[LT] Nauji junginiai, kurių bendra formulė I:@kurioje@A yra C1-4-alkileno grupė;@R1 yra C1-6-alkilas, oksialkilas, halogenintas alkilas, karboksialkilas, C5-6-cikloalkilas, aminoalkilas, kurio bendra formulė -(CH2)n,-NR2R3, kurioje n yra 1-3, o R1 ir R2 yra vandenilis arba C1-4 alkilas, arba kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro 5- arba 6-narį žiedą, ir, esant reikalui, turi antrą azoto atomą arba deguonies atomą heterocikliniame žiede;@arba@R1 gali būti taip pat fenilas, oksifenilas, karboksifenilas, benzilas arba dimetoksibenzilas, ir jų terapiškai tinkamos druskos turi vertingas kosulį raminančias savybes. Aprašomas junginių, kurių bendra formulė I, gavimo būdas.
[EN]
[0001] Išradimas priskiriamas naujiems oksidiazolilalkilpurino dariniams, jų farmaciškai tinkamoms druskoms, šių jun-ginių gavimo būdui ir šiuos junginius turintiems far-maciniams preparatams.
[0002] Junginiai, kurių bendra formulė I, pirmiausia naudojami kaip kosuli, raminanti medžiaga kvėpavimo organų susir-gimų atveju.
[0003] Išradimo objektas naujų oksadiazolilalkilpurino dari-nių, kurių bendra formulė (I):
[0004] R1 yra C^-alkilas, oksialkilas, halogenintas alkilas, karboksialkilas, C5_6-cikloalkilas, aminoalkilas, kurio bendra formulė - (CH2) n-NR2R3, kur n yra- 1-3, o R2 ir R3 yra vandenilis, C^-alkilas arba kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5-arba 6-narį ciklą, ir, esant reikalui, turi antrą azoto atomą arba deguonies atomą arba deguonies atomą heterocikliniame žiede, arba
[0005] R1 gali būti taip pat fenilas, oksifenilas, karboksifenilas, benzilas arba dimetoksibenzilas; gavimo bū-das ir šių junginių farmaciškai tinkamos druskos. Alkilo grupės gali būti tiesios arba šakotos grandinės. Kaip dimetoksibenzilo grupė, tinkamiausia yra 3,4-dimetoksibenzilas.
[0006] I bendros formulės junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti adityvinės druskos, gautos panaudojant neorganines rūgštis (pvz., druskos, sieros, fosforo rūgštis) arba organines rūgštis, tokias kaip karboninės rūgštys arba sulforūgštys (pvz., acto, vyno, maleino, pieno, citrinos, askorbino, benzoinės, oksibenzoilben-zoinė, nikotino, metansulfoninė, toluensulfoninė rūgš-tys ir t.t.), arba druskos, sudarytos su bazėmis, tokiomis kaip šarminiai ir žemės šarminiai metalai (pavyzdžiui, natrio, kalcio, magnio ir t.t. druskos), arba kompleksinės druskos (pavyzdžiui, su etilendiaminu susidarančios druskos).
[0007] Kvėpavimo organų susirgimų atveju nuo senų laikų gydy-mui naudojamos gamtinės medžiagos ir jų dariniai. Ypač plačiai naudojami junginiai, turintys morfolino lieka-ną. Labiausiai žinomas kosulį raminantis vaistas yra kodeinas. Tačiau šios centrinę nervų sistemą nespeci-fiškai veikiančios medžiagos turi daug nepageidaujamų pašalinių efektų. Paskutiniais dešimtmečiais buvo mė-ginama sukurti tokius kosulį raminančius vaistus, kurių pašaliniai efektai, būtų nedideli, arba visai nepa-sireikštų, naudojant juos terapinėmis dozėmis.
[0008] Tam tikri 1, 2, 4-oksadiazolo žiedą turintys junginiai priklauso aukščiau minėtai naujų kosulį raminančių medžiagų grupei (pvz., OKSOLAMINAS ir PRENOKSDIAZINAS).
[0009] 1, 2, 4-oksadiazolo žiedą turinčių junginių ratas buvo neseniai išplėstas tokia nauja junginių grupe, kurioje 1, 2, 4-oksadiazolo žiedas yra prijungtas prie teofilino purino liekanos 7-tos padėties per alkilo gran-dinėlę, Šie junginiai,■ be kosulį raminančio poveikio,
[0010] pasižymi ir žymiu kvėpavimą gerinančiu ir bron-cholitiniu efektu ir yra mažai toksiški (Vengrijos patentas Nr. 186 607).
