[LT] N-pakeisti heterocikliniaidariniai, kurių formulė:@@@@@@@@@@@kurioje:@R1 ir R2 yra panašūs arba skirtingi, ir kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis arba pasirinkta grupė: alkilo tarp C1-C4, alkoksilo tarp C1-C4, amino, aminometilo, karboksilo, alkoksikarbonilo, kurioje alkoksigrupė yra tarp C1-C4 ciano, tetrazolilo, metiltetrazolio, metilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilaminometilo, N-cianacetamido, N-hidroksiacetamido, N-(4-karboksi-1,3-tiazol-2-il)- acetamido, ureido, cian-2-guanidinkarbonilo, 2-cian-guanidinmetilo, imidazol-1-il-karbonilo, 3-cian-2-metil-izotioureidometilo, su sąlyga, kad bent vienas iš R1 ar R2 nebūtų vandenilis,@-R3 yra vandenilis, alkilo grupė tarp C1-C6, nekeičiama ar keičiama vienu ar daugiau halogeno atomais, alkenilo tarp C2-C6,cikloalkilo tarp C3-C7, fenilo, fenilalkilo, kurioje alkilgrupė yra tarp C1-C3, fenilalkenilo, kurioje alkenilogrupė yra tarp C2-C3, vadinamosios fenilo grupės, nekeičiamos ar keičiamos vienu alkoksilo grupės tarp C1-C4;@-R4-yra alkilo grupė tarp C1-C6, nekeičiama vienu ar keliais halogeno atomais;@-R5 yra cikloalkilo arba cikloalkimetilo grupės, kai cikloalkilo grupė yra tarp C3-C7 nekeičiama arkeičiama vienu ar kaliais halogeno atomais;@-R4 ir R5 yra ciklopropilo grupės;@-X yra deguonies arba sieros atomai;@-z ir t yra nuliai, arba vienas yra nulis, o kitas - vienetas;@ir jų druskos.
[EN]
[0001] Išradimas susijęs su organine chemija, konkrečiai su N-pakeistais heterocikliniais dariniais, jų gavimu ir iš
[0002] Žinomi panašios struktūros dariniai, naudojami žemės ūkyje kaip herbicidai (žr. EP Nr. 1447848).
[0003] Žinomi kai kurių panašios struktūros medžiagų gavimo būdai (žr. JAV patente Nr. 4017510, Šveicarijos patente Nr. 540271, žurnale "Heterocycles" , 1989, 29(6), 1185-89) .
[0004] Išradimo tikslas - susintetinti biologiškai aktyvius N-pakeistus heterociklinius darinius, naudojamus farmacij oj e.
[0005] yra nauji, literatūroje neaprašyti, pasižymi nauju veikimu: naudojami gydant širdies kraujagyslių sutrikimus, centrinės nervų sistemos sutrikimus, glaukomą, akies tinklainės patologijas dėl diabeto, inkstų nepakankamumą.
[0006]
[0007] kur:
[0008] - Rx ir R2 yra panašūs arba skirtingi, ir kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis arba pasirinkta grupe: alkilo tarp C--C,;, alkoksilo tarp C--C,,, amino, ammometilo, karboksilo, alkoksikarbonilo, kurioje aikoksigrupe yra tarp C-- C,., ciano, tetrazoliio, metiltetrazolilo, metilsulf onilammo, trifluormetilsul-fonilamino, trifluormetilsulfonilaminometilo, N-cian-acetamido, M-hidroksiacetamido, N- (4-karboksi-1,3-tiazol-2-ii)-acetamido, ureido, cian-2-guanidinkarboniio, 2-cianguanidmmeti i o, imidazol - 1-il-karbonilo, 3 - cian-2-metii-izotioureidometilo, su sąlyga, kad bent vienas iš R- ar R- nebūtų vandenilis, - R, yra vandenilis, alkilo grupė tarp C -C., nekeičiama ar keičiama vienu ar daugiau naiogeno atomais, aikenilo tarp C;-C;, cikloalkilo tarp C.-C7, fenilo, fenilalkilo, kurioje alkilogrupė yra tarp C--C-., fenilalkenilo, kurioje aikenilo grupe yra tarp C_-.-C-., vadinamosios fenilo grupės, nekeičiamos ar keičiamos vienu ar keliais halogeno atomais, alkilo tarp C-.- Cą, halogenalkilo tarp C,-C4 polihalogenalkilo tarp 0,-0.,, hidroksilo arba alkoksilo grupės tarp C--C,;; - R/. - yra alkilo grupė tarp C--C., nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogeno atomais; - RC; yra cikloalkilo arba cikloalkilmetilo grupės, kai cikloalkilo grupė yra tarp C-.-C; nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogeno atomais; - Rą ir Rc yra ciklopropilo grupės; - X yra deguonies arba sieros atomai; - z ir t yra nuliai, arba vienas yra nulis, o kitas - vienetas;
[0009] Jei vienas iš siūlomų junginių yra asimetrinis angliavandenilis, tuomet, išradimas apima kiekvieną iš dviejų optinių izomerų ir jų racemini mišinį.
[0010] N-pakeisti heterocikliniai dariniai (I), apima druskas su mineralinėmis ar organinėmis rūgštimis, kurios skatina siūlomų junginių 1 išskyrimą ar kristalizaciją. Tos rūgštys yra: trifluoracto rūgštis, pikrino rūgštis, oksalo arba optiškai aktyvi rūgštis, pvz. migdolų ar kamparo-sieros rūgštys. Druskos, kurios sudaro farmaciškai priimtinas druskas yra: hidrochloridas, hidrobromidas, sulfatas, hidrosulfatas, dihidrofos-fatas, metilsulfonatas, metilsulfatas, maleatas, fumaratas, 2-naftalinsulfonatas.
[0011] Junginiai, kurių formulė (1), apima druskas, turinčias organines ar mineralines bazes. Pavyzdžiui: šarminių metalų ar žemės šarminių metalų druskos, tokios kaip natrio, kalio ir kalcio druskos, arba turinčios tretinio amino, tokios kaip trometamolas, arginino, lizino ar bet kokios fiziologiškai priimtinos amino druskos.
[0012] Šiame aprašyme alkilo grupė suprantama kaip tiesioginis arba šalutinis angliavandenilio radikalas; halogeno atomas suprantamas kaip bromo, chloro ar fluoro atomas; N-apsauginė grupė (žymima Pr) suprantama kaip grupė, kuri paprastai naudojama peptidų chemijoje tam, kad būtų skatinama laikina apsauga nuo amino poveikio, pvz. grupė BOC, Z, Fmoc ar benzilo grupė; esterif ikuoto karboksilo grupė suprantama kaip silpnas esteris priimtinose sąlygose, kaip pvz. metil-, etil-, benzil-ar tret-butilesteriai .
