[LT] Šis išradimas skirtas naujai saldinančiai medžiagai ir jos gavimo būdui. Ši nauja saldinanti medžiaga yra L-asparto arba L-gliutamino rūgšties 2-pakeistas acilo darinys, kurio formulė yra:@@ CO - NH - R' @ :@ :@ R - NH - C - H@ :@ :@ (CH2)n@ /@ COOH @@ kurioje R yra acilo grupė, kurios formulė yra@ @ R1@ I@ R3 - C - CO@ I@ R2@kurR' yra grupė, kurios formulė yra:@@@@@@o R1, R2, R3, X, Y ir Z yra įvairiai apibrėžti. Ši nauja saldinanti medžiaga pasižymi labai dideliu saldumu ir dideliu stabilumu, suderinamu su pramoninio naudojimo sąlygomis, ir ypač tinka naudoti bealkoholinių gėrimų saldinimui.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas naujai saldinančiai medžiagai, gautai iš L-asparto arba L-gliutamino rūgšties, ir jos gavimo būdui.
[0002] Ši nauja saldinanti medžiaga yra ypač naudinga, pasal-dinant įvairius produktus, ypač gėrimus, ypatingai be-alkoholinius gėrimus, maistą, konditerijos gaminius, pyragaičius, kramtomas gumas, higienos produktus ir tualeto reikmenis, taip pat kosmetikos, farmacinius ir veterinarinius produktus.
[0003] Žinoma, pasaldinanti medžiaga tik tada yra tinkama naudoti pramoniniu mastu, jei ji, pirma, yra pakankamai saldi, kad panaudojimo kaina galėtų būti sumažinta, ir antra, yra pakankamo stabilumo, suderinamo su panaudojimo sąlygomis.
[0004] Konkrečiu bealkoholinių gėrimų atveju, kuris sudaro pagrindinę saldinančių medžiagų panaudojimo sritį, labai sunku pasiekti pakankamą stabilumą, tuo labiau, kad šių gėrimų pobūdis yra rūgštinis su pH paprastai tarp 2.5 ir 3.5.
[0005] JAV patentuose Nr. 3.725.453 ir 3.775.460 yra atskleistos saldinančios medžiagos, gautos iš L-asparto rūgš-ties, kurių bendra formulė yra
[0006]
[0007] kurioje X yra CF3 arba CC13 ir kur Y yra 4-CN-C6H4, 4-Cl-C6H4, 4-Br-C6H4, 4-F-C6H4 arba C6H5. Buvo įvertintas
[0008] kai kurių iš šių junginių saldumas (J. Med. Chera., 1973, 16 (2), p. 162-166) .
[0009] Pvz., (1) formulės junginio (X=CF3 ir Y=4-CH-C6H4) saldumas yra 3000 kartų didesnis už sacharozės saldumą, (lyginant su 2% sacharozės tirpalu):
[0010] Bendros formulės (A) junginių, kuriems X=CF3 ir Y=4-C1-C6H4 arba C6H5, saldumas yra mažesnis negu (1) formulės jun-ginių saldumas, kuris yra tarp 12 ir 120 kartų didesnis negu sacharozės saldumas.
[0011] Be to, buvo parodyta, kad L-aspartilo likutis aukščiau nurodytuose junginiuose gali būti pakeistas jo aukštes-niuoju homologu (L-gliutamilo likutis) be žymesnio saldumo pasikeitimo (Naturwissenschaften, 1981. 6Q, 143).
[0012] Japonijos patentas Nr. 87-132847 apskritai atskleidžia saldinančias medžiagas, kurių bendra formulė yra
[0013]
[0014] kurioje X yra CF3CO arba CC13C0, Y yra H, halogenas, CN arba N02 ir n yra 1 arba 2, kur žvaigždutė rodo, kad aminorūgšties likutis yra L arba DL konfigūracijos. Tik du junginiai yra specialiai aprašyti, kurie yra gauti iš L- asparto rūgšties ( n=l), kuriems Y=H ir X=CF3CO ir CC13C0, ir jų saldumas yra atitinkamai 40 ir 1 kartą didesnis už sacharozės saldumą.
[0015] Japonijos patentas Nr. 87- 252754 apskritai atskleidžia saldinančias medžiagas, kurių bendra formulė yra:
[0016]
[0017] Vienintelis iš aprašytų junginių, kuris gautas iš L-gliutamino rūgšties, yra mažo saldumo apie 2 kartus didesnio už sacharozės, dėl to nėra galimybės ji, naudoti pramonėje.
[0018] Europos patente Nr. 0.338.946 pasiūlyta nauja saldi-nančių medžiagų šeima, kurių bendra formulė yra
[0019]
[0020] Tuo budu tik ribotas skaičius junginių, aprašytų šioje srityje, pasižymi perspektyviu saldumu.
[0021] Be to, visi šie junginiai turi trūkumą, vertinant juos kaip saldinančias medžiagas, kad jie yra mažo stabilumo vandeniniame tirpale (t.y. normaliose sintetinių sal-dinančių medžiagų naudojimo sąlygose), kas žymiai ap-riboja ar daro neįmanomą jų naudojimą pramoniniu mastu.
[0022] Tuo būdu šio išradimo tikslas yra pateikti naują sal-dinančių medžiagų, gautų iš L-asparto arba L-gliutamino rūgšties, šeimą, kuri pasižymi puikiomis skonio sa-vybėmis, susijusiomis su dideliu (daugiau kaip 20000 kartų didesnio už sacharozės) saldumą.
