TAKSANO DARINIŲ GAVIMO BŪDAS

LT3439B

TAKSANO DARINIŲ GAVIMO BŪDAS

PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAXANE DERIVATIVES

Referatas

[LT] Taksano darinių, turinčių bendrąją formulę I, gavimo būdas, esterinant bakatiną III arba blokuotą deacetil-10 bakatiną III, rūgštimi, turinčia bendrąją formulę VII, pašalinant šonines grandinės apsaugą ir pašalinant hidroksilą apsaugančias grupes.@Bendrosiose formulėse I ir VII:@Ar - arilas,@R - benzolas arba R2-O-CO-, kuriame R2 yra alkilas, alkenilas, alkinilas, cikloalkilas, cikloalkenilas, bicikloalkilas, fenilas arba heterociklilas,@R3 - vandenilis, alkoksilas, arilas, galintis turėti pakaitalų.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šiame išradime aprašomas taksano darinių, turinčių geras priešleukemines ir priešnavikines savybes, naujas gavimo būdas. Šių darinių bendroji formulė yra:

[0002]

[0003] Formulėje I: R - vandenilio atomas arba acetilo radikalas, - benzoilo radikalas arba R₂ -0-C0- radikalas, kuriame R₂ yra alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkenilo, bicikloalkilo, fenilo arba azoto heterociklilo radikalas, o Ar - arilo radikalas.

[0004] Konkrečiau, R yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas, o R_t yra benzoilo radikalas arba R₂ -0-C0- radikalas, kuriame R₂ yra: - linijinis arba šakotas, turintis nuo 1 iki 8 anglies atomų alkilo radikalas, turintis nuo 2 iki 8 anglies atomų alkenilas, 3-8 anglies atomus turintis alkinilas, 3-6 anglies atomus turintis cikloalkilas, 4-6 anglies atomus turintis cikloalkenilas arba 7-10 anglies atomų turintis bicikloalkilas. Šie radikalai gali turėti vie-ną arba kelis pakaitus, pasirinktus iš halogenų atomų, hidroksilo, 1-4 anglies atomus turinčios alkiloksi-grupės, dialkilaminogrupės, kurios kiekviena alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus, piperidino, morfolino, piperazinilo-1 (kurio 4-je padėtyje gali būti pakaitas, toks kaip alkilas, turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilalkilo radikalas, kurio alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus) radikalų, 3-6 anglies atomus turinčio cikloalkilo, 4-6 anglies atomus turinčio cikloalkenilo, fenilo, cianogrupės, karboksilo arba alkiloksikarbonilo, kurio alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus, - arba fenilo radikalas, kuriame gali būti vienas arba keli pakaitai, pasirinkti iš alkilo radikalų, turinčių 1-4 anglies atomus, arba alkoksilo radikalų, turinčių 1-4 anglies atomus, - arba 5- arba 6-naris sotus arba nesotus azoto heterociklilo radikalas, kuriame gali būti vienas arba keli alkilo radikalai, turintys 1-4 anglies atomus;

[0005] turint omenyje, kad cikloalkilo, cikloalkenilo arba bicikloalkilo radikalai, kaip pakaitus, gali turėti vieną arba kelis alkilo radikalus, turinčius 1-4 anglies atomus, ir Ar yra fenilo arba a- arba (3-naftilo radikalas, kuriuose gali būti vienas arba keli pakaitai, pasirinkti iš halogenų (fluoro, chloro, bromo, jodo) arba alkilo, alkenilo, alkinilo, arilo, arilal-kilo, alkoksilo, alkiltiogrupės, ariloksiko, ariltio-grupės, hidroksilo, hidroksialkilo, merkaptogrupės, formilo, acilo, acilaminogrupės, aroilaminogrupės, al-koksikarbonilaminogrupės, aminogrupės, alkilamino-grupės, dialkilaminogrupės, karboksilo, alkoksikarbonilo, karbamoilo, dialkilkarbamoilo, cianogrupės ir t ri fluormetilo; suprantama, kad alkilo radikalai ir kitų radikalų alkilo dalys turi 1-4 anglies atomus, alkenilo ir alkinilo radikalai turi 3-8 anglies atomus, o arilo radikalai yra fenilo a- arba P_~naftilo radikalai .

[0006] Ypatingai svarbūs yra produktai, turintys bendrąją formulę (I), kurioje R yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas, R, yra benzoilo radikalas arba t. bu-to ks ikarbonilamino radikalas, o Ar yra fenilo radi kalas.

[0007] Produktai, turintys bendrąją formulę (I), kurioje R_xyra benzoilo radikalas, atitinka taksoli, arba deacetil-10-taksoli,, o produktai, turintys bendrąją formulę (I), kurioje R_x yra t.butoksikarbonilo radikalas, atitinka produktus, kurie yra Europos patento EP 0253738 obj ektas.

[0008] Pagal metodą, aprašytą tarptautinėje paraiškoje PCT-WO 92/09589, dariniai, turintys bendrąją formulę (I), gali būti gauti, kondensuojant oksazolidino darinius, turin-čius bendrąją formulę:

[0009]

kurioje Ar yra toks pats, kaip aprašyta aukščiau, Boc yra t . butoksikarbonilo radikalas, o R'2 ir R'3 yra vienodi arba skirtingi alkilo radikalai, turintys 1-4 anglies atomus, kuriuose gali būti pakaitai - vienas arba keli arilo radikalai, - arba vieną arilo radikalą, arba R'2 ir R'₃ kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 4-7-nari, ciklą, su bakatinu III arba su blokuotu deacetil-10 bakatinu III, turinčiu bendrąją formulę:

kurioje G_x yra hidroksilą apsauganti grupė, o G₂ yra acetilo radikalas arba hidroksilą apsauganti grupė, susidarant produktui, turinčiam bendrąją formulę:

kurioje Ar, R' 2, R'_3' G₂ ir Boc yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, - rūgščioje terpėje apdorojant produktą, turinti, bend-rąją formulę (IV), tokiomis sąlygomis, kurios neveikia G_j ir G₂, yra gaunamas produktas, turintis bendrąją formulę:

kurioje Ar, G, ir G₂ yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, tinkamu reagentu apdorojant produktą, turinti, bendrąją formulę (V), prijungiamas benzoilo arba R₂ -0-C0-radikalas ir gaunamas produktas, turintis bendrąją formulę :

kurioje Ar, Rw G? ir G₂ yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, ir - produkte, turinčiame bendrąją formulę (VI), apsaugines grupes Gi ir G₂ pakeitus vandenilio atomais, gaunamas produktas, kurio bendroji formulė (I) .

[0010] Dabar yra atrasta, o tai ir sudaro šio išradimo objek-tą, kad produktai, turintys bendrąją formulę (I), gali būti gauti:

[0011] - kondensuojant rūgšti,, turinčią bendrąją formulę:

[0012] kurioje Ar ir R? yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, o R₃yra vandenilio atomas arba alkoksilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, arba arilo radikalas, galintis turėti pakaitą, arba šios rūgšties darini, su bakatinu III arba su deacetil-10 bakatinu III, turinčiu bendrąją formulę III, kurioje G_x yra hidroksilą apsauganti grupė, o G₂ yra acilo radikalas arba

[0013] hidroksilą apsauganti grupė, gaunamas produktas, turintis bendrąją formulę:

[0014]

kurioje Ar, R_lf R₃, G_lf G₂ yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, pašalinama šoninės grandinės ir, jeigu reikia, hidroksilų, blokuotų G_į ir G₂ grupėmis, apsauga, ir gaunamas produktas, turintis bendrąją formulę:

kurioje Ar ir R_T yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, G'x yra vandenilio atomas arba hidroksilą apsauganti grupė, o G'₂ yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas arba hidroksilą apsauganti grupė, tada - produkte, turinčiame bendrąją formulę ( IX), apsaugines grupes, jeigu reikia, pakeitus vandenilio atomais, gaunams produktas, turintis bendrąją formulę (I).

[0015] Pagal išradimą, produktą, kurio formulė ( III), esterina rūgštimi, turinčia bendrąją formulę ( VII), kartais jos anhidridu arba halogenidu, arba mišriu anhidridu.

[0016] Pirmenybė teikiama rūgščiai, turinčiai bendrąją formulę (VII), arba jos aktyviems dariniams, kuriuose R₃ yra vandenilio atomas arba alkoksilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilo radikalas, kuriame gali būti vienas arba keli elektronodonoriniai pakaitai, specialiai parinkti iš alkoksilo radikalų, turinčių 1-4 anglies atomus.

[0017] Esterinimas rūgštimi, turinčia bendrąją formulę ( VII), gali būti vykdomas, esant kondensacijos agentui, tokiam kaip karbodiimidas, kaip dicikloheksilkarbodiimdas, arba kaip reaktingas karbonatas, pvz., dipiridil-2-karbonatas, ir esant aktyvacijos agentui, tokiam kaip aminopiridinas, kaip dimetilamino-4-piridinas arba pirolidin-4-piridinas, organiniame tirpiklyje, parinktame iš eterių, tokių kaip tetrahidrofuranas, diizopropilo eteris, metil-t.butil-eteris arba dioksanas, ketonų, tokių kaip metilizobutilketonas, esterių, tokių kaip etilo acetatas, izopropilo acetatas arba n.butilo acetatas, nitrilų, tokių kaip acetonitrilas, alifatinių angliavandenilių, tokių kaip pentanas, heksanas arba heptanas, halogenintų alifatinių angliavandenilių, tokių kaip dichlormetanas arba dichlor-1, 2-etanas, arba aromatinių angliavandenilių, tokių kaip benzenas, toluenas, ksilenai, et ilbenzenas, izopropilbenzenas arba chlorbenzenas, nuo -10 iki 90°C temperatūrų intervale. Ypač gerai esterinimą vykdyti aromatiniame tirpiklyje, kai temperatūra yra artima 20°C.

