[LT] Šis išradimas siejas su junginiais, turinčiais bendrą formulę:@@@@@@@@@@@@@@@kurioje R yra parenkamas iš grupių CH3(CH2)2CH2, (CH3)2CHCH2, (CH3)2CHCH2CH2, CH3CH2CH(CH3)CH2, (CH3CH2)CHCH2, (CH3)3CCH2CH, cikloheksilas, cikloheptikas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas, 3-fenilpropilas, 3-metil-3fenilpropilas, 3,3-dimetilciklopentilas, 3-metilcikloheksilas, 3,3,5,5-tetrametilcikloheksilas, 2-hidroksicikloheksilas, 3-(4-hidroksi-3-metoksifenil)propilas, 3-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-2-propenilas,3-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1- metilpropilas ir 3-(4-hidroksi-3-metoksi-3-metoksifenil)-1-metil-2-propenilas;@X yra parenkamas tarp grupės CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3 ir C(CH3)3;@Z atitinka vieną vandenilio atomą arba OH grupę;@ir su šių junginių fiziologiškai priimtinomis druskomis. Šie junginiai yra vartojami kaip saldinantieji agentai.
[EN]
[0001] Šio ■ išradimo tikslas - naujos medžiagos, aspartamo dariniai, naudojamos kaip saldinantieji agentai, o taip pat jų gamybos būdas.
[0002] Šios naujos medžiagos yra ypatingai naudojamos' įvairiems produktams saldinti, kaip, antai gėrimams, maisto produktams, konditerijos gaminiams, tešlainiams, kramtomaj ai gumai, higienoe ir tualeto gaminiams, o taip pat kosmetiniams, farmaciniams ir veterinariniams gaminiams.
[0003] Laikoma, kad, norint panaudoti pramoniniu mastu saldinanti, j i, agentą, jis, iš vienos pusės, turi turėti intensyvią saldinamąją galią, leidžiančią apriboti sąnaudas, o, iš kitos pusės, pakan-kamą stabilumą, leidžianti, derintis prie panaudojimo sąlygų.
[0004] Tarp saldinančiųjų agentų, dabartiniu metu esančių prekyboje, šiandien labiausiai naudojamas dipeptidinis darinys N-L-a-aspartil-L-fenilalanino I-metilo esteris, žinomas aspartamo pavadinimu (JAV 3 492 131) formulės
[0005] Nepaisant puikių organoleptinių savybių, šio junginio' pagrindinis trūkumas - tai produkto brangumas dėl jo, palyginti, mažo saldinamojo intensyvumo ir dėl silpno stabilumo tam tikromis saldinančiųjų medžiagų panaudojimo sąlygomis, o būtent, neutralioje terpėje, o tai riboja jo pramoninio pritaikymo sferą.
[0006] Todėl maisto pramonei reikėjo surasti naują saldinantįjį agentą, kuris turėtų padidintą saldinamąjį aktyvumą, mažinantį savikainą, ir bent tokį stabilumą arba didesnį negu aspartamas neutralioje terpėje. Iki šiol yra susintetinta daugybė saldžių dipeptidų arba dipeptidinių analogų (žiūr. pvz., J. M.- Janusz, Progress in . Sweeteners (Pasiekimai saldinamųjų medžiagų srityje, išl. T. H. Grenby, Elsevier, London, 1989, 2-46'psl.)), tačiau nė vienas iš jų, išskyrus'aspartamą, neatliko pagrindinių reikalavimų, . keliamų saldinan-čiajai medžiagai, to/.ių kaip puikios organoleptinės savybės, pakankamai didelis saldinamasis intensyvumas, mažinantis panaudojimo kaštus, ir pakankamas stabilumas.
[0007] Visai nelauktai buvo aptikta, o tai i_- sudaro išradimo esmę, kad aspartamo saldinamąją galią galima smarkiai padidinti, prijungiant prie aspartamo laisvos am'irįO grupės kai kuriuos ~radikalus, būtent angliavandenilių radikalus, tinkamai parinkus; kad taip pat yra galima padidinti iki 80 kartų aspartamo saldinamąją galią, kas priklauso nuo R radikalo pobūdžio.
[0008] Panašūs rezultatai buvo gauti su N-L-a-aspartil-L-fenilalanino (JAV 3 492 131) etilo, izopropilo, propilo ir tretinio butilo esteriais irsu N-L-a-aspartil-L-tirozino I-metilo esteriu (JAV 3 475 403).