[0011] Šio išradimo tikslas yra pagaminti naujus junginius, kurie dar labiau padidintų aukščiau minėtą tinkamą te-rapini, poveiki,.
[0012] Šio išradimo tikslui pasiekti buvo atliktas platus ir nuodugnus tiriamasis darbas purino darinių, turinčių 1, 2, 4-oksadiazolo žiedą, sintezės ir tyrimo srityje.
[0013] Netikėtai buvo rasta, kad nauji junginiai, kurių bendra formulė I, pasižymi ypatingai stipriu kosuli, raminančiu efektu.
[0014] Tirdami priklausomybę tarp cheminės struktūros ir bio-loginio veikimo, mes gavome nelauktą rezultatą, kad junginiuose, kurių bendra formulė I, purino žiedas labiau stiprina kosuli, raminanti, 1, 2, 4-oksadiazolo liekanos poveiki,, negu analogiški junginiai, turintys metilo pakaitą 1-je padėtyje.
[0015] Naujieji šio išradimo junginiai, kurių bendra formulė I, skiriasi nuo Vengrijos patente Nr. 186 607 aprašytų teofilino oksadiazolinių darinių tuo, kad juose 1-je purino liekanos padėtyje prie azoto atomo nėra metilo grupės.
[0016] Šis efektas yra nelauktas todėl, kad yra gerai žinoma, kad teofilino biologinis aktyvumas yra didesnis, negu teobromino.
[0017] Tas faktas, kad nelauktai stipraus ir ypatingai didelio kosuli, raminančio efekto pasireiškime lemiamą vaidmeni, vaidina 1, 2, 4-oksadiazolo žiedas yra įrodomas paly-ginamaisiais bandymais, panaudojant II bendros formulės junginius.
[0018] Junginiai, kurių bendra formulė II:
[0019] kuriuose purino liekana yra tokia pati, kaip ir I bendros formulės junginiuose, tik nėra uždaro 1,2,4-oksazolo žiedo, neturi praktiškai jokio kosulį rami-nančio aktyvumo.
[0020] Kosulį raminantis naujųjų išradime aprašomų I bendros formulės junginių efektas yra toks stiprus, kad šie junginiai keletą kartų viršija ne tik žinomus aukščiau minėtus kosulį raminančius 1,2,4-aksadiazolo darinius, bet ir kodeiną.
[0021] Be to, naujųjų išradime aprašomų junginių terapinę vertę padidina ir jų labai palankus toksiškumas.
[0022] Dar reikia pažymėti, kad remiantis bandymais, atliktais su žiurkėmis ir triušiais, I bendros formulės junginiai, priešingai,, negu morfino liekaną turinčios kosulį raminančios medžiagos, ne tik neturi jokio kvėpavimą blokuojančio efekto, bet ir pasižymi reikiamu bron-chopulmonaliniu poveikiu.
[0023] Aukščiau minėtų junginių savybių patvirtinimui 1 len-telėje duoti rezultatai, gauti tiriant šiuos junginius: 3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dioną (paprasčiausias I bendros formulės junginių atstovas), du etaloninius junginius, turinčius 1,2,4-oksadiazolo liekaną, kodeiną ir deks-trometorfaną etaloniniai junginiai, turintys morfino liekaną) ir pradinę medžiagą, kurios bendra formulė II (2-(3-metil)-ksantin-7-il)-acetamidoksimas).
[0024] Kosulį raminantis poveikis nustatomas, įpurškiant ko-sulį sukeliančio 15 % citrinos rūgšties tirpalo, pra-ėjus valandai po peroralinio tiriamo junginio įvedimo. Gautos ID50 (mg/kg reikšmės duotos 1 lentelėje). (Me-todika pagal Arzneimittel-Forschung, 617-621 (1966)). 1 lentelė
[0025] Kosulį raminantis tiriamų junginių, panaudojant pero-ralinį įvedimo būdą, poveikis į įpurkšto 15 % citrinos rūgšties tirpalo sukeltą kosulį bandymuose su jūrų kiaulytėmis.
[0026] Iš 1 lentelės matyti, kad įvedus peroraliniu būdu I bendros formulės junginį (1 junginys), absoliutus kosu-lio raminimo intensyvumas žymiai viršija etaloninius junginius 2-4 ir 6. Ksantinilamidoksimo darinys (5 junginys) praktiškai neturi kosulį raminančio poveikio.