[0013] Junginiai (1), kuriuose R-, yra orto pozicijoje ir yra karboksilo ar tetrazolilo grupė, R2 yra vandenilis, R:, yra alkilo grupė tarp C--C,,, R,, yra metilo, R,- yra cikloheksilo grupės, X yra deguonies atomas ir kuriuose z=t=o yra labiausiai priimtini.
[0014] 2-n-Butil-4-metil-4-cikloheksil-l-[ (2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil] -2-imidazolin-5-onas ar viena iš šių druskų su rūgštimis ar bazėmis yra labiausiai priimtinos.
[0015] Aprašyme ir pavyzdžiuose yra vartojami šie sutrumpinimai: nBu, tBu: n-butilas, tret-butilas DMF: dimetilformamidas
[0016] 4
[0017] BOP : f osf o-tris-dimetilarninobenztriazoliioksihek-safluorfosfatas
[0018] Lawesson'o reagentas: 2, 4-bis - ( 4 -metoksif eml) 1, 3-ditio-2,4-difosfetan-2,4-disulfidas.
[0019] N-pakeisti heterocikliniai dariniai (1) gaunami pagal lygtį:
[0020] kur X- deguonies arba sieros atomas, ir grupės R'j ir/ar R'? transformuojamos atitinkamai i, grupes R, ir/ar R2, kad gautų jungini, 1.
[0021] Tokiu būdu, gautą junginį galima transformuoti į vieną iš jo druskų, naudojant chemikams žinomus būdus.
[0022] Šio išradimo objektu yra ir junginiai (II), turintys f o rmu1ę:
[0023]
[0024] - R3 yra vandenilis, alkilo grupė tarp C,-Cą, nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogenų atomais, alkenilo tarp C2- Ce, r cikloalkilo tarp C:<-C7/ fenilas, fenilalkilo, kurioje alkilo grupė yra tarp C--C3, fenilalkenilo, kurioje alkenilgrupė yra tarp ir fenilo grupes yra keičiamos vienu ar keliais halogeno atomais arba nekeičiamos, o alkilo grupė tarp C--C,., halogenalkilo - tarp C:-C ą , polihalogenalkilo tarp C--C,;, hidroksilo arba alkoksilo grupės tarp C--C,.; - R,, yra alkilo grupė tarp C--C„, nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogeno atomais, - R5 yra cikloalkilo arba cikloalkilmetilo grupės, kai cikloalkilo grupė yra tarp C-,-C7 nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogeno atomais; - arba R4 ir R, kiekvienas dar yra ciklopropilo grupės; - X yra deguonies arba sieros atomai; - z ir t yra nuliai, arba vienas iš jų yra nulis, o kitas - vienetas.
[0025] Pagal z ir t reikšmes gali būti išskirti trys junginiai:
[0026]
[0027] kur X, R3, R,, ir R5 turi tas pačias reikšmes, nurodytas aukščiau (II) .
[0028] Ypač yra priimtini junginiai, kuriuose R4 yra metilo grupė, R5 -cikloheksilo grupė;
[0029]
[0030] kur R3, R4, R5 ir X turi tas pačias reikšmes, nurodytas aukščiau (II);
[0031]
[0032] kur R-,, R/;, R- ir X turi tas pačias reikšmes, nurodytas aukščiau (II) .
[0033] Dariniai 2 yra gaunami pagal žinomus metodus. Pavyzdžiui, galima panaudoti būdą, aprašytą Jacąuier ir kt. (Bull. Soc. Chim. France, 1971(3), 1040-1051), Brunken'o ir Bach'o (Chem. Ber., 1956, 8_9, 1363-1376) ir alkilo imidatu paveikti amino rūgšti, ar jos esteri, pagal tokią reakcijos schemą:
[0034] kur R yra alkilo grupė tarp C^-C^ ir R1 yra vandenilis arba alkilo grupė tarp C^-C^ ir R;< , R4, R5, z ir t reikšmės yra tokios, kaip aprašyta anksčiau (I).
[0035] Ši reakcija vykdoma rūgščioje terpėje, kaitinant inertiškame tirpiklyje, tokiame kaip ksilolas ar toluolas .
[0036] Junginiai 5 yra žinomi ir gaunami pagal būdą, aprašytą Synthesis of Opticaliy Active aplha-aminoacids, R.M. Williams, Pergamon Press, 1989.
[0037] Junginiai 2_ gali būti gaunami rūgštinėje terpėje jungiant aminoalkilamidą (5'') su orto-esterio alkilu ( 10) pagal šią reakcijos schemą:
[0038] Pagal būdą, kuri aprašė H. Takenaka ir kt.
[0039] (Heterocycles. 1989, 29,(6), 1185-1189), galima gauti jungini, 2, veikiant medžiągą 5' ' rūgštiniu halogenidu, kurio formulė:
[0040]
[0041] Paskui susiformavusio diamino ciklizacija yra atliekama šarminėje terpėje.
[0042] Kai z=t=o, junginys 5' ' gali būti gaunamas iš ketonų, kaip aprašyta JAV patente Nr. 4017510 arba Šveicarijos patente Nr. 540271:
[0043] Ketonas R4R5CO veikiamas cianidu (ciano vandenilio rūgštis, natrio cianidas ar kalio cianidas) ir amonio jonais (amoniakas ir amonio chloridas); ir gautas aminonitrilo junginys .5' 1 ' hidrolizuo j amas i, 5'' rūgštinėje arba šarminėje terpėje.
[0044] Esant reikalui, jungini, 5/ ' ' galima suskaldyti optiškai aktyvia rūgštimi, naudojant būdą, kuris aprašytas Europos patente Nr. 158000. Šiuo būdu galima gauti jungini, 5'', o po to jungini, 2 optiškai švarios formos.
[0045] Imant siauriau, junginys 2, pagal išradimą, gaunamas taikant būdą, pagal kuri, medžiaga, turinti formulę:
[0046]
[0047] arba
[0048] R yra alkilinę grupė tarp C-_-C,. ir Hal - labiau priimtinas chloras.
[0049] (Bifenil-4-il)-metilo dariniai (3) gaunami pagal būdą, aprašytą Europos patente Nr. 324377.
[0050] Grupių R'įir/ar R'-, transformavimas į grupes R-: ir/ar R2 atliekamas pagal specialistams žinomus būdus. Taigi, kai paruošimui skirtas junginys (I) turi: RL ir/ar R2 = karboksilo grupė, tai R'-, ir/ar R'2 yra esterifikuotas karboksilas. Kai paruošimui skirtas junginys (I) turi Rx ir/ar R2 = tetrazolilo grupę, R'- ir/ar R'? gali būti tritilo grupe apsaugotas tetrazolilas, arba turėti ciano grupę, kuri vėliau bus pakeista \ tetrazolilo grupę. Ciano grupės transformavimas i tetrazolilą gali būti atliktas azido pagalba, pvz. alavo tributilazidu ar natrio azidu.