[0009] Pagal pirmąjį aspektą, ši paraiška apima junginius
[0010]
[0011] Kitokie N- pavaduoti aspartamo dariniai taip pat jau yra .aprašyti (žiūr. pvz., J. M. Janusz, paminėta aukščiau), bet jie taip pat neturi jokio struktūrinio ryšio su šiame išradime aprašytaisiais N-angliavandeniliniais dariniais.
[0012] Iš tikrųjų, iki nesenų laikų egzistavo napalankus nurįstatymas, vertęs tos srities specialistą nesi orientuoti į aspartamo N- angliavandenilinių darinių su didesne saldinamąja galia tyrimus.- Todėl literatūroje yra aprašytas vienintelis aspartamo N-angliavandenilinis darinys, būtent, N-[ N,N-dimetil-L-a-aspartil] -L-fenilalanino I-metilo esteris formulės
[0013]
[0014] aprašytas, kaip turintis kartų skoni, (R. H, Mažti r ir kt., J. Amer, Chem. Soc., 1969, 91, 2684-2fo91) .
[0015] Tyrimai, kuriuos atliko šio išradimo autoriai, leidžia, tarp kita ko, teigti, kad aspartamo N-angliavandenilinių darinių organoleptinės savybės yra visiškai- nenuspėjamos ir kad struktūriškai labai artimos angliavandenilinės grupės gali duoti tokius aspartamo darinius, kurie gali būti saldūs, saldžiai kartūs, kartūs arba beskoniai. Be to, EP-0 ,338 946 (JAV 4 935 517) pareiškėjai aprašė L-aspartino (n=l) arba L-gliutamino (n=2) rūgščių N-angliavandeniliniųs darinius, atitinkančius tokią bendrą formulę:
[0016] kurioje radikalas R yra angliavandenilinė grupė su nuo penkių 'iki trylikos anglies atomų, prisotinta arba ueprisotinta, necikiinė, ciklinė arba mišraus pobūdžio, kurioje radikalas R" yra grupė 4-ciano'fenilas, 2-cianopiri'd-5-iįas arba 2-cianopirimidin~5-ilas ir kuriame n yra lygus 1 arba 2.
[0017] Išradimo junginiai skiriasi nuo ankstesnių junginių tuo, kad jie yra. L-aspartino ■ rūgšties specifiniai dariniai, kurių grupė yra R'neturi jokios struktūrinės analogijos su junginiais, apibrėžtais EP-0 338 946, ir kurių aktyvumas priklauso nuo labai konkrečių N-angliavandenilinių grupių parinkimo.
[0018] Junginių aktyvumo priklausomybės nuo struktūros tyrimai, kuriuos atliko šio išradimo autoriai, -davė rezultatus, leidžiančius teigti, . kad N-angliavan-denilinės grupės, efetyvesnės už nurodytąsias ankstesniare EP-0 338 94 6, įvestas i, aspartamo molekulę duoda karčius arba saldžiai karčius 'junginius. Taip atsitinka ir su n-heptilo grupe, kuri pagal ankstesni, dokumentą duoda labai saldų jungini, o įvesta i, aspartamo molekulę, sudaro jungini, su labai stipriu pašaliniu karčiu skoniu.
[0019] Be to, buvo parodyta, kad ' būdingų išradimo junginių stabilumas yra didesnis negu aspartamo, esant dabartinėms jų panaudojimo sąlygoms maisto produktuose. Tai - vienas iš privalumų, nes aspartamo panaudojimo apribojimas kyla dėl jo silpno stabilumo terpėje, artimoje neutraliai, t. y. kai pH yra netoli 7. Toks pH dažnai yra sutinkamas p^eno produktuose, tešlainiuose arba kituose gaminiuose, gaminamuose aukštoje temperatūroje, o taip pat kramtomojoje gumoje, dantų milteliuose ir pastoje.
[0020] Bandymas, atliktas su vienu būdingu išradimo junginiu, būtent su N-[ N-^ (3, 3-dimetilbutil)]-L-a-aspartil-L-fenilalanino . I-metilo esteriu, kurio saldinamoji galia yra 10000 kartų didesnė už sacharozės. Tiriant, kaip to junginio vandeninio tirpalo (pH7) skilimas priklauso nuo šildymo 70°C temperatūroje parodė, kad to junginio skilimo pusperiodis yra maždaug 6 valandos, tuo tarpu tomis pačiomis sąlygomis aspartamo skilimo pusperiodis yra vos 10 minučių, o tai reiškia, kad išradimo junginio stabilumas yra 36 kartus didesnis už aspartamo. Panašūs rezultatai yra gauti ir su 'kitais būdingais išradimo junginiais,
[0021] Taip pat yra parodyta, kad išradimo junginių stabilumas yra toks pats arba net geresnis rūgštinėje terpėje kai pH arti 3, o toks pH yra gazuotuose gėrimuose, kuriuose yra daugiausia sunaudojama saldinančiųjų medžiagų.
