-2 indolinas, eis-izomeras.I,_c5 _"g ankstesnio junginio virinama su grįžtaiftu šaldytuvu 5 ml DCM per. naktį, esant 350 mg D3Ū. Terpė .cfrromat ografuo j ama ant • aliuminio oksido. Mišinys DCM/AcOEt (95/5; t.v.) išplauna. mažiausiai poliarinę frakciją (gauta 300 -mg), kuri du kartus per kristalizuojama DCM/ izoeterio 'mišinyje., .

[0336] lyd.t. - 186-188°C

[0337] Šis junginys tai enantiomeras, gaunamas (D) prolino, aprašyto pavyzdyje 27, pagrindu.

[0338] PAVYZDYS 31.

[0339] Chlor-5- ('chlor-2-fenil}- -3-(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil) -l-hidroksi-3[ f2S}.(hidroksimetil-2>pirolidin-karbonil] —2-indolinasr cis-izomeras-

[0340] A) dichlor-2» ,.5-[ (S-di_^atoksi-3,4-fenilsulfonii)N-hid-roksimetil-2)pirolidinkarbonilnėtil] araino-Ž benzofenonas.Šis junginys gaunamas veikiant {L} prolinolu rūgšti,_/ gautą pavyzdžių 10 ir.11 etape A, įprastu būdu. B) chlor-5-(chlor-2-fenil)-3,4-fenilsulfonil)-1-hidroksi-3[ (2S) (hidroksimetil-2}pirolidinkarbonil] -2-indolinas, cis-izomeras. -1_»>5- g junginio, gauto ankstesniame etape ciklizuojama esant 380 ml DB0 2' ml DCM. Po 3 dienų kambario temperatūroje pridedajna 1 ml DCM., po to šildoma -.iki 40°C per nakti,. Pastebimas 3 mažoritarinių junginių

[0341] susidarymas iš CCM ant silicio dioksido(eliuantas AoOEt).

[0342] Chromatografuojant ant silicio dioksido išplaunama mažiau poliarinė frakcija DCM/AcOEt jnišiniu (60/40 iki 80/20 t.v.). Po to atliekama chromatografija .ant aliuminio oksido, išplaunama su'DCM/MeOH (99/1; t.v.). Gauta frakcija iš CCM yra homogeniška. Produktas tris kartus ' • perkristalizuojamas DCM/izoeteryje." Gautas produktas pagal HPLC yra>99% švarumo-

[0343] N-metii N-metoksikarbonilirletil chlor-5 (chlor-2 fenil)-3 (etoksi-4 fenilsulfonil')-1 Mdroksi-3 indolin-_'2 karboksiamidas, eis- ir trans-izomerai. A) dichlor-2',5 I N-(etoksi-4-'fenilsulfonil)N-(N'-metil-N ' -metoksikarbonilmetil)] amino-2-benzofenonas. 40 nl DMF argono aplinkoje tirpinama 5,7 g dichlor-2', 5 etoksi-4 fenilsulfonilamid-2 benzofenono ir 0°C temperatūroje pridedama 400 mg 80% natrio, hidrido, po 15 min. pridedama 4,3 g metilo N-bromacetil sarkesiusto. Po 48 vai. gautas produktas ekstrahuojamas įprastu būdu, gryninamas, chromatografuojamas ant .silicio dioksido, išplaunant su DCM/AcOEt (90/10; t.v.) ir perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje.lyd.t* = 158-160°C. B) N-metil-N-metoksikarbonilmetii-chlor-5 (c.hlor-2 fenil)-3(etoksi-4 fenilsulfonil)-l-hidroksi-3 indolin 2 karboksimidas, trans-izomeras.

[0344] i g produkto, gauto ankstesniame etape, tirpinama 4 ml DCM ir per 90 min. kambario temperatūroje veikiama 312 mg TBD.^ Pridedama kalio bisulfato tirpalo, . vakuume išgarinamas DCM, ekstrahuojama AcOEt, plaunama ir džiovinama magnio sulfatu. Chromatografuojama ant silikagelio, išplaunant DCM/ AcOEt mišiniu ( 90/ 10; t.v.).

[0345] Gauta: 590 mg, lyd. t. = 160- 171°C po perkristalizavimo DCM/ heksane. C) N-metil-N-metok'sikarbonilmetil-chlor-5 (chlor-2-fenil) - 3-(etoksi-4 fenilsulfonil)-l-hidroksi-3 indolin-2-karbcksiamidas, cis-izomeras.Į suspensiją, susidedančią iš junginio, gauto (A) etape dedama 20 ml metanolio ir 10 ml TKF, pridedama 100 mg natrio metilato, paliekama stovėti 7 vai. šaldytuve. Pridedama vandens, neutralizuojama kalio bisulfato tirpalu ir vakuume išgarinama dalis metanolio. Po ekstrahavimo su AcOEt chromatografuojama ant aliuminio, paskui išplauna DCM/AcOEt mišiniu (80/20; t.v.). Gaunama 850 mg produkto, kuris perkristalizuojamas DCM/izoeteric mišinyje.

[0346] Naudojant aukščiau aprašytus būdus gaunamas tarpinis junginio (I) sintezės produktas (VI).

[0347] Kiekvienam junginiui (I), turinčiam pakaitalus R'_lf R'_5/ R'₂ ir NR₆R₇ pateikiamose lentelėse nurodytas pirma eis, o po to tranš izomeras, išskyrus priešingus duomenis.

[0348] Pvz. 34 Analizė: išskaičiuota: C 55,54 H 4,24 N 3,93

[0349] rasta: C 55,72 H 4,57 N 3,83 BMR spektras prie 200 MHz (DMSO: 2,5 m.d.)