[0027] Kaip mayti iš l/A lentelės, 1 junginys, įvedus jį peroraliniu būdu, pasižymi ilgai trunkančiu kosulį raminančiu efektu. l/A lentelė
[0028] Kosulį raminantis 3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil)/-lH-purin-2,6-diono, panaudojant peroralinį įvedimo būdą, poveikis į įpurkšto 15 % citrinos rūgšties tirpalo sukeltą kosulį bandymuose su jūrų kiaulytėmis
[0029] Tiriamų junginių Nr. 1, 2 ir 4 (žr. 1 lentelę) staigus toksiškumas bandymuose su žiurkėmis (junginys įvedamas i, pilvą) duotas l/B lentelėje.
[0030] Praėjus 2 minutėms po intraveninio įvedimo, ID50 buvo 2,24 (1,85-2,72) mg/kg (skaičiuojant pagal Lichfield-Wilcoxson).
[0031] Etaloniniai junginiai (kodeinas ir dekstrometorfanas) šiame bandyme rodo tokį patį arba šiek tiek mažesnį aktyvumą.
[0032] Priimant dėmesin toksiškumo duomenis, 1 junginio terapinis indeksas šiame bandyme yra dešimt kartų geresnis, negu kontrolinių junginių terapinis indeksas.
[0033] Kiti I bendros formulės junginiai taip pat pasižymi stipriu kosulį raminančiu poveikiu, artimu 1 junginiui (žr. 1 lentelę) .
[0034] Siūlomas I bendros formulės junginių ir jų farmaciškai tinkamų druskų gavimo būdas remiasi tuo, kad
[0035]
[0036] kurioje A turi aukščiau nurodytas reikšmes, veikiamas
[0037] R4-C02H (III) kurioje R 4 yra toks pats, kaip ir R 1, arba yra grupė, kurią galima paversti R1 grupe, arba jos reaktingu dariniu ir, esant reikalui, R4 grupė pakeičiama R1 grupe; b) amidoksimas, kurio bendra formulė II, kurioje A turi aukščiau minėtas reikšmes, veikiamas karboksirūgštimi, kurios bendra formulė III, kurioje R4 turi aukščiau mi-nėtas reikšmes, arba jos reaktingu dariniu, ir su-sidaręs junginys, kurio bendra formulė IV:
[0038] kurioje A ir R 4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, iš-skirtas arba neišskirtas iš reakcijos mišinio, cik-linamas dehidratacijos metodu ir, esant reikalui, R4 pakeičiamas R1 grupe, arba
[0039]
[0040] kurioje R4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, veikiamas 3-metilksantinu, kurio formulė VI, esant baziniam katalizatoriui, ir, esant reikalui, R 4 grupė pakeičiama R 1 grupe, ir esant reikalui, taip gautas I bendros for-mulės junginys paverčiamas terapiškai tinkama druska.
[0041] Pagal tinkamiausią a) gavimo būdo realizavimo va-riantą, amidoksimas, kurio bendra formulė II, veikiamas esteriu, kurio bendra formulė VIII:
[0042] kurioje R 4 turi aukščiau aprašytas reikšmes, o R 5 yra alkilas, geriausia metilas arba etilas, dalyvaujant bazei (geriausia šarminio arba žemės šarminio metalo hidroksidui, šarminio arba žemės šarminio metalo karbonatui, arba šarminio arba žemės šarminio metalo alko-holiatui, ypač natrio metilatui arba natrio etilatui), naudojant poliarinį arba nepoliarini, organini, tirpikli, ir/arba skiedikli,, šildant - geriausia 50-150°C tempe-ratūrų intervale, ypač tirpiklio ir/arba skiediklio virimo temperatūroje. Organiniais tirpikliais ir/arba skiedikliais ypač priimtini dėmesin yra alkoholiai, turintys 1-4 anglies atomus, N-alkilrūgščių amidai (kaip dimetilformamidas), aromatiniai angliavandeniliai (pavyzdžiui, benzenas, chlorbenzenas, geriausia tolue-nas arba ksilolas).
[0043] Naudojant nepoliarinius tirpiklius, yra tikslinga pa-šalinti reakcijoje susidariusi, vandeni, ir alkoholi, aceotropinės distiliacijos būdu.