[0018] Esterinimas taip pat gali būti vykdomas rūgšties, kurios formulė (VII) anhidridu, turinčiu formulę:

[0019] kurioje Ar, R_i ir R₃ yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, esant aktyvacijos agentui, tokiam kaip aminopiridinas, kaip dimetilamino-4-piridinas arba pirolidin-4-piridinas, organiniame tirpiklyje, parinktame iš eterių, tokių kaip tetrahidrofuranas, diizopropilo eteris, metil-t.butil-eteris arba dioksanas, ketonų, tokių kaip metilizobutilketonas, esterių, tokių kaip etilo acetatas, izopropilo acetatas arba n.butilo acetatas, nitrilų, tokių kaip acetonitrilas, alifatinių anglia-vandenilių, tokių kaip pentanas, heksanas arba heptanas, halogenintų alifatinių angliavandenilių, tokių kaip dichlormetanas arba dichlor-1,2-etanas, arba aromatinių angliavandenilių, tokių kaip benzenas, toluenas, ksilenai, etilbenzenas, izopropilbenzenas, chlorbenzenas, nuo 0 iki 90°C temperatūroje.

[0020] Esterinimas gali būti vykdomas, vartojant rūgšties, kurios bendroji formulė (VII), halogenidą arba mišrų j i, anhidridą, turinčius bendrąją formulę:

[0021] kurioje Ar, R_r ir R₃ yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, o X yra halogeno atomas arba aciloksi- arba aroiloksi-radikalas, ir galinčius pasigaminti in situ, esant bazei, pageidautina azotoorganinei, tokiai kaip tretinis alifatinis aminas, kaip trietilaminas, piridinas, aminopiridinas, kaip dimetilamino-4-piridinas arba pirolidin-4-piridinas, vykdant reakciją inertiniame organiniame tirpiklyje, parinktame iš eterių, tokių kaip tetrahidrofuranas, diizopropilo eteris, metil-t.butileteris, dioksanas, ketonų, esterių, tokių kaip etilo acetatas, izopropilo acetatas, n.butilo acetatas, nitrilų, tokių kaip acetonitrilas, alifatinių angliavandenilių, tokių kaip pentanas, heksanas arba heptanas, halogenintų alifatinių angliavandenilių, tokių kaip dichlormetanas, dichlor-1,2-etanas, aromatinių angliavandenilių, tokių kaip benzenas, ksilenai, etilbenzenas, izopropilbenzenas, chlorbenzenas, nuo 10 iki 80°C tempe-ratūroje, geriausia apie 20°C.

[0022] Pirmenybė teikiama aktyvuotam dariniui, turinčiam bendrąją formulę (XI), kurioje X yra halogeno atomas arba aciloksi-radikalas, turintis 1-5 anglies atomus, arba aroiloksi-radi kalas, kuriame arilo dalis yra fenilas, galintis turėti nuo 1 iki 5 pakaitų, vienodų arba skirtingų atomų arba radikalų, parinktų iš halo-genų (chloras, bromas) arba nitrogrupės, metilo arba metoksilo radikalų.

[0023] Šoninės grandinės apsauga gali būti pašalinama mineraline rūgštimi (druskos, sieros) arba organine rūgštimi (acto, metansulfonine, trifluormetansulfonine, p-toluensulfonine) , vartojant ją vieną arba mišinyje ir reakciją vykdant organiniame tirpiklyje, parinktame iš alkoholių (metanolis, etanolis, propanolis, izopro-panolis), eterių (tetrahidrofuranas, diizopropilo eteris, metil-t.butil-eteris), esterių (etilo acetatas,

[0024] izopropilo acetatas, n.butilo acetatas), alifatinių angliavandenilių (pentanas, heksanas, heptanas), halo-genintų alifatinių angliavandenilių (dichlormetanas, dichlor-1, 2-etanas), aromatinių angliavandenilių (benzenas, toluenas, ksilenai) ir nitrilų (acetonitrilas) nuo -10 iki 60°C, pageidautina nuo 15 iki 30°C, tempe-ratūroje. Mineralinės arba organinės rūgšties gali būti imami katalitiniai arba stecheometriniai kiekiai, arba perteklius.

[0025] Apsauga gali būti šalinama oksidacinėmis sąlygomis, vartojant, pavyzdžiui, amonio nitratą ir cerio (IV) nitratą acetonitrilo-vandens mišinyje, arba dichlor-2, 3-dician-5,6-benzochinoną-l,4 vandenyje.

[0026] Taip pat apsauga gali būti šalinama redukcinėmis sąly-gomis, pavyzdžiui, hidrinant su katalizatoriumi.

[0027] Geriausios apsauginės grupės G? ir G₂ yra trichlor-2,2,2-etoksikarbonilo, (trichlormetil-2-propoksi) -2-karbonilo radikalai arba trialkilsililo, dialkilarilsililo, alkildiarilsililo radikalai, kuriuose alkilo dalys turi 1-4 anglies atomus, ir geriausia, kai arilo dalys yra fenilo radikalai.

[0028] Apsauginių grupių G, ir, jeigu yra, G₂, jeigu jos yra sililo radikalai, pakeitimas vandenilio atomais gali būti atliekamas kartu su šoninės grandinės apsaugos šalinimu.

[0029] Apsauginės grupės G, ir, jeigu yra, G₂, kai jos yra trichlor-2,2,2-etoksikarbonilo arba (trichlormetil-2-propoksi)-2-karbonilo radikalai, yra šalinamos cinku, kartais kartu su variu, dalyvaujant acto rūgščiai, nuo 20 iki 60°C temperatūroje, arba dalyvaujant mineralinei arba organinei rūgščiai, tokiai, kaip druskos rūgštis arba acto rūgštis, ištirpinta alifatiniame alkoholyje, turinčiame 1-3 anglies atomus, arba alifatiniame esteryje, tokiame kaip etilo acetatas, izopropilo acetatas arba n.butilo acetatas, dalyvaujant cinkui, kartais kartu su variu.

[0030] Ši, pakeitimą taip pat galima atlikti elektrolitine redukcij a.

[0031] Rūgšti,, turinčią bendrąją formulę (VII), galima gauti, šarminėje terpėje muilinant esteri,, turinti, bendrąją formulę:

[0032] kurioje Ar, R_į , ir R₃ yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, o Rą yra alkilo radikalas, turintis 1- 4 anglies atomus, kuriame, kaip pakaitas, gali būti fenilo radikalas.

[0033] Paprastai muilinama mineraline baze, tokia kaip šarmi-nio metalo hidroksidas (ličio, natrio, kalio) arba šarminio metalo karbonatas ar bikarbonatas (natrio bikarbonatas, kalio karbonatas arba bikarbonatas) vandens-alkoholio terpėje, tokioje kaip metanolis-vanduo, nuo 10 iki 40°C, geriausia apie 20°C, tempe-ratūroje .

[0034] Esteris, turintis bendrąją formulę (XII), gali būti gautas, reaguojant aldehidui, kurio bendroji formulė:

[0035]

kurioje R-, yra toks pats, kaip aprašyta aukščiau, kuris gali būti dialkilacetalio, enolio alkileterio arba ortoformiato, turinčio bendrąją formulę:

kurioje R₃ yra toks, kaip aprašyta aukščiau, formoje, su fenilizoserinu, kurio bendroji formulė:

[0036] kurioje Ar, R_j ir R₄ yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, geriausia 2R, 3S formos, vykdant reakciją inertiniame organiniame tirpiklyje, esant mineralinei rūgščiai, tokiai kaip sieros rūgštis, arba organinei rūgščiai, tokiai kaip p. toluensulfoninė, kuri gali būti piridino druskos formoje, nuo 0°C iki reakcijos mišinio virimo temperatūros. Geriausiai tinkantys tirpikliai yra aromatiniai angliavandeniliai.

[0037] Fenilizoserino darini,, turinti, bendrąją formulę (XV) , galima gauti, acilinant fenilizoserino darini,, turinti, bendrąją formulę:

[0038] kurioje Ar ir R₄ yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.

[0039] Acilinama veikiant benzoilo chloridu arba reaktingu dariniu, turinčiu bendrąją formulę:

[0040] kurioje R₂ yra toks, kaip aprašyta aukščiau, o Y yra halogeno atomas (fluoro, chloro) arba liekana -0-R₂arba -0-C0-0-R₂, vykdant reakciją organiniame tirpiklyje, tokiame kaip alifatinis esteris, pavz., etilo acetatas, arba halogenintas alifatinis angliavan-denilis, kaip dichlormetanas, esant mineralinei arba organinei bazei, tokiai kaip natrio bikarbonatas. Paprastai reakcija vykdoma 0-50°C temperatūroje, geriausia apie 20°C.

[0041] Produktas, turintis bendrąją formulę (XVI), gali būti gautas tarptautinėje paraiškoje PCT W0 92/09589 apra-šytomis sąlygomis.

[0042] Anhidridas, turintis bendrąją formulę (X), gali būti gautas, reaguojant dehidratacijos agentui, tokiam kaip dicikloheksilkarbodiimidas, su rūgštimi, turinčia bend-rąją formulę (VII), organiniame tirpiklyje, parinktame iš eterių, tokių kaip tetrahidrofuranas, diizopropilo eteris, metil-t.butil-eteris arba dioksanas, ketonų, tokių kaip meti 1 izobuti 1 ketonas, esterių, tokių kaip etilo acetatas, izopropilo acetatas, n.butilo acetatas, nitrilų, tokių kaip acetonitrilas, alifatinių anglia-vandenilių, tokių kaip pentanas, heksanas, heptanas, halogenintų alifatinių angliavandenilių, tokių kaip dichlormetanas arba dichlor-1,2-etanas, arba aromatinių angliavandenilių, tokių kaip benzenas, toluenas, ksilenai, etilbenzenas, izopropilbenzenas arba chlorbenzenas, 0 — 30JC temperatūroje.