[0051] R'i ir/ar R'2 galima naudoti nitrogrupes, karboksilo, ciano ar rūgšties chlorido grupes ir vėliau reakcijų pagalba jas transformuoti, kad gautume R: ir/ar R2 grupes, tinkančias junginiui I.
[0052] Tokiu būdu, kai R'- ir/ar R'? yra karboksilo grupės, jos gali būti pakeistos i, R, ir/ar R2, kuri yra imidazol-1-il-karbonilas, arba N-(4-karboksil-l,3-tiazol-2-il)-acetamidas.
[0053] Kai grupė R'i ir/ar R'2 yra rūgšties chloridas, ji gali būti pakeista į grupę R: ir/ar R2, kuri yra N-hidroksiacetamidas, ureid-arba 2-cian-guanidinkarbo-nilas.
[0054] Kai grupė R'x ir/ar R'2 yra nitro grupė, ji gali būti pakeista j, amino grupę, iš kurios toliau gaunama Rx ir/ar R2, tokia kaip metilsulfonilaminas, trifluormetilsulfonilaminas ir trifluormetilsulfonilaminome-tilas .
[0055] Kai grupė R': ir/ar R'2 yra ciano grupė, ji gali būti pakeista i, aminometilą, iš kurio gaunamos 3-cian-2-metilizotioureidmetilas (pagal C. Gordon ir kt., J. Org. Chem., 1970, 35(6), 2067-2069), cian-2-guanidinmetilas (pagal R.W.Turner, Synthesis, 1975, 332) .
[0056] Etapas al) atliekamas tirpikliuose, tokiuose, kaip DMF, DMSO ar THF šarminėje terpėje, pavyzdžiui, esant kalio šarmui, metalo alkoholiatui ar metalo hidridui.
[0057] Etapas bl atliekamas kaitinant azoto atmosferoje ir naudojant tirpiklį, tokį kaip toluolas, pagal būdą, aprašytą M. P. Cava ir kt. Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061 .
[0058] Tolesniame aprašyme, būdas, apimantis al), bl) ir Cl) etapus bus vadinamas būdu 1.
[0059] Kaip alternatyva, junginiai (1) gali būti gaunami pagal kitą būdą, kuris irgi yra šio išradimo objektas. Jis charakterizuojamas taip:
[0060]
[0061] Šis junginys veikiamas orto- alkilo esteriu, kurio formulė yra R3C- ( OR) 3 ( 1_ 0) , kurioje R3 yra tos pačios reikšmės, nurodytos aukščiau ( I), o R yra alkilo grupė tarp Cj^- C^ :
[0062]
[0063] Vėliau šis junginys apdorojamas atitinkamose sąlygose, kad būtų gaunamas junginys (I), transformuojant R't ir/ar R'2 atitinkamai i, grupes R, ir/ar R2;
[0064] e2) tokiu būdu gautą junginį galima transformuoti i, vieną iš jo druskų.
[0065] Junginiai 1_ yra žinomi arba gaunami žinomais būdais (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wilez ed., 1961, vol. 1, p. 697). Šie junginiai gali būti gaunami optiškai švarūs, naudojant asimetrinės sintezės ar raceminio mišinio skaidymo metodus, kurie aprašyti "Synthesis of Optically Active alpha-amino-acids", R.M.Williams, Pergamon Press, 1989.
[0066] Junginiai 8 gaunami pagal EP paraišką Nr. 324377. Etapas a2) atliekamas jungiantis rūgščiai su aminu, dalyvaujant BOP ar DIPEA.
[0067] Etapas b2) yra junginio _9_ ciklizacija, dalyvaujant junginiui _10, ir atliekamas pagal Jacąuier'O kt. metodiką (Bull.Soc.Chim.France, 1971 (3), 1040-1951) ir pagal Brunken'o ir Bach'o metodiką (Chem.Ber. 1956, 89, 1363-1373).
[0068] Tolesniame aprašyme gavimo būdas, apimantis a2) - d2) etapus, vadinsis gavimo būdas 2.
[0069] Pagal vieną iš gavimo būdo 2 variantą, etape b2), galima izoliuoti tarpininką 9', kurio formulė:
[0070] ir paskui ciklizacijos budu rūgštinėje arba šarminėje terpėje gauti jungini, _4.
[0071] Patentuojamų produktų poveikis i, angiotensino II receptorius buvo išnagrinėtas testo pagalba, jungiant žymėtąji, angiotensiną II ir jodą 125 su žiurkių kepenų membraniniais receptoriais. Šis metodas aprašytas S.Keppens'o ir kt. Biochem. J.,1982, 208, 809-817.
[0072] Matuojama inhibicinė koncentracija Cl50: koncentracija, kuri sukelia 50% pažymėto angiotensino II pasitraukimą, specifiškai susijusi, su receptoriumi. Patentuotų junginių Cl50 yra mažesnis negu 10~6M.
[0073] Dar daugiau, patentuotų darinių priešpriešinis veikimas angiotensinui II buvo patvirtintas, atliekant bandymus su įvairių rūšių gyvūnais, kurių renino - angiotensino sistema iš anksto buvo suaktyvinta (C. Lacour ir kt., Hypertension, 1989, 7, (suppl.2), S 33-S 35).
[0074] Patentuoti junginiai yra aktyvūs, vartojant juos įvairiais būdais.
[0075] Vartojant šiuos junginius iarmakologiskai aktyviomis dozėmis, jokių toksikacijos požymių nebuvo pastebėta.
[0076] Tokiu būdu patentuoti junginiai gali būti vartojami gydant įvairius širdies kraujagyslių sistemos sutrikimus, ir būtent hipertoniją, širdies nepakankamumą, venų susiaurėjimus, inkstų nepakankamumą, o taip pat gydant glaukomą, diabetines akies tinklainės patologijas ir įvairius centrinės nervų sistemos sutrikimus, nerimo būseną, depresiją, ar, pavyzdžiui, Alzheimer'o ligą ir kt.
[0077] Šio išradimo objektu taip pat yra vaistinės kompozicijos, turinčios efektyvią patentuoto junginio ar farmaciniu požiūriu priimtinos druskos dozę, ir atitinkamus priedus. Priedai yra pasirenkami pagal farmacinę formą ir vartojimo būdą.
[0078] Šiame išradime pateiktų vaistinių kompozicijų, įvedamų per burną, po liežuviu, po oda, į raumenis, į veną, vietiniu būdu, į trachėją, į nosį, į odą ar į tiesiąją žarną, aktyvūs elementai, kurių formulė I, (aprašyta aukščiau) ar jų galimos druskos, gali būti nustatytomis formomis, mišinyje su įprastinėmis vaistinėmis medžiagomis, naudojami gyvūnų ar žmonių profilaktikai bei aukščiau išvardintų negalavimų ar ligų gydymui. Vartojamos per burną: tabletės, želatino kapsulės, milteliai, granulės ir tirpalai bei suspensijos. Norint vartoti vietiniu būdu, patentuotus junginius galima naudoti kremuose, pomadose ar losjonuose.