[0044] Pagal kitą iš tinkamiausių a) būdo realizavimo varian-tų, amidoksimas, kurio bendra formulė II, šildomas su karboksirūgštimi, kurios bendra formulė III:
[0045]
[0046] Pagal b) būdo variantą geriausia acilinti rūgšties anhidridu, kurio bendra formulė (R4CO)20, arba rūgšties halogenanhidndu, kurio bendra formulė R 4 COX (kuriose R4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, o X yra halogenas), ypatingai atitinkamu rūgšties chloranhidridu, esant organiniam tirpikliui ir/arba skiedikliui. Kaip reakcijos terpė geriausiai tinka acetonas, piridinas, benzenas, dimetilformamidas arba - anhidridu atveju - anhid-rido perteklius, eteriai, turintys 2-4 anglies atomus, dioksanas, halogeninti angliavandeniliai, geriausia di-chlormetanas arba chloroformas. Jeigu alkilinimo agentu naudojami rūgšties halogenanhidridai, tikslinga panau-doti neorganines arba organines rūgštis surišančias me-džiagas. Šiam tikslui naudojami neorganiniai junginiai (tokie kaip šarminių ir žemės šarminių metalų karbo-natai, pavyzdžiui, natrio, kalio arba kalcio karbo-natai, bikarbonatai, kaip natrio bikarbonatas) arba organiniai junginiai (tokie kaip tretiniai aminai, geriausia piridinas arba trietilaminas). Jeigu acilinimui naudojamas junginys, kuris turi bazinę R4 grupę, susi-daręs junginys, kurio formulė IV:
[0047] Pagal b) būdo variantą 1,2,4-oksadiazolo žiedas gauna-mas pirolizės metodu. Pirolizė atliekama, esant arba nesant poliarinio organinio tirpiklio ir/arba vandens, ir/arba nepoliariniuose tirpikliuose ir/arba skie-dikliuose .
[0048]
[0049] ciklinimą geriausia atlikti, esant optimaliai pH reikš-mei 6-8; šią reikšmę galima gauti, panaudojant neorganines arba organines medžiagas (geriausia natrio kar-bonatą arba trietilaminą).
[0050] Ypatingai gerai tinka Britono-Robinsono buferis. Vandenyje tirpių IV bendros formulės junginių ciklinimą galima sėkmingai atlikti vandenyje, kai pH yra 7.
[0051] Pagal c) būdo variantą, junginiai, kurių bendra formulė V:
[0052]
[0053] R4 grupę galima pakeisti R1 grupe.
[0054] Pagal d) budo variantą, junginiai, kurių bendra formu-lė Ib:
[0055] su 3-metilksantinu, dalyvaujant baziniam katalizatoriui - geriausia ketvirtinio amonio hidroksidui, ypač trito-nui-B - organiniame tirpiklyje ir/arba skiediklyje, ir, esant reikalui, R4 grupė pakeičiama R1 grupe.
[0056] Pradiniai 3-metilksantin-7-ilalkankarboksirūgšties ami-doksimai, kurių bendra formulė II, naudojami a) ir b) būdų variantuose, gali būti gaunami žinomais būdais, veikiant atitinkamus 3-metilksantin-7-ilkarboksirūgš-ties nitrilus hidroksilaminu, reakcijos mišini, šildant metanolyje arba etanolyje, arba metanolio arba etanolio vandeniniame tirpale.
[0057] Pradiniai oksadiazolo dariniai, kurių bendra formulė V, naudojami c) būdo variante gali būti gaunami žinomais būdais iš atitinkamų 3- (co-oksialkil) -1, 2, 4-oksadiazolų, veikiant juos tionilo chloridu, tozilo chloridu arba mezilo chloridu (J. Chem. Res. (M) 1979, 801) .
[0058] Pradiniai olefinai, kurių bendra formulė VII, naudojami d) būdo variante, taip pat gaunami žinomais būdais (J. Chem. Res. (M), 1979, 801).
[0059] Junginiai, kurių bendra formulė Ia ir IV, kur R1 ąrba R4 yra halogenintas alkilas, gali būti gaunami žinomu būdu (Vengrijos patentas Nr. 186 607) iš atitinkamų halo-genalkankarboksirūgščių chloranhidridų ir II bendros formulės amidoksimų. Junginiai, kurių bendra formulė I, kuriuose R1 yra aminoalkilas, be a) būdo varianto, gali būti gaunami žinomais būdais taip pat ir iš junginių, kurių formulės Ia ir IV, kuriose R4 yra halogenintas alkilas, pakeičiant halogeną atitinkamais aminais arba pakeičiant ir ciklinant.
[0060] Toliau, išradimo objektas yra farmaciniai preparatai, kuriuose veikliąja medžiaga yra I bendros formulės junginys arba jo terapiškai tinkama adityvinė druska. Šie farmaciniai preparatai gali būti gaminami farma-cijos pramonėje įprastais būdais. Veiklioji medžiaga gali būti įvesta į įprastas formas (pavyzdžiui, si-rupus, tabletes, dražė, kapsules, žvakutes, tirpalus injekcijoms ir t.t.). Pagal išradimą, šie farmaciniai preparatai turi įprastus kietus arba skystus nešėjus, skiediklius, inertinius užpildus, pagalbines medžiagas ir t.t.