[0350] . 2-4 m.d. :m: 17H:2CH2 (Et), 2CH,-N, N-CH₃, 20CH, 5,2-5,7 m.d.:3S:lH:H (indolinas)

[0351] 6,2-8,2 m.d.:m:llH:OH-aromatiniai junginiai Pvz.39: 0,3-1,2 m.d. :m: 3H:CH;. (Et)

[0352] 1,5-4,3 m.d.:m:15H:CH₂-CO, CH₂(Et), CH₂-N, 20CH₃, C0₂CH₃

[0353] 6,2-8,2 m.d.:m:11H:OH-aromatiniai junginiai Pvz.40: 0,8-1,1 m.d.:m:3H:CH3 (Et)

[0354] 2_.2-3,9 m.d. :m: 15H:CH2CO, CH₂(et), CH₂N, _C02CH₃, 20CH₃

[0355] 6,6^-8,2 m.d. :m": 1 IK:OH-aromatiniai junginiai

[0356] 2,5-4,4 m.d. :m:H:CH2-CH2-CH3, NCH₂ COOCH₃, 20CH₃

[0357] 6,5-8,3 m.d.:m.:11H:0H + aromatiniai junginiai

[0358] 2, 3 prie 5/ 8 m. d. :m:CH2 CH-., NCH₂ COOCH₃, 20CH" 3, H ( indolinas)

[0359] 6, 1- 8, 3 m.' d. :m: 11H:0R + aromatiniai junginiai P^ z. 75 1, 95 m. d. :s. e. :2H:NH2

[0360] 2, 7- prie 5, 3 m. d. rm:12H:20CH2/ 2NCH₃, H ( indolinas), CHNR₂

[0361] . Kai kurie junginiai pagal išradimą aprašyti lentelėje 2, naudojami gauti kitus junginius pagal išradimą, pavyzdžiui junginys 41 buvo gautas iš junginio 39, veikiant pagrindinėje metanolio terpėje Me0H/ H20. Iš junginio 41 gautas junginys 49, veikiant amoniaku, esant DIPEA ir BCP.

[0362] N- metil N-( amino- 2 etil)- chlor- 5( chlor- 2 fenil)- 3 ( dimetoksi- 3, 4 fenilsulfcnil)- l- hidroksi- 3- indolin- 2-karboksiamidas, cis- izomeras. 50 g junginio, gauto pavyzdyje 49 ( žr. lentelę 2) tirpinama 10 ml acetonitrilo ir 10 ml vandens, pridedama 252 mg piridino ir 380 mg bis ( trifluoracetoksi) jodbenzolo, po 2 vai. plakant tirpalas regeneruojamas druskos rūgšties tirpalu, ekstrahuojama eteriu, pašarminama ištirpintu natriu, ekstrahuojama DCM, ' džiovinama ir koncentruojama. Gaunamas aliejus. Gautas produktas kristalizuojamas eteryje.

[0363] N-etil-N-(amino-2 etil)-chlor-5(chlor-2 fenil)-3(dimetoksi-3,4 fenilsulfonil)-1-hidroksi-3-indolin-2-karboksiamidas, cis-izomeras.

[0364] 500 mg junginio 4 9 tirpinama 10 ml acetonitrilo, pridedama 10 ml vandens, 252 mg piridino ir 380 mg bis (trifluoracetoksi) jodo benzolo. Po '2 vai maišant j

[0365] mišinys regeneruojamas druskos rūgšties tirpalu, ekstrahuojama eteriu, pašarminama ištirpintu natriu, ekstrahuojama DCM, džiovinama ir koncentruojama. Gaunamas aliejus. Gautas produktas kristalizuojamas eteryje.

[0366] m=150 mg, lyd.t. = 164°C

[0367] .N-etil N.-[ (1S) (etoksikarbonil-l)etil] chlor-5- (chlor-T*-- fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsuifonil)-l-hidroksi-3-indolin-2-karboksiamidas, cis-izomeras. A) N-[ (chlor-2 fenilkarbonil)-2 chlor-5 fenil] N-(dimetoksi-3_r4 fenilsulfonil)-glicino rūgšties chloranhidridas.

[0368] Esant 60°C temperatūrai 1 vai. šildomas mišinys,, kuriame yra 11 g rūgšties, gautos pagal pvz. 10,11 (A) etapą ir 5 g tionilo chlorido 10 ml chloroformo. Aušinama iki kambario temperatūros, koncentruojama vakuume, regeneruojama " vakuume 2 kartus su DCM. Gaunamas geltonas aliejus, kuris naudojamas sekančiame etape.

[0369] 3) Dichlor-2',5 N (dimetoksi-3, 4 fer, i lsulfonil) N-[ N' - etil N'-((1S) etoksikarboniletil-1) etoksikarbamoil-metil] amino-2 benzofenonas.

[0370] Šis junginys gaunamas pagal J. Org., Chem., 1985, 50, 945-950.

[0371] Su 10 ml TFA esant 0°C apdorojama 5,15g (L)Boc(N-Et)AlaOEt, kad pašalinti Boc grupę. Koncentruojama vakuume, regeneruojama su 20 ml DCM, aušinama iki -78°C ir pridedama 2 ekvivalentai TEA ir chloranhidridas, gautas ankstesniame etape, kuris ištirpintas DCM.-_.Po 18 vai. kambario temperatūroje ekstrahuojama DCM, plaunama vandeniu, chromatografuoj ana ant silicio, praplaunama DCM/AcOEc (90/10; t.v.). Gautas produktas kristalizuojamas izoeteryje.