[0079] Tam, kad būtų gautas pageidaujamas profilaktinis ar terapinis efektas, aktyvaus elemento dozė gali svyruoti nuo 0,01 iki 50 mg 1 kg svoriui per vieną parą.
[0080] Kiekviena nustatyta dozė gali turėti nuo 0,1 iki 1000 mg, pageidautina nuo 1 iki 500 mg aktyvių ingredientų
[0081] junginyje su farmacine medžiaga. Ši nustatyta dozė gali būti vartojama 1-5 kartus per parą, turint omenyje paros dozavimą nuo 0,5 iki 5000 mg, bet labiau pageidautina nuo 1 iki. 2500 mg.
[0082] Kada yra ruošiamas kietas darinys tabletės pavidalu, pagrindinis aktyvus ingredientas maišomas su farmacine medžiaga, tokia kaip želatinas, krakmolas, laktozė, magnezijos stearatas, talkas, gumiarabikas arba jų analogai. Tabletes galima padengti celiuliozės produkto sacharozimu apvalkalu ar kitomis medžiagomis, arba jas
[0083] (tabletes) galima apdoroti tokiu būdu, kad jos įgautų prailgintą ar uždelstą veikimą ir kad tokiu būdu jos pastoviai išlaisvintų nustatytą kieki aktyviojo elemento.
[0084] Želatino kapsulių preparatai paruošiami sumaišant aktyvų ingredientą su skiediniu, ir ši, gautą mišinį supilant i, minkštas ar kietas želatino kapsules.
[0085] Sirupo ar eleksyro formos, arba skirtas lašų vartojimo forma preparatas gali turėti aktyvų ingredientą, sujungtą su saldintoju, pageidautina nekaloringu, metilparabenu arba propilparabenu kaip antiseptikais, o taip pat su medžiaga , suteikiančia skoni, ir tinkama dažančiąja medžiaga.
[0086] Milteliai ar granulės, tirpstantys vendenyje, gali turėti aktyvų ingredientą mišinyje su dispersinėmis ar drėkinamomis medžiagomis, ar su suspensinėmis medžiagomis, kaip polivinilpirolidonas, taip pat su saldintojais ar skonio pagerintojais.
[0087] Vartojimui į tiesiąją žarną gaminamos žvakutės, paruošiamos su junginiais, tirpstančiais tiesiosios žarnos temperatūroje, pvz., sviestas ar polieti-lenglikoliai.
[0088] Parenteraliniam vartojimui naudojamos vandeninės suspensijos, izotoniniai druskos tirpalai ar sterilūs injekciniai tirpalai, kurie turi dispersinių ir/ar drėkinamųjų farmakologiškai suderinamų medžiagų, pavyzdžiui, propilenglikolis ar butilenglikolis.
[0089] Aktyvus elementas gali būti pateikiamas mikrokapsulių forma, galima su viena ar keliomis medžiagomis ar sudėtinėmis priemonėmis.
[0090] Šio išradimo junginiai, be produktų, kurių formulė I, (aprašyta aukščiau), ar jų vienos ar kelių farmaciniu požiūriu tinkamų druskų, gali turėti dar kitų aktyvių elementų, pavyzdžiui, trankviliantų ar kitų medika-mentų, kurie gali būti naudingi gydant negalavimus ar ligas, kurios nurodytos aukščiau.
[0091] Tokiu būdu šio išradimo objektas yra farmaciniai junginiai, turintys aktyvių asocijuotų elementų, kurių vienas yra patentuotas junginys, o kitas ar kiti gali būti betablokuoj antys junginiai, kalcinis antagonistas, šlapimo išskyrimą skatinantis produktas, nesteroidinis priešuždegiminis junginys ar trankviliantas.
[0092] Tolesni pavyzdžiai iliustruoja išradimą. Šiuose pavyzdžiuose naudojami tokie sutrumpinimai: d reiškia tankumą, TA reiškia aplinkos temperatūrą, KHS0,,-K2S04 reiškia vandenini, tirpalą, kuriame yra 16, 6 g kalio bisulfato 1 litrui vandens ir 33,3 g kalio sulfato 1 litrui vandens.
[0093] Lydymosi temperatūra nurodyta laipsniais pagal Celsijų; jeigu nėra nurodyta kitaip, - jie yra matuojami be produkto rekristalizacijos.
[0094] Produktų švarumas yra tikrinamas plonasluoksne arba didelio efektyvumo skysčių chromatografija. Produktai yra chrakterizuojami BMR spektrais, registruojant prie 200 MHz deuterizuotame DMSO, vidiniu standartu naudojant tetrametilsilaną.
[0095] Specifinis sukimo kampas (aD) yra matuojamas 22°C temperatūroje: kiuvetės ilgis: 10 cm, koncentracija: lg 100 ml. BMR spektrams paaiškinti naudojama:
[0096] (R, S) 2-n-butil-l[ (2 1 -karbiksil-bifenil-4-il) -metil] -4-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-ono-trifluoracetatas A) 5-Cikloheksil-5-metil-hidantoinas
[0097] Šis junginys yra gaunamas pagal J.Org. Chem., 1960, 25, 1920-1924. 50g cikloheksilmetilketono, ištirpinto 400 ml 95% etilo alkoholio, maišoma 30 minučių su 29,4 g natrio cianido ir 192 g amonio karbonato 400 ml vandens. Šildoma 4 valandas 55-60uC, paskui iki pusės išgarinama vakuume ir paliekama nakčiai +4°C tempe-ratūroje. Susiformavusios nuosėdos yra filtruojamos, plaunamos vandeniu, paskui džiovinamos vakuume su fosforo anhidridu. Gaunama 65,5 g pageidaujamo hidantoino, identifikuoto IR ir BMR spektrais.
[0098] Lyd.t. = 220°C -
[0099] Šis junginys gaunamas pagal J.Org.Chim., 1960, 25, 1920-1924 .
[0100] Mišinys, turintis 7g hidantoino, gauto aukščiau aprašytame etape, ir 28 g bario hidroksido oktahidrato su 150 ml vandens, 5 valandas kaitinamas 160^C temperatūroje plieniniame vamzdelyje. Reakcinė terpė yra prisotinama kietąja angliarūgšte; susiformavęs netirpus darinys filtruojamas, paskui filtratas koncentruojamas vakuume. Nuosėdos ekstrahuojamos acetonu, filtruojamos ir džiovinamos. Gaunama 5,25 g pageidaujamos rūgšties, identifikuotos IR ir BMR spektrais. Produktas lydosi skildamas 350UC temperatūroj e. C) (R, S)2-amino-2-cikloheksil-propiono rūgšties etilo esteris . 3 g aukščiau aprašytame etape gautos rūgšties jungiama su 40 ml absoliutaus spirito, prisotinto vandenilio chlorido dujomis, paskui virinama maišant 20 valandų. Reakcijos terpė išgarinama vakuume ir nuosėdos ekstrahuojamos eterio-vandens mišiniu, kurio pH 9, primaišius prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. Organinė fazė dekantuojama, plaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, paskui išgarinama vakuume. Gaunama 2,1 g pageidaujamo esterio, turinčio aliejaus formą. Indentifikuojama IR ir BMR spektrais.