[0061] Veikliosios medžiagos kiekis farmaciniuose prepara-tuose, pagal išradimą, yra nuo 0,1 iki 100 %, geriausia apie 1-30 %. Paros dozė, priklausomai nuo vaisto pa-skyrimo būdo, paciento amžiaus ir svorio ir 1.1., yra apie 2-2000 mg.
[0062] Atskiras išradimo detales galima rasti žemiau duoda-muose pavyzdžiuose, kurie neriboja išradimo apimties.
[0063] 35,0 g (0,25 molio) 3-metilksantino (Chem. Ber., 83, 209 (1950)) ištirpinama 31,4 ml (0,25 molio) 10 % natrio hidroksido tirpalo; po kelių minučių prasideda kristalizacija. Vanduo nudistiliuojamas, esant sumažin-tam slėgiui, o vandens pėdsakai pašalinami aceotropine distiliacija su toluenu. Liekana'suspenduojama 350 ml dimetilformamido ir 100°C temperatūroje, maišant, sula-šinamas 18,9 g (0,25 molių) chloracetonitrilo tirpalas 80 ml dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas dar vieną valandą 100°C temperatūroje, karštas mišinys filtruojamas, nuosėdos (natrio chloridas) plaunamos karštu dimetilformamidu ir kartu supilti tirpalai sau-sai nugarinami vakuume. Liekana trinama su 100 ml acetono, kristalai nufiltruojami ir gerai perplaunami ace-tonu. Taip gautas 7-cianometil-3-metilksantinas gali būti naudojamas tolesnėje sintezėje; lyd. temp.: 285-287°C
[0064] Į 3,2 g hidroksilamino hidrochlorido tirpalą 36 ml vandens dalimis pridedama 2,5 g natrio karbonato. Į gautą tirpalą pridedama 10,0 g 7-cianometil-3-metilksantino ir 30 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas 3 valandas 80°C temperatūroje, po to atšaldomas. Iškritęs 2-(3-metilksantin-7-il)-acetamidokcidoksimas nufiltruojamas ir perplaunamas nedideliu kiekiu šalto vandens. Išeiga 11,0 g (86 %). Lyd. temp.: > 320°C. 1H-BMR (DMSO-d6) : 3,35 (s, 3H, 3-Me) ; 4,85 (s, 2H, NCH2-) ; 8,03 (s, 1H, 8-H); 9,79 (s, 1H, N-OH); 11,21 (pl. s, 1H, 1-NH).
[0065] Mišinys iš natrio etilato, gauto iš 6,76 g natrio ir 290 ml bevandenio etanolio, 35,0 g 2-(3-metilksantin-7-il)acetamidoksimo ir 43 ml etilacetato šildomas iki virimo, maišant, 4 valandas. Karštas reakcijos mišinys filtruojamas ir filtratas nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama 200 ml vandens. 10 % druskos rūgštimi nustatomas tirpalo pH 7. Iškritęs i, nuosėdas produktas nufiltruojamas ir du kartus perkristalinamas iš vandens. Gaunama 18,0 g 3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-metil-1,2, 4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-diono; lyd. temp.: 262-264°C. 1H-BMR (DMS0-d6) : 2,57 (s, 3H, 5-Me); 3,37 (s, 3H, 3-Me); 5,66 (s, 2H, -CH2) ; 8,18 (s, 1H, 6-H) ; 11,19 (pl. s, 1H, 1-NH) .
[0066] 3,76 g (20 molių) 3-metiksantin-natrio, 100 ml dimetilformamido ir 2,60 g (19,6 molio) mišinys maišomas 100°C temperatūroje 1,5 valandos. Karštas reakcijos mišinys nufiltruojamas ir i, filtratą pridedama 5 ml metanolio. Gaunama 3,65 g 3,7-dimetil-3-metil-7-/(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purino-2, 6-diono;
[0067] 2-(3-metilksantin-7-il)-acetamidoksimo tirpalas ir 45 ml acto rūgšties anhidrino maišoma 10 minučių 140°C tempe-ratūroje. Atšaldytas tirpalas praskiedžiamas vandeniu iki 10 kartų didesnio tūrio ir maišomas 30 minučių. Iškritęs 0-acetil-2-(3-metilksantin-7-il)-acetamidoksi-mas nufiltruojamas ir perplaunamas nedideliu kiekiu metanolio. Gaunama 3,60 g produkto, kurio lyd. temp.:
[0068] 1H-BMR (DMSO-d6) : 2,01 (s, 3H, OAc) , 3,34 (s, 3H, 3-Me) , 4,97 (s, 2H, NCH2-) , 6,70 (pl. s, 2H, NH2) , 8,07 (s, 1H, 6-H) , 11,24 pl. s, 1H, 1-NH) .