[0372] C) N-etii-N-[ (1S) (etoksikarfconi1-1)etil] chlor-5(chlor-2 fenil)-3(dimetoksi-3,4 fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-inaolin-2-karboksiamidas, cis-izomeras.

[0373] Junginys, gautas ankstesniame etape maišomas kambario temperatūroje 18 vai. su 1C ml THF ir 20 ml etanolio, esant 1,46 g DBU. Koncentruojama vakuume, nuosėdos regeneruojamos su __ DCM, plaunama vandeniu, koncentruojama ir produktas chromatografuoj amas ant aliuminio, plaunant su AcOEt/DCM(10/91; t.v.) mišiniu.

[0374] BMR: 0-09 m.a.:d suskaidytas : 3H :CH-CH-.

[0375] 2,6 prie 5,8 m.d.:m:12H; 20CH₃,_; NCH2\ 0CK₂,

[0376] 6,1 prie 8,3 m.d.:m:11H:OH-10H aromatiniai junginiai

[0377] N, H-di ("metoksikarbonil-2-etil) chlor-5 (chlor-2-fenil) - 3 {dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)-lhidroksi-3-indolin-2-

[0378] - karboksiamidasv eis- ir trans- izomerai .. A) S, N-di (meto3tsikarbonil-2 etrl) benzi'laminas Gaminama pagal J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3298.

[0379] Stiklinėje vonioje aušinamas mišinys iš 107g benzilamino, 200 ml etanolio ir lėtai pridedama 172,2g metilakrilato, ištirpinto.250 ml etanolio. Po 13 dienų kambario temperatūroje vakuume išgarinamas tirpiklis, po to distiliuojama aliejinio likučio dalelės.

[0380] Vir.t.=135-140°C prie 0, 6 mm Hg, m=30g, IR: 1730 cm¹.

[0381] 27, 9g amino, gauto ankstesniame etape, dedama i 500 ml metanolio, sumaišoma su 3 g paladžio ant anglies prie 5% ir 1 vai. apdorojama slėgimu vandenilyje. Terpė filtruojama ant CeliteR, praplaunama metanoliu ir vakuume išgarinamas tirpiklis. Likęs aliejus naudojamas sekančiame etape.

[0382] C) (N, N-dimetoksikarbonil-2 etil) bromacetamidas

[0383] Stiklinėje vonioje aušifiamas mišinys, kuriame yra 14,3 g amir.o, gauto ankstesniame etape/ 100 ml DCM ir 10, 6 ml TEA, po lašą pridedama 15,-3g bromacetilbromido, po to paliekama 48 vai kambario temperatūroje. Ekstrahuojama DCM aplinkoje, plaunama vandeniu,_' chromatografuojama ant silicio, išplaunant DCM/MeOH (97/3;

[0384] t.v.). Gautas produktas yra aliejaus pavidalo.

[0385] m=15,9g, IR: 1650 cm 1 ir 1730 cm_"¹.

[0386] D) Dichlor-2 ', 5[ N-dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil) N-{ ( N',ri-di (metoksikarbonil-2-etil)karbamoilmetil] ] amino-2

[0387] v

[0388] benzofenonas>

[0389] 14, 3g dichlor-2 ', 5 (dirnetoksi-3, 4-fenilsulf onamid) -2-benzofenono dedama i, 180 ml DMF ir porcijomis pridedama l,lg natrio hidrido, po 1 vai maišymo kambario temperatūroje aušinama ledinėje vonioje ir pridedama 14,3g produkto, gauto ankstesniame etape, ir paliekama 72 vai. kambario temperatūroje. Ekstrahuojama* DCM, plaunama vandeniu, ekstrahuojama ant silicio plaunant DCM/AcOEt (93/7; t.v.).

[0390] E) N, N-di[ (metoksikarbcnil-2)etil] chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolin-2-karboksiamidas, cis-izomeras.

[0391] G°C temperatūroje sumaišoma 12 g junginio, gauto ankstesniame etape, ir 0,930 g natrio metilato ištirpinto 150 ml metanolio, maišoma per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos terpė - neutralizuojama, pridedant 5% KHS0₄, tirpiklis išgarinamas vakuume, likutis cnromatografuojamas ant aliuminio, išplaunamas DCM/AcOEt (8/2; t.v.) mišiniu. Išskiriama 2,4g gauto produkto, kuris kristalizuojamas metanolyje.

[0392] F) N, N-di[ (metoksikarbonil-2) etil] chlor-5 (c.Jilor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-feniisulfonil)-l-hidroksi-3-indolin-2-karboksiamidas, trans-izomeras.

[0393] Tęsiant ankstesnio etapo chromatografiją, atliekamas išplovimas su DCM/MeOH (9,5/0,5; t.v.). Gaunama 1,82 g trans-»izomero, kuris kristalizuojamas izoetėryje.

[0394] PAVYZDŽIAI 81, 82 ir 83.

[0395] {(2R) karbamoil-2 tiazolidinkarbonil)-2-chlor-5<chlor-2 fenil)-3-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolinas, cis-izomeras; du junginiai ir trans-izomeras.

[0396] A) (L)tiazolidinkarboksiamidas-4

[0397] Šis junginys gaminamas pagal J. Med. Chem., 1981, 24, 692. B) Dichlor-2', 5[ N- (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil).N- ( ((2R) karbamoil-2)tiazolidinkarbonilmetil)] amino-2-benzofenonas.