[0101] Šis junginys yra gaunamas chlorhidrato forma pagal Mac Elvain (J.Amer . Chem. Soc . , 1942, 64_, 1825-1827). Jis išlaisvinamas nuo chlorhidrato veikiant kalio karbonatu, paskui ekstrahuojant DCM.
[0102] E)(R,S)-2-n-butil-4-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-onas
[0103] 2g esterio, gauto etape C) ir 2,35 g etilvalerimidato sumaišoma su 6 ml ksileno, į kurį įmaišoma 6 lašai acto rūgšties; virinama 6 valandas. Paskui reakcijos terpė yra koncentruojama vakuume ir nuosėdos chromatografuojamos ant gryno]o siiikagelio, acto rūgšties/chioroformo/metanolio mišiniu. ( 95/9/3;t.v.) . Frakcijos, turinčios pageidaujamą produktą, yra surenkamos, po to išgarinamos vakuume; nuosėdos ekstrahuojamos etilo acetato/vandens mišiniu ir pasiekiama pH 9, primaišius natrio hidroksido tirpalo. Organinė faze dekantuo]ama, plaunama vandeniu, po to prisotintu natrio chlorido "irpaiu, džiovinama ant natrio sulfato, po to sausai išgarinama. Gaunamas tiršto aliejaus formos pageidaujamas produktas, kuris sukietėja ir virsta i amorfines nuosėdas.
[0104] 1720 cm C=0
[0105] BMR atitinka.
[0106] Šis junginys yra gautas pagal būdą, aprašytą Europos patente Nr. 324377.
[0107] G)(R,S)2-n-butil-4-cikloheksil-metil-l-[ 2'-tretbutoksikarbonil-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas
[0108] l,5g imidazolinono, gauto aukščiau aprašytame etape, ištirpinama 20 ml DMF. Primaišoma 250 mg natrio hidrido 80% aliejuje. Po 20 min maišymo, pridedama 2,48 mg
[0109] produkto, paruošto etape F) ir paliekama 2 valandoms k.t. Reakcinė terpė ekstrahuojama etilo acetato/vandens mišiniu; vandeninė fazė atskiriama, išplaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, paskui koncentruojama vakuume. Nuosėdos yra chromatografuojamos siliciu, išplaunant etilo acetato/toluolo mišiniu (l/4;t.v..). Gaunama l,8g pageidaujamo produkto, turinčio balto vaško pavidalą.
[0110] 1710-1730 cm 1 C=0 esteris ar imidazolinas 1630 cm"1 C=N
[0111] H) (R, S) 2-n-butil-l-[ (2 '-karboksil-bifenil-4-il-metil] - 4-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas
[0112] l,5g produkto, gauto aukščiau aprašytame etape, maišoma 40 minučių su 7 ml TFA ir 7 ml DCM. Reakcinė terpė yra koncentruojama vakuume ir ekstrahuojama eteryje. Gaunamas baltas kietas darinys, kuris filtruojamas, plaunamas eteriu ir džiovinamas vakuume.
[0113] MH+:4 4 7
[0114] BMR:
[0115] (R, S) 2-n-butil-l-f (2 '-karboksil-bifenil-4-il)-metil] -4-cikloheksilmetil-4-metil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas
[0116] Naudojant budus, kurie aprašyti 1 pavyzdyje, pradedant cikloheksilmetilketonu, gaunami šie junginiai:
[0117] 5
[0118] Lyd . t. = 205-206'C
[0119] .0 Charakterizuojama IR ir BMR spektrais C)(R,S)2-amino-3-cikloheksil-2-metil-propiono rūgšties etilo esteris.
[0120] L5 Identifikuojama IR ir BMR.
[0121] D) (R, S)2-n-butil-4-cikloheksimetil-4-metil-2-imidazolin-5-onas 20 Gaunamas produktas yra aliejaus pavidalo, kuris sukietėj a.
[0122] 1630 cm" 1 C=N E) ( R, S) 2- n- butil- 4- cikloheksilmetil- 4- metil- l-[ ( 2 * —
[0123] tretbutoksikarbonil- bifenil- 4- il) metil] - 2- imidazolin- 5-30 onas.
[0124] Šis produktas yra gaunamas jungini,, gautą etape D) , jungiant su brommetilu- 4- tret- butoksikarbonil- 2'- bife-nilu, dalyvaujant natrio hidridui. Po išvalym< 35 chromatografiniu būdu, produktas įgauna aliejau;
[0125] 1700-1730 cm C=0 imidazolinonas ir esteris 1630 cm"1 C=N
[0126] r) (R, S) 2-n-butil-l-[ (2 ' -karboksil-bif enil-4-il) -metil] - 3-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-ono :rifluoracetatas .
[0127] Lyd.t. = 143-146 C
[0128] 3MR:
[0129] 1, 80-0,85 m.d. :m:20H:4-metil-4-cikloheksilmetil-CH2-CH2-CH2-CH,
[0130] (R, S) 2-n-butil-l-[ (2 '-karboksil-bifenil-4-il)-metil] -4-^ikloheksil-4-etil-2-imidazolin-5-onotri fluoracetatas
[0131] \)(R,S)2-amino-2-cikloheksil-butironitrilo įemioksalatas.
[0132] { 1,03 g natrio cianido ir 6 ml vandens tirpalą palaipsniui įmaišoma 1,18 g amonio chlorido, 1,5 ml 32% amoniako tirpalo, o po 15 minučių - 2,8 g :ikloheksiletilketono, 5 ml metanolo ir kaitinama 60°C zemparatūroj e 6 valandas. Reakcijos terpė atšaldoma, 4 cartus ekstrahuojama su DCM, paskui išgarinama vakuume. Nuosėdos vėl veikiamos tais pačiais kiekiais cianido, amonio chlorido, amoniako, vandens ir metanolo 60°C lemperatūroje 6 valandas. Pagaliau reakcinė terpė
[0133] atšaldoma, 4 kartus ekstrahuojama su DCM, džiovinama, po to išgarinama vakuume. Nuosėdos ekstrahuojamos 30 ml acetono ir lašas po lašo įmaišoma 1,1 g oksalo rūgšties dihidrato, ištirpinto 10 ml acetono. Po 15 minučių susidariusios nuosėdos filtruojamos, plaunamos acetonu, po to eteriu ir išdžiovinamos vakuume. Gaunama 2,87 g produkto, kuris darosi klampus 120"C temperatūroje.