[0023] Kitas šio išradimo tikslas yra pateikti naują saldi-nančių medžiagų šeimą, pasižyminčią dideliu stabilumu, suderinamu su pramoninio naudojimo reikalavimais.
[0024] Ir taip, pagal pirmą savybę šis išradimas skirtas naujai saldinančiai medžiagai, kurios formulė yra:
[0025] R yra acilo grupė, kurios formulė yra
[0026]
[0027] Rį yra metilo, etilo, propilo, izopropilo, fenilo, metoksilo, etoksilo, trihalogenmetilo, chloro arba chlormetilo grupė;
[0028] R2 yra vandenilio atomas arba metilo, etilo arba metoksilo grupė;
[0029] arba Rx ir R2 kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro cikloalkilo grupę, turinčią nuo 3 iki 6 anglies atomų; ir
[0030] R3 yra alkilo grupė, turinti nuo 3 iki 11 anglies atomų, alkenilo grupė, turinti nuo 3 iki 7 anglies atomų, cikloalkilo grupė, turinti nuo 3 iki 7 anglies atomų, cikloalkilalkilo grupė, kurios cikloalkilo dalis turi nuo 3 iki 6 anglies atomų ir alkilo dalis turi nuo 1 iki 3 anglies atomų, fenilo grupė, fenilalkilo grupė, kurios alkilo dalis turi nuo 1 iki 3 anglies atomų, alkoksilo grupė, turinti nuo 3 iki 10 anglies atomų, cikloalkoksilo grupė su 3-6 anglies atomais, kurioje dvi padėtys, gretimos angliai 1, sujungtai su de-guonimi, kiekviena gali būti pakeistos viena arba dviem metilo grupėmis, cikloalkilalkoksilo grupė, kurios cikloalkilo dalis turi nuo 1 iki 3 anglies atomų;
[0031]
[0032] kurioje Y ir Z, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra N arba CH ir kurioje X yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš CN, N02, Cl, CF3, COOCH3, COCH3, COCF3, C0NH2, CON(CH3)2, S02CH3, N3 ir H;
[0033] Į išradimą įeina visi galimi (I) formulės junginių di-astereoizomerai ir jų mišiniai. (I) bendroje formulėje tinkamesnė trihalogenmetilo gru-pė yra trifluormetilo arba trichlormetilo grupė.
[0034] Be to, alkilo, alkenilo arba alkoksilo grupės gali tu-rėti linijinę arba šakotą grandinę.
[0035] Alkilo grupė, turinti nuo 3 iki 11 anglies atomų, yra, pvz., propilo, izopropilo, butilo, pentilo, izopentilo, heksilo, izoheksilo, neoheksilo, 2,2-ditret-butiletilo arba 3,3-ditret-butilpropilo grupė.
[0036] Alkenilo grupė, turinti nuo 3 iki 7 anglies atomų, yra, pvz., propenilo, butenilo, izopentenilo, izoheksenilo arba neoheptenilo grupė.
[0037] Alkoksi grupė, turinti nuo 3 iki 10 anglies atomų, yra, pvz., propoksilo, izopropoksilo, butoksilo, pentoksilo, heksiloksilo, izoheksiloksilo, neoheptiloksilo, etil-propilmetoksilo, dipropilmetoksilo, ditret-butilmetok-silo arba ditret-butiletoksilo grupė.
[0038] Cikloalkoksi grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, kurioje dvi gretimos angliai 1, prijungtai prie de-guonies atomo, pozicijos kiekviena gali būti pakeista 1 arba 2 metilo grupėmis, yra, pvz., ciklopropilo, ciklobutilo, 2,2,4,4-tetrametilciklobutilo, ciklopentilo, 2,2,5,5- tetrametilciklopentilo, cikloheksilo, 2,6-di-metilcikloheksilo arba 2,2,6,6-tetrametilcikloheksilo grupė.
[0039] Ri yra metilo, etilo, fenilo, metoksilo, etoksilo, trifluormetilo, chloro arba chlormetilo grupė.
[0040] R2 yra vandenilio atomas arba metilo ar etilo grupė;
[0041] arba Rx ir R2 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro ciklopropilo, ciklobutilo arba ciklopentilo grupę; ir
[0042] R3 yra normali alkilo grupė, turinti nuo 3 iki 5 anglies atomų, šakota alkilo grupė, turinti nuo 3 iki 7 anglies atomų, alkenilo grupė, turinti nuo 3 iki 7 anglies atomų, cikloalkilo grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkilmetilo arba cikloalkiletilo grupė, kurios cikloalkilo dalis turi nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenilo grupė, fenilmetilo grupė, fe-niletilo arba fenilizopropilo grupė, alkoksi grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkoksi grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkilmetoksilo grupė, kurios cikloalkilo dalis turi nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenoksilo grupė ar fenilmetoksilo ar feniletoksilo grupė;
[0043] Tinkamesnė saldinanti medžiaga pagal šį išradimą skiriasi tuo, kad: Rj yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš CH3, C2H5, C6H5 ir CH30;
[0044] R2 yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir CH3; arba Rx ir R2 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro ciklopropilo grupę;
[0045] R3 yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš CH3(CH2)2, CH3(CH2)3, CH3(CH2)4, (CH3)2CH(CH2)2, c-C6Hu , C-C6H11CH2 , C6H5, C6H5CH2, c-C6HnO ir C6H50.