[0398] Šis junginys gaunamas įprastu būdu iš rūgšties, gautos pagal pavyzdžių 10,11 (A) etapą.

[0399] C) ((2R)karbamoil-2-tiazolidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolinas.

[0400] 4f 3g produkto, gauto (B) etape 'ciklizuojama SO ml KeOH kambario temperatūroje, dalyvaujant lg DBU. Koncentruojama, regeneruojama vandeniu ir DCM_^ nusodinama, plaunama . KHSO^,' džiovinama ir koncentruojama. Chroma-totjrafuojama ant aliuminio, praplaunama DCM/MeOH (S7/5;

[0401] t.v.). Gaunama l,5g cis-junginio (dviejų diasteroizo-

[0402] merų mišinys), po to 1 g' trans-junginio (dviejų diasteroizomerų mišinys). a) Cis- frakcija kristalizuojama su tfeOH/ DCM., kad būtų gautas junginys cis- 1.

[0403] b) Ankstesnio produkto kristalizacijos tirpalas chromatografuojamas ant silicio, praplaunamas AcOEt/DCM

[0404] Junginys eis'-2 gaunamas perkristaliz"uojant eteryje.

[0405] c) trans-frakcija (2 diasteroizomerų mišinys) yra perkristalizuojamas izoeteryje.

[0406] Chlčr-5 (chlor-2 fenil)-3 (dimetoksi-3.r 4 fenilsuI £ oru.l)~l hidroksi-3 (N, N-<2S)dimetiltiokarbamoil-2 prroLidin-karbonil)-2 indolinas, cis-izomero du junginiai, transizomero du junginiai.

[0407] Šis junginys gaminamas pagal J. Med, Chem._r^ 1989_* 2178.

[0408] Į tolu. olo anhidridą esant 80' °C per 4 vai., kaitinant pridedama 2,36 g N, N- diirtet. il-( ET- Boc) prolinamido, esant 2,3g Lawesson reagento. Po 24 vai. tirpiklis

[0409] išgarinamas, pridedama izopropanolio. Nusėdus likučiams išgarinamas izopropanolis ir chromatografuojama ant silicio išplaunant heksanu/AcOEt(30/70; t.v.). Gautas produktas perkristalizuojamas šaltame DCM/ izoeterio

[0410] B) Dichlor-2',5[ N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)N-((2S)

[0411] (N',N'-dimetiltiokarbamoil-2)pirolidinkarbonilnetil)] amino-2-benzofenonas.

[0412] 3g produkto, gauto ankstesniame etape tirpinama 10 ml DCM esant 0-C, apdorojama 2 vai 10 ml TFA. Išgarinama iki sausumo, po to esant 0°C pridedama 20 ml DCM, 6,1 g rūgšties, gautos (A) etape (pavyzdžiai 10.11) ir neutralizuojama 3g DIPEA. 5,15g S BOP dedama 4 ankstesni, tirpalą esant 0°C 30 min., išlaikoma neutraliame pH, pridedant DIPEA ir maišant 3 vai. esant 0cC.~ Po nakties kambario temperatūroje ekstrahuojama įprastu būdu, po to chromatografuojama ant silicio, išplaunant DCM/AcOEt(85/15; t.v,). Gautas produktas perkristalizuojamas izoeteryje.

[0413] Lyd., t. =182-185°C

[0414] C) Chlor-5(čhlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-1-hidroksi-3 (N, N- (2S) dimetiltiokarbairioil-2 pirolidinkarbonil) -2-indolinas (cis-izomeras: 2 junginiai, trans-izomeras: du junginiai).

[0415] 3,8g junginio, gauto ankstesniame etape, tirpinama 15 ml DCM įr virinama su grįžtamu šaldytuvu 36 vai., esant 850 mg DBU. Gauti' įvairūs izomerai atskiriami nuoseklia chromatografija ant silicio.

[0416] a) su DCM./ AcOEt ( 85/ 15; t. v.) išplaunama . gautas dviejų diasteroizomerų cis- junginys. Mažiausiai tirpus

[0417] diasteroizomeras dukart kristalizuojamas DCM/ izoete-

[0418] rio/ MeOH mišiniu, po to per kristalizuojamas minimaliame

[0419] i,

[0420] DMF kiekyje esant 60°C, po to pridedama du tūriai etanolio.

[0421] b) ankstesnio mišinio kristalizacinis tirpalas regeneruojamas, o antras cis- diasteroizomeras kristalizuojamas DCM/ izoeterio mišiniu•

[0422] Lyd. t. =249- 251°C

[0423] c) ankstesnės chromatografijos frakcijos taip pat kaip motininis " frakcijų a) ir b) kristalizacijos tirpalas

[0424] sujungiamos ir atliekama nauja chromatogra. fi j a ant silicio, išplaunant heksano/ AcOEt ( 20/ 8. 0t.. v.) mišiniu. Pradžioje izomeruojama frakcija, kuri tris kartus buvo perkristalizuota iš DCM/ izoeterio mišinio ir. pasalinama neištirpusi medžiaga' ant popieriaus " tarp kiekvieno perkristalizavimo. Tokiu būdū gaunamas trans- 1 izomeras.