[0069] 2,0 g 0-acetil-2-(3-metilksantin-7-il)-acetamidoksimo maišoma 160 ml Britono-Robinsono buferio (pH =7) ir 200 ml dimetilformamido mišinyje 6 valandas 95°C tem-peratūroje. Reakcijos mišinys nugarinamas vakuume. Iš-kristalinus liekana iš vandens, gaunama 1,22 g 3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)metil/- lH-purin-2,6-diono; lyd. temp.: 262-264°C.
[0070] 2,38 g 2-(3-metilksantin-7-il)-acetamidoksimo tirpalas 40 ml bevandenio acetono, esant 0,86 g natrio bikar-bonato, acilinamas 1,13 g chloracetilchlorido tirpalu 5,0 ml acetono. Gaunama 2,1 g 0-chloracetil-2-(3-metilksantin-7-il)-acetamidoksimo. Produktas džiovinamas iki pastovaus svorio 105°C temperatūroje ir 133 Pa slėgyje 40 minučių. Liekana perkristalinama iš metanolio. Gaunama 1,6 g 3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-chlor-ametil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-diono.
[0071] a) 1,5 g 3-/(metilksantin-7-il)-metil/-5-chlormetil-1,2,4-oksadiazolo, 10 ml dietilamino ir 10 ml tolueno
[0072] mišinys uždaroje kolboje maišomas magnetiniu maišikliu, šildant vandens vonioje 8 valandas. Reakcijos mišinys nugarinamas, liekana perplaunama vandeniu, tirpinama 5 ml karšto etanolio ir nuskaidrinama, panaudojant aktyvuotą angli,. Panaudojant vandenilio chlorido etanolini, tirpalą, pagaminamas hidrochloridas, kuris perkristalinamas iš vandens. Gaunama 1,4 g 3,7-dihidro-3-
[0073] metil- 7-/( 5- dietilaminometil- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- metil/- lH- purin- 2, 6- diono hidrochlorido. b) 1, 41 g 0- chloracetil- 2-( 3- metilksantin- 7- il)- acetamidoksimo, gauto pagal 7 pavyzdyje aprašytą metodiką, ištirpinto 15 ml tolueno, intensyviai maišant, sula-šinama i, 1, 5 ml dietilamino. Reakcijos mišinys šildomas iki virimo 3 valandas, po to nugarinamas. Liekana perplaunama vandeniu. Hidrochloridas pagaminamas, panaudojant vandenilio chlorido etanolini, tirpalą, ir perkristalinamas iš vandens. Gaunama 1, 2 g 3, 7- di-chidro- 3- metil- 7-/( 5- dietilaminometil- l, 2, 4- oksadiazol-3- il)- metil/- lH- purin- 2, 6- diono hidrochlorido. c) 2, 38 g 2-( 3- metilksantin- 7- il)- acetamidoksimo 20 ml piridino, maišant žemsnėje negu 20°C temperatūroje,
[0074] veikiama 3, 0 g dietilaminoacetilchlorido. Reakcijos mi-šinys šildomas vandens vonioje 2 valandas ir nugarinamas. Liekana perplaunama vandeniu. Panaudojant vandenilio chlorido etanolini, tirpalą, gaminamas hidrochloridas ir perkristalinamas iš vandens. Gaunama 2, 1 g 3-/( 3- metilksantin- 7- il)- metil/- 5- fietilaminometil-1, 2, 4- oksadiazolo hidrochlorido.
[0075] d) Mišinys iš 2, 38 g 2-( 3- metilksantin- 7- il)- ami-doksimo, 200 ml tolueno, 1, 36 g natrio etilato ir 3, 46 g
[0076] P- dietilaminopropano rūgšties etilo esterio kolboje, prie kurios prijungtas vandens surinktuvas, maišant, šildomas iki virimo temperatūros 12 valandų. Po to reakcijos mišinys nugarinamas vakuume, nustatoma pH=7, nuosėdos perplaunamos vandeniu ir džiovinamos. Panaudojant etanolini, HCl tirpalą, pagaminamas hidrochloridas. Gaunama 2, 0 g 3, 7- dihidro- 3- metil- 7-/( 5- di-etilaminometil- l , 2, 4- oksadiazol- 3- il)- metil/- lH- purin-2, 6- diono hidrochlorido.