[0046] Dar tinkamesnė saldinanti medžiaga pagal ši, išradimą skiriasi tuo, kad: Rx yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš CH3, C2H5;
[0047] R2 yra H arba CH3;
[0048] R3 yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš CH3(CH2)3, CH3(CH2)4, c-C6HuO ir C6H50.
[0049] Visos taip apibrėžtos saldinančios medžiagos yra didelio saldumo, kuris apskritai yra bent lygus žinomų šioje srityje saldžiausių junginių saldumui.
[0050] Išradimas remiasi visiškai netikėtu atradimu, kad 2-pakeistos acilo grupės R buvimas junginiuose, gautuose iš L-asparto arba L-gliutamino rūgšties, žymiai padidina tokių junginių saldumą.
[0051] Be to, buvo pastebėta, kad išradimo junginių saldumas keičiasi, priklausomai nuo acilo grupės R konfigū-racijos (kai Rx, R2 ir R3 yra skirtingi radikalai).
[0052] Pvz., kai Rx yra metilo grupė ir R2 yra vandenilio atomas, atrasta, kad tuo atveju, kai R3 yra butilo grupė, junginių, kuriuose acilo grupė yra (S) kon-figūracijos, saldumas yra didesnis negu atitinkamų jun-ginių, kuriuose acilo grupė yra (R) konfigūracijos. Priešingai, kai R3 yra fenoksilo grupė, junginių, kuriuose acilo grupė yra (R) konfigūracijos, cukringumas yra žymiai didesnis negu atitinkamų junginių, kuriuose acilo grupė yra (S) konfigūracijos.
[0053] Dėl šios priežasties (I) formulės junginiai, kuriuose acilo radikalas R yra tokios konfigūracijos:
[0054] kur R3 yra toks, kaip apibrėžta aukščiau, sudaro labai naudingą junginių pagal ši išradimą klasę.
[0055] Taip pat buvo pastebėta, kad tarp šių junginių tie, kurie gauti iš L-gliutamino rūgšties, pasižymi ženkliu stabilumu, suderinamu su griežčiausiais pramonės reikalavimais, ypač bealkoholinių gėrimų gamybos reikalavimais .
[0056] Tuo būdu išradimo (I) formulės junginiai, kuriuose n lygus 2, yra ypatingai naudingi ir sudaro rekomen-duojamą išradimo junginių poklasę.
[0057] Taip pat buvo pastebėta, kad (I) formulės junginiai, kuriuose radikalas R' yra grupė, kurios formulė
[0058]
[0059] yra ypatingai tirpūs ir didelio saldumo dėl poliarinio azoto atomo buvimo žiede, ir tarp jų tinkamesni yra junginiai, kuriems X yra CN.
[0060] Kaip tik dėl šios priežasties kita rekomenduojama iš-radimo junginių klasė yra junginiai, kurių bendra for-mulė yra:
[0061] kurioje R2 yra vandenilio atomas arba metilo grupė ir R3 yra toks, kaip apibrėžtas aukščiau.
[0062] Šios klasės saldinančios medžiagos yra ypatingai didelio cukringumo, ypač kai R3 yra butilo arba fenoksilo grupė.
[0063] Tuo būdu, dabar rekomenduojami šio išradimo junginiai yra tokie:
[0064] N-[ (S)-2-metilheksanoil] -alfa-L-gliutamil-5-aminopiri-din-2-karbonitrilas, kurio formulė yra:
[0065] N-(2,2-dimetilheksanoil)-alfa-L-gliutamil-5-aminopiri-din-2-karbonitrilas, kurio formulė yra:
[0066] N-[ (R)-2-fenoksipropanoil] -alfa-L-gliutamil-5-aminopiri-din-2-karbonitrilas, kurio formulė yra:
[0067] Apskritai išradimo junginiai skiriasi nuo iki šiol žinomų šioje srityje žymiai didesniu saldumu, kuris gali būti iki daugiau kaip 100 (šimtą) kartų didesnis. Pvz., kai kurių iš išradimo junginių saldumas gali būti iki daugiau kaip 20000 kartų didesnis už sacharozės; tai yra žymiai didesnis saldumas negu iki šiol žinomų šioje srityje junginių, kurių saldumas vidutiniškai yra žymiai mažesnis.
[0068] Kaip minėta anksčiau, (1) junginio, aprašyto JAV patentuose Nr. 3.725.453 ir 3.775.460, saldumas yra 3000 kartų didesnis už sacharozės, (2) junginio, minimo Japonijos patente Nr. 87-132847, saldumas tik 40 kartų didesnis už sacharozės ir (3) bei (4) junginių, apra-šytų Japonijos patente Nr. 87-252754 ir Europos patente Nr. 0.338.946, saldumas atitinkamai yra 720 ir 1000 kartų didesnis už sacharozės.
[0069] Tuo būdu iki šiol žinomų šioje srityje junginių, kurie yra naudingiausi saldinimo požiūriu, saldumas yra 8-30 kartų mažesnis už rekomenduojamų šio išradimo junginių saldumą.