[0425] d) antroje frakcijoje, yra trans- 2 izomeras_* kuris perkristalizuojamas iš DCM/ izoeterio . mišinio . ir

[0426] kristalizuojamas iš 1/ 3 molio izoefcerio. •

[0427] { (2.S)Karbanoil-2~pirolidinkarbonil) -2-chlor-5-cikloheksil- _' 3 (dimetoksi-3, 4 fenilsulfonil)-1 hidroksi-3-indolinas, (cis-izomeras: 2 junginiai, trans izomeras) A) Chlor-5[ N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)amino] -2-cikloheksilfenonas. 24 vai. kambario temperatūroje maišant paliekamas nisinys, susidedantis iš .-35,6g amino-2 chlor-5 cikloheks ilfenono ir.39,5g dimetoksi-3, 4 fenilsulfonil chlorido, ištirpinto 340 ml piridino. Tirpiklis išgarinamas vakuume, plaunama vandeniu ir rūgšties tirpalu (HC1 0,5 N). Gautas produktas kristalizuojamas etanole.

[0428] B)[ (N-benziIoksikarbon.ilmetil-N-dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)amino] -2-chlor-5-cikloheksilfenonas.

[0429] Fcrcijomis dedama 3,2g natrio hidrido i, 52,6 junginio, gauto ankstesniame etape 520 ml DMF ir maišoma 1 vai. kambario temperatūroje. Po atsaldymo ledinėje vonioje po lašą pridedama 21 ml benziloksikarbonilmetil bromido ir paliekama maišant 24 va]. kambario temperatūroje. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir regeneruojama vandeniu. Ekstrahuojama DCM ir plaunama vandeniu. Gautas produktas naudojamas sekančiame etape. C) N-(chlor-4-cikloheksilkarbonil-2) fenil., N-(dimetoksi-3,4 fenilsulfonil) glicinas.

[0430] Gautas ankstesniame etape junginys patalpinamas i, vandenilio aplinką (1 atm) su 3,9g 5% paladžio ant . anglies 700 ml acto rūgštyje. Reakcijos pabaigoje paladis filtruojamas su CeliteR. ir praplaunama karšta acto rūgštimi, tirpiklis išgarinamas - vakuume ir regeneruojama vandeniu. Ekstrahuojama DCH, plaunama vandeniu_* po to koncentruotu RaBC0₃ tirpalu. Gautas t likutis chromatografuoj amas ant silicio, išplaunant DCM/ ?feOH ( 97/ 3; t. v;} mišiniu." Gautas produktas kristalizuojamas etanole.

[0431] D) Chlcr- 5[ R- ( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonil) - K- (( 2S) karbamail-2- pirolidinkaraforiilinetil)} amino- 2 cikloheksilfenonas. 0°C temperatūroj- e atšaldomas mišinys, teariame yra 9, 92g rūgšties, gautos ankstesniame etape, 3g ( 1) prolinamido chlorhidrato ir 3, 5 ml DIPEA. 75 ml DCM- Pridedama 8, 84 g BOP, ištirpinto DCM ir išlaikoma pH, pridedant DTPEA. 24 vai. išlaikoma kambario temperatūroje. Terpė

[0432] ekstrahuojama su DCM, plaunama koncentruotu HaHOD₃ tirpalu, • druskos tirpalu, 5% SHSO., tirpalu ir vėl druskas tirpalu. Chromatografuo j ama ant silicio, išplaunama DCH/ MeOH ( 96/ 4; t. v.) mišiniu. Gautas produktas kristalizuojamas izoeteryje.

[0433] E) ( 2S) ( Karbamoii- 2- pirolidinkarbonil)- 2- chlor- 5- ciklo-heksil- 3( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonil)- l- hidroksi- 3-indolinas,* cis- izomeras ( du junginiai), trans- izomeras.

[0434] 5, 9g junginio, gauto ankstesniame etape . maišoma prie 0°C 48. vai. su 1, 67g DBD 60 ml metanolio. Tirpiklis

[0435] t išgarinamas vakuume, pridedama vandens, ekstrahuojama DCM, praplaunama 5% KRS0₄ tirpalu. Chromatografuojama ant aliuminio, plaunant DCM/ MeOH ( 98/ 2; t. V.) mišiniu.

[0436] a) mažiau poliarinėje frakcijoje yra du cis-izomerai. • Si frakcija perkristalizuojama metanoie. Tokiu būdu

[0437] gautas cis-1 junginys yra gryninamas HPLC.

[0438] Motininio tirpalo perkristalizavimu iš MeOH gaunamas antras junginys (cis-2). Švarumas HPLC: 75% (jame yra 25% cis-1).

[0439] b) labiau poliarinėje frakcijoje yra trans-izomeras, išoriškai vientisu pavidalu, gautas perkristalizavus iš

[0440] PAVYZDYS 89b.

[0441] ((2S)Karbamoil-2-pirolidinkarbonil)-2rchlor-5-cikloheksil-3-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indcįinas,

[0442] O

[0443] Naudojant būdą, 'panašų į aprašytą Pvz. 87, 88, 89, gaminamas junginys, analogiškai serijai (D) prolinas.

[0444] Junginys, gautas po kristalizacijos MeOH/DCM mišinyje turi trans-konfigūraciją.^*

[0445] aD=+164(c=0, 245; chloroformas/metanolis, 8/2;-t.v.t.

[0446] Junginio BMR spektras aprašytas ankstesnio pavyzdžio

[0447] PAVYZDYS 90

[0448] Chlor- 5( chlor- 2- fenil)- 3-( dimetoksi- 3, 4- fenilsulfonil)-1[ ( 2S) ( Ncinetilaminokarbonil) - 2- pirolidinkarbonil] - 2-hidrok. si- 3- indolinas, cis- izomeras.