[0022] Išradimo junginiai, lyginant juos su aspartamu, turi antrąjį -privalumą: dėl didelės saldinamosios galios gali būti naudojami maisto produktuos.e labai mažais kiekiais. Todėl maisto produktuose kai kurių aspartamo komponenčių, būtent L-fenilalanino ir metanolio, dėl kurių panaudojimo dažnai yra ginčijamasi, kiekiai bus labai sumažinti, naudojant šio išradimo saldinančiąją medžiagą. Pavyzdžiui, paKeitus viename gazuoto gėrimo litre 550mg aspartamo maždaug 7-iais mg N-[ N- (3,3-dimetilbutil) -L-a-aspartil] -L fer.ilalanino I-metil esterio, aprašyto šiame išradime, galima bus sumažinti maždaug 80 kartų L-fenilalanino ir metanolio . suvartojamus kiekius, išlaikant tapačias organoieptines
[0023] Šis išradimas pirmą syki, pristato naujus aspartamo N-angliavandenilinius darinius arba jų analogus, turinčius puikių organoleptinių savybių," tokių kaip žymiai padidinta saldinamoji galia, pagal svori, iki 10 000 kartų viršijanti sacharozės saldinamąją galią, ir stabilumas, panašus arba didesnis už aspartamo stabilumą, o tai: praplečia tų junginių panaudojimo galimybes maisto produktuose.
[0024] t
[0025] Vienas iš itin pageidaujamų įgyvendinimo variantų atitinka tokią bendrą formulę,
[0026]
[0027] Išradimo junginiai taip pat gali būti paverčiami druskomis fiziologiškai priimtinų neorganiniu arba organinių rūgščių ar bazių pagalba, taip padidinant jų tirpumą. Pageidautina, kad šie junginiai būtų paverčiami hidrochloridais arba natrio, kalio, amonio, kalcio arba magnio druskomis.
[0028] Pagal antrąjį aspektą, ši paraiška, siekia aprėpti tokius išradimo junginius, kaip saldinantieji agentai, saldinančiosios kompozicijos, saldinančiuoju agentu turinčios bent vieną iš aukščiau apibrėžtų junginių, ir išradimo junginių panaudojimą įvairiems gaminiams, išvardintiems įvadinėje dalyje, saldinti.
[0029] Šio išradimo saldinančiųjų agentų gali būti pridedama į visus maisto produktus, kuriems norima suteikti saldų skonį, su sąlyga, kad pridedamo kiekio pakaktų norimam saldumo lygiui pasiekti. Optimali saldinančiojo agento panaudojimo koncentracija priklauso nuo įvairių veiksnių, kaip antai saldinančiojo agento saldinamosios galios., gaminių laikymo ir ..vartojimo sąlygų, konkrečių gaminio komponenčių ir norimo saldumo lygio.. Visi kvalifikuoti asmenys lengvai gali .nustatyti saldinančiojo agento optimalią proporciją, naudojamą maisto produktui pagaminti, įprastiniais juslinės analizės būdais. Šio išradimo' saldinančiųjų agentų į. maisto produktus paprastai yra dedama nuo 0,5 mg iki 50 mg į maisto produkto kilogramą arba litrą, priklausomai nuo junginio saldinamosios galios. Koncentruoti gaminiai, aišku, turės didesnius saldinančiojo agento kiekius ir bus po to skiedžiami pagal galutinio panaudojimo tikslą..
[0030] Šio išradimo .saldinantieji agentai gali būti pridedami grynu pavidalu į saldinamąjį gaminį, bet paprastai, dėl savo padidintos saldinamosios galios, jie yra sumaišomi
[0031] s
[0032] Pageidautina, kad atitinkamai nešėjai arba užpildai būtų parenkami iš grupės, kurią sudaro polidekstrozė, amidonas, maltodekstrinai, celiuliozė, metilceliųliozė, karbometilceliuliozė ir kiti celiuliozės dariniai, natrio alginatas, pektinai, gumos, laktozė, maltozė, gliukozė, leucinas, glicerinas, manitolis, sorbitolis, natrio bikarbonatas, fosforo, citrinos, vyno, fumarinė, benzoinė, sorbininė, propioninė rūgštys ir f^ų natrio, kai'o ir kalcio druskos bei jų pakaitalai.