[0070] Išradimo junginių stabilumas, ypač tų, kurie turi L-gliutamino likuti,, yra labai didelis ir tam tikrais atvejais gali būti tris šimtus kartų didesnis už iki šiol žinomų šioje srityje junginių. Taip pagreitinto senėjimo tyrimais (ilgalaikis vandeninio tirpalo, kurio pH yra 3, šildymas 70°C temperatūroje) buvo įrodyta, kad du būdingi išradimo junginiai, būtent (5) ir (6) junginiai, nurodytose pagreitinto senėjimo sąlygose tu-ri 60 (šešiasdešimt) dienų skilimo pusperiodi, (pusės kiekio suskilimo periodą).
[0071] Palyginant buvo įvertintas penkių aprašytų žinomų šioje srityje junginių skilimo pusperiodis tose pačiose stan-dartinėse sąlygose. Taip (1) junginio, aprašyto JAV patentuose Nr. 3 725 453 ir 3 775 460, skilimo pusperiodis yra apie 15 valandų, (2) junginio, minimo Japonijos patente Nr. 87-132847, skilimo pusperiodis yra 20 valandų ir (3) junginio, aprašyto Japonijos patente Nr. 87-252754, skilimo pusperiodis yra apie 8 valandos, o junginio, aprašyto Europos patente Nr. 0 338 946, skilimo pusperiodis yra apie dvi dienas. Visais atvejais būdingų šio išradimo junginių stabilumas yra daug didesnis ir jų skilimo pusperiodis yra 30-300 kartų ilgesnis.
[0072] Galiausiai, lyginant su plačiausiai šiuo metu naudojama sintetine saldinančia medžiaga, būtent, aspartamu (7), kurio saldumas yra 180 kartų didesnis už sacharozės, šio išradimo rekomenduojami junginiai yra daugiau negu 120 kartų saldesni, bet taip pat iki 60 kartų sta-bilesni, nes aspartamo skilimo pusperiodis yra tik viena diena šiose standartinėse sąlygose.
[0073] Fig. 1 pateiktos žinomų šioje srityje (1), (2), (3) ir (4) junginių, dviejų būdingų šio išradimo (5) ir (6) junginių, o taip pat aspartamo (7) stabilumo kreivės.
[0074] Ir taip, 2-pakeisto acilo buvimas saldinančioje išra-dimo medžiagoje žymiai padidina junginių, gautų iš L-asparto arba L-gliutamino rūgšties, saldumą ir todėl žymiai sumažina jų kainą. Be to, šie junginiai yra didesnio stabilumo, ypač tie, i, kuriuos įeina L-gliutamino rūgštis. Pradžioje buvo neįmanoma numatyti, kad acilo grupės, pakeistos 2-pozicijoje, įvedimas išradimo tinkamesniuose junginiuose arba L-gliutamino rūgšties pasirinkimas duos tokį rezultatą, kadangi yra žinoma, kad bet koks, net mažas saldinančios medžiagos mole-kulinės struktūros pakeitimas gali panaikinti cuk-ringumą ir kitas susijusias savybes, pvz., stabilumą. Saldinančios išradimo medžiagos gali būti pridėtos bet kuriuos maisto produktus, kuriems reikalingas sal-dus skonis, jei jie yra įdedami pakankamais kiekiais, kad būtų pasiektas reikalingas saldumas. Optimali saldinančios medžiagos koncentracija priklausys nuo įvairių faktorių, tokių kaip, pvz., saldinančios me-džiagos saldumas, produktų saugojimo ir naudojimo są-lygos, konkretūs produkto komponentai, maisto produktų skonio profilis bei reikalingas saldumo lygis. Bet kuris specialistas gali lengvai nustatyti optimalų sal-dinančios medžiagos kiekį, kuris turi būti panaudotas, paprastos degustacinės analizės būdu. Apskritai šio išradimo saldinančios medžiagos yra pridedamos i, maisto produktus 10-500 mg saldinančios medžiagos/ maisto produkto kilogramui arba litrui kiekiu, priklausomai nuo junginio saldumo. Akivaizdu, kad koncentruoti pro-duktai turės didesnius saldinančios medžiagos kiekius ir paskui bus atskiedžiami priklausomai nuo numatyto galutinio panaudojimo.
[0075] Šio išradimo saldinančios medžiagos gali būti įdėtos į produktus grynos, bet dėl didelio jų saldumo jos paprastai maišomos su tinkamu nešikliu ar užpildu.
[0076] Naudingi tinkami nešikliai ar užpildai parenkami iš grupės, susidedančios iš polidekstrozės, krakmolo, mal-todekstrinų, celiuliozės, metilceliuliozės, karboksime-tilceliuliozės ir kitų celiuliozės darinių, natrio al-ginato, pektinų, dervų, laktozės, maltozės, gliukozės, leicino, glicerolio, manito, sorbito, natrio bikar-bonato, fosforo, citrinos, vyno, fumaro, benzoinės, sorbino ir propano rūgščių bei jų natrio, kalio ir kalcio druskų, o taip pat jų ekvivalentų.