[0449] 9z0 mg junginio, gauto pvz. 28 maišant dedama i, 20 ml DCM, kur yra 371 mg BOP, po 15 min. per 10 min. įpurškiamas monotnet i laminas ir dar 30 min. maišoma. Regeneruojama vandeniu, nusodinama, plaunama kalio bisulfatu, natrio karbonatu, džiovinama ir koncentruojama. Likutis chromatografuoj amas ant silicio praplaunant DCM/ MeOH( 97, 5/ 2, 5; t. v.) mišiniu.

[0450] Surenkamas gautas produktas, kuris kristalizuojamas izoeteryje/ DCM.

[0451] Veikiant kaip aprašyta pavyzdžiuose 27- 31 ir 90 ir naudojant ( L) prolino darinius ( išskyrus priešingus nurodymus), gaunami kiti junginiai ( VI) tarpinei sintezei ( I) pagal išradimą.

[0452]

[0453] PAVYZDŽIO 107 junginys yra enantiomeras iš PAVYZDŽIO 106.

[0454] PAVYZDŽIO 108 junginys buvo gautas pagal PAVYZDĮ 28, veikiant hidrokšilamino chlorhidratą DMF- terpėje ir aktyvuojant reagentu BOP esant DIPEA.

[0455] Kai kurie junginiai pagal išradimą, aprašyti 4 lentelėje, naudojami gaunant, kitus junginius. Taip, pavyzdžio 99 junginys leidžia gauti pavyzdžio 101 jungini,, po to pavyzdžio 103 jungini,, ir galiausiai pavyzdžio 104 jungini,.

[0456] PAVYZDYS 109.

[0457] ((2S, 4S)azid-4-metoksikarbonil-2-pirolidinkarbonil)-2-chlor-5 (chlor-2-fen-' 1) -3 (dimetoksi-3, 4 fenilsulfonil) - l-hidroksi-3-indolinas, cis-izomeras. A) Dichlor-2',5-{ N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-N-((2Sf 4R), hidroksi-4metoksikarbonil-2 pirolidinkarbonilmetil)] amino-2-benzofenonas.

[0458] 0°C temperatūroje 150 ml , DCM šildoma 15g rūgšties, gautos pavyzdžių 10,11 (A) etape ir 6,25g (2S, 4R) hidroksi-4 metilprolinato chlorhidrato, esant 7,4g DIPEA. Po lašą 30 min. laikotarpyje pridedama 12,7g BOP tirpalo 30 ml DCM ir DIPEA kiekis, reikalingas tirpalui neutralizuoti. Po nakties kambario temperatūroje iprastu būdu ekstrahuojama ir- chromatografuojama ant silicio, išplaunant DCM/AcOEt<60/40; t.v.). Gautas produktas kristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje.

[0459] Lyd.t.=128-131 °C

[0460] B) Dichlor-25-[ N- (dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-N-((2S, 4R)meziloksi-4metoksikarbonil-2-piroi'idinkarbonil-metil)] amino-2-benzofenonas.2g junginio, gauto ankstesniame etape, esant 0^cC tirpinama 10 ml DCM. Pridedama 550 mg trietilamino, po-to 55Q mg metansulfonilchlorido ir 20 vai. laikoma 0°C temperatūroje. Pridedama vandens, plaunama r, 5 N.chlorhidrato tirpalu, vandeniu, natrio • bikarbonatotirpalu, džiovinama ant magnio sulfato, išgarsinama. Gautas aliejus naudojamas sekančiame etape. C)[ K- ( (2S, 4S) azid-*4-metoksikarbonil-2-pirolidinkarbonilmetil)-N-(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)] -amino} -2-dichlor-2',5-benzofenonas.

[0461] 11 g produkto, gauto ankstesniame etape, šildoma 18

[0462] vai. prie 80-90°C 60 ml DMSO, dalyvaujant' 2,7g natrio azido. Išpilama į vandeni,, ekstrahuojama etilacetatu, plaunama vandeniu, džiovinama ir chromatografuojama ant silicio, išplaunant heksano/AcOEt (50/50; t. v.,) mišiniu. Gaunamas aliejus (lOg).

[0463] j D). {<2S, 4S)azid-4-metoksikarbonil-2-pirolidink{jrbonil) - 2-chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolinas, cis-izomeras.

[0464] 3,38g produkto, gauto ankstesniame etape, ciklizuojama įprastose sąlygose, esa.it DBU. Gautas produktas perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje. -

[0465] m=755 mg, Lyd.t=200-202°C

[0466] ^aD=-176(c=0,21, chloroformas, T=26°C

[0467] [ (2S,4S)(N-benziloksikarbonil-N-metil)amino-4-metoksikarboni1-2-pirolidinkarbo-nil] -2-chlor-5 'chlor-2

[0468] fenil)-3 (dimetoksi-3,4 fenilsulfonil>-l-hidroksi-3-indolinas, cis-izomeras.

[0469] Pirmiausia gaminamas (2S,4S) hidroksi-4 prolino metilo esterio chlorhidratas.

[0470] 19g to junginio, suspensijos pavidalu dedama i 100 ml THF, pridedama_^ 22,9g (Boc)₂0, atšaldoma esant 0°C. Po lašą pridedama 21,2g trietilamino, ištirpinto 25 ml TRF_r maišoma 12 vai. esant 0°C ir 4 vai. esant 60°C. Pridedama vandens, ekstrahuojama etilacetatu, plajunama vandeniu, 4 kartus kalio bisulfato tirpalu, vandeniu, sūriu vandeniu. Išgarinamas 'ir atskiriamas aliejus (21,6 g), kuriame yra nedaug (Boc)₂0. B) (2S,4R)N-Boc-meziloksi-4 prolino metilo esteris.

[0471] Tirpalas, susidedantis iš 22,9g produkto, gauto ankstesniame etape, ištirpinto 250 ml DCM aušinamas iki 0°C. Po lašą pridedama 22, 9g mezilo chlorido 10 ml DCM, po to po lašą 9,4g trietilamino, ištirpinto 100 ml DCM i'r per naktį paliekama nusistovėti.. Išgarinama iki sausumo, pridedama vandens, ekstrahuojama su AcOEt, plaunama vandeniu, sūriu vandeniu ir džiovinama ant magnio sulfato. Po naujo išgarinimo gaunamas aliejus, kuris naudojamas sekančiame etape.

[0472] Šis junginys gaunamas iš junginio, gauto etape (B). 70 ml DMSO tirpinama 15,2g N-Boc-mezilokši-4 prolino metilo esterio ir šildoma esant 90^pę 5 " vai., dalyvaujant 3,05g natrio azido. Aušinama, plaunama vandeniu, ekstrahuojama AcOEt, vėl plaunama vandeniu, sūriu vandeniu, džiovinama ant magnio sulfato. Gautas

[0473] aliejus valomas chromątografuoj ant ant silicio; praplaunant AcOEt/ heksano( 40/ 60; t. v.) mišiniu.

[0474] Literatūros duomenys: D=- 36, 6( c=2, 8; chloroformas) D. J. Atraham ir kt., J. Med. Chem., 1983, 549, 26.

[0475] 8, 45g junginio, gauto etape ( C) tirpinama 100 ml metanolio, pridedama 500 mg 10% Pd/ C ir hidrogen' i-zuojama esant 40°C 18 vai. Filtruojamas katalizatorius, išgarinama 1/ 2 metanolio, pridedama 100 ml 0, 5 N HCl, po to išgarinamas metanolio likutis ir pradinis produktas, kuris nedalyvavo reakcijoje ekstrahuojamas su AcOEt. Vandeninė fazė apdorojama natrio karbonatu ir frakcija, turinti galutinį produktą ( m=4, 35g) ekstrahuojama su AcOEt.

[0476] E) ( 2S, 4S) N- Boc{ N'- benziloksikarbonilamino)- 4 prolino metilo esteris.Žaliavos produktas, gautas ankstesnianve etape, tirpinamas 15 ml eterio ir 15 ml DCM esant 0°C. Pridedama 2, 3 g DIPEA, po to 3, 03 g benzilo chlorformiato 5ml DCM per 70 min. esant o C- Po 3 vai. vakuume kambario temperatūroje išgarinami tirpikliai, pridedama vandens ir etilacetato, orgąninė fazė plaunama nuosekliai kalio sulfato tirpalu ( 3 kartus), vandeniu { 3 kartus), " natrio karbonato tirpalu ( 3 kartus), / andeniu { 3 kartus), sūriu vandeniu. Chromatografuojama ant silicio, išplaunant heksano/ AcOEt ( 40/ 60; t. v.) mišiniu, kad gauti reikiamą produktą. aD=- 16, 4( c=0, 3, chloroformas) F)(2S,4S)N-Boc(N'-benziloksikarbonil-N'-metil)amino-4 prolino metilo esteris.

[0477] 2g junginio, gauto ankstesniame etape, tirpinama 20 ml DGM esant 0°C argono atmosferoje, dalyvaujant 2,25g metilo jodido. Porcijomis pridedama 170 mg 80% natrio hidrido, maišoma 90 min. esant 0°C. Ekstrahuojama vandeniu ir etilacetatu, organinė fazė plaunama vandeniu, paskui.sūriu vandeniu. Chromatografuojama ant silicio, plaunama heksano/AcOEt(50/50; t.v.) mišiniu.

[0478] ^aD=-38,8(c=0,38, chloroformas) G)Dichlor-2',5[ 2S,4S)N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)N-((N^*-benziloksikarbonil-N'-metil)amino-4 metoksikarbonil-2)pirolidinkarbonilmetil] amino-2 benzofenonas.

[0479] Šis produktas gaminamas įprastais būdais."

[0480] H) [ ((2S,4S)N-benziloksikarbonil-N-metil)amino-4 metoksikarbonil-2-pirolidinkarbonil]-2_' chlor-5(chlor-2 fenil}-3(dimetoksi-3, 4 fenilsulfonil)-1 hidroksi-3-indolinas, cis-izomeras.

[0481] Šis produktas gaunamas ciklizuojant su DBU įprastais būdais. Gauti kristalai kristalizuojami DCM/izoeteryje.

[0482] Junginiai, gauti pavyzdžiuose 109 ir 110 yra naudojami gauti junginius pagal išradimą, aprašytus 5 lentelėje.

[0483] Pavyzdžio . 112 junginys duoda galimybę vėliau gauti

[0484] . pavyzdžių 115 ir 116 junginius, aprašytus 6 lentelėje,o pavyzdžio 114 junginys duoda galimybę gauti pavyzdžio 116b jungini,.Pavyzdžio 116b junginys gali būti gautas arba pertvarkant pavyzdžio 114 jungini,, arba iš (2S,4S)N-Boc dimetilamino-4 prolinamido, kuris gaunamas tokiu būdu f 1) gautas metilo(2S,4S)N-Boc amino-4 prolinatas iš

[0485] metilo (2S,4 S)azid-4 prolinato pagal T. R. Webl, J. Org. Chem., 1991, 56, 3009.

[0486] 4g gauto 1) junginio tirpinama 50 ml acetonitrilo, pridedama 12,8 ml 30% formalino, po to per 5 min. 3 g natrio cianoborhidrido. Po' 2 vai pridedama acto rūgšties, kad pasiekti pH 6. Po 3 vai. acetonitrilas išgarinamas, pridedama vandens, kalio karbonatas ir kietas natrio chloridas ekstrahuojami keturiais etilacetato tūriais. Organinė fazė išgarinama, likutis tirpinamas 1N^* druskos rūgšties tirpale ir ekstrahuojamas su AcOEt. Pridedama kieto natrio karbonato, po to kieto natrio chlorido i, vandeninę fazę ir ekstrahuojama su AcOEt. Po išgarinimo likutis chromatografuojamas su silikageliu, išplaunant DCM/MeOH(35/5; t.v.) mišiniu. Gaunamas kietėjantis aliejus.

[0487] r

[0488]

[0489] Fc=183- 186°C

[0490]

[0491] N-( karbok^ i- 2 etil)- N- etil( chlor- 2 fenil)- 3- chlor-5( dimetoksi- 3, 4 fenilsulfonil)- 1 hidroksi- 3 indolin- 2 karboksiamido cis- izomero dekarboksilinimas

[0492] Į 20 ml THF argono terpėje dedama 630 mg junginio gauto pavyzdyje 41, po to pridedama 101 mg N-metilmoriol-.no esant - 15°C ir 118 g izobutilo chlorformiato. Po 5 min.

[0493] maišymo pridedama 127 mg N-hidroksipiridin-2 tiono, 101 mg TFA ir maišant išlaikoma 15 min. prie -15°C/. po to pridedama 900 mg tretinio butilmerkaptano ir išlaikoma kambario temperatūroje. Po to reakcijos terpė 1,5 vai švitinama Tungsteno lempa (150 W) . Terpė koncentruojama, plaunama vandeniu, ekstrahuojama DCM, džiovinama ir koncentruojama. Likutis chromatografuojamas ant silicio, išplaunant DCM/AcOEt (95/5; t.v.) mišiniu.

[0494] Šis junginys panašus i, pavyzdžio 125 junginį, aprašytą paraiškoje Europos patentui EB 469984. Jis turi cis-konfigūraciją apie indolino 2,3 jungtis.

[0495] PAVYZDYS 118.

[0496] ((2R)karboksimetil-2-pirolidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3, 4-fenilsul £ onil) -1 hidroksi-3-indolino cis-izomero dekarboksilinimas.

[0497] Veikiama kaip ankstesniame pavyzdyje, pradiniu produktu naudojant junginį, gautą pavyzdyje 102. Gautas produktas perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje.

[0498] Lyd.t,=215-220°C

[0499] Šis junginys tai ((2S)metil-2-pirolidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3f 4 fenilsulfonil)-l-hidroksi-3 indolinas, cis-izomeras.

[0500] PAVYZDYS 119.

[0501] (Karboksi-2-pirolidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2-fenil) -3 (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil) -l-hidroksi-3-indolino cis-izomero dekarboksilinimas.

[0502] Veikiama kaip ankstesniame pavyzdyje, pradiniu produktu naudojant junginį, gautą pavyzdyje 28. Gaunamas produktas perkristalizuojamas izoeterio/DCM mišinyje.

[0503] Šis junginys - tai pirolidinkarbonil-2-chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolinas, cis-izomeras.

[0504] »>

[0505] c

Apibrėžtis

1. Indolino su amidine funkcija dariniai struktūrinės formulės:

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame R_x tai chloro ar bromo atomas arba metoksi grupė, o n = 1.

3. Junginys pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantis tuo, kad jame R₂ tai chlorfenilas arba metoksifenilas arba cikloheksilas.

4. Junginys pagal vieną iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame R₅ tai fenilas, pakeistas padėtyse 3 ir 4 arba 2 ir 4 metoksilo grupe, _'arba R₅ tai fenilas, pakeistas padėtyje 4 metilu.

5. Junginys pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame m=0.

6. Junginys pagal vieną iš 1-5 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame R₄ tai CONR₆R₇, o NR₆R₇ t:-ipirolidono grupė, pakeista padėtyje 2 grupe (CH2)q, taip pat pakeista karboksilo grupe arba karbamoilo grupe, kai q=0,l,2 arba 3; arba NK₆R₇ tai piperidino grupė, pakeista padėtyje 4 amino grupe, alkilamino grupe Cį-C,, arba dialkilamono grupe C_į-C,,; arba *^R₆R₇ tai tiazolidino grupė, pakeista grupe (CH₂)q, taip pat pakeista karboksilo grupe arba karbamoilo grupe, kai q=0,l,2 arba 3"; arba NR₆R₇ tai_' pirolįdino grupė, pakeista padėtyje 2 grupe (CH₂)q, taip pat pakeista karboksilo grupe arba karbamoilo grupe, ir pakeista padėtyje 4 amino grupe, alkilamino grupe C_į-C_^ arba dialkilamino grupe C_į-C_^; arba NR₆R₇ tai alkilas C_j-C_^, o R₇ tai viena grupė (CH₂)_r, taip pat pakeista karboksilo grupe arba karbamoilo grupe,kai r=l,2 arba 3.

7. Junginys pagal vieną iš 1-6 punktų, besiskiriantis tuo, kad yra cis-izomero pavidalu, kuriame R₂ ir R_< yra vienoje indolino ciklo pusėje.

8. Junginio ( I), nurodyto 1 punkte, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) reakcija vyksta- tarp 2- aminofeono darinio, kurio bendra fbrmulė:

9. Junginys, turintis formulę:

10. Junginio ( I)', turinčio formulę:

Brėžiniai