[0043] Aktyvuota rūgštis, turinti bendrąją formulę ( XI), gali būti gauta, veikiant sulfurilo halogenidu, pageidautina chloridu, arba produktu, turinčiu bendrąją formulę:

[0044] kurioje R₅ yra alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilo radikalas, galintis turėti 1-5 vie-nodus arba skirtingus atomus arba radikalus, kaip pakaitus, pasirinktus iš halogenų atomų arba nitro-grupės, metilo ir metoksilo radikalų, o Z yra halogeno atomas, pageidautina chloro atomas, rūgšti,, kurios bendroji formulė (VII), tinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, dalyvaujant organinei bazei, tokiai kaip tretinis aminas, kaip trietilaminas, 0-30°C temperatūrų intervale.

[0045] Pagal ši, išradimą, būdas ypač tinka produktams, turintiems bendrąją formulę (I), kurioje R yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas, R_į yra benzoilo radikalas arba t.butoksikarbonilo radikalas, o Ar yra fenilo radikalas, kuriame gali būti pakaitų, gauti.

[0046] 10,0 g metilo t-butoksikarbonilamino-3-hidroksi-2-fenil-3-propionato-(2R, 3S) ir 0,25 g piridino p-toluensulfonato tirpalo 200 cm³ tolueno dehidratuojama, nudistiliuojant 20 cm' tirpiklio. Į verdanti, reakcijos mišini, per 5 min. supilama 6,34 cm³ p-metoksibenzaldehido. Pylimo metu nudistiliuojama dar 50 cm³ tirpiklio, o po to dar 100 cm³. Atšaldžius iki temperatūros, artimos 20°C, per 10 min. supilama 80 cm³cikloheksano. Mišinys šaldomas iki 0-5°C. Gauta tyrė filtruojama per stiklini, filtrą, ant filtro likusi masė

[0047] plaunama 40 cm' cikloheksano ir džiovinama, esant suma-žintam slėgiui, apie 20'"'C temperatūroje. Gaunama 10,39 g (74 % išeiga) t-butoksikarbonil-3-(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4metoksikarbonil-5-oksiazolidino-l, 3-(2R, 4S, 5R) , turinčio tokias charakteristikas:

[0048] infraraudonasis spektras (tabletė su KBr); charakteringosios sugerties juostos yra: 3100-3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 816, 760 ir 700 cm ' ; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz; CDC1₃, temperatūra 323°K, cheminiai poslinkiai, S, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos, J, Hz): 1,11 (s, 9H) ; 3,60 (s, 3HO; 3,82 (s, 3H) ; 4,58 (d, J=7,5, 2H) ; 5,42 (d platus, J=5, 1H) ; 6,38 (s platus, 1H) ; 6,92 (d, J=7,5, 2H); 7,30 iki 7,45 (mt, 7H). Į 3,0 g gauto produkto, ištirpinto 27 cm³ metanolio, yra supilama 14 cm'³ vandeninio tirpalo, turinčio 0,31 g ličio hidroksido monohidrato. 2 valandas maišoma apie 20'JC temperatūroje. Metanolis nugarinamas sumažintame slėgyje, po to pridedama 40 cm^J dichlormetano. Inten-syviai maišant, reakcijos mišinys parūgštinamas iki pH = 1 1 N druskos rūgštimi. Nudekantavus, vandeninė fazė du kartus ekstrahuojama 40 cm' dichlormetano. Sujungtos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu. Nufiltravus ir nugarinus tirpikli,, gaunama 2, 88 g (94,5 % išeiga) t .butoksikarbonil-3-(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksilinės-5 (2R, 4S, 5R) rūgšties, turinčios tokias charakteristikas: infraraudonasis spektras (tabletė su KBr) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3325-2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 763 ir 705 cm'; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (250 MHz, CDC1-U cheminiai poslinkiai 5, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstanta J, Hz) : 1,08 (s, 9H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,61 (d, J=5, 1H) ; 5,42 (d platus, J=5, 1H) ; 6,38 (s pla⁺_"is, 1H) ; 6.92 (d, J=7,5, 2 H); 7,30 iki 7,45 (mt, 7 r: .

[0049] 7,6 cm³ bevandenio tolueno ištirpinama 1,0 g t.butoksikarbonil-3-(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksilinės-5(2R, 4S, 5R) rūgšties, 1,34 g acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P, 20-dihidroksi-l,13a-okso-9-bis- (trichlor-2, 2, 2-etoksi) -karboniloksi-7(3, lOfJ-takseno-11 ir 0,061 g dimetilamino-4-piridino ir, maišant, i, ši, tirpalą 0°C temperatūroje pridedama 0,52 g dicikloheksilkarbodiimido. Fltruojant atskiriama diciklohek-silurėja ir perplaunama toluenu. Sujungtos organinės fazės perplaunamos 0,1 N druskos rūgštimi bei sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu ir džiovinamos natrio sulfatu. Nufiltravus ir sausai nugarinus tirpikli, sumažintame slėgyje, gaunama 2,09 g nevalyto acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5(3, 20-hidroksi-l-okso-9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7^p,10^p-taksen-ll-i1-13a-t.butoksikarbonil-3(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-1,3-karboksilato-5 (2R, 4S, 5R) , kurio charakteristikos yra tokios: infraraudonasis spektras (CHC13) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3575, 1765, 1740, 1725, 1710, 1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 ir 700 cm¹;

[0050] - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz, CDC1-,, temperatūra 323 °K, cheminiai poslinkiai 5, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,09 (s, 9H) , 1,18 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H), 1,72 (s, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,02

[0051] (m, 1H), 2,13 (dd, J=15 ir 9, 1H); 2,25 (dd, J=15 ir 9, 1H); 2,60 (mt, 1H) ; 3,38 (d, J=7, 1H) ; 3,38 (s, 3H) ; 4,12 (d, J=8, 1H) ; 4,26 (d, J=8, 1H) ; 4,60 (d, J=5, 1H); 4,61 (d, J=12, 1H); 4,78 (ab riba, J=ll, 2H); 4,90 (d platus, J=10, 1H) ; 5,45 (d platus, J=5, 1H) ; 5,50 (dd, J=ll ir 7, 1H) ; 5,66 (d, J₌7, 1H) ; 6,12 (t, J₌9, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,39 (s, platus); 6,94 (d, J=7,5, 2H) ; 7,42 (d, J=7,5, 2H) ; 7,35 iki 7,50 (mt, 5H); 7,49 (t, J=5, 2H); 7,63 (t, J=7,5, 1H); 8,03 (d, J=7,5, 2H).

[0052] Į 0,161 g aukščiau gauto produkto, ištirpinto 2,1 cm³etilo acetato, įpilama 9 |il 37 % (svorio) druskos rūgšties ir maišoma 3 valandas apie 20°C temperatūroje. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografinė analizė rodo, kad acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P, 20-hidroksi-l-okso-9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7(3, 10f3-taksen-ll-il-13a-t .butoksikarbonilamino-3-fenil-3-hidroksi-2-propionato-(2R, 3S) išeiga yra 95 %.

[0053] Acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P, 20-hidroksi-l-okso-9-bis - (trichlor-2, 2, 2-etoksi) -karboniloksi-7(3, lO^-taksen-ll-il-13a-t.butoksikarbonilamino-3-fenil-3-hidrok-si-2-propionatas-(2R, 3S) yra paverčiamas acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5p, 20-okso-9-trihidroksi-l,70, 10(3-taksen-ll-ilo - (3a-1.butoksikarbonilamino-3-fenil-3-hidroksi-2-propionatu-(2R, 3S) (arba taksoteru), EP 0253738 aprašytomis sąlygomis.

[0054] 2,43 g metilo t.butoksikarbonilamino-3-hidroksi-2-fe-nil-3-propionato-(2R, 3S) ir 0,059 g piridino p-toluensulfonato tirpalo 60 cm³ tolueno dehidratuojama, nudisti1iuoj ant 5 cm tirpiklio. Į pašildytą iki virimo reakcijos mišini, per 15 minučių supilama 1,7 g dimetoksi-3,4-benzaldehido dimetilacetalio, ištirpinto 14 cm '< tolueno. Pylimo metu nudistiliuojama 15 cm""⁵

[0055] tolueno, o paskui dar 25 cm³. Atšaldžius maždaug iki 20°C temperatūros ir maišant, supilama 40 cm³ vandens. Po dekantavimo, organinė fazė džiovinama magnio sulfatu. Nufiltravus ir sausai nugarinus tirpikli,, likutis ištirpinamas 8 cm diizopropilo eterio. Išsikristalinęs produktas atskiriamas filtruojant, perplaunamas diizopropilo eteriu, paskui džiovinamas sumažintame slėgyje. Gaunama 1,7 g (50 % išeiga) t.-butoksikar-bonilamino-3-(dimetoksi-3,4-fenil)-2-fenil-4-metoksi-karbonil-5-oksazolidino-l,3-(2R, 4S_f 5R) , turinčio tokias charakteristikas: - infraraudonasis spektras (tabletė su KBr) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755 ir 700 cm"¹; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (300 MHz, DMSO-d₆, cheminiai poslinkiai 5, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,00 (s, 9H) ; 3,58 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,68 (d, J=4, 1H) ; 5,31 (mf, 1H) ; 6,34 (mf, 1H) ; 6,95 iki 7,10 (mt, 3H); 7,35 iki 7,50 (mt, 5H). 1,63 g taip gauto esterio ištirpinama 25 cm³ metanolio ir 7 cm vandens mišinyje ir pridedama 0,2-4 g 86 % kalio šarmo. Maždaug 20°C temperatūroje maišoma 40 mi-nučių. Nugarinus metanoli, sumažintame slėgyje ir 1 N druskos rūgštimi parūgštinus terpę iki pH 3-4, gaunamos nuosėdos, kurios atskiriamos filtruojant. Nufiltruota masė perplaunama vandeniu ir išdžiovinama. Gaunama 1,45 g (92 % išeiga) t.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-3,4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksilinės-5 (2R, 4S, 5R) 95 % grynumo rūgšties, kurios charakteristikos yratokios: infraraudonasis spektras (tabletė su KBr): charakteringosios sugerties juostos yra: 3225, 3030, 3005, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760 ir 700 cm'1;

[0056] protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (250 MHz, DMSO-d₆, cheminiai poslinkiai 8, m.d.: sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,00 (s, 9H); 3,78 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,55 (d, J=4, 1H) ; 5,23 (mf, 1H); 6,29 (mf, 1H) ; 6,90 iki 7,10 (mt, 3H) ; 7,30 iki 7,50 (mt, 5H).