[0134] 2220 cm'1 C=N
[0135] 2,84 g nitrilo, gauto A) etape 30 min. maišoma su 6 ml grynos sieros rūgštimi. Kaitinama 1 valandą 85 °C temperatūroje, po to 30 minučių 100'C temperatūroje. Atšaldžius, reakcinė terpė lašas' po lašo maišoma su 20 ml 32% užšaldyto amoniako. Chloroformu ekstrahuojama, paskui džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama vakuume. Gaunama 2,5 g pageidaujamo produkto, turinčio vaško pavidalą.
[0136] Identifikuojama IR ir BMR C)( R, S) 2- n- butil- 4- cikloheksil- 4- etil- 2- imidazolin- 5-onas.
[0137] 2, 45 g produkto, gauto aukščiau aprašytame etape, ištirpinama 30 ml THF; įmaišoma 1, 84 ml trietilamino, paskui, po 25 minučių įmaišoma 1, 73 ml valerilchlorido, ištirpinto 10 ml THF. Po 2 vai. maišymo pridedama 3, 57 g potašo tablečių pavidale, po to 4 ml vandens, dar vėliau 10 ml metanolio ir virinama 3 valandas. Atšaldžius primaišoma 6 g amonio chlorido; reakcinė terpė iki pusės koncentruojama, po to ekstrahuojama etilo acetatu. Organinė fazė plaunama prisotintu natrio
[0138] chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama vakuume. Nuosėdos ekstrahuojamos 10 ml heksano ir paliekamos 4 valandoms 0 C temperatūroje. Susidaręs kietas produktas filtruojamas ir džiovinamas.
[0139] Identifikuojama BMR ir IR (chloroformas ir KBr). D)(R,S)2-n-butil-l-[ (2'-tret-butoksikarbonil-bifenil-4-il)-metil] -4-cikloheksil-4-etil-2-imidazolin-5-onas. Gaunamas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, G) etape ir, po chromatografijos, 1,50 g pageidaujamo produkto, veikiant 1 g produkto, gauto C) etape su 4-brommetil-2'-tret-butoksikarbonii-bifenilu.
[0140] 1700-1720 cm ' C=0 imidazolinonas ir esteris 1635 cm L C=N
[0141] E) (R,S)2-n-butil-l-[ (2'-karboksil-bifenil-4-il)-metil] - 4-cikloheksil-4-etil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas
[0142] Veikiant jungini,, gautą aukščiau aprašytame etape, būdu, aprašytu 1 pavyzdyje H) etape, gaunamas pageidaujamas produktas.
[0143] BMR:
[0144] 0,90-1,90 m. d . : m : 17H : cikloheksil-CH;.-CH-, + -CH2-CH2-CH2-CH,
[0145] (R,S)2-n-butil-4-cikloheksi1-4-met i 1 — 1 —[ (2'-(tetrazol-5-i 1)-bifeni1-4-i 1)-metii] -2-imidazolin-5-onas A)4-metil-2(tetrazol-5-il)-bifenilas
[0146] 2'-Ciano-4-metil-bifenilas yra gaunamas pagal Europos patentą Nr. 324377. 2 g šio junginio patalpinama į kolbą kartu su 4 g tributil-švino azido ir 20 ml ksileno, virinama 110 valandų. Grįžus prie k.t., reakcinė terpė ištirpinama toluole, po to organinė fazė 3 kartus ekstrahuojama 50 ml 1N natrio šarmu. Vandens fazės surenkamos ir plaunamos eteriu, paskui atšaldomos užšaldyto vandens vonelėje ir parūgštinamos iki pH 1-2 koncentruota HC1. Susidariusios nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu, džiovinamos vakuume fosforo anhidridu. Gaunama 2,18 g pageidaujamo produkto.
[0147] Lyd.t. = 14 6-14 8'"'C (iš etilo acetato)
[0148] B)4-metil-21 -(trifenilmetiltetrazol-5-il) -bifenilas
[0149] Kolboje sumaišoma 5,46 g junginio, gauto A) etape, 6,9 g tritilo chlorido, 100 ml DCM ir 4 ml trietilamino. Virinama 4 valandas, paskui terpė išgarinama. Ekstrahuojama etilo acetatu, plaunama vandeniu, 3% kalio sulfato hidrido tirpalu, 1 N natrio hidroksidu, vandeniu, paskui prisotintu natrio chlorido tirpalu. Džiovinama natrio sulfatu, filtruojama ir išgarinama. Gaunama 11 g pageidaujamo produkto.
[0150] Lyd.t. = 161-164 C
[0151] C)4-brommet11-2'-(tri fenilmet iltetrazol-5 - i 1) -bifenilas 3 valandas virinamas mišinys, j, kurio sudėti įeina 11 g junginio, gauto B) etape, 140 ml anglies tetrachlorido, 4,12 g NBS ir 0,4 g benzoilo peroksido. Grįžus prie k.t., filtruo]ama, po to filtratas išgarinamas. Nuosėdos ekstrahuojamos 30 ml izopropilo eteriu. Susiformavusios nuosėdos filtruojamos, džiovinamos vakuume.
[0152] Gautas produktas naudojamas taip, kaip nurodo tolesniame etape. D)(R,S)2-n-butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ {2'—
[0153] (trifenilmetiltetrazol-5-il) -bifeml-4-il) -metil] -2-imidazolin-5-onas.
[0154] Dalyvaujant azotui, paruošiama suspensija iš 394 mg 80% natrio hidrido aliejuje, 100 ml bevandenio DMF ir po to, pamaišant, po truputi, pridedama 1,71 g 2-n-butil-4-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-ono, 10 ml bevandenio DMF, paruošto 1 pavyzdžio E) etape ir paliekama 3 valandoms k.t. pamaišant. Išgarinama sausai, po to nuosėdos ekstrahuojamos 60 ml etilo acetatu, terpė filtruojama ir sausai išgarinama. Gautas aliejus chromatografuoj amas siliciu, išplaunant etilo acetato/heksano mišiniu (1/3; t.v.). Po tirpiklių išgarinimo, gaunama 3,45 g pageidaujamo produkto, turinčio kietų putų pavidalą.
[0155] BMR
[0156] 1-1,18 m.d.:m:18H:metil-4+cikloheksil-4 + -CH2_CH2-CH2-CH-<
[0157] 6,70-8 m.d.:m: 23H: aromatiniai E)(R,S)2-n-butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas .
[0158] 3,38 g junginio, gauto etape D), maišoma su 40 ml metanolio ir 20 mi THF. Išgarinus sausai, nuosėdos ekstrahuojamos 10 ml 2N natrio hidroksido ir 10 ml eterio, paskui maišoma iki ištirpimo, 2 kartus ekstrahuojama chlorhidride ištirpdyta rūgštimi, po to 3 kartus ekstrahuojama etilo acetatu, išdžiovinama natrio sulfatu ir sausai išgarinama. Gaunama 1,27 g pageidaujamo produkto, turinčio kietų baltų putų pavidalą.