[0077] 2,38 g 2-(metilksantin-7-il) -acetamidoksimo 25 ml etanolio, maišant, šildoma iki virimo temperatūros 20 va-landų su 0,45 g natrio tirpalu 25 ml etanolio ir 3,12 g cikloheksankarboksi rūgšties etilo esterio. Reakcijos mišinys nugarinamas, liekana sumaišoma su vandeniu ir nustatoma pH = 7. Liekana perkristalinama iš vandens ir etanolio mišinio. Gaunama 2,51 g 3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-cikloheksil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-diono; lyd. temp.: 245-248°C.
[0078] 2,38 g 2-(3-metilksantin-7-il)-acetamidoksimo veikiama 3,28 g fenilacto rūgšties etilo esterio ir natrio eti-latu etanolyje pagal 9 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 2,7 g 3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-benzil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-diono.
[0079] 2,52 g 3-(metilksantin-7-il)-propano rūgšties amidok-simo 4 ml etilacetato šildoma iki virimo 5 valandas su 0,46 g natrio tirpalu 25 ml etanolio. Karštas reakcijos mišinys nufiltruojamas, filtratas nugarinamas, liekana tirpinama 20 ml vandens ir nustatoma pH = 7. Nuosėdos perkristalinamos iš vandens. Gaunama 1,7 g 3,7-dihidro-3-metil-7-/(2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-etan-l-il/- lH-purin-2,6-diono; lyd. temp.: 258-260°C
[0080] 2,52 g 3-(3-metilksantin-7-il)-propiono rūgšties ami-doksimo, 25 ml toluolo, 1,12 g kalio hidroksido mil-telių ir 3,70 g p-piperidinpropano rūgšties etilo esterio mišinys kolboje, prie kurios prijungtas vandens
[0081] surinktuvas, šildomas iki virimo 10 valandų. Po to reakcijos mišinys nugarinamas, liekana tirpinama vandenyje, nustatoma pH = 7 ir iškritusios nuosėdos perplaunamos vandeniu. Hidrochloridas pagaminamas etanolyje. Gaunama 2,6 g 3,7-dihidro-3-metil-7-{ 2-/5- (2-piperidinoetan-l-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il/-etan-l-il}-lH-purin-2,6-diono hidrochlorido.
[0082] 2,66 g A-(3-metilksantin-7-il)-sviesto rūgšties amidok-simo tirpalas 4,0 ml etilacetato šildomas iki virimo 6 valandas su 0,46 g natrio tirpalu 25 ml etanolio. Reakcijos mišinys apdorojamas pagal 3 pavyzdyje apra-šytą metodiką. Gaunama 1,8 g 3,7-dihidro-3-metil-7-/3-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-propan-l-il/-lH-purin-2,6-diono.
[0083] 2 lentelėje išvardinti junginiai gaunami pagal aukščiau aprašytas metodikas. 2 lentelėje duota pavyzdžio Nr., A ir R1 reikšmės ir metodas.
[0084] B. Receptūrų pavyzdžiai
[0085]
[0086] Aukščiau minėtos komponentės sumaišomos, mišinys suma-lamas ir presuojama 1000 tablečių. Vienos tabletės svo-ris - 340 mg, veikliosios medžiagos kiekis tabletėje - 10 mg.
[0087] b) Prolonguoto veikimo dražė
[0088] Veiklioji medžiaga, karboksimetilceliuliozė ir stearino rūgštis gerai sutrinama su celiuliozės acetatftalato tirpalu 200 ml etilacetato ir presuojama dražė po 400 mg. Dražė branduoliukai padengiami žinomu būdu vandeniniu polivinilpirolidono tirpalu, kuriame yra 5 % cukraus. Veikiosios medžiagos kiekis dražė yra 50 mg.
[0089]
[0090] Veiklioji medžiaga ištirpinama šiltame vandenyje. Pri-dėjus 500 ml cukraus sirupo, pridedamos kitos kom-ponentės ir mišinys praskiedžiamas cukraus sirupu iki 1000 ml. Gautame sirupe yra 5 mg/ml veikliosios me-džiagos .
1. Oksadiazolalkilpurino darinių, kurių bendra formulė I:
2. Junginiai, kurių formulė I:
3. Junginiai pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-(etan-l-il)-1,2, 4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-propan-l-il)-1, 2, 4-oksadia- .zol-3-il/-metil/-lH-purin-2,6-dionas;
3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-(etan-l-il)-1,2, 4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-propan-l-il)-1, 2, 4-oksadia- .zol-3-il/-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-(butan-l-il)-1,2, 4-oksadia-zol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-(pentan-l-il)-1,2,4-oksadia-zol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-(propan-2-il)-1,2,4-oksadia-zol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-cikloheksil)-1,2,4-oksadia-zol-3-il)-metil/-lH-purin-2, 6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-chlormetil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-raetil-7-/(5-(2-hidroksietanil)-1,2, 4-ok-sadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2, 6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-dietilaminometil-l,2,4-oksa-diazol-3-il)-metil/-lH-purin-2, 6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-piperidinometil-l,2,4-oksa-diazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-morfolinometil-l,2,4-oksa-diazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-berizil-l, 2, 4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-(3,4-dimetoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2, 6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-(3-karboksipropan-l-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-fenil-l, 2, 4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-(2-oksifenil)-l,2,4-oksadia-zol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/5-(2-karboksifenil)-1,2,4-oksa-diazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il) -etan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/2-(5-dietilaminometil-l,2,4-ok-sadiazol-3-il/-lH-purin-2,6-dionas ;3, 7-dihidro-3-metil-7-/2-(5-piperidinometil-l,2, 4-oksa-diazol-3-il)-etan-l-il/-lH-purin-2, 6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/2-(5-(2-piperidinoetan-l-il)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-etan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(2-(5-(2-dietilaminoetan-l-il)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-etan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(3-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-propan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(3-(2-dietilaminoetan-l-il)-1,2, 4-oksadiazol-3-il)-propan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(3-(5-(2-piperidinoetan-l-il)-1, 2, 4-oksadiazol-3-il)-propan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/4-(3-metil-l, 2, 4-oksadiazol-3-il)-butan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/4-(5-(2-dietilaminoetanil)-1,2, 4-oksadiazol-3-il)-butnan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/4- (5- (2-piperidino)-etan-l-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas.4. Farmaciniai preparatai, besiskiriantys tuo, kad juose yra junginiai pagal 2 punktą, kurių bendra formulė I, kurioje A ir R1 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, arba jų terapiškai tinkamos druskos.
3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-(pentan-l-il)-1,2,4-oksadia-zol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-(propan-2-il)-1,2,4-oksadia-zol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-cikloheksil)-1,2,4-oksadia-zol-3-il)-metil/-lH-purin-2, 6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-chlormetil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-raetil-7-/(5-(2-hidroksietanil)-1,2, 4-ok-sadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2, 6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-dietilaminometil-l,2,4-oksa-diazol-3-il)-metil/-lH-purin-2, 6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-piperidinometil-l,2,4-oksa-diazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-morfolinometil-l,2,4-oksa-diazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-berizil-l, 2, 4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-(3,4-dimetoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2, 6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(5-(3-karboksipropan-l-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-fenil-l, 2, 4-oksadiazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(5-(2-oksifenil)-l,2,4-oksadia-zol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/5-(2-karboksifenil)-1,2,4-oksa-diazol-3-il)-metil/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il) -etan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/2-(5-dietilaminometil-l,2,4-ok-sadiazol-3-il/-lH-purin-2,6-dionas ;3, 7-dihidro-3-metil-7-/2-(5-piperidinometil-l,2, 4-oksa-diazol-3-il)-etan-l-il/-lH-purin-2, 6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/2-(5-(2-piperidinoetan-l-il)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-etan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(2-(5-(2-dietilaminoetan-l-il)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-etan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(3-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-propan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/(3-(2-dietilaminoetan-l-il)-1,2, 4-oksadiazol-3-il)-propan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/(3-(5-(2-piperidinoetan-l-il)-1, 2, 4-oksadiazol-3-il)-propan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/4-(3-metil-l, 2, 4-oksadiazol-3-il)-butan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3,7-dihidro-3-metil-7-/4-(5-(2-dietilaminoetanil)-1,2, 4-oksadiazol-3-il)-butnan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas;3, 7-dihidro-3-metil-7-/4- (5- (2-piperidino)-etan-l-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-l-il/-lH-purin-2,6-dionas.4. Farmaciniai preparatai, besiskiriantys tuo, kad juose yra junginiai pagal 2 punktą, kurių bendra formulė I, kurioje A ir R1 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, arba jų terapiškai tinkamos druskos.