[0057] Į 0,155 g t.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-3,4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksilinės-5-(2R, 4S, 5R) rūgš-ties ir 0,24 g acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5$, 20-dihidroksi-l,13oc-okso-9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p, 10(B-takseno-ll suspensiją 2,5 cm³bevandenio tolueno 0°C temperatūroje iš karto sudedama 0,076 g dicikloheksilkarbodiimido ir 0,0075 g dimetilamino-4-piridino. Maišoma 1 valandą 0°C temperatūroje. Susidariusi dicikloheksilurėj a atskiriama fltruojant. Nufiltruota masė perplaunama toluenu. Sujungtos tolueno fazės perplaunamos sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu, o po to vandeniu. Išdžiovinus tirpalą ir sumažintame slėgyje sukoncentravus iki sauso būvio, gaunama 0,435 g (kiekybinė išeiga) acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P, 2 0-hidroksi-l-okso-9-bis-(trichlor-2, 2, 2-etoksi) -karboniloksi-7(3, 10(3-taksen-ll-ilo-13a-1.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-3, 4-fenil)-2-fe-nil-4-oksazolidin-1,3-karboksilato-5-(2R, 3S, 5R), kurio charakteristikos yra tokios: infraraudonasis spektras (CC14) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3580, 3550, 3375, 3090, 3070,

[0058] 3030, 1765, 1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465, 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985, 710 ir 695 cm"¹; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz, CDC1₃, temperatūra 323 °K, cheminiai poslinkiai 8, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,10 (s, 9H) ; 1,17 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) ; 1,66 (s, 3H); 1,70 (s, 1H); 1,82 (s, 3H); 1,90 (s, 3H); 2,02 (mt, 1H) ; 2,13 (dd, J=15 ir 9, 1H) ; 2,24 (dd, J=15 ir 9, 1H); 2,60 (mt, 1H) ; 3,83 (d, J=7, 1H) ; 3,89 (s, 3H); 3,93 (s, 3H) ; 4,12 (d, J=8, 1H) ; 4,28 (d, J=8, 1H) ; 4,60 (d, J=4,5, 1H); 4,60 (d, J=12, 1H); 4,78 (ab riba, 2H) ; 4,89 (d platus, J=10, 1H) ; 4,90 (d, J=12, 1H) ; 5,46 (d platus, J=4,5, 1H) ; 5,50 (dd, J=ll ir 7, 1H) ; 5,66 (d, J=7, 1H) ; 6,13 (t, J=9, 1H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,39 (s, 1H) ; 6,90 (d, J=7,5, 1H) ; 7.03 (d, J=l, 1H) ; 7,07 (dd, J=7,5 ir 1, 1H); 7,35 iki 7,50 (mt, 5H); 7,48 (t, J=7, 5, 2H) ; 7,62 (t, J=7,5, 1H) ; 8,03 (d, J=7,5, 2H) .

[0059] I 0,223 g aukščiau gauto esterio, ištirpinto 2,5 cm³metanolio, pridedama 2 f_i 1 metansulf oninės rūgšties ir 20°C temperatūroje maišoma 2,5 valandos. Aukštos skiriamosios gebos chromatografinė analizė rodo, kad acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P, 20-hidroksi-l-okso-9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-73, 10$-taksen-ll-ilo-13a-t.butoksikarbonilamino-3-fenil-3-hidroksi-2-propionato-(2R, 3S) išeiga yra 88 %.

[0060] 0,495 g metilo t.butoksikarbonilamino-3-hidroksi-2-fenil-3-propionato-(2R, 3S) , 0,021 g piridino p.toluensulfonato ir 0,295 g dimetoksi-2,4-benzaldehido tirpalo 20 cm' bevandenio tolueno virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 24 valandas. Reakcijos metu susidaręs vanduo pašalinamas Dino-Starko būdu. Atšaldžius maždaug iki

[0061] 20^C temperatūros, tirpalas plaunamas 37 % (svorio) natrio hidrosulfito tirpalu, po to sočiu natrio bikarbonato tirpalu. Nugarinus organinę fazę suma-žintame slėgyje, gaunama 0,700 g (80 % išeiga) t.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-2,4-fenil)-2-fenil-4-me-toksikarbonil-5-oksazolidino-l, 3-(4S, 5R) kvazi-ekvi-molekulinio diastereomerinio A ir B formų mišinio pavidalu, kurio charakteristikos yra tokios: infraraudonasis spektras (CC14) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 ir 700 cm"¹; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (250 MHz, DMSO-D₆, cheminiai poslinkiai 5, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstanta J, Hz): 1,00 (s, -C (CH3) 3 B); 1,22 (s, -C(CH₃)₃ A); 3,55 (mf, -COOCH₃ ar -OCH₃ B); 3,87 iki 3,85 (mt, -COOCH₃ ar -OCH₃ A ir B); 5,01 (d, J=2, 5, -H5 A); 5,21 (d, J=2,5,' -H4 A); 5,26 (d, J=4,5, -H4 B); 6,46 (dd, J=7,5 ir 1,5, -C₆H₅ 2(-H5) A); 6,52 (s, -H2 A); 6,50-6,65 (mt, -H2 ir C₆H₅ 2 (-H5 ir H3) B + -C₆H₅ 2 (-H3) A); 7,00 (d, J=7,5, -C₆H₅ 2(-H6) B); 7,30 iki 7,55 (mt, 5H, -C₆H₅ 4(-H2 iki H6) A ir B) .

[0062] Į 0,700 g aukščiau gauto esterio tirpalą 9 cm³metanolio ir 3 cm³ distiliuoto vandens mišinyje pridedama 0,073 g ličio hidroksido monohidrato. Esant tem-peratūrai, artimai 20°C, maišoma 3 valandas ir 30 mi-nučių. Metanolis nugarinamas sumažintame slėgyje. Vandeninė fazė perplaunama toluenu, po to 1 N druskos rūgštimi parūgštinama iki pH = 3-4. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos ir plaunamos dideliu kiekiu vandens iki neutralios terpės, o tada džiovinamos sumažintame slėgyje. Gaunama 0,450 g (74 % išeiga) t.butoksi karbonil-3-(dimetil-2,4-fenil)-2-fenil-4-oksa-zolidin-1,3-karboksilinės-5-(4S, 5R) rūgšties kvazi-

[0063] ekvimolekulinio diastereoizomerinio A ir B formų mišinio pavidalu, kurio charakteristikos yra tokios: - infraraudonasis spektras ( tabletė su KBr) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3300- 2700, 2700-2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 ir 700 cm" 1; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras ( 200 MHz, DMSO- d6, temperatūra 393 °K, cheminiai poslinkiai 5, m. d., sukinio- sukinio sąveikos konstantos J, Hz; 2 diastereoizomerų mišinys santykiu 55/ 45: 1, 00 ( s, - C( CH3) 3, B) ; 1, 25 ( s, - C( CH3) 3 A) ; 3, 75 iki 3, 85 ( mt, 6H, - OCH3 A ir B) ; 4, 43 ( d, J=5, - H5 B) ; 4, 77 ( d, J=2, - H5 A) ; 5, 21 ( d, J=2, - H4 A) ; 5, 21 ( d, J=2, - H4 B) ; 6, 42 ( dd, J=7, 5 ir 1, 5, - C6H5 2(- H5) A) ; 6, 49 ( s, - H2 A) ; 6, 45- 6, 60 ( mt, - H2 ir - C6H6 2 (- H5 ir H3) B + - C6H5 2 (- H3) A) ; 7, 02 ( d, J=7, 5, - C6H5 2 (- H6) A) ; 7, 15 ( d, J=7, 5 - C6H5 2 (- H6) A) ; 7, 25 iki 7, 50 ( mt, 5H, - C6H5 4 (- H2 iki - H6) A ir B).

[0064] Į maišomą 1, 671 g t. butoksikarbonil- 3-( dimetoksi- 2, 4-fenil)- 2- fenil- 4- oksazolidin- l, 3- karboksilinės- 5- ( 4S, 5R) rūgšties ir 1, 003 g acetoksi- 4- benzoiloksi- 2a-epoksi- 5[ 3, 2 0- dihidroksi- l, 13a- okso-( bis-( trichlor-2, 2, 2- etoksi) - karboniloksi- 7p, 10( i- takseno- 11 suspensiją 8 cm³ bevandenio tolueno 0 °C temperatūroje iš karto pridedama 0, 656 g dicikloheksilkarbodiimido ir 0, 0287 g dimetilamino- 4- piridino. Maišoma 10 minučių 0°C, o po to dar 5 valandas - apie 20°C temperatūroje. Susidariusi dicikloheksilurėj a atskiriama filtruojant ir perplauna toluenu. Sujungtos tolueno fazės plaunamos sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu, po to vandeniu. Išdžiovinus, nufiltravus ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama 1, 623 g nevalyto acetoksi-4 -benzoiloksi-2a-epoksi-5(3, 2 O -hidroksi-l-okso-9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7P, 10(3-taksen-ll-ilo-13a-t.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-2, 4-fenil)-2-fe-nil-4-oksazolidin-l,3-karboksilato-5-(4S, 5R) diaste-roizomerų mišinio, kurio komponentai atskiriami skysčių chromatografija ant silikagelio, eliuentu naudojant etilacetato-cikloheksano (tūrio santykiu 75:25) mišinį.

[0065] Vienas iš dviejų diastereoizomerų turi tokias charakteristikas : - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz, CDC1₃, cheminiai poslinkiai 8, m.d., siukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,20 (s, 3H); 1,25 (s, 9H); 1,30 (s, 3H); 1,76 (s, 1H); 1,85 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,05 (mt, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,26 (dd, J=15 ir 9, 1H); 2,34 (dd, J=15 ir 9, 1H); 2,60 (mt, 1H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,92 (s, 3H); 3,95 (d, J=7, 1H); 4,14 (d, J=8, 1H) ; 4,30 (d, J=8, 1H) ; 4,62 (d, J=12, 1H) ; 4,80 (ab riba, 2H); 4,90 (mt, 1H); 4,92 (mt, 1H); 4,92 (d, J=12, 1H) ; 5,36 (dd, J=ll ir 7, 1H); 5,70 (d, J=7, 1H); 6,28 (s, 1H) ; 6,34 (t, J=9, 1H) ; 6,43 (dd, J=7,5 ir 1,5, 1H) ; 6,51 (d, J=1, 5, 1H) ; 6,69 (d, J=l,5, 1H) ; 7,16 (d, _J=7,5, 1H) ; 7,35 iki 7,50 (mt, 3H) ; 7,48 (t, J₌7,5, 2H); 7,67 (d, J=7,5, 2H) ; 7,63 (t, J=7,5, 1H) ; 8,04 (d, J=7,5, 2H).

[0066] Kitas diastereoizomeras turi tokias charakteristikas: infraraudonasis spektras (CC14) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985, 710 ir 700 cm'¹; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz, CDCI₃, cheminiai poslinkiai 8, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,10 (s, 9H: -C (CH3) -j; 1,16 (s, 3H: -CH₃ 16 ar 17); 1,24 (s, 3H: -CH₃16 ar 17); 1,53 (s, 3H: -CH₃ 19); 1,66 (s, 1H: -CH₃ 18); 2,00 (s, 3H: -COCH3) ; 2,00 (mt, 1H; - (CH) - H6) ; 2,12 (dd, J=15 ir 9, 1H: -(CH)-H14); 2,24 (dd, J=15 ir 9, 1H: - (CH) -H14) ; 2,60 (mt, 1H: -(CH)-H₆); 3,82 (d, J=7, 1H: -H3); 3,82 (s, 3H: -OCH3) ; 3,90 (s, 3H: -OCH3) ; 4,12 (d, J=8, 1H: -H20); 4,26 (d, J=8, 1H: -(CH)-H20); 4,55 (d, J=12, 1H: -O (CH) -H CCl₃CH₂OCOO -7); 4,78 (ab, J=ll, 2H: 0-CH₂Cl₃CH₂0-C00 -10); 4,89 (d platus, J=10, 1H: -H5) ; 4,89 (d, J=12, 1H: -O (CH)-HCl3CCH2OCOO -7); 5,46 (d platus, J=4, 1H; -H4 ' ) ; 5,50 (dd, J=ll ir 7, 1H: -H7); 5,65 (d, J=7, 1H: -H2); 6,05 (t, J=9, 1H: -H13); 6,16 (s, 1H: -H10); 6,50 (mt, 2H: -C₆H₅ 2' (-H3 ir -H5) ) ; 6,72 (mf, 1H: -H2' ) ; 7,22 (d, J=7,5, 1H: -C₆H₅ 2'

[0067] (-H 6) ) ; 7,30 iki 7,50 (mt, 5H: C₆H₅ 4' (-H2 iki -H6) ) ; 7,48 (t, J=7, 5, 2H: -0-C0C₆H₅ (-H3 ir -H5) ) ; 7,63 (t, J=7,5, 1H: -OCOC₆H₅ (-H4)) ; 8,03 (d, J=7,5, 2H:

[0068] Į 1,623 g taip gauto nevalyto esterio tirpalą 20 cm³metanolio įpilama 80 (₄.1 metansulf oninės rūgšties ir 4 valandas maišoma, esant temperatūrai apie 20°C. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografinė analizė rodo, kad acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5p,20-okso-9-bis - (trichlor-2, 2,2-etoksi) -karboniloks 1-7(3, 10(3-taksen-ll-ilo-13a-t.butoksikarbonilamino-3-fenil-3-hidrok-si-2-propionato-(2R, 3S) išeiga yra 88 %.

[0069] 10,0 g metilo t.butoksikarbonilamino-3-hidroksi-2-fenil-3-propionato-(2R, 3S) , 1,0 g piridino p-toluensulfonato ir 5,7 cm' benzaldehido dimetilacetalio tirpalas 250 cm^Jbevandenio tolueno virinimas su grįžtamuoju šaldytuvu. Per 2 valandas nudistiliuojama 200 cm³ tirpiklio. Tirpalas atšaldomas iki maždaug 20°C temperatūros ir perplaunamas 50 cm^J vandens. Atskyrus organinę fazę,

[0070] išdžiovinus ir sausai nugarinus tirpiklį, gautas likutis ištirpinamas 14 cm³ diizopropileterio. Gauta tyrė filtruojama, perplaunama ir džiovinama. Gaunama 8,4 g (65 % išeiga) t.butoksikarbonilamino-3-difenil-2,4-me-toksikarbonil-5-oksazolidino-l,3(2R, 4S, 5R) vieno izomero pavidalu, kurio charakteristikos yra tokios: infraraudonasis spektras (tabletė su KBr) : charakteringos sugerties juostos yra: 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 ir 700 cm¹; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (300 MHz, DMSO-d₆, cheminiai poslinkiai 8, m.d. sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 0,95 (s, 9H); 4,26 (mf, 1H); 5,10 (mf, 1H) ; 6,20 (s, 1H) ; 7,25 iki 7,55 (mt, 5H). Į 7,07 g aukščiau gauto esterio, ištirpinto 88 cm³metanolio ir 22 cm³ vandens, įpilama 1,26 g 86 % kalio šarmo. Maišoma per nakti, apie 25°C temperatūroje. Metanolis nugarinamas sumažintame slėgyje ir 1 N druskos rūgštimi parūgštinama iki pH=2. Gautos nuosėdos nufiltruojamos, gerai išplaunamos vandeniu iki neutralios terpės ir išdžiovinamos sumažintame slėgyje. Gaunama 7,0 g (kiekybinė išeiga) t.butoksikarbonil-3-difenil-2,4-oksazolidin-1,3-karboksilinės-5(2R, 4S, 5R) rūgšties vieno diastereoizomero, kurio charakteristikos yra tokios: - infraraudonasis spektras (tabletė su KBr): pagrin-dinės charakteringosios sugerties juostos yra: 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 ir 700 cm"¹; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (200 MHz, DMSO-d₆, cheminiai poslinkiai 8, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz) : 0,98 (s, 9H) ;

[0071] 3,38 (s, 3H) ; 4,71 (d, J=4, 1H) ; 5,30 (d, platus, J=4, 1H) ; 6,38 (s, 1H); 7,25 iki 7,55 (mt, 5H) .

[0072] Į 1,25 g t.butoksikarbonil-3-difenil-2, 4-oksazolidin-1,3-karboksilinės-5-(2R, 4S, 5R) rūgšties ir 1,08 g acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,20-dihidroksi-l,13a-okso-9-bis- (trichlor-2, 2, 2-etoksi) -karbonilok.si-7P, 10-takseno-11 suspensijos 12 cm³ bevandenio tolueno pridedama 0,70 g dicikloheksilkarbodiimido ir 0,030 g dimetilamino-4-piridino. Maišoma 24 valandas apie 20°C temperatūroje. Susidariusi dicikloheksilurėj a atskiriama filtruojant ir perplaunama toluenu. Sujungtos organinės fazės plaunamos sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu. Išdžiovinus ir sumažintame slėgyje nugarinus tirpikli, iki sauso būvio, gaunama 2,27 g nevalyto produkto, kuris valomas naudojant skysčių chromatografiją ant silikagelio. Eliuentu naudojamas heksano-etilo acetato (tūrio santykiu 1:1) mišinys. Gaunama 1,05 g (75 % išeiga) acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,20-hidroksi-l-okso-(bis-(trichlor-2,2,2-etoksi) -karboniloksi-7p,10p-taksen-ll-ilo-13a-t.butoksikarbonil-3-difenil-2,4-oksazolidin-l,3-karboksilato-5-(2R, 4S, 5R) vieno diastereoizomero, kurio charakteristikos yra tokios: infraraudonasis spektras (tabletė su KBr): pagrin-dinės charakteringosios sugerties juostos yra: 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 ir 7 0 0 cm 1 ;

[0073] protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz, CDC1₃, cheminiai poslinkiai 5, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,05 (s, 9H); 1,15 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,73 (s, 1H); 1,80 (s, 3H) ; 1,87 (mf, 3H) ; 2,01 (mt, 1H) ; 2,08 (dd, J=15

[0074] ir 9, 1H) ; 2,23 (dd, J=15 ir 9, 1H) ; 2,58 (mt, 1H) ; 3,81 (d, J=7, 1H) ; 4,10 (d, J=8, 1H) ; 4,60 (d, J=12, 1H) ; 4,61 (d, J=4, 1H) ; 4,78 (a,b, J=ll, 2H) ; 4,87 (d platus, J=10, 1H) ; 4,90 (d, J=12, 1H) ; 5,46 (mt, 1H) ; 5,50 (dd, J=ll ir 7, 1H) ; 5,63 (d, J=7, 1H) ; 6,13 (mt, 1H) ; 6,13 (s, 1H) ; 6,43 (mf, 1H) ; 7,35 iki 7,50 (mt, 10H) ; 7,48 (t, J=7,5, 2H) ; 7,62 (t, J=7,5, 1H) ; 8,03 (d, J=7,5, 2H) . 1 41 mg aukščiau gauto esterio, ištirpinto 0,4 cm³metanolio, pridedama 2,6 p.1 metansulfoninės rūgšties ir maždaug 20°C temperatūroje maišoma 48 valandas. Aukštos skiriamosios gebos chromatografinė analizė rodo, kad acetoksi-4 -benzoiloksi-2a-epoksi-5|3, 20-hidroksi-l-okso-9-bis(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi- 7p,20| 3-taksen-ll-ilo-13a-t.butoksikarbonilamino-3-fenil-3-hidroksi-2-propionato-(2R, 3S) išeiga yra 50 %.

[0075] 10,0 g metilo t.butoksikarbonilamino-3-hidroksi-2-fenil-3-propionato-(2R, 3S) , 0,334 g piridino p-toluensulfonato ir 3,75 cm³ trimetilortoformiato tirpalas 70 cm³ tolueno virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu. Nudistiliuojama 4 cm³ tirpiklio. Atšaldžius maždaug iki 20^JC temperatūros, nufiltruojama ir filtratas sausai išgarinamas. Likutis tirpinamas 50 cm" heksano. Gauta tyrė filtruojama, perplaunama ir džiovinama. Gaunama 4,6 g (40 % išeiga) t.butoksikarbonil-3-metoksi- -fenil-4-metoksikarbonil-5-oksazolidino-1,3-(4 S, 5R) diastereoizomerų mišinio, kurio charakteristikos yra tc mos:

[0076] infraraudonasis spekf ,as (CH2C12) : charakteringosios sugerties juostos yra 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, L745, 1710, 1495, 146C 440, 1175, 1080 ir 1065 cm"¹; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (300 MHz, DMSO-d₆, temperatūra 393 °K, cheminiai poslinkiai 5, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstanta J, Hz), diastereoizomerų mišinys 65/35: 1,22 (s, 3H) ; 1,32 (s, 3H) ; 3,34 (s, 3H) ; 3,43 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 4,55 (d, J=3 . 1H) ; 4,68 (d, J=8, 1,H); 4,98 (d, 1H) ; 4,98 (d, J=8, 1H) ; 5,17 (d, J=3, 1H) ; 6,10 (s, 1H) ; 6,13 (s, 1H); 7,20 iki 7,50 (mt, 5H).Į 11,27 g aukščiau gauto produkto, ištirpinto 85 cm metanolio ir 28 cm³ vandens, pridedama 16, 1 g ličio hidroksido monohidrato ir maišoma 30 minučių apie 20°C temperatūroje. Metanolis nudistiliuoj amas sumažintame slėgyje, po to pridedama 145 cm³ vandens ir 245 cm³etilo acetato. Maišomas dvifazis mišinys ataušinamas iki 0°C, ir 1 N druskos rūgštimi parūgštinama iki pH=5. Vandens fazė atskiriama dekantuojant ir ekstrahuojama etilo acetatu du kartus po 75 cm³. Nufiltravus ir 25°C temperatūroje ir sumažintame slėgyje sukoncentravus iki 50 cm³ tūrio, i, ši, likusi, tirpalą 0°C temperatūroje pridedama 9,80 g acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5p, 20-dihidroksi-l,13a-okso-(bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p,1 OP-takseno-11, 4,29 g dicikloheksilkarbodiimido ir 0,25 g dimetilamino-4-piridino. Maišoma 15 minučių 0^UC temperatūroje, po to 3 valandas apie 20"C temperatūroje. Susidariusi dicikloheksilurėja nufiltruojama ir perplaunama etilo acetatu. Sujungtos organinės fazės perplaunamos sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu. Išdžiovinus ir sausai nugarinus sumažintame slėgyje, gaunama 14,75 g acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,2 0-hidroksi-l-okso-9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7^p,10^p-taksen-ll-ilo-13a-t.butoksikarbonil-3-metoksi-2-fenil-4-oksazoli-din-1,3-karboksilato-5-(4S, 5R) diastereoizomerų miši-nio, kurio charakteristikos yra tokios: - infraraudonasis spektras (CH2C12) : charakteringosios sugerties juostos yra: 1760, 1725-1710, 1600, 1450, 1245, 1175, 1060, 985 ir 815 cm"¹; - protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz, CDC1₃, temperatūra 323 °K, cheminiai poslinkiai 8, m.d. sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,23 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,35 (mf, 9H); 1,88 (s, 3H) ; 1,91 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,08 (mt, 1H) ; 2,26 (ab dedubliuota, J=15 ir 9, 1H) ; 2,65 (mt, H); 3,65 (s, 3H) ; 3,92 (d, 3=1, 1H) ; 4,18 (d, J=8, 1H) ; 4,31 (d, J=8, 1H) ; 4,64 (d, J=12, 1H) ; 4,80 (d, J=7, 1H) ; 4,83 (ab riba, 2H) ; 4,95 (d platus, J=10, 1H) ; 4,95 (d, J=12, 1H) ; 5,04 (d, platus, J=7, 1H) ; 5,58 (dd, J=ll ir 7, 1H) ; 5,72 (d, J=7, 1H) ; 6,25 (s, 1H) ; 6,31 (s, 1H) ; 6,34 (t, J=9, 1H) ; 7, 30 iki 7,55 (mt, 5H); 7,54 (t, J=7,5, 2H); 7,68 (t, J=7,5, 1H); 8,08 (d, J=7,5, 2H) .

[0077] \ 0, 617 g aukščiau gauto esterio, ištirpinto 7,6 cm³etilo acetato, įpilama 47 ?1 37 % (svorio) druskos rūgšties. Apie 20 °C temperatūroje maišoma 20 valandų. Aukštos skiriamosios gebos chromatografinė analizė rodo, kad acetoksi-4-benzoiloksi- 2a-epoksi- 5P,20-hidroksi-l-okso(bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p, 10P~taksen-ll-ilo- 13a-t.butoksikarbonilamino- 3-fenil-3-hidroksi-2-propionato-(2R, 3S) išeiga yra 53 %.

[0078] 4,01 j metilo benzoilamino-3-hidroksi-2-fenil-3-propio-nato-CR, 3 S) ir 0,01 g piridino p-toluensulfonato tirpai 70 cm³ tolueno dehidratuojamas, nudisti-liuojan. 30 cm³ tirpiklio. Įpilama dar 30 cm³ tolueno ir nudist iiuojama dar 20 cm^J tirpiklio. Atšaldžius, įpilant 2,57 g p-metoksibenzaldehido dimetilacetalio tirpalas 6 cm^J tolueno. Pridedama dar 20 cm³ tolueno ir 40 minučių kaitinama apie 100°C temperatūroje, nudistiliuojant iš viso 60 cm³ tirpiklio. Atšaldžius, drumstas tirpalas filtruojamas per medvilnę, tada koncentruo-jamas iki sauso būvio. Gaunama 6,13 g gelsvos alyvos, kuri 12 valandų maišoma su 30 cm³ cikloheksano. Nufiltravus per stiklini, filtrą ir perplovus nuosėdas 2 kartus po 10 cm³ cikloheksano, gaunama 5,09 g (91 % išei-ga) benzoil-3-(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4-metoksikarbo-nil-5-oksazolidino-l,3-(2R, 4S, 5R).

[0079] Į 4,80 g aukščiau gauto produkto, ištirpinto 120 cm³metanolio, įpilama 25 cm³ 86 % kalio šarmo tirpalo, turinčio 834 mg kalio šarmo. Maišoma 1 valandą apie 20°C temperatūroje. Sumažintame slėgyje nugarinus metanoli,, įpilama 25 cm³ vandens ir 50 cm³ izopropilo eterio. Dekantuojant atskirta vandens fazė 2 kartus perplaunama 25 cm³ izopropilo oksido. Pridėjus druskos rūgšties, vandeninė fazė parūgštinama iki pH=l, tada pridedama 50 cm³ dichlormetano. Sujungtos organinės fazės perplaunamos 25 cm vandens ir išdžiovinamos natrio sulfatu. Nufiltravus ir sausai nugarinus, gaunama 4,49 g (97 % išeiga) benzoil-3-(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-1,3-karboksilinės-5-(2R, 4S, 5R) rūgšties.

[0080] Į 0,137 g 85 % grynumo diacetoksi-4, 10(3-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,20-dihidroksi-l,13a-okso-9-trietilsililoksi-7(3-takseno-l 1 ir 0, 0521 g dicikloheksilkarbodiimido tirpalo 1 cm³ tolueno pridedama 0,1023 g benzoil-3-(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksili-nės-5-(2R, 4S, 5R) rūgšties ir 5,2 mg dimetilamino-4-piridino tirpalo 3 cm 3 tolueno. Dvi valandas ir 15 minučių maišoma apie 20°C temperatūroje. Diciklohek-silurėja atskiriama filtruojant. Į filtratą įpilama 20 cm sotaus natrio bikarbonato tirpalo. Nudekantavus,

[0081] vandeninė fazė ekstrahuojama dichlormetanu 3 kartus po 30 cm^3. Sujungtos organinės fazės išdžiovinamos natrio sulfatu. Nufiltravus ir sukoncentravus, gaunama 0,2108 g produkto, kuris valomas chromatografuoj ant per 7 g silicio dioksido, esančio 30 cm aukščio ir 1,5 cm skersmens kolonėlėje, eliuentu naudojant cikloheksano-etilo acetato mišini, (tūrio santykis 70:30). Gaunama 127,4 mg (70,54 % išeiga) diacetoksi-4,10p-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,2 0-hidroksi-l-okso-9-trietilsililoksi-7P~

[0082] taksen-11-ilo-13a-benzoil-3-(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksilato-5-(2R, 4S, 5R), kurio struktūrą patvirtina protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras, ir kurio grynumas yra artimas 95 %.