[0159] BMR:
[0160] 0,95-2,7 m.d.:m:18H:cikloheksil-4 + metil-4+-CH2-CH2-CH2-CH,
[0161] 2-n- butil- 4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2'- ( tetrazol- 5- il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas, kairysis A)5-metil-5-fenil-hidantoinas
[0162] 30g acetofenono, ištirpinto 250 ml 95% etilo alkoholyje, 30 min. maišoma su 18,35 g natrio cianido ir 125 g amonio karbonato mišiniu 250 mi vandens, kaitinama 60-65 C temperatūroje, maišant 22 vai. Reakcinė terpė pusiau koncentruojama vakuume ir kietas darinys, kuris nusėda, yra filtruojamas, plaunamas vandeniu, eteriu, po to džiovinamas vakuume. Gaunama 38 g balto kieto darinio, kuris identifikuojamas IR.
[0163] Lyd.t. = 190-1 92'C
[0164] 20 g junginio, gauto aukščiau aprašytame etape, maišoma su 75 g bario hidroksido oktahidrato ir 500 ml vandens mišiniu, po to kaitinama 160 C temperatūroje 5 vai. plieniniame vamzdelyje. Reakcinė terpė prisotinama kietąja angliarūgšte, paskui nuosėdos filtruojamos. Filtratas koncentruojamas vakuume, susidariusi balta kieta medžiaga ekstrahuojama acetonu, filtruojama, plaunama acetonu, eteriu, po to džiovinama. Gaunama 15,3 g pageidaujamos rūgšties.
[0165] Lyd.t. = 260-365 C (skyla)
[0166] Į 80 g chlorhidrido dujų tirpalo ir 210 ml absoliutaus etanolio, pamaišant mentele, pridedama 24 g rūgšties, gautos aukščiau aprašytame etape ir virinama šešias su puse valandos. Koncentruojama vakuume, nuosėdos ekstrahuojamos 600 ml etilo acetato ir 100 ml vandens, primaišoma 2N natrio hidroksido iki pH 9. Organinė fazė dekantuojama, plaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama vakuume. Gaunama 25,5 g pageidaujamo
[0167] produkto, turinčio aliejaus pavidalą. Identifikacija -
[0168] IR.
[0169] D) 2-Amino-2-fenil-propi-ono rūgšties etilo esteris, dešinysis.
[0170] Naudojant būdą, aprašytą Y.Sugi ir S.Mitsui, (Bull. Chem. Soc . , Japan . 1969, 4_2, 2984-2988), išskiriami veidrodiniai izomerai iš esterio, paruošto etape, aprašytame aukščiau. Į 25,5 g esterio, gauto C) etape, ištirpinto 250 ml absoliutaus etanolio, įmaišoma 19,8 g vyninės rūgšties (L) ( + ) . Kaitinama 60 C temperatūroje, kad viskas ištirptų, po to paliekama k. t. 4 valandoms. Susidarę kristalai filtruojami, 2 kartus skalaujami 70 ml absoliutaus spirito, ir paskui jie dar kartą ištirpinami 200 ml spirito virinant, ir paliekama k.t. 72 valandoms. Į adatas susiformavę kristalai filtruojami, 2 kartus skalaujami 30 ml spirito, po to džiovinami vakuume. Gaunam 11,9 g pageidaujamos vyninės rūgšties dešiniojo esterio druskos.
[0171] Likęs spiritinis tirpalas yra prisotinamas vyno rūgšties kairiojo esterio druska.
[0172] 6, 1 g vyninės rūgšties dešiniojo esterio druska yra ekstrahuojama 30 ml vandens, po to 200 ml etilo acetato ir primaišoma 5N natrio hidroksido iki pH 9. Organinė fazė dekantuojama, plaunama vandeniu, natrio chlorido prisotintu tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama vakuume. Gaunama 3, 3 g pageidaujamo produkto aliejaus pavidalu.
[0173] E) 2-Amino-2-cikloheksil-propiono rūgšties etilo esteris, dešinysis. 3,30 g dešiniojo esterio, gauto aukščiau aprašytame etape, ištirpinama 120 ml acto rūgšties; primaišoma 1,5 g platinos oksido, paskui panaudojant atmosferini, spaudimą prijungia vandenilį. Po 40 vai. hidrinimo, reakcinė terpė filtruojama, po to koncentruojama vakuume. Nuosėdos ekstrahuojamos eterio/vandens mišiniu ir primaišoma chlorhidrido rūgšties 6N iki pH 2. Vandeninė fazė atskiriama. Primaišoma etilo acetato, po to natrio hidroksido 5N, iki pH 5. Organinė fazė yra dekantuojama, plaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama, panaudojant natrio sulfatą, po to koncentruojama vakuume. Gaunama 3,10 g pageidaujamo produkto.(a)D=+18J (C=2, etanolis). Literatūra: W.A.Bonner ir kt. J.Amer.Chem.Soc.,1956, 78, 3218-3221. Identifikacija - BMR.F)2-n-Butil-4-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-onas, kairysis.
[0174] Virinamas ir maišomas mišinys iš 3 g dešiniojo esterio, gauto aukščiau aprašytame etape, 4,7 g etilo valerimidato ir 8 lašų acto rūgšties su 15 ml ksileno.
[0175] Po 7 vai. virinimo, reakcijos mišinys koncentruojamas vakuume. Nuosėdos chromatografuojamos ant silicio, išplaunant chloroformo/metanolo/acto rūgšties mišiniu (95/9/3); frakcijos, turinčios produkto, surenkamos ir koncentruojamos vakuume. Nuosėdos ekstrahuojamos etilo acetato/vandens mišiniu ir, pridėjus 5N natrio hidroksido, pasiekiama pH 9. Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir koncentruojama vakuume. Gunamas aliejus, kuris transformuojasi i kietą amorfini, darini,.
[0176] 1720 cm ' C=0
[0177] IR spektras patvirtina tirpalo imidazolin-5-onas formą.
[0178] G) 2-n-Butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas, kairysis
[0179] Šis junginys yra gaunamas, pradedant junginiu, gautu F) etape, laikantis būdo, kuris aprašytas 4 pavyzdyje, D) etape.
[0180] BMR sutampa su junginio, gauto 4 pavyzdyje D) etape .
[0181] H)2-n-Butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil] 2-imidazolin-5-onas, kairysis
[0182] Šis junginys gaunamas, pradedant junginiu, gautu etape G), naudojantis būdu, aprašytu 4 pavyzdyje, E) etape.
[0183] BMR sutampa su junginio, gauto 4 pavyzdyje E) etape .
[0184] 2-n- Butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (21 -(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas, dešinysis
[0185] A)Amino-2-fenil-2-propiono rūgšties etilo esteris, kairysis
[0186] Vakuume koncentruojamas spiritinis tirpalas, gautas 5 pavyzdyje D) etape, po to, kai iš amino-2-fenil-2-propiono rūgšties dešiniojo etilo esterio yra išskiriami vyninės rūgšties druskos kristalai. Kietos nuosėdos yra ekstrahuojamos 150 ml vandens ir 600 ml etilo acetato, ir, pridėjus 5N natrio hidroksido, pasiekiama pH 9. Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu su prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama vakuume. Gaunama 20,6 g kairiojo esterio.