[0033] Saldinantieji agentai pagal išradimą gali būti iriaisto produkte naudojami po vieną arba derinyje su kitais saldinančiais agentais, tokiais kaip sacharozė, kukurūzų sirupas, fruktozė, dipeptitinių cukrų (aspartamas, alitamas) dariniai ir analogai, neohesperidino dihidrochalkonas, hidrinta 'izomaltuliozė, steviozidas, L cukrus, glicirizinas, ksilitolis, • sorbitolis, manitolis, asesulfamas, sacharinas ir jų natrio, kalio amonio ir kalcio druskos, ciklamino rūgštis* ir jos natrio, kalio ir kalcio druskos, cukraliozė, monelinas, taumatinas ir jų pakaitalai.
[0034] Šio išradimo junginiai gali būti pagaminami būdais, jau aprašytais literatūroje. Taigi, pagal trečiąjį aspektą ši paraiška siekia aprėpti vieną iš pageidaujamų būdų, kuriuo junginys formulės
[0035]
[0036] yra kondensuojamas su aldehidu ar ketonu, turinčiu R grupę. Kondensavimo metu susidaręs tarpinis i minas yra in situ (vietoje) redukuojamas "selektyvaus redu-kuojančio agento pagalba, pavyzdžiui, natrio ciano-borohidridu, • tiesiogiai įvedant i, reakcijos terpę
[0037] (redukcinis N-monoalkili'nimo būdas, aprašytas Ohfune ir kt., Chemistry letters, 1984, 441-444 psl.) .
[0038] Pavyzdžiui, išradimo junginys, kuriame R yra radikalas'
[0039] (CH3) 3CCH2CH2, yra gaunamas- panaudojant prekyboje esantį 3, 3-dimetilbutiraldehidą formulės (CH3) 3CCH2CHO.
[0040] Reikia pažymėti, kad išradimo junginiai yra gaminami iš aspartamo arba jo analogų. Aspartamo darinių privalumas yra tas, kad aspartamas yra laisvai parduodamas produktas, kurio sintezė šiandien yra tobulai įvaldyta.
[0041] Išradimo junginiai, rūgščių ar druskų pavidalu, yra gryninami standartiniais būdais-pakartotinio krista-linimo arba chromatografijos būdais. Junginių struktūra ir švarumas yra tikrinami klasikiniais būdais (plonasluoksnės chromatografijos, aukštaslėgės skysčių chromatografijos, infraraudonųjų spindulių spektro-metrijos, branduolio magnetinio rezonanso, elementų analizės) .
[0042] Būdas, kuriuo išradimas gali būti įgyvendinamas, ir jo privalumai yra pabrėžti toliau einančiuose įgyvendinimo variantų pavyzdžiuose.
[0043] Šiuose pavyzdžiuose aprašytųjų junginių saldinamąją galią įvertino aštuonių žmonių -eksperimentinė grupė. Tuo tikslu, įvairių koncentracijų junginių vandeniniai tirpalai buvo degustuojami ir lyginami su kontroliniais sacharozės 2%, 5% ar 10% sacharozės tirpalais. Junginių, tiriamų sacharozės atžvilgiu, saldinamoji galia atitiko svorinį santykį tarp junginio ir
[0044] sacharozės, esant vienodam saldumo intensyvumui, t. y. kai dauguma degustatorių nusprendžia, kad tiriamojo junginio tirpalo ir kontrolinio sacharozės tirpalo saldumas turi tą pati, intensyvumą.
[0045] Išradimo junginių ir aspartamo stabilumas • buvo išmatuotas aūkštaslėge skysčių chromatografija, dozėmis matuojant produkto kieki,, likusi,' po pagreitinto skilimo rūgščioje terpėje (fosfato buferis su pH 3 ir neutralioje terpėje pH 7) 70°C temperatūroje. T kiu būdu, testuojamam junginiui buvo nustatytas' skilimo pusperiodis (laikas, per kuri, įvyksta 50% skilimas) .