[0083] Į 40 mg aukščiau gauto produkto, ištirpinto 2 cm etanolio, pridedama 400 (.il etanolinio 0,9 N druskos rūgšties tirpalo ir apie 20°C temperatūroje maišoma 6 valandas. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chro-matografinė analizė rodo, kad diacetoksi-4, 10|3-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,20-dihidroksi-l,7p-okso-9-taksen-11 -ilo-1 3oc-benzoil-3-fenil-3-propionato- (2R, 3S) (arba taksolio) išeiga yra 51,4 %.

Apibrėžtis

1. Taksano darinių, turinčių bendrąją formulę:

kurioj eR yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas,R! yra benzoilo radikalas arba R₂-0-C0- radikalas,kuriame R₂ yra:linijinis arba šakotas alkilo radikalas, turintis 1-8 anglies atomus, alkenilas, turintis 2-8 anglies atomus, alkinilas, turintis 3-8 anglies atomus, cikloalkilas, turintis 3-6 anglies atomus, cikloalkenilas, turintis 4-6 anglies atomus, arba bicikloalkilas, turintis 7-10 anglies atomų; šiuose radikaluose gali būti vienas arba keli pakaitai, pasirinkti iš halogenų atomų arba hidroksilo, alkoksilo radikalų,turinčių 1-4 anglies atomus, dialkilamino radikalo,kurio kiekviena alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus, piperidino, morfolino, piperazinilo-1 (kurio 4-je padė-tyje, kaip pakaitas, gali būti alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilalkilo radikalas,kurio alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus) radikalų, cikloalkilo, turinčio 3-6 anglies atomus, cikloalkenilo, turinčio 4-6 anglies atomus, fenilo, ciano-grupės, karboksilo arba alkiloksikarbonilo, kurio alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus,- arba fenilo radikalas, kuriame, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli atomai arba radikalai, pasirinkti iš alkilų, turinčių 1-4 anglies atomus, arba alkoksilų, turinčių 1-4 anglies atomus, radikalų,- arba sotusis ar nesotusis 5- ar 6-naris azoto heterociklilo radikalas, kuriame, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli alkilo radikalai, turintys 1- 4 anglies atomus,turint omenyje, kad cikloalkilo, cikloalkenilo arba bicikloalkilo radikaluose, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli alkilo radikalai, turintys 1- 4 anglies atomus, irAr yra fenilo radikalas arba a- arba p-naftilo radikalas, kuriuose, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli atomai ar radikalai, pasirinkti iš halogenų atomų (fluoro, chloro, bromo, jodo) ir alkilų, alkenilų, alkinilų, arilų, arilalkilų radikalų, alkoksilo grupės, alkiltiogrupės, ariloksilo, ariltiogrupės, hidroksilo, hidroksialkilo, merkaptogrupės, formilo, acilo, acilaminogrupės, aroilaminogrupės, alkoksikarbo-nilaminogrupės, aminogrupės, alkilaminogrupės, dial-kilaminogrupės, karboksilo, alkoksikarbonilo, karbamoilo, dialkilkarbamoilo, cianogrupės ir trifluor-metilo, turint menyje, kad alkilo radikalai ir kitų radikalų alkilo alys turi 1-4 anglies atomus ir kad alkenilų ir alkini. ų ra. kai a i turi 3-8 anglies atomus, o arilo radikala_^ y re. enilo arba a- arba (3-naftilo radikalai,gavimo būdas, b i ■- kiriantis tuo, kad esterina blokui akstino III darini, arba blokuotądeacetil-10 bakatino III darinį, turinti, bendrąją formulę:

kurioje G_l yra hidroksilą apsauganti grupė, G₂ - acetilo radikalas arba hidroksilą apsauganti grupė,rūgštimi, turinčia bendrąją formulę:

kurioje Ar ir R_x yra tokie, kaip nusakyta anksčiau, o R₃yra vandenilio atomas arba arilo radikalas, galintis turėti pakaitų,arba šios rūgšties dariniu, susidarant produktui, turinčiam bendrąją formulę:

kurioje Ar, R_lf R-<, G_x ir G₂ yra tokie, kaip nusakyta anksčiau, deblokuoja šio produkto šoninę grandinę ir, jeigu reikia, hidroksilą apsaugančias grupes G_L ir G₂ ir gauna produktą, turintį bendrąją formulę:

kurioje Ar ir R_L yra tokie, kaip nusakyta anksčiau, G/ yra vandenilio atomas arba hidroksilą apsauganti grupė, o G₂' yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas arba hidroksilą apsauganti grupė, kuriame apsaugines grupes Gį ' ir, jeigu reikia, G₂' pakeičia vandenilio atomais jau žinomais būdais.

R! yra benzoilo radikalas arba R₂-0-C0- radikalas,linijinis arba šakotas alkilo radikalas, turintis 1-8 anglies atomus, alkenilas, turintis 2-8 anglies atomus, alkinilas, turintis 3-8 anglies atomus, cikloalkilas, turintis 3-6 anglies atomus, cikloalkenilas, turintis 4-6 anglies atomus, arba bicikloalkilas, turintis 7-10 anglies atomų; šiuose radikaluose gali būti vienas arba keli pakaitai, pasirinkti iš halogenų atomų arba hidroksilo, alkoksilo radikalų,turinčių 1-4 anglies atomus, dialkilamino radikalo,kurio kiekviena alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus, piperidino, morfolino, piperazinilo-1 (kurio 4-je padė-tyje, kaip pakaitas, gali būti alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilalkilo radikalas,kurio alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus) radikalų, cikloalkilo, turinčio 3-6 anglies atomus, cikloalkenilo, turinčio 4-6 anglies atomus, fenilo, ciano-grupės, karboksilo arba alkiloksikarbonilo, kurio alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus,- arba fenilo radikalas, kuriame, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli atomai arba radikalai, pasirinkti iš alkilų, turinčių 1-4 anglies atomus, arba alkoksilų, turinčių 1-4 anglies atomus, radikalų,- arba sotusis ar nesotusis 5- ar 6-naris azoto heterociklilo radikalas, kuriame, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli alkilo radikalai, turintys 1- 4 anglies atomus,turint omenyje, kad cikloalkilo, cikloalkenilo arba bicikloalkilo radikaluose, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli alkilo radikalai, turintys 1- 4 anglies atomus, irAr yra fenilo radikalas arba a- arba p-naftilo radikalas, kuriuose, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli atomai ar radikalai, pasirinkti iš halogenų atomų (fluoro, chloro, bromo, jodo) ir alkilų, alkenilų, alkinilų, arilų, arilalkilų radikalų, alkoksilo grupės, alkiltiogrupės, ariloksilo, ariltiogrupės, hidroksilo, hidroksialkilo, merkaptogrupės, formilo, acilo, acilaminogrupės, aroilaminogrupės, alkoksikarbo-nilaminogrupės, aminogrupės, alkilaminogrupės, dial-kilaminogrupės, karboksilo, alkoksikarbonilo, karbamoilo, dialkilkarbamoilo, cianogrupės ir trifluor-metilo, turint menyje, kad alkilo radikalai ir kitų radikalų alkilo alys turi 1-4 anglies atomus ir kad alkenilų ir alkini. ų ra. kai a i turi 3-8 anglies atomus, o arilo radikala_^ y re. enilo arba a- arba (3-naftilo radikalai,gavimo būdas, b i ■- kiriantis tuo, kad esterina blokui akstino III darini, arba blokuotą- arba fenilo radikalas, kuriame, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli atomai arba radikalai, pasirinkti iš alkilų, turinčių 1-4 anglies atomus, arba alkoksilų, turinčių 1-4 anglies atomus, radikalų,- arba sotusis ar nesotusis 5- ar 6-naris azoto heterociklilo radikalas, kuriame, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli alkilo radikalai, turintys 1- 4 anglies atomus,turint omenyje, kad cikloalkilo, cikloalkenilo arba bicikloalkilo radikaluose, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli alkilo radikalai, turintys 1- 4 anglies atomus, irAr yra fenilo radikalas arba a- arba p-naftilo radikalas, kuriuose, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli atomai ar radikalai, pasirinkti iš halogenų atomų (fluoro, chloro, bromo, jodo) ir alkilų, alkenilų, alkinilų, arilų, arilalkilų radikalų, alkoksilo grupės, alkiltiogrupės, ariloksilo, ariltiogrupės, hidroksilo, hidroksialkilo, merkaptogrupės, formilo, acilo, acilaminogrupės, aroilaminogrupės, alkoksikarbo-nilaminogrupės, aminogrupės, alkilaminogrupės, dial-kilaminogrupės, karboksilo, alkoksikarbonilo, karbamoilo, dialkilkarbamoilo, cianogrupės ir trifluor-metilo, turint menyje, kad alkilo radikalai ir kitų radikalų alkilo alys turi 1-4 anglies atomus ir kad alkenilų ir alkini. ų ra. kai a i turi 3-8 anglies atomus, o arilo radikala_^ y re. enilo arba a- arba (3-naftilo radikalai,gavimo būdas, b i ■- kiriantis tuo, kad esterina blokui akstino III darini, arba blokuotądeacetil-10 bakatino III darinį, turinti, bendrąją formulę:

2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad esterinimą vykdo rūgštimi arba vienu iš jos darinių, kuriuose Ar ir R_j yra tokie, kaip nusakyta 1 punkte, o R₃ yra vandenilio atomas arba alkoksilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilo radikalas, kuriame, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli elektronodonoriniai radikalai.

3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad elektronodonorinius radikalus pasirenka iš alkoksilo radikalų, turinčių 1-4 anglies atomus.

4 . Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad bakatino III arba deacetil-10-bakatino III apsaugines grupes G_L ir G₂ pasirenka iš (trichlor-2,2,2-etoksi)karbonilo ir (trichlormetil-2-propoksi)-2-karbo-nilo radikalų, trialkilsililo, dialkilarilsililo, alkildiarilsililo arba triarilsililo radikalų, kuriuose alkilo dalys turi 1-4 anglies atomus, o arilo dalys geriausia kai yra fenilo radikalai.5. Būdas pagal 1-4 punktus, besiskiriantis tuo, kad esterina rūgštimi, kurios bendroji formulė yra:

kurioje Ar ir R_x yra tokie, kaip nusakyta 1 punkte, o R₃yra toks kaip 1-3 punktuose, esant kondensacijos agentui ir aktyvacijos agentui, atliekant reakciją organiniame tirpiklyje -10 - 90°C temperatūrų intervale.6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad kondensacijos agentą pasirenka iš karbodiimidų ir aktyviųjų karbonatų, o aktyvacijos agentą - iš ami-nopiridinų.7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad kondensacijos agentą parenka iš dicikloheksilkarbodiimido ir dipiridil-2-karbonato, o aktyvacijos agentą - iš dimetilamino-4-piridino ir piro-lidin-4-piridino.8. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš eterių, ketonų, esterių, nitrilų, alifatinių angliavandenilių, halogenintų alifatinių angliavandenilių ir aromatinių anglia-vandenilių .9. Būdas pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš aromatinių angliavan-denilių .10. Būdas pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad esterina anhidridu, turinčiu bendrąją formulę:

kurioje Ar ir R_T yra tokie kaip 1 punkte, o R₃ yra toks kaip viename iš 1-3 punktų, ir reakciją vykdo, dalyvaujant aktyvacijos agentui organiniame tirpiklyje, esant temperatūrai nuo 0 iki 90°C.11. Būdas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvacijos agentą parenka iš aminopiridinų.12. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvacijos agentą parenka iš dimetilamino-4-piridino ir pirolidin-4-piridino.13. Būd; pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kac tirpi ,lį parenka iš eterių, ketonų, esterių, nitrilų, 'ifai - nių angliavandenilių, halogenintų ali-fatinių > .._^l: mdenilių ir aromatinių angliavan-denilių .14. Būdas pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad esterinimą vykdo aktyvuota rūgštimi, kurios formulė:

kurioje Ar ir R_x yra tokie, kaip 1 punkte, R₃ yra toks kaip viename iš 1-3 punktų, o X yra halogeno atomas, aciloksi- arba ariloksi-radikalas, kuri gali būti gaunama in situ, esant bazei organiniame tirpiklyje 10-80°C temperatūrų intervale.15. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad bazę parenka iš azoto organinių bazių.16. Būdas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad organinę azoto bazę parenka iš tretinių alifa-tinių aminų, piridino ir aminopiridinų.17. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš eterių, ketonų, esterių, nitrilų, alifatinių angliavandenilių, halogenintų ali-fatinių angliavandenilių ir aromatinių angliavan-denilių .18. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš aromatinių angliavan-denilų.19. Būdas pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad šoninės grandinės apsaugos ir, jeigu yra, hidroksilo grupių apsaugos sililinėmis grupuotėmis pašalinimą vykdo, dalyvaujant mineralinei arba organinei rūgščiai arba jų mišiniams, organiniame tirpiklyje, esant temperatūrai tarp - 10 ir + 60°C.20. Būdas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad mineralinę rūgšti, parenka iš druskos ir sieros rūgščių, o organinę rūgšti, - iš acto, metansul foninės, trifluormetansulfoninės ir p-toluensulfoninės rūgščių.21. Būdas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš alkoholių, eterių, este-rių, nitrilų, alifatinių angliavandenilių, halogenintų alifatinių angliavandenilių ir aromatinių angliavan-den i 1ių.22. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad šoninės grandinės apsaugą pašalina oksida-toriumi vandens arba hidro-organinėj e terpėje.23. Būdas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad oksidatorius yra amonio ir cerio ( IV) nitratas hidroorganinėj e terpėje.24 . Būdas pagal 22 arba 23 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidro-organinė terpė yra vandens ir acetonitrilo mišinys.25. Būdas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad oksidatoriui yra dichlor-2,3-dician-5, 6-benzocl .onas-1,4, išti _'intas vandenyje.26. Būda. nagai 1 punktą besiskiriant1' s tuo, kad oninės grandir. apsaugą pašalina hidrir :_mo būdu .27. Būda. agal 26 punkt besiskiriantis tuo, kad hidrina vandeniliu, esant katalizatoriui.28. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad apsauginių grupių Gi ir, jeigu yra, G₂, kurios yra trichlor-2,2,2-etoksikarbonilo arba (trichlormetil-2-propoksi)-2-karbonilo radikalai, pakeitimą vandenilio atomais vykdo cinku, kartais kartu su variu, dalyvaujant acto rūgščiai, 20-60°C temperatūrų intervale, arba mineraline ar organine rūgštimi, ištirpinta alifatiniame alkoholyje, turinčiame nuo 1 iki 3 anglies atomų, arba alifatiniame esteryje, dalyvaujant cinkui, kartais kartu su variu.29. Rūgštys, kurių bendroji formulė:

kurioje Ar ir R į yra tokie, kaip 1 punkte, o R₃ - toks, kaip viename iš 1-3 punktų, o taip pat jų druskos, esteriai, anhidridai, mišrieji anhidridai arba halo-genidai .30. Produktas, kurio bendroji formulė yra:

kurioje Ar ir R_j yra tokie, kaip 1 punkte, R₃ - toks kaip viename iš 1-3 punktų, o G_j ir G₂ - tokie, kaip viename iš 1-4 punktų.

5. Būdas pagal 1-4 punktus, besiskiriantis tuo, kad esterina rūgštimi, kurios bendroji formulė yra:

6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad kondensacijos agentą pasirenka iš karbodiimidų ir aktyviųjų karbonatų, o aktyvacijos agentą - iš ami-nopiridinų.7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad kondensacijos agentą parenka iš dicikloheksilkarbodiimido ir dipiridil-2-karbonato, o aktyvacijos agentą - iš dimetilamino-4-piridino ir piro-lidin-4-piridino.8. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš eterių, ketonų, esterių, nitrilų, alifatinių angliavandenilių, halogenintų alifatinių angliavandenilių ir aromatinių anglia-vandenilių .9. Būdas pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš aromatinių angliavan-denilių .10. Būdas pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad esterina anhidridu, turinčiu bendrąją formulę:

15. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad bazę parenka iš azoto organinių bazių.16. Būdas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad organinę azoto bazę parenka iš tretinių alifa-tinių aminų, piridino ir aminopiridinų.17. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš eterių, ketonų, esterių, nitrilų, alifatinių angliavandenilių, halogenintų ali-fatinių angliavandenilių ir aromatinių angliavan-denilių .18. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš aromatinių angliavan-denilų.19. Būdas pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad šoninės grandinės apsaugos ir, jeigu yra, hidroksilo grupių apsaugos sililinėmis grupuotėmis pašalinimą vykdo, dalyvaujant mineralinei arba organinei rūgščiai arba jų mišiniams, organiniame tirpiklyje, esant temperatūrai tarp - 10 ir + 60°C.20. Būdas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad mineralinę rūgšti, parenka iš druskos ir sieros rūgščių, o organinę rūgšti, - iš acto, metansul foninės, trifluormetansulfoninės ir p-toluensulfoninės rūgščių.21. Būdas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš alkoholių, eterių, este-rių, nitrilų, alifatinių angliavandenilių, halogenintų alifatinių angliavandenilių ir aromatinių angliavan-den i 1ių.22. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad šoninės grandinės apsaugą pašalina oksida-toriumi vandens arba hidro-organinėj e terpėje.23. Būdas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad oksidatorius yra amonio ir cerio ( IV) nitratas hidroorganinėj e terpėje.24 . Būdas pagal 22 arba 23 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidro-organinė terpė yra vandens ir acetonitrilo mišinys.25. Būdas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad oksidatoriui yra dichlor-2,3-dician-5, 6-benzocl .onas-1,4, išti _'intas vandenyje.26. Būda. nagai 1 punktą besiskiriant1' s tuo, kad oninės grandir. apsaugą pašalina hidrir :_mo būdu .27. Būda. agal 26 punkt besiskiriantis tuo, kad hidrina vandeniliu, esant katalizatoriui.28. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad apsauginių grupių Gi ir, jeigu yra, G₂, kurios yra trichlor-2,2,2-etoksikarbonilo arba (trichlormetil-2-propoksi)-2-karbonilo radikalai, pakeitimą vandenilio atomais vykdo cinku, kartais kartu su variu, dalyvaujant acto rūgščiai, 20-60°C temperatūrų intervale, arba mineraline ar organine rūgštimi, ištirpinta alifatiniame alkoholyje, turinčiame nuo 1 iki 3 anglies atomų, arba alifatiniame esteryje, dalyvaujant cinkui, kartais kartu su variu.29. Rūgštys, kurių bendroji formulė:

30. Produktas, kurio bendroji formulė yra:

LT3439B