[0077] Šio išradimo saldinančios medžiagos gali būti naudo-jamos maisto produktuose kaip vienintelė saldinanti me-džiaga, arba dviejų ar trijų šio išradimo saldinančių
[0078] medžiagų mišinyje. Be to, šios saldinančios medžiagos gali būti sumaišomos su kitomis saldinančiomis me-džiagomis, tokiomis kaip cukrus (sacharozė), kukurūzų sirupas, fruktozė, saldūs dipeptidiniai dariniai (as-partamas, alitamas), neohesperidino dihidrochalkonas, hidrinta izomaltuliozė, steviozidas, L cukrus, gli-cirizinas, ksilitas, sorbitas, manitas, acesulfamas-K, sacharinas ir jo natrio, kalio, amonio bei kalcio druskos, ciklamino rūgštis ir jos natrio, kalio bei kalcio druskos, sukralozė, monelinas, taumatinas bei jų ekvi-valentai .
[0079] Apskritai šio išradimo junginiai gali būti gauti būdu, kuris leidžia dviejų amidinių jungčių susidarymą prie L-asparto rūgšties (n=l) ir L-gliutamino rūgšties (n=2) alfa-amino ir alfa-karboksilo grupių.
[0080] Pagal antrą šio išradimo savybę šis išradimas skirtas (I) formulės saldinančios medžiagos, apibrėžtos aukš-čiau, gavimo būdui, į kuri, įeina tokių junginių reakcija vieno su kitu bet kokia tvarka: iš vienos pusės L-asparto rūgštis arba L-gliutamino rūgštis, kuriose atitinkamai beta- arba gama-karboksilo grupė yra apsaugota, jeigu reikia, ir
[0081]
[0082] taip, kad susidarytų dvi amido jungtys prie L-asparto arba L-gliutamino rūgšties alfa-amino ir alfa-karboksilo grupių; ir jei reikia, gauto produkto pavertimas i, fiziologiškai priimtiną druską, tokią kaip natrio, kalio, amonio, kalcio ar magnio druska.
[0083] Todėl būdas pagal ši, išradimą skiriasi tuo, kad i ji, įeina amido jungties sudarymas tarp rūgšties, kurios formulė yra:
[0084]
[0085] kur Rlf R2, R3, n ir R1 šiose formulėse yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau.
[0086] Tokios amidinės jungtys gali būti gautos daugeliu li-teratūroje aprašytų būdų. Tokių jungčių sukūrimo tvarka priklauso nuo specialisto pasirinkimo ir konkretaus pasirinkto būdo. Taip karboksirūgšties kondensacijos reakcija su aminu gali būti atlikta arba dalyvaujant tinkamam dehidratacijos agentui, tokiam kaip karbodi-imidas, ypač N,N1-dicikloheksilkarbodiimidas, arba ak-tyvuojant vieną iš dviejų reagentų, t.y. amino arba karboksirūgšties reagentą. Šiuo atveju karboksilo grupė gali būti aktyvuota įvairiais būdais, tarp kurių reikia pažymėti tuos, i kuriuos įeina mišraus anhidrido, chloranhidrido, azido arba aktyvuoto tarpinio esterio (tokio kaip, pvz., paranitrofenolio arba N-hidroksi-sukcinimido esterio) sintezė.
[0087] Konkrečiu L-asparagino arba L-gliutamino rūgšties atveju kartais prieš vykdant amidinės kondensacijos reakciją gali būti būtina apsaugoti šoninės grandinės beta- arba gama-karboksilo grupę. Tam egzistuoja daug apsauginių grupių, aprašytų literatūroje. Labiausiai įprastas esterio, konkrečiau, tret-butilo esterio arba benzilo esterio pavidalo blokavimas.
[0088] Tačiau tam tikrais atvejais blokavimo galima išvengti, sudarant vidinį anhidridą tarp iš vienos pusės alfa-karboksilo grupės ir iš kitos pusės L-asparto arba L-gliutamino beta- arba gama-karboksilo grupės pagal lygtį:
[0089] esant galimybei alfa-amino grupę arba paversti druska (pvz., hidrochloridu, sulfatu arba benzensulfonatu) ar-ba apsaugoti apsaugine grupe. Literatūroje yra aprašyta daugybė apsauginių grupių alfa-amino grupės apsaugo-jimui, pvz., trifluoracetilas, benziloksikarbonilas ar-ba tret-butoksikarbonilas.
[0090] Kitas būdas, kuris leidžia išvengti šios beta- arba gama-karboksilo grupės blokavimo, susideda iš amidinės kondensacijos reakcijos vykdymo vandeniniame tirpale, ir tuo atveju aktyvacija yra atliekama, paverčiant karboksirūgštį (R1R2R3)CCOOH jos chloranhidridu. Ypač geri rezultatai gaunami atliekant reakciją bazinėje terpėje vandens/tetrahidrofurano mišinyje. Tinkamesni baziniai agentai yra NaHC03, Na2C03, NaOH arba KOH. Kaip tokio būdo pavyzdys gali būti paminėta tokia reakcija, po kurios gaunami išradimo junginių pirmtakai:
[0091] Išradimo saldančios medžiagos taip pat gali būti pa-verstos druskomis su fiziologiškai priimtinomis ne-organinėmis arba organinėmis bazėmis, kurios labai pagerina jų ištirpimą vandeniniame tirpale. Labiausiai tinkamos yra natrio, kalio, amonio, kalcio arba magnio druskos. Šios druskos gali būti gautos, koncentruojant vandenini, tirpalą, kuriame yra išradimo junginio ir pasirinkto bazinio agento, tokio kaip, pvz., NaOH arba Na2C03 natrio druskų atveju.