[0046] Pagal ši, paruošimo pavyzdi, buvo atlikta N-[N-(3,3-dimetil-butil)-L-a-aspartil] -L-fenilalanino I-metil esterio (1 lentelės 6-tasis.pavyzdys) formulės
[0047]
[0048] 4 g (39,8 mmol.) prekybinio 3,3-dimetilbutiraldehido yra pridedama i, mišinį,., susidedanti, iš 50 cm3 metanolio, 10,6 g (36,2 mmol.) aspartamo ir 1,6 g, (25,3 mmol.) natrio cianoborohidrido. Tirpalas yra maišomas 24 valandas kambario temperatūroje, o po, to •koncentruojamas iki sausumo vakuume. Į liekai, ą lašinamas IN druskos rūgšties tirpalas, kol pH tampa artima neutraliai. Susidarę dervingos nuosėdos yra atskiriamos filtruojant, išdžiovinamos vakuume, prieš jas pakartotinai kristalizuojant etanolio-^vandens (1-:1) mišinyje arba acetonitrile. Tai$gaunama 9 g (62% išeiga) N-[ N-3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil] -L-fenil-■alanino I-metilo esterio.
[0049] Šio junginio saldinamoji galia yra maždaug 10 000 kartų didesnė už sacharozės, pagal svori,, lyginant su 2%, 5% ir 10% sacharozės tirpalais. '
[0050] Palyginus su aspartamu, 7 mg/l šio junginio vandeninio tirpalo turi saldumo intensyvumą, ekvivalentišką 550 mg/' aspartamo tirpale, o tai 80 kar^y viršija aspartamo saldinamąją galią.
[0051] Išradimo junginių, gautų iš aspartamo, saldinamoji galia, kurią kvalifikuotas žmogus gali • lengvai susirasti pagal eksperimentų protokolus, panašius į aprašytąjį, yra pateikti 1 lentelėje. Saldinamoji galia yra įvertintą 2% sacharozės tirpalo atžvilgiu.
[0052] Fig. 1 yra pateikta kelių būdingų išradimo junginių lyginamoji stabilumo kreivių diagrama aspartamo atžvilgiu (a kreivė), imant kaip pavyzdžius 1 lentelės 2, 5 ir 6 junginius (atitinkamai b, c ir d kreivės), ir tos kreivės yra gautos pagreitinto skilimo metu šildant
[0053] ■jų 1 g/l koncentracijos tirpalus esant 70°C rūgštinėje
[0054] (pH 3) terpėje. Tokiomis bandymo sąlygomis aspartamo skilimo pusperiodis yra maždaug 24 valandos, tuo tarpu išradimo junginių skilimo pusperiodžiai yra tokie: 2 junginiui-maždaug 35 vai., 5 junginiui-96 vai. ir 6 junginiui 55 vai., t. y. iki 4 kartų didesnis stabilumas negu aspartamo.
[0055] Fig. 2 yra pateikta 1 lentelės 2, 5 ir 6 'junginių stabilumo kreivių (atitinkamai b, c ir d) lyginamoji. diagrama aspartamo atžvilgiu (a kreivė), .ir tos kreivės yra gautos pagreitinto skilimo metu, kuris buvo vykdomas šildant prie 70°C 1 g/l koncentracijos tirpalus neutralioje terpėje (pH 7.). Esant šioms bandymų sąlygoms, aspartamas yra mažai stabilus (skilimo pusperiodis 10 min.), tuo tarpu išradimo junginių puslaikiai yra tokie: 2 junginiui-4 vai. 15 min.f 5 junginiui-10 vai. ir 6 junginiui-6 vai., o tai atitinka iki 60 kartų didesnį negu aspartamo stabilumą.
[0056] v
1. Junginiai bendros formulės:
2. Junginiai pagal 1- punktą, besiskiriantys tuo, kad jie atitinka tokią bendrą formulę:
3. Junginys pagal 2 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jis yra N-[ N-(3, 3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1- metilo esteris formulės:
4. Junginys pagal 2 punktą, be s i s k i r i a n t i s tuo, kad jis yra N-[ N-3-(4-hidroksi-3-metoksifenil)propil-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris formulės:
5. Junginys pagal 2 punktą, b esiskiriantis tuo, kad jis yra N-[ N-(3-fenilpropil)-L-a'-aspartil] -L-fenilalanino 1-metilo esteris formulės:
6. Saldinančioji kompozicija, besiskirianti tuo, kad savo sudėtyje, kaip saldinantįjį agentą, turi bent vieną jungini, pagal 1 punktą.
7* Junginių, nurodytų 1 punkte gavimo būdas, b e - s i s k i r i ą n t i s tuo, kad junginį formulės: