LT3074B

KARBAZOLONO DARINIAI IR JŲ GAVIMO BŪDAS

CARBAZOLONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME

Referatas

[LT] Išradimas priskiriamas karbazolono dariniams, kurių formulė@@@@@@@@kurioje@Agrupė, kurios formulė @ - CH2-R (V)@kurioje R yra hidroksilas arba 2-metil-1H- imidazol-1-ilo grupė;@B yra grupė, kurios formulė@@@@@kurioje R1 yra vandenilis arba metilo arba etilo grupę;@arba@A ir B kartu sudaro grupę, kurios formulė@@@@@@kurioje R2 yra metilo arba etilo grupė; arba A ir B kartu sudaro grupę, kurios formulė@@@@@Aukščiau minėti junginiai yra naudingos tarpinės medžegos, sintetinant ondansetroną, kurio formulė@@@@@cheminis pavadinimas: 9-metil-3/(2-metil-1H-imidazol-1-il)-metil/-1,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-onas.@Be to, šis išradimas priskiriamas junginių, kurių formulė (I), kurioje A ir B yra tokie patys, kaip ir (I) formulėje, bet B taip pat gali būti ir vandenilis, naujam gavimo būdui. Taigi šis naujas būdas yra tinkamas ir paties ondansterono gavimuo.

[EN]

Aprašymas

[0001] Išradimas priskiriamas naujiems karbazolono dariniams, kurių formulė

[0002]

[0003] A yra grupė, kurios formulė

[0004]

[0005] Be to, išradimas priskiriamas aukščiau minėtų junginių gavimo būdui.

[0006] Junginiai, kurių formulė (I), yra svarbios tarpinės medžiagos, 9-metil-3-/(2-metil-lH-imidazol-l-il) -metil-/-l, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ono, kiirio formulė:

[0007] (įprastas pavadinimas: ondansetronas) ir-jo adityvinių druskų, geriausia hidrochlorido dihidrato, sintezėje.

[0008] Taigi, išradimas taip pat priskiriamas naujam ondansetrono, kurio formulė (II), gavimo būdui.

[0009] Ondansetronas dėl savo selektyvaus 5-HT₃ antagonistinio efekto yra puikus vaistas prieš vėmimą, inhibuoj antis vėmimą ir pykinimą, mažindamas skrandžio judrumą, ypatingai vėžio chemoterapijoje (žr. GB patento aprašymą Nr. 2 153 821).

[0010] Pagal būdą, aprašytą publikuotoje paraiškoje Europos patentui Nr. 219 929, imidazolil-alkilo šoninė grandinė įjungiama i, metilero grupę, esančią greta! 1,3-cikloheksandiono monoenolio . eterio, naudojamo kaip pradinė medžiaga, okso grupės, panaudojant trijų stadijų sintezę. Po to enolio eterio grupė pakeičiama 2-metil-2-fenilhidrazino grupe, ir gautas fenilhidra-zonas naudojamas indolo sintezėje pagal Fišeri,. Šio būdo, susidedančio iš penkių stadijų, trūkumai yra: pavojingų ir brangių reagentų butilo ličio, dimetilmetilenamonio jodido, 1-metil-l-fenilhidrazino) naudojimas ir technologinės stadijos, kurios duoda vidutiniškas išeigas ir kai kuriais atvejais sunku jas realizuoti ir praplėsti iki pramoninės apimties (plg. kolonėlių chromatografija, -70°C temperatūra). Bendra ondansetrono išeiga yra tik 9,57%, skaičiuojant nuo 1, 3-cikloheksandiono monoenolio eter-io.

[0011] Pagal kitą metodą, aprašytą publikuotoje paraiškoje Europos patentui Nr. 221 629, enaminas,. gautas veikiant imidazolil-alkil-1,3-cikloheksadiono monoeno\io eteri, 2-jodanilinu, • ciklinamas paladžio (II) acetatu. Taip gauto produkto indolo N-atomas metilinamas paskutinėje stadijoje. Šio metodo trūkumai yra tokie patys, kaip ir anksčiau minėtojo. Bendra ondansetrono • išeiga yra daugiausia 1,0%, skaičiuojant nuo naudoto pradine medžiaga 1,3-cikloheksadiono monoenolio eterio.

[0012] Pagal aukščiau minėtą Didžiosios Britanijos patento Nr.

[0013] 2 153 821 aprašymą (ekvivalentišką Vengrijos patento Nr. 193 592 aprašymui pradine medžiaga naudojamas 3-. (dimetilaminometil)-9-metil-l, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-karbazol-4-onas, kuri, šildant su 2-metilimidazolu, gaunamas ondansetronas. Tačiau pradinis tretinis aminas yra panašaus bazingumo, kaip ir ondansetronas, ir dėl to susidaro sunkumų juos a^pskirti vieną nuo kito, gryninant galutini, produktą.

[0014] Kitas svarbus šio būdo trūkumas yra tas, kad nenurodoma pradinio tretinio amino jrnginio gavimo būdas ir junginio charakteristikos nei patento aprašyme, nei literatūroje.

[0015] Keista,, kad aukščiau minėto patento aprašyme laikoma, kad šis tretinis aminas turi būti savaime žinomas; be to iš -jro galima gauti ondansetroną taip pat ir kitu būdu. Tretinis aminas paverčiamas ketvirtine druska paveikus metilo jodidu, iš gauto metjodido atskeliamas crimetilaminas pagal Hofmano eliminavimo reakciją ir susidaro 9-metil-3-metilen-l, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-karbazol-4-onas. Prie taip gauto elektrof il:inio konjuguoto enono prijungiamas 2-metilimidazolas (žr, aprašymo 8 pavyzdi,) . Šios reakcijos stebėtinai vidutiniškos išeigos (43,2%) rodo, kad šios papr&sto tiesioginio prijungimo reakcijos,, išeinant iš išskirto enono, svarba neturi būti pervertinta.

[0016] Tačiau 2-metilįjnidazolo reakcija su minėtu tretiniu aminu (plg. 7 pvz.) duoda gerą ondansetrono išeigą

[0017] (100% nevalyto produkto, 82% perkr^;.stalinto produkto) . Šie duomenys leidži manyti, kad žinomos ondansetrono sintezės paskutinės stadijos mechanizmas yra neabejotinai ne atskėlimo-prijungimo reakcija pagal savo. charakteri,, bet yra kitokio tipo, t.y. N, Nr peramininimo tiesioginio pakeitimo būdu.

[0018] Šio išradimo tikslas yra ištobulinti gamybos būdą, kurio eigoje švarus galutinis produktas galėtų būti

[0019] .gaunamas iš naujų tarpinių junginių, panaudojant selektyvias reakcijas, kurias lengva atlikti, ir jos būtų tinkamos pramoniniams kiekiams, ir kuris neturėtų aukščiau minėtų trūkumų. Išradimas paremtas stebėtinu faktu, kad bet koKs iš naujų alkokslilintų 4-karbazolonų, kurių formulė

[0020] chemiškai - 9- metil- 3-/( 2- metil- lH- imidazol- l- il) me-tiil/- l, 2, 3, 9- tetrahidro- 4H- karbazol- 4- on- 3- glioksilo rūgštis - gali būti paverčiamas i, ondansetroną, kurio formulė ( II), dealkoksalilinant rtukleof iliniu reagentu.

[0021] Stebėtinas šio sprendimo charakteris gali būti paaiškinamas taip: Serai žinoma, kad ' imidazolai gali būti lengvai N-acilinami nevandeninėje terpėje, naudojant stiprius acilinimo agentus, pvz. reaktingus esterius ( Alan E. Katritzky, Charles W. Rees: " Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 5, p. 390- 393) . Remiantis tuo galima laukti, kad pakeisti glioksilo rūgšties esteriai, kurių formulė ( Ib), arba laktonas, kurio formulė ( Ic), bus . labai stiprūs acilinimo agentai ir acilins 2-mėtilimidazolą, kurio formulė ( IV), susidarant tokiam junginiui:

[0022] Labai keista, kad C- hidroksimetilo grupės metileno liekana prisijungia prie 2- metilimidazolo N- alkilinimo reakcijoje, susidarant junginiui, kurio formulė ( Id), kuris yra steriškai labiau nepalankus, negu N-acilimidazolas, kurio formulė (" IX").

[0023] Taigi šis išradimas priskiriamas naujiems junginiams, kurių formulė

[0024]

[0025] A yra grupė, kurios formulė

[0026]

[0027] kurioje R_j yra vandenilis, metilo arba etilo grupė;

[0028] A ir B kartu sudaro grupę, kurios formulė

[0029] kurioje R₂ yra metilo arba etilo grupė;

[0030] arba

[0031] A- ir B kartu sudaro grupę, kurios formulė

[0032]

[0033] 3- etoksalil- 9- metil- l, 2, 3, 9 - tetrahidro- 4H- karbazol-4- onas, metil 3- hidroksimetil-$- metil- l, 2, 3, 9-tetrahidro- 4H- karbazol- 4- on- 3- glioksilatas,

[0034] etil 3- hidroksimetii- 9- metil- l, 2, 3, 9- tetrahidro- 4H-karbazol- 4- on- 3- glioksilatas,

[0035] 3- hidroksimetil- 9- metil- l, 2 , 3 , 9- tetrahidro- 4H-karbazol- 4- on- 3- glioksilo rūgšties laktonas ir

[0036] 9- metil- 3-/( 2- metil- lH- imidazol- l- il) metil/- l, 2 , 3, 9- _. tetrahidro- 4H- karbazol- 4- on- 3- glioksilo rūgštis.

[0037] Be to, išradimas priskiriamas taip pat dalinai naujų, dalinai žinomų junginių, kurių formulė

[0038] A yra grupė, kurios formulė

[0039]

[0040] kurioje R_į yra vandenilis, metilo arba etilo grupė;

[0041] A ir B kartu sudaro grupę,, kurios formulė_.

[0042] kurioje R₂ yra metilo arba etilo Įjrupė;"

[0043] A ir B kartu sudaro grupę, kurios formulė

[0044]

[0045] kurioje R₂ yra metilo arba etilo grupė;

[0046] b) junginio, kurio formulė ( Ia), kurioje R₂ yra toks, kaip nurodyta aukščiau a) stadijoje, reakcija su

[0047] formaldehidu, dalyvaujant baziniam katalizatoriui, nėrūgštiniame protoniniame tirpiklyje, norint gauti . naują jungini,, kurio formulė ( Ib), kurioje R_j yra metilo arba etilo grupė; arba junginio, kurio formulė

[0048] ( Ia), kurioje R₂ yra toks, kaip nurodyta aukščiau a) stadijoje, reakcija su formaldehidu, dalyvaujant, baziniam katalizatoriui, aprotoniniame tirpiklyje, norint gauti naują jungini,, kurio formulė ( Ic) ;

[0049] N

[0050] c) junginio, kurio formulė ( Ib), kurioje R_j yra toks, kaip nurodyta aukščiau b) stadijoje, arba junginio,

[0051] kurio formulė ( Ic), reakcija su 2- metilimidazolu, kurio

[0052] formulė ( IV), norint gauti naują 3ungini,, kurio formulė

[0053] ( Id) ; d) junginio, kurio formulė ( Id), reakcija su baze, geriausia šarminio metalo karbonatu arba hidroksidu,

[0054] norint gauti ondansetroną, kurio formulė ( II), ir, jeigu pageidaujama, paverčiant ondansetroną, kurio formulė ( II"), i, jo farmaciškai tinkamą adityvinę druską. " ,

[0055] Pagal aukščiau minėto būdo b) variantą, junginiai, kurių formulė ( Ia), kurioje R₂ turi aukščiau minėtas reikšmes, veikiami nuo 1 iki 2 molių, geriausia nuo 1, 2 iki 1, 6 molių, formaldehido, esant ne daugiau kaip 0, 2 molio bazinio katalizatoriaus, geriausia šarminio metalo karbonato arba trialkilamino. Jeigu reikia pagaminti jungini,, kurio formulė ( Ib), geriausia reakciją atlikti metanolyje arba etanolyje. Jeigu reikia pagaminti jungini,, kurio formulė ( Ic), reakciją su formaldehidu geriausia atlikti dipoliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip acetonitrilas arba acetonas. Jeigu išradime siūlomo būdo c) variante pradine medžiaga naudojamas junginys, kurio formulė yr- 3 ( Ib), kurioje yra metilo arba^* etilo grupė, arba junginys, kurio formulė yra ( Ic), oksalilo grupė pašalinama, panaudojant C- C ryšio alkoholizę, dalyvaujant alkanoliui, o atskilusi grupė surišama, sudarant druską su baze, stipresne negu 2-metilimidazolas, geriausia su trietilaminu.

[0056] Naudojamas reakcijoje 2- metilimidazolo kiekis, skaičiuojant pagal jungini,, kurio formulė- ( Ib), kurioje R_x yra metilo arba etilo grupė, arba jungini,, kurio formulė yra ( Ic), yra nuo 1, 0 iki 3, 0 molių, geriausia nuo 1, 5 iki 2, 0 molių.

[0057] Atliekant išradime siūlomo būdo c) variantą, junginys, kurio formulė ( Ib) arba ( Ic), šildomas su 2-metilimidazolu aprotoniniame tirpiklyje tol, kol reakcija pilnai įvyksta. mada d) variante nukleofiliniu agentu atskeliama oksalilo grupė _> ir gaunamas reikiamas junginys, kurio formulė ( II).

[0058] Pagal . šio išradimo būdo tinkamiausią c) varianto

[0059] realizavimą, nuo 1, 0 iki 3, 0 molių, geriausia nuo 1, 5 iki 2, 0" tfiolių imidazolo, nuo 1, 0 iki 2, 0 molių etanolio ir už 2- metilimidazolą stipresnės bazės, geriausia nuo 1, 1 iki 1, 5 molių trietilamino ( visi kiekiai

[0060] skaičiuojami vienam junginio, kurio formulė ( Ib) arba ( Ic). moliui) naudojami eterio tipo tirpiklyje, tokiame kaip dioksanas, arba dipoliariniame aprotoniniame tirpiklyje, geriausia dimetilformamide, dimetil-sulfokside arba sulfolane. Reakcijos mišinys šildomas 70- 200°C temperatūrų intervale, geriausia 100- 150°C intervale, nuo 0, 25 iki 20 valand_ą, geriausia nuo 0, 25 iki 5 valandų, po to produktas, kurio formulė ( II), nusodinamas, praskiedžiant vandeniu arba sudarant druską, ir išskiriamas filtruojant.

[0061] Junginys, kurio formulė ( II), gaunamas iš junginio, kurio formulė ( Id), panaudojant vandeninį šarminio metalo hidroksido arba šarminio metalo karbonato tirpalą, 20- 100°C temperatūrų intervale, geriausia kalio hidroksido arba karbonato tirpalą 30- 70°C temperatūrų intervale. Junginys, kurio formulė ( II), gautas laisvos bazės pavidalu, gali būti paverstas i, jo monohidrochlorido dihidratą gerai žinomu būdu. . Išradime siūlomo būdo privalumai, palyginus su žinomu šio junginio gavimo būdu, yra šie: 1) l būdą įeina reakcijos, kurias lengva atlikti, ir kiekius galima padidinti iki pramoninė- s apimties. 2) Pasirodo, kad alkoksalilo grupė yra puiki pagalbinė funkcinė grupė, tinkama selektyviam imidazolilmetilo šoninės grandinės įjungimui, kuri po to yra lengvai atskeliama oksalato druskos pavidalu, kai kuriais atvejais spontaniškai, pačiame reakcijos mišinyje. 3) Reakcijų išeigos yra labai geros ( 70- 90%), ir visais atvejais gaunamos lengvai išskiriamos ir gerai charakterizuojamos kristalinės medžiagos. 4) Atrodo, kad dar vienas privalumas yra tas, kad reakcijų eilės tarpiniai produktai neturi jokios bazinės • grupės; todėl galutini, produktą lengva išvalyti.

[0062] Taigi, švaraus galutinio produkto išskyrimas yra ypatingai paprastas, kadangi nei viena iš galimų esančių priemaišų neturi' bazinės . grupės. Priešingai, sintezė aprašyta aukščiau cituotame Didžiosios Britanijos patento aprašyme Nx. 2 153 821, vyksta susidarant tarpiniam 3-( dimėtilaminometii)- karbažol- 4-onui, t. y. bazinės prigimties medžiagai ir ją sunku pašalinti.

[0063] Išradimą detaliai iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai.

[0064] 3- Etoksalil- 9- metil- l, 2, 3, 9- tetrahidro- 4H- karbazol-4- ono gavimas- ( Ia formulės junginys, kur R₂ yra etilo grupė)

[0065] I mišinį, kuriame yra 19, 93 g ( 0, 1 molio) 9- metil- l, 2, 3", 9- tetrahidro- 4H- karbazoi- 4- ono, kurio formule ( III), 19, 0 g ( 0, 13 mol) dietiloksalato, 2 g etanolio ir 200 ml dioksano, maišant, dalimis pridedama 3, 0 a

[0066] ( 0, 13 mol) metalinio natrio. ' Šiek tiek. šylantis reakcijos mišinys maišomas 4 valandas 40- 50°C temperatūroje, po to pridedama 16 g ledinės acto rūgšties ir pagaliau kambario temperatūroje - 200 ml vandens. Susidariusi ge] tonų kristaliukų suspensija filtruojama, nuosėdos plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 24 g ( 80, 2%), lyd. temp. : 118- 120°C.

[0067] Remiantis potenciometrinio titravimo natrio hidroksidu ' duomenimis, aktyvaus junginio kiekis produkte yra 98, 4%.

[0068] 3- Etoksalil- 9- metil- l, 2, 3, 9- tetrahidro- 4H- karbazol-' 4- ono gavimas (Ia fcrmulės junginys, R₂ yra etilo grupė)

[0069] Į mišini,, kuriame yra 19,93 g ketono, kurio formulė (III), (chemini, pavadinimą žr. 1 pavyzdyje), 19 g dietiloksalato ir 200 ml 1,2-dimetoksimetano, maišant pridedama 7,1 g (0,13 molio) kieto natrio metoksido, ir toliau reakcija atliekama pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 23,1' g (77,2%) norimo junginio; lyd. temp.: 11^*7-120³C.

[0070] Pagal titravimo duomenis, nustatytas aktyvios medžiagos kiekis produkte yra 97,9%.

[0071] Produkto spektroskopiniai duomenys • yta 'tokie patys, kaip ir 1 pavyzdyje.

[0072] Metil 3- hidroksimetil- 9- roetil- l, 2, 3, 9- tetrahidro- 4H-karbazol- 4- on- 3- glioksilato gavimas

[0073] Į maišomą suspensiją iš 3,00 g (0,01 mol) etoksalilo junginio, kurio formulė (Ia), kurioje R₂ yra etilo grupė (cheminis pavadinimas: 3-etoksalil-9-metil-¹, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-karbazol-4-onas) ir 0,45 g para-formaldehido 20-je ml' metanolio sulašinama 0,2 g trietilamino ir reakcijos mišinys šildomas 55-60²C temperatūroje 1 valandą. Po to, reakcijos mišinys atšaldomas, nufiltruojamas, nuosėdos ' plaunamos metanoliu ir džiovinamos. Gaunama 2,45 g (78,7%) norimo junginio; lyd. temp.: 238-242°C (skyla).

[0074]

[0075] Reakcija atliekama pagal 3 pavyzdyje aprašytą metodiką, išskyrus tai, kad vietoj metanolio naudojamas etanolis. Gaunama 2,65 g (80,55%) norimo junginio; lyd. temp.: 240-245°C (skyla). IR spektras: charakteringos juostos indentiškos metilo esterio juostoms.

[0076] t

[0077] S- Hidroksimetil- S- metil- l, 2, 3, 9- tetrahidro- 4H-karbazol- 4- on- 3- glioksilo rūgšties laktono gavimas ( Ic)

[0078] X maišomą suspensiją, susidedančią iš 3, 00 g v0, 01 mol) etoksalilo junginio, kurio formulė (Ia), kurioje R₂ yra etilo grupė (chemini, pavadinimą žr. 3 pavyzdyje), ir 20 ml acetono, pridedama 0,1 g trietilamino, po to i, mišini, sulašinama 1, 13 g ( 0, 015 mol) formal'ino tirpalo. Per 1-2 minutes suspensija nuskaidrėja ir pradeda kristi kristalai. Pamaišius vieną valandą 3 - 40°C temperatūroje, reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, nufiltruojamas, nuosėdos perplaunamos 50% acetonu ir džiovinamos. Gaunama 2, 10 g (74,2%) norimo junginio; lyd. temp.:

[0079] 3- Hidroksiraetil- 9- metil- l, 2, 3, 9- tetrahidro- 4H-karbazol- 4- on- 3- glioksilo rūgšties laktono gavimas ( Ic)

[0080] Į suspensiją, kurioje yra 29,93 g (0,10 mol) 3-etoksalil-9-metil-l, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ono ir 10,5 g (0,14 mol) formalino tirpalo 200 ml acetonitrilo, pridedama 1,0 g (0,0072 mol) kalįo karbonato. Reakcijos mišinys maišomas 30-35°C temperatūroje vieną valandą. Po to, vykdant reakciją pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką, gaunama 22,46 g (75,04%) norimo junginio; lyd. temp.: 240-243°C.

[0081] Gauto produkto spektriniai duomenys indentiški duomenims, aprašytiems 5 pavyzdyje.

[0082] Etil 3- hidroksimetil- 9- metil- l, 2, 3, 9- tetrahidro- 4H-karbazol- 4- on- glioksilato gavimas

[0083] l mišini,, kuriame yra -0,85 g (0,003 mol) 3-hidroksimetil-9-metil-l, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilo rūgšties laktono, kur'io formulė (Ic), ir 18,0 g etanolio, maišant sulašinama 0,2 g koncentruotos sieros rūgšties. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas, po to atšaldomas ir nufiltruojamas. Nuosėdos plaunamos etanoliu ir džiovinamos. Gaunama 0,35 g (35,43%) norimo junginio; lyd. temp.: 241-245°C (skyla).

[0084] Gauto produkto spektriniai duomenys indentiški duomenims aprašytiems 4 pavyzdyje.

[0085] 8 pavyzdys

[0086] Ondansetrono bazės gavimas ( cheminis pavadinimas: 9-" metil- 3-/( 2- metil- lH- imidazol- l- il) metil/- l, 2, 3, 9-tetrahidro- 4 H- karbazol- 4- onas)

[0087] Mišinys, kuriame yra 2,83 g (0,01 mol) 3-hidroksimetil-9-metil-l, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilo rūgšties laktono, kurio formulė (Ic), 15 ml dioksano, 1-, 32 g trietilamino, 1,0 g etanolio ir 1,64 g (0,02 mol) 2-metilimidazolo, • maišant -virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 valandas. Po to, reakcijos mišinys praskiedžiamas 45 ml vandens ir atšaldomas. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniniu dioksano tirpalu ir džiovinamos. Gaunama 2,56 g"(87,, 3%) norimo junginio; lyd. temp.:

[0088] t

[0089] 220- 223°C.

[0090] Mišinys, kuriame yra 3, 29 g ( 0, 01 mol) etil 3-hidroksimetil- 9- metil- l, 2, 3, 9- tetrahidro- 4H-karbazol- 4- on- 3- glioksilato, kurio formulė ( Ib), 10 ml dimetilsulfoksido, 1, 32 g trietilamino, 0, 5 g etanolio ir 1, 64 g ( 0, 02 mol) 2- metilimidazolo, maišomas 110-

[0091] 120°C temperatūroje 3 valandas. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 40 ml vandens, atšaldomas ir filtruojamas; nuosėdos plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Gaunama 2, 20 g ( 75%) norimo produkto; lyd. temp. : 219- 223°C.

[0092] Gauto produkto spektriniai duomenys sutampa su 8 pavyzdyje aprašyto produkto spektriniais duomenimis.

[0093] a) 9 - metil - 3 -/( 2 - metil - lH - imidazol - l - il ) metil /- l> 2 , 3 , 9 - tetrahidro - 4H - karbazol - 4 - on - glioksilo rūgšties gavimas ( 1d)

[0094] Mišinys, kuriame yra 2, 83 čf ( 0, 01 mol) 3- hidroksimetil-9- metil- l, 2, 3, 9- tetrahidro- 4H- karbazol- 4- on- 3-glioksilo rūgšties laktono ( Ic) ir 1, 64 g ( 0, 02 mol) 2-metilimidazolo 6, 0 ml sulfolano ( tetrametilensulfono), šildomas maišant alyvos vonio' je 150- 160°C temperatūroje 15 minučių. Atšaldžius ir praskiedus 60 ml acetono, nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos acetonu ir džiovinamos. Gaunama 0, 95 g norimo junginio; lyd. temp. : 190- 200cC ( skyla). Aktyvios medžiagos kiekis produkte,• nustatytas titruojant perchloro rūgštimi ledinėje acto rūgštyje, yra 96%. Sumaišytuose reakcijos filtratuose ondansetroną galima nustatyti plonasluoksne chromatografija. Svarbiausios pavadinime nurodyto produkto charakteristikos yra:

[0095]

[0096] Suspensija, kurioje yra_^ 0,73 g {0,002 mol) produkto,

[0097] kurio formulė (Id), gauto ankstesnėje a) stadijoje, ir 0,40 g (0,0061 mol) 85% kalio hidroksido 20 ml vandens, maišoma,45-50°C temperatūroje vieną valandą. Atšaldžius ir nufiltravus suspensiją, nuosėdos krupščiai perplaunamos vandeniu ir džiovinamos. Gaunama 0,50 g (85,32%) i orimo junginio; lyd. temp.: 223-225°C.

[0098] Gauto produkto spektriniai duomenys sutampa su 8 pavyzdyje aprašyto produkto duome'nimis.

[0099] Pagal potenciometrinio titravimo druskos rūgštimi duomenis, veiklios medžiagos kiekis produkte yra -97,6%.

[0100] 11 pavyzdys

[0101] 9- metil- 3-/( 2- raetil- lH- imidazol- l- il) metil/- l, 2, 3, 9-tetrahidro- 4H- karbazol- 4- ono hidrochlorido dihidrato gavimas

[0102] Reakcija atliekama pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką, išskyrus tai, kad i, po virinimo atšaldytą iki kambario temperatūros reakcijos mišini, pridedama 20 ml 37% vandeninio druskos rūgšties tirpalo. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos izopropanoliu ir džiovinamos. Gaunama 2,40 g (65,6%) norimos druskos; lyd. temp.: 178-180°C.

[0103] Pagal potenciometrinio titravimo natrio hidroksido tirpalu duomenis aktyvios medžiagos kiekis produkte yra 100, 3%.

[0104] Teorinis vandens kiekis . ( skaičiuojant.. C₁₈H₁₉N₃0 , HC1. 2H20) yra 9, 85%. Išmatuotas vandens kiekis yra 10, 03%.

Apibrėžtis

1. Nauji karbozolono junginiai, kurių formulė

2. Junginys, pasirinktas iš grupės, i, kurią įeina:3-etoksalil-9-metil-l,2,3,§-tetrahidro-4H-karbazol-4-onas,metil 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilatas,etil 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilatas,3-h.idroksimetil-9-metil-l, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilo rūgšties laktonas ir9-metil-3-/(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil/- l, 2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilo rūgštis.

3. Karbazolono junginių, kurių formulė

4. Būdas pagal 3 punkto b) dali,, besiskiriantis tuo, kad junginio, kurio formulė ( Ia), kurioje R₂ turi aukščiau aprašytas reikšmes, atlieka reakciją su formaldehidu, naudojant nuo 1 iki 2 molių, geriausia nuo 1, 2 iki 1, 6 molių, formaldehido, esant ne daugiau, * kaip 0, 2 molio bazinio katalizatoriaus, geriausia šarminio jnetalo karbonato arba trialkilamino.

5. Būdas pagal 3 punkto b) dali junginiams, kurių ^formulė ( Ib), kurioje R_^ turi aukščiau aprašytas reikšmes, besiskiriantis tuo, kad reakciją su formaldehidu atlieka C^- alkanolyje.

6. Būdas pagal 3 punkto, b) dali junginiui, kurio formulė ( Ic), besis_kiriantis tuo, kad reakciją su formaldehidu atlieka dipoliariniame aprotoniniame tirpiklyje.

7. Būdas pagal 3 punkto d) dali,, besiskiriantis tuo, kad oksalilo grupę . atskelia panaudojant C- C ryšio alkoholizės reakciją, dalyvaujant C1. 4- alkanoliuif ir atskeltą grupę suriša, sudarant druską su baze, stipresne už 2- metilimidazolą, geriausia su trietilaminu.

8.. Būdas pagal 3 punkto c) dali, besiskiriantis tuo, kad naudoja 2- metilimidazolo kiekius nuo 1, 0 iki 3, 0 molių, geriausia nuo 1, 5 iki 2, 0 molių, skaičiuojant pagal jungini,, kurio formulė ( Ib), kurioje R₁ yra metilo arba etilo grupės, arba pagal jungini,, kurio formulė yra ( Ic).

9. Būdas pagal bet kuri, iš 3 punkto c) dali,, 7 punktą arba 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja aprotonini, tirpikli,, geriausia eterio tipo. tirpikli, arba dimetilsulfoksidą, sulfolaną arba dimetilformamidą.

Brėžiniai