[0092] Išradimo junginių jų rūgšties arba druskos pavidalu gryninimas yra atliekamas standartiniais būdais, to-kiais kaip perkristalinimas arba chromatografija. Jų struktūra ir jų grynumas buvo tikrinami įprastais būdais (plonasluoksnė chromatografija, didelio efektyvumo skysčių chromatografija (DESC), ir spektroskopija, branduolių magnetinis rezonansas, elementinė analizė).
[0093] Aprašytų pavyzdžiuose junginių saldumą vertino 8 spe-cialistų grupė. Tai daroma palyginant junginių kin-" tančios koncentracijos vandeninio tirpalo skoni, su 2%, 5% arba 10% kontroliniu sacharozės tirpalu. Tiriamų junginių saldumas lyginamas su sacharozės saldumu, yra vertinamas pagal junginio ir sacharozės svorių santyki,, esant vienodam saldumo intensyvumui, t.y. kada tiriamo junginio ir kontrolinio sacharozės junginio saldumo in-tensyvumas yra vienodas daugelio specialistų nuomone. Iki šiol žinomų šioje srityje junginių ir šio išradimo junginių stabilumas buvo matuojamas, naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (DESC) nustatyti produkto kieki,, išliekantį po pagreitinto senėjimo rūgštinėje terpėje (fosfato buferis su pH 3) ir aukštoje temperatūroje (70°C) . Šiose eksperimento sąly-gose skilimo pusperiodžio (laiko, atitinkančio 50% su-irimą) matavimas įgalina įvertinti potencinį taip ti-riamų junginių stabilumą. Mažo stabilumo junginys turės labai trumpą tik kelių valandų skilimo pusperiodį, tuo tarpu labai stabilaus junginio pusperiodis yra ke-liasdešimt dienų, kaip yra, pvz., (5) ir (6) junginių atveju, kai šių junginių pusperiodis yra apie 60 dienų
[0094] Išradimo konkretus įgyvendinimas ir jo pranašumai labiau paaiškės iš toliau pateikiamų neapribojančių pa-vyzdžių .
[0095] Tarp įvairių galimų šio išradimo junginių gavimo būdų vienas tinkamesnis būdas susideda iš amino darinio, kurio formulė yra
[0096]
[0097] kondensavirao su karboksirūgštimi, kuri aktyvuojama iš anksto pervedant į jos chloranhidridą. Karboksirūgštis yra arba komerciškai turima, arba yra gaunama būdais,
[0098] aprašytais literatūroje: (žiur., pvz., J. Amer. Chem. Soc., 1970, 12, 1397) .
[0099] Amino darinys gali būti naudingai gautas būdu, aprašytu J. Med. Chem. 1973, 1_6, 163, iš L-asparto arba L-gliutamino rūgšties ir formulės H2N-R' amino, pastarajam paprastai komerciškai turimam arba gaunamam būdais, aprašytais literatūroje (pvz.: Khim. Geterotsikl. Soedin., 1974, 12^, 1645; Khim. Geterotsikl. Soedin., 1982, įl, 1545; Collect. Czech. Chem. Commun., 1975, 40, 1384).
[0100] 1. N-[( S)- 2- metilheksanoil]- alfa- L- gliutamil- 5- aminopi-ridin- 2- karbonitrilo ( 5 formulė) :
[0101] sintezė
[0102] Šio junginio gavimui 1.2 g (0.008 mol) (S)-2-me-tilheksanoilo chlorido (gauto paveikiant (S)-2-metil-heksano rūgšti,, fosforo pentachloridu, gauta būdu, ap-rašytu J. Biol. Chem. 1926, 7_0, 211; ten pat, 1932, 98, 1 ir Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 747) tirpalas 30 cm3 bevandenio tetrahidrofurano buvo įlašintas i, 1 g (0.004 mol) alfa-L-gliutamil-5-aminopiridin-2-karbonit-rilo (gauto pagal J. Med. Chem., 1973, 1€>, 163) ir 3.4 g (0.04 mol) NaHC03 tirpalą 30 cm3 vandens. Pamaišius 15 minučių 20°C temperatūroje tetrahidrofuranas buvo pa-šalintas vakuume ir likęs vandeninis tirpalas buvo pa-rūgštintas iki pH 2-3 su 6 N HC1 tirpalu, ir nusėdo 1 g
[0103] N-[ (S)-2-metilheksanoil] -alfa-L-gliutamil-5-aminopiri-din-2-karbonitrilo (išeiga 69%, lyd.t. 146°C, amorfinė medžiaga) po filtravimo ir sutrynimo j, miltelius hek-sane.
[0104] Šio junginio saldumas apytikriai atitinka (pagal svori,) 20000 (dvidešimt tūkstančių) kartų didesni, už sacha-rozės saldumą, lyginant su 2% sacharozės tirpalu, 15000 (penkiolika tūkst.) kartų didesni, saldumą, lyginant su 5% sacharozės tirpalu, ir 10000 (dešimt tūkst.) didesni, saldumą, lyginant su 10% sacharozės tirpalu; kitaip sa-kant, šiose sąlygose vandeninis 10 mg/l junginio tirpalas turi stiprų saldų skoni,, ekvivalentišką 10% sa-charozės tirpalo saldumui, kuris atitinka saldumą, paprastai naudojamą maisto gaminiuose.
[0105] Šio junginio stabilumas yra puikus. Įvertinimas, at-liktas standartinėse pagreitinto senėjimo sąlygose (pH 3, 70°C) , rodo, kad junginio skilimo pusperiodis šiose sąlygose yra apie 60 dienų. Dėl jo didelio saldumo ir didelio stabilumo galima numatyti plačiausią junginio panaudojimą maisto gaminiuose.
[0106] 2 . N-( 2, 2- dimetilheksanoil]- alfa- L- gliutamil- 5- aminopi-ridin- 2- karbonitrilo:
[0107] sintezė
[0108] Šis junginys yra gaunamas iš 2,2-dimetil-heksanoilo chlorido (gauto paveikiant fosforo pentachloridą 2,2-
[0109] dimetilheksano rūgštimi, gauta būdu, aprašytu J. Amer. Chem. Soc. 1970, L2, 1397) ir alfa-L-gliutamil-5-aminopiridin-2-karbonitrilo būdu, aprašytu priešeinan-čiame pavyzdyje (60% išeiga, lyd.t. 138°C, amorfinė medžiaga).
[0110] Šio junginio saldumas apytikriai atitinka (pagal svori,) 22000 (dvidešimt dviejų tūkstančių) kartų didesni, už sacharozės saldumą, lyginant su 2% sacharozės tirpalu, 15000 (penkiolika tūkst.) kartų didesni, saldumą, lyginant su 5% sacharozės tirpalu, ir 14000 (keturiolika tūkst.) didesnį saldumą lyginant su 10% sacharozės tirpalu. Šio junginio stabilumas taip pat yra puikus, nes skilimo pusperiodžio įvertinimas, gautas standartinėse sąlygose (pH 3, 70°C) , yra apie 70 dienų. Kaip ir ankstesniame pavyzdyje, galima numatyti plačiausią junginio panaudojimą maisto gaminiuose.
[0111] 3 . N-[( R)- 2- fenoksipropanoil]- alfa- L- gliutamil- 5- amino-piridin- 2- karbonitrilo ( 6 formulė) :
[0112] sintezė
[0113] Šis junginys yra gaunamas iš (R)-2-fenoksi-propanoilo chlorido (gauto pagal Nouv. J. Chim., 1982, 1_0, 685; Chem. Ber. 1984, 117, 3457; J. Chem. Soc. C. 1968, p. 1317; Ark. Kemi 1952, 4, 325) ir alf a-L-gliutamil-5-aminopiridin-2-karbonitrilo būdu, aprašytu priešeinan-
[0114] čiame pavyzdyje (išeiga 40%, lyd.t. 110°C., amorfinė medžiaga).
[0115] Šio junginio saldumas atitinka apytikriai (pagal svori,) 25000 (dvidešimt penkis tūkst.) kartų didesni, už sa-charozės, lyginant su 2% sacharozės tirpalu. Jo stabilumas, įvertintas standartinėse sąlygose (pH 3, 70°C) , taip pat yra labai didelis, apie 60 dienų, kas taip pat leidžia numatyti labai platų šio junginio panaudojimą maisto gaminiuose.
[0116] 4 . N-[( S)- 2- metilheksanoil]- alfa- L- gliutamil- 4- aminofe-nil- karbonitrilo:
[0117] Norint gauti N-[ ( S)- 2- metilheksanoil] - alfa- L- gliutamil-4- aminofenilkarbinitrilą, 1. 2 g ( 0. 008 mol) ( S)- 2- me-til- heksanoilo chlorido ( gauto fosforo pentachlorido reakcija su atitinkama rūgštimi) 30 cm3 bevandenio tetrahidrofurano sulašinama i, 1 g ( 0. 004 mol) alfa- L-gliutamil- 4- aminofenilkarbonitrilo, paruošto pagal bū-dą, aprašytą čia aukščiau, ir 3. 3 g NaHC03 tirpalą 30 cm3 vandens. Po 15 minučių maišymo 20°C temperatūroje tetrahidrofuranas atskiriamas vakuume ir likęs vandeninis tirpalas parūgštinamas iki pH 2- 3 6N HC1 tirpalu, taip gaunama 1 g N-( S)- 2- metilheksanoil- alfa- L-gliutamil- 4- aminofenilkarbonitrilo ( išeiga 69%, lyd. t. 143°C, amorfinė medžiaga) nuosėdų po filtracijos ir sutrynimo i, miltelius.
[0118] Šio junginio saldumas atitinka apytikriai ( pagal svori,) 9000 ( devynis tūkst.) kartų didesni, už sacharozės sal-dumą, lyginant su 2% sacharozės tirpalu. Jo stabilumas yra puikus. Skilimo pusperiodis, įvertintas aukščiau aprašytose sąlygose ( pH 3, 70°C), yra apie 60 dienų.
[0119] Žemiau pateikiamoje 3 lentelėje kaip pavyzdžiai pateikti keli junginiai, gauti nurodytais būdais, taip pat santykinio saldumo (SC), paskaičiuoto pagal svorį, lyginant su 2% sacharozės tirpalu, reikšmės. Jei grupės Rx, R2 ir R3 skirtingos, asimetrinės anglies, prie kurios šios grupės yra prijungtos (anglis pažymėta žvaigž-dute) , konfigūracija žymima pagal įprastas stereoche-mijos taisykles, panaudojant R/S-nomenklatūrą: R, S arba RS, kai tame pačiame junginyje koegzistuoja abi konfigūracijos.