[0187] Į 20,5 g šio esterio, ištirpinto 200 ml absoliutaus etanolio, primaišoma 15,9 g vyninės rūgšties D(-) ir ištirpinama verdant spirite. 5 valandas palaikius k. t., susidarę adatos formos kristalai filtruojami, 2 kartus plaunami 50 ml absoliutaus spirito, po to džiovinami vakuume. Gaunama 16,3 g pageidaujamo produkto vyninės druskos.
[0188] Lyd.t. = 172-173°
[0189] 6 g gautos druskos ekstrahuojama 50 ml vandens ir 200 ml etilo acetato, ir, pridėjus 5 N natrio hidroksido, pasiekiama pH 9,5. Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama natrio sulfatu ir koncentruojama vakuume. Gaunama 3,31 g pageidaujamo produkto, turinčio aliejaus pavidalą; identifikuojama BMR.
[0190] (a)D=-25,5° (C=2, etanolis)
[0191] B)2-Amino-2-cikloheksil-propiono rūgšties etilo esteris, kairysis
[0192] Gaunamas taip pat, kaip 5 pavyzdyje E) etape ir gaunama 3,20 g pageidaujamo produkto, pradedant 3,30 g junginio, paruošto A) etape.
[0193] (a)r;=-19,2~ (C=l, etanolis)
[0194] C)2-n-Butil-4-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-onas, dešinysis
[0195] BMR ir IR spektrai sutampa su kairiojo izomero, paruošto 5 pavyzdyje, F) etape spektrais.
[0196] D)2-n-Butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (21 -
[0197] (trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas, dešinysis
[0198] Naudojamas būdas, aprašytas 5 pavyzdyje G) etape ir gaunama 2,3 g pageidaujamo produkto, turinčio balto kieto darinio formą, pradedant nuo 1,1 g junginio, paruošto C) etape. (a)D=-23,8° (C=l, metanolis) ir BMR spektras sutampa su junginio, gauto 4 pavyzdyje D) etape, spektru.
[0199] E) 2- n- Butil- 4- cikloheksil- 4- metil- l-[ ( 21 -( tetrazol- 5-il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin- 5- onas, dešinysis
[0200] Gaunamas būdu, aprašytu 5 pavyzdyje, H) etape ir gaunama 1,1 g pageidaujamo produkto, turinčio balto kieto darinio pavidalą, pradedant 2,15 g junginio, paruošto D) etape.
[0201] BMR spektras sutampa su 4 pavyzdžio junginio spektru.
[0202] Tuo pačiu būdu, naudojantis metodu, aprašytu 3 pavyzdyje, buvo gauti šie patentuoti junginiai.
[0203] (R, S) 2-n-butil-l-[ (2 1 -karboksil-bifenil-4-il) metil] -4-cilklopropil-4-etil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas
[0204] Lyd.t.= 14 9-150°C
[0205] BMR:
[0206] 7,05-7,80 m.d.:m:8H: aromatiniai junginiai 4,7 m.d. :s:2H:-N-CH2-C6H4-
[0207] 1, 05-1, 45 m.d. :m:+s:8H:-CH2-CH2-CH2-CH3 +CH ciklopropanas + CH3 ir 4
[0208] ( R, S) 2- n- butil- l-[ ( 2 1 - karboksil- bifenil- 4- il) - metil] - 4, 4- diciklopropil- 2- imidazolin- 5- ono trifluoracetatas
[0209] Lyd. t. = 132- 134°C
[0210] BMR:
[0211] 7, 15- 7, 80 m. d. :m:8H: aromatiniai junginiai 4, 75 m. d. :s:2H:- N- CH2- C6H4-
[0212] 1, 1- 1, 60 m. d. :m:6H:- CH2- CH2- CH2- CH3 + 2CH ciklopropanas
[0213] (R, S) 2-n-butil-l-[ (2 ' -karboksil-bifenil-4-il-metil] -4-ciklopentil-4-metil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas
[0214] Lyd.t. = 104-107°C
[0215] BMR:
[0216] 7,20-7,80 m.d.:m;8H: aromatiniai junginiai 4,85 m.dsistema AB: 2H:-N-CH2-C6H4-
[0217] 2,75 m. d . : t: deformuotas : 2H-CH2-CH2-CH2-CH3 2,20-1,00 m.d.:m+s:16H: ciklopentanas + CH3-4+-CH2-CH2-CH3
[0218] (R,S)2-n-butil-4-ciklopentil-4-metil-l-[ (2'- (tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas
[0219] Šis junginys yra gaunamas pagal būdą, aprašytą 4 pavyzdyje.
[0220] 7, 05- 7, 8 m. d. :m:8H: aromatiniai junginiai 4, 70 m. d. :s:2H:- N- CH2- CH6H4-
[0221] 2, 15- 1, 20 m. d. :m:13H:- CH2- CH2- CH2- CH3 + ciklopentil-4
[0222] 0, 95 m. d. : t: 3H: - CH2- CH2- CH2- CH3
1. Junginys, kurio formulė
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rx yra orto padėtyje ir yra karboksilo arba tetrazolilo grupės, o R2 yra vandenilis, ir/ arba- R4 yra metilo, o R5 yra cikloheksilo grupės, ir/ arba- R3 yra dešiniojo alkilo grupė tarp C1- C6, ir/ arba- X yra deguonis; ir/ arba- z=t=0.
- R4 yra metilo, o R5 yra cikloheksilo grupės, ir/ arba- R3 yra dešiniojo alkilo grupė tarp C1- C6, ir/ arba- X yra deguonis; ir/ arba- z=t=0.3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 2- n- butil- 4- metil- 4- cikloheksil- l-[ ( 2'-( tetrazol- 5- il) bifenil- 4- il)- metil] - 2- imidazolin-5-onas arba vienas iš jo druskų su rūgštimis ar bazėmis.
4. Junginio 1 pagal vieną iš 1-3 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:al) heterociklinis darinys, kurio formulė:
5. Junginio 1 pagal vieną iš 1-3 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada2) amino rūgštis, kurios formulė:
6. Junginys, kurio formulė:
7. Junginys II pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
8. Junginys II pagai 1 punktą, 'r e :. skirian-tis tuo, kad turi formulę
9. Junginys II pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
10. Junginys II pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
11. Junginio pagal vieną iš 6-10 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginys, kurio formulė:
12. Vaistine kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi kaip aktyvųjį elementą jungini, pagal vieną iš 1-3 punktų.
13. Vaistinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad sudaryta iš junginio pagal vieną iš 1-3 punktų, kartu su beta-blokuoj ančių junginiu, su šlapimo išskyrimą skatinančia medžiaga, su nesteroidine priešuždegimine medžiaga, su kalcio turinčia priešingo veikimo medžiaga arba kartu su trankviliantu.