[0120] Pridedame Fig. 1 parodyti kelių iki šiol žinomų šioje srityje junginių, aspartamo (plačiausiai naudojama sin-tetinė saldinanti medžiaga) ir kelių išradimo junginių palyginamieji irimo kreivių tyrimai. (l)-(4) kreivės rodo greitą (1)—(4) formulių junginių, aprašytų iki šiol žinomuose darbuose, irimą. (5) ir (6) junginių kreivės, iš kitos pusės, rodo dideli, išradimo junginių, ypač tų, kurie turi L-gliutamino rūgšties, stabilumą. Ir galiausiai (7) kreivė rodo santykinai mažą aspartamo stabilumą, kurio skilimo pusperiodis tose pačiose tyrimo sąlygose yra tik maždaug viena diena.
[0121]
1. Saldinanti medžiaga, kurios formulė yra:
2. Saldinanti medžiaga pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kadRx yra metilo, etilo, fenilo, metoksilo, etoksilo, trifluormetilo, chloro arba chlormetilo grupė;R2 yra vandenilio atomas arba metilo ar etilo grupė; arba Fų ir R2 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro ciklopropilo, ciklobutilo arba ciklopentilo grupę; irR3 yra normali alkilo grupė, turinti nuo 3 iki 5 anglies atomų, šakota alkilo grupė, turinti nuo 3 iki 7 anglies atomų, alkenilo grupė, turinti nuo 3 iki 7 anglies atomų, cikloalkilo grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkilmetilo arba cikloalkiletilo grupė, kurios cikloalkilo dalis turi nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenilo grupė, fenilmetilo grupė, fenil-etilo arba fenilizopropilo grupė, alkoksilo grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkoksilo grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkilmetoksilo grupė, kurios cikloalkilo dalis turi nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenoksilo grupė ar fenilmetoksilo ar feniletoksilo grupė;n ir R' yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau.
3. Saldinanti medžiaga pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kadRx yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš CH3, C2H5, C6H5 ir CH30;R2 yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir CH3; arba Rx ir R2 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro ciklopropilo grupę;R3 yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš CH3(CH2)2, CH3(CH2)3, CH3(CH2)4, (CH3)2CH(CH2)2, c-C6Hu, C-C6HuCH2, C6^5, C6H5CH2, c-C6HnO ir C6H50.
4. Saldinanti medžiaga pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad Rx yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš CH3, C2H5; R2 yra H arba CH3;R3 yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš CH3(CH2)3, CH3(CH2)4, c-C6HuO ir C6H50.
5. Saldinanti medžiaga pagal bet kuri, iš priešeinančių punktų, besiskirianti tuo, kad acilo radikalas R yra tokios konfigūracijos:
6. Saldinanti medžiaga pagal bet kuri, iš priešeinančių punktų, besiskirianti tuo, kad n=2.
7. Saldinanti medžiaga pagal bet kuri, iš priešeinančių punktų, besiskirianti tuo, kad radikalasR' yra grupė, kurios formulė yra
8. Saldinanti medžiaga pagal bet kuri, iš priešeinančių punktų, besiskirianti tuo, kad n=2 ir radikalas R' yra grupė, kurios formulė yra
9. Saldinanti medžiaga pagal bet kuri, iš priešeinančių punktų, besiskirianti tuo, kad X yra grupė CN.
10. Saldinanti medžiaga pagal bet kuri, iš priešeinančių punktų, besiskirianti tuo, kad ji yra natrio, kalio, amonio, kalcio arba magnio druskos pavidalo .
11. Saldinanti medžiaga pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad jos formulė yra:
12. Saldinanti medžiaga pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad R3 yra n-butilo grupė.
13. Saldinanti medžiaga pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad R3 yra fenoksilo grupė.
14. Saldinanti medžiaga pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra N-[ ( S)- 2- metilheksanoil] - alfa- L- gliutamil- 5- aminopiridin- 2- karbonitrilas.
15. Saldinanti medžiaga pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra N-( 2, 2- dimetilheksanoil)-alfa- L- gliutamil- 5- aminopiridin- 2- karbonitrilas.
16. Saldinanti medžiaga pagal ' 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra N-[ ( R)- 2- fenoksipro-panoil] - alfa- L- gliutamil- 5- aminopiridin- 2- karbonitrilas.
17. Saldinančios medžiagos pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad i, ji įeina tokių junginių reakcija vieno su kitu bet kokia tvarka:iš vienos pusės L- asparto rūgštis arba L- gliutamino rūgštis, kuriose atitinkamai beta- arba gama- karboksilo grupė yra apsaugota, jeigu reikia, iriš kitos pusės:- rūgštis, kurios formulė yra:
18. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad išankstinis L-asparto rūgšties beta-karboksilo grupės arba L-gliutamino rūgšties gama-karboksilo gru-pės blokavimas yra atliekamas, sudarant esterį, ypač tret-butilo esterį arba benzilo esterį; arba anhidridą, kurio formulė yra:
19. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina:a) L-asparto rūgšties arba L-gliutamino rūgšties reakcija su (III) formulės aminu, kad būtų gautas (II) for-mulės amino darinys pagal lygtį:
20. Budas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad i, ji, įeina:a) L-asparto rūgšties arba L-gliutamino rūgšties reakcija su (IV) formulės chloranhidridu pagal lygti: