[LT] Benzoilguanidinai, kurių formulė I, kurioje R1 arba R2 yra R6-SOn- arba R7R8N-O2S-, o antrasis iš šių dviejų pakaitalų yra H, F, Cl, J, alkilas, alkoksigrupė arba fenoksi grupė, R6-SOn- arba R7R8N-grupės, kur R6 yra alkilas, cikloalkilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas arba fenilas; R7 ir R8 yra alkilas, fenilalkilas arba fenilas, arba R7 ir R8 kartu gali būti C4-C7 grandinėlė, arba R7 irR8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali reikšti dihidroindolo, tetrahidrochinolino arba tetrahidroizochinolino sistemą;@R3, R4 ir R5 yra vandenilis, alkilas, arba R3 ir R4 kartu sudaro alkenilo grandinėlę, o n yra 0, 1 arba 2, o taip pat jų farmaciškai priimtinos druskos yra labai efektyvios antiaritminės medžiagos.@Šie junginiai gaunami būdu, pagal kurį junginius, kurių formulė II, veikia guanidinio dariniais, kurių formulė III, kurioje X yra lengvai nukleofiliškai pakeičiama atskylanti grupė.
[EN]
[0001]
[0002] 1 2 6
[0003]
[0004] o kitas iš R"^"
[0005] arba R 2 pakaitų yra H, F, C1, Br, J, C^- C^- alkilas, C^- C^- al-koksigrupė, fenoksigrupė, kurioje nėra pakaitų, arba yra 1- 3 pakaitai, tokie kaip fluoras, chloras, metilas arba metoksi-
[0006] n
[0007]
[0008] - cikloalkilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas, fenilas, kuriame nėra pakaitų, arba yra 1- 3 pakaitai, tokie kaip fluo-
[0009] ras, chloras, metilas arba metoksigrupė;
[0010] nėra pakaitų, arba yra 1- 2 pakaitai, tokie kaip fluoras, chloras, metilas arba metoksigrupė; arba R 7 ir R 8 kartu sudaro tie-sią arba šakotą C^- C^- grandinę, kurią gali nutraukti 0, S arba
[0011] 9 9 7 8
[0012] NR , kur R yra H arba metilas, arba R ir R kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro dihidroindolo, tetrahidrochinolino arba tetrahidroizochinolino struktūrą, o
[0013] 3 4 5 .. 3 4
[0014] R , R ir R yra vandenilis, C1- C2~ alkilas, arba R ir R kartu sudaro C2- C^- alkileno grandinėlą, arba R 4 ir R 5 kartu sudaro C^- C^- alkileno grandinėlą,
[0015] bei šių junginių farmakologiškai tinkamoms druskoms. 12 .
[0016] Jeigu R ir R pakaituose yra vienas arba keletas asimetri-nių centrų, tai S- arba R- konfigūracijos junginiai taip pat yra šio išradimo objektas. Išradimo apimti junginiai gali egzistuo-ti optinių izomerų, diastereoizomerų arba jų mišinių pavidalu. Aukščiau minėtos alkilo liekanos gali būti tiesios arba šakotos grandinės.
[0017] Tinkamesni yra tokie iš I formulės junginių arba jų farma-kologiškai tinkamų druskų, kuriuose R"'" yra fluoras, chloras,
[0018] 7 8 6 - NR R , R - S0 - arba fenoksigrupė;
[0019] 3 4 5
[0020] Ypatingai tinkami yra tokie iš I formulės junginių arba jų
[0021] v 17 8 farmakologiškai tinkamų druskų, kuriuose R yra R R N- arba R^- S0n-, kur R6 yra alkilas su 1- 3 anglies atomais arba fenilas, n = 0, o R 7 ir R 8 yra vandenilis, alkilas su 1- 4 anglies atomais arba R 7 ir R 8 kartu sudaro ( C4- C7)- metileno grandinėlę; R 9 yra
[0022] 3 4 5
[0023] Ch^- SC^- arba HjN- SC^** ; R / R ir R yra vienodi ir yra vandenilis.
[0024] Patys tinkamiausi junginiai yra 3- metilsulfonil- 4-( 1- pi-peridinil)- benzoilguanidinas, 4- feniltio- 3- sulfamoilbenzoilguanidinas ir 3- metilsulfonil- 4- feniltiobenzoilguanidinas,
[0025] I formulės junginiai yra pakeisti acilguanidinai. Charak-teringiausias acilguanidinų atstovas yra pirazino darinys Amiloridas, terapijoje naudojamas kaip kalį sulaikanti medžiaga. Literatūroje aprašyta taip pat keletas kitų Amilorido tipo jungi-nių, tokių kaip, pavyzdžiui, dimetilamiloridas arba etilizopropilamiloridas.
[0026] Be to, yra žinomi tyrimai, kurie rodo, kad amiloridas turi antiaritminį poveikį ( Circulation 7_ 9, 1257- 63 ( 1989)). Tačiau plačiam amilorido, kaip antiaritminio vaisto, panaudojimui trukdo tas faktas, kad šis efektas yra silpnas, ir jį. lydi krau-jospūdžio sumažėjimas ir saluretinis poveikis, o gydant širdies ritmo sutrikimus tokie pašaliniai efektai yra nepageidautini.
[0027] Duomenys apie amilorido antiaritminį poveikį gauti taip pat bandymuose su izoliuota gyvuliulų širdimi ( Eur. Heart J.
[0028] 9 ( suppl. l) : 16/ ( 1988)( book of abstracts). Pavyzdžiui, bandymuose su žiurkių širdimi buvo rasta, kad dirbtinai sukeltą šir-dies skilvelių virpėjimą galima pilnai nuslopinti amiloridu. šia prasme dar stipriau veikiantis yra aukščiau minėtas amilorido darinys - etilizopropilamiloridas .
[0029] JAV patente US 3 780 027 aprašomi acilguanidinai, kurie pagal savo struktūrą yra panašūs į I formulės junginius. Pagrindinis jų skirtumas nuo I formulės junginių yra tas, kad jie yra tripa-keisti benzoilguanidinai, kurie pagal pakeitimo charakterį, yra pramonėje gaminamų diuretikų, tokių kaip bumetanidas ir furose-midas, dariniai, ir kuriuose yra 2- je arba 3- je padėtyje karbo-nilguanidino grupės atžvilgiu aminogrupė, kuri yra svarbi nori-mam salidLuretiniam efektui pasiekti. Savaime aišku, yra pažy-mima, kad junginiai turi didelį, salidiuretinį. aktyvumą.
[0030] Todėl buvo višiškai nelaukta, kad šiame išradime aprašomi junginiai neturi nepageidaujamo salidiuretinio poveikio ir tuo pačiu metu pasižymi labai aukštu antiaritminiu aktyvumu. Šie junginiai dėl jų farmakologinių savybių gali būti sėkmingai naudojami kaip antiaritminiai vaistiniai preparatai su kardioapsaugi-ne komponente infarktu gydymui ir profilaktikai, o taip pat an-gina pectoris gydymui, be to, jie gali būti naudojami ir profilaktikai.
[0031] Šio išradimo objektas taip pat yra I formulės junginių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad II formulės junginiai:
[0032]
[0033] kuriuose R 1 - R 5 turi aukščiau nurodytas reikšmes, o X yra lengvai nukleofiliškai pakeičiama atskylanti grupė.
[0034] Aktyvuoti II formulės rūgšties dariniai, kuriuose X yra alkoksi-, geriausia metoksigrupė, fenoksi-, feniltio-, metil-tio-, 2- piridiltiogrupė, azotą turintis heterociklas, geriausia 1- imidazolilas, gali būti gaunami žinomu būdu, pradinė-
[0035] mis medžiagomis panaudojant karboninių rūgščių chloranhidridus ( II formulė, X = Cl), kuriuos savo ruožtu galima gauti iš kar-boninių rūgščių ( II formulė, X = OH) žinomu būdu, pavyzdžiui veikiant jas tionilo chloridu.
[0036] Apart chloranhidridų ( II formulė, X = Cl), tiesiai iš ben-zoinės rūgšties darinių ( II formulė, X = OH) žinomu būdu galima gauti ir kitus II formulės rūgšties reaktingus darinius, tokius kaip, pavyzdžiui, II formulės metilo esterį. ( X=OCH. j) ( veikiant dujiniu HC1 metanolyje), II formulės imidazolidą ( veikiant karbonildiimidazolu) ( X = 1- imidazolilas, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engi. _ 1, 351- 367 ( 1962)), II formulės mišrius anhid-ridus ( veikiant Cl- COOC/ ~ Hbc arba tozilchloridu, inertiniame tirpiklyje, esant trietilaminui), o taip pat aktyvuojant benzoines rūgštis dicikloheksilkarbodiimidu ( DCC). Knygos J. March, Ad-vanced Organic Chemistry, Third Edition ( John Wiley & Sons, 1985), p. 350 literatūros sąraše duota visa eilė kitų tinkamų
[0037] II formulės karboninės rūgšties reaktingų darinių gavimo būdų. Kitas I formulės junginių gavimo būdas, ypatingai tokių, kuriuo-4 5
[0038] se R ir/ arba R nėra vandenilis, susideda is rūgsties chlor-anhidrido arba tinkamo reaktingo benzoinės rūgšties darinio, kurių formulė II, sąveikos su 3, 5- dimetilpirazoJ.*- l- karboninės
[0039] rūgšties amidino nitratu ( išleidžia Aldrich), esant natrio šar-mui ir tolimesnio N- benzoil- 3, 5- dimetilpirazol- l- karboninės rugsties amidino darinio apdorojimo amoniaku arba HNR R ( Methods Enzymol., 25b, 558 ( 1972).
[0040] II formulės karboninės rūgšties reaktingo darinio sąveika su III formulės guanidino dariniu atliekama žinomu būdu proto-ninio arba aprotoninio polinio, bet inertinio organinio tirpiklio terpėje. Reakciją tarp benzoinės rūgšties metilo esterio ( II, X=OMe) ir guanidino galima gerai atlikti metanolio ar-ba tetrahidrofurano terpėje, esant temperatūrai nuo 20 °C iki tirpiklio virimo temperatūros. Daugumoje atvejų II formulės junginių reakciją su III formulės guanidinais laisvų bazių pavidalu tikslinga atlikti aprotoninių inertinių tirpiklių, to-kių kaip tetrahidrofuranas, dimetoksietanas, dioksanas, terpė-je. Tačiau kaip tirpiklį šiam tikslui galima naudoti ir vande-ni •
[0041] Tuo atveju, jeigu X yra Cl, reakciją tikslinga atlikti, esant rūgštis surišančiai medžiagai, pavyzdžiui, imant guanidino perteklių hidrohalogeninei rūgščiai surišti.
[0042] Kai kurie iš II formulės benzoinės rūgšties darinių, nau-dojamų pradine medžiaga, ir III formulės guanidinų yra žinomi ir aprašyti literatūroje. Nežinomi II formulės junginiai gali būti gauti literatūroje žinomais būdais, kuriuose, pavyzdžiui, 4- chlor- arba 4- fluorsulfonilbenzoine, rūgštį, veikiant amoniaku arba aminu, gaunama 3- aminosulfonil- 4- chlor- arba - fluorben-zoinė rūgštis( IVa), arba veikiant silpnu reduktoriumi, pavyz-džiui, natrio bisulfitu, ir po to alkilinant, paverčiama į 3- alkilsulfonil- 4- chlor- arba - 4- fluorbenzoinę rūgštį ( IVb).
[0043] ir iš taip gautų benzoinių rūgščių vienu iš aprašyto būdo va-riantų gaunami šio išradimo I formulės junginiai.
[0044] IVa ir IVb formulių junginiai gali būti panaudojami kaip pradinės medžiagos ir kitoms karboninėms rūgštims gauti; ha-logenas R'^- padėtyje gali būti lengvai pakeistas, sąveikaujant su pačiais įvairiausiais nukleofiliniais reagentais, tokiais kaip merkaptanas R 6 SH, arba pirminiai aminai R 7 R 8 NH; ir taip galima gauti kitus II formulės benzoinės rūgšties ( X=OH) darinius. Panašiu būdu, išeinant iš 3- nitro- 4- chlorbenzoinės rūgšties, nukleofilinėje mainų reakcijoje įvedant R"*" liekaną pagal šį išradimą į 4- tą padėtį ( chloro pakeitimas), po to nit-rogrupą, pavyzdžiui, paverčiant NH^- grupe, redukuojant nitrcgrupę, ir alkilinant arba pakeičiant, pavyzdžiui, diazotinimo būdu ir Sandmeierio reakcijoje, gali būti gaunami dar kiti benzoinės rūgšties dariniai ( X = OH).
[0045] I formulės benzoilguanidinai, kaip taisyklė, yra silpnos ba-zės, kurios gali prisijungti rūgštis, sudarydamos druskas. Tinkamos rūgščios adityvinės druskos yra visų farmakologiškai pri-imtinų rūgščių druskos, pavyzdžiui, halogenidai, sakykim hid-rochloridai, laktatai, sulfatai, citratai, tartratai, acetatai, fosfatai, metilsulfonatai, p- toluolsulfonatai.
[0046] Vaistiniai preparatai, į kuriuos įeina I formulės junginai, gali būti vartojami oraliniu būdu, parenteriniu būdu, intrave-niniu būdu, rektaliniu būdu arba inhaliacijų būdu. Optimalų vartojimo būdą apsprendžia ligos charakteris. I formulės junginiai gali būti vartojami tiek vieni, tiek ir kombinacijoje su pagalbinėmis galeninėmis medžiagomis. Jie gali būti naudojami ir veterinarijoje, ir žmonėms gydyti.
[0047] Kokių pagalbinių medžiagų reikia norimai vaistinio prepa-rato formai pagaminti, nustato specialistas, remdamasis savo žiniomis. Šalia tirpiklių, gelį sudarančių medžiagų, žvakučių pagrindo medžiagų, pagalbinių medžiagų tabletėms pagaminti ir kitų veikliosios medžiagos nešėjų, taip pat gali būti panaudo-ti antioksidantai, disperguojančios medžiagos, emulgatoriai, putas naikinančios medžiagos, priedai dėl skonio ir konserva-vimo, priedai ištirpinimui arba dažai.
[0048] Norint gauti preparatus, skirtus oraliniam vartojimui, vei-klieji junginiai sumaišomi su tinkamais priedais, pavyzdžiui, nešėjais, stabilizatoriais arba inertiniais skiedikliais, ir įp-rastais būdais pagaminamos atitinkamos formos, pavyzdžiui, tab-letės, dražė, kapsulės, tirpalai vandenyje, alkoholyje arba aliejuje. Inertiniais nešėjais gali būti naudojami, pavyzdžiui, gumiarabikas, magnio oksidas, magnio karbonatas, kalio fosfatas, pieno cukrus, gliukozė arba krakmolai, sakykim, kukurūzų krak-molas. Paruošimą galima atlikti sauso arba drėgno granuliavimo būdu. Aliejaus tipo nešėjais gali būti naudojami augaliniai ar-ba gyvuliniai riebalai, pavyzdžiui, saulėgrąžų aliejus arba žu-vų taukai.
[0049] Poodinėms arba intraveninėms injekcijoms gaminami veikliosios medžiagos ( esant reikalui, panaudojant tokiais atvejais tinkamas medžiagas, tokias kaip tirpinimo agentai, emulgatoriai arba kiti pagalbiniai priedai) tirpalai, suspensijos arba emulsijos. Tirpikliu galima naudoti, pavyzdžiui, vandenį, valgomo-sios druskos fiziologinį tirpalą, arba alkoholius, pavyzdžiui, etanolį, propanolį, gliceriną, o taip pat ir cukrų tirpalus, tokius kaip gliukozės arba rnanito, arba įvairius aukščiau mi-nėtų tirpiklių mišinius.
[0050] li būti, pavyzdžiui, I formulės veikliosios medžiagos tirpalai, suspensijos arba emulsijos farmaciškai tinkamame tirpiklyje, pa-vyzdžiui, etanolyje arba vandenyje, arba jų mišiniuose. Esant reikalui, tokiuose preparatuose gali būti ir kiti pagalbiniai farmaciniai priedai, tokie kaip paviršiaus aktyvios medžiagos, emulgatoriai ir stabilizatoriai, o taip pat darbinės dujos. Veikliosios medžiagos kiekis tokiame preparate paprastai yra 0, 1- 10, geriausia 0, 3- 3 svorio %.
[0051] I formulės veikliosios medžiagos dozavimas ir įvedimo į organizmą dažnis priklauso nuo naudojamų junginių aktyvumo ir veikimo trukmės, ir, be to, nuo susirgimo rūšies ir sunkumo,
[0052] bei sergančio žinduolio lyties, amžiaus, svorio ir individualios reakcijos į medžiagą.
[0053] Įprasta I formulės junginio dienos dozė pacientui, kurio svoris yra apie 75 kg, yra, kaip taisyklė 0, 001, geriausia nuo 0, 01 iki maksimum 10, geriausia maksimum 1 mg. Ūmiais ligos atvejais, pavyzdžiui, tuoj pat po širdies infarkto, gali reikėti didesnių dozių, ir visų pirma dažnesnio dozavimo, pavyzdžiui,
[0054] iki 4 vienetinių dozių per dieną. Ypač intraveninio įvedimo atveju, pavyzdžiui, gydant po infarkto intensyvaus gydymo sky-riuje, gali reikėti suleisti iki 100 mg per dieną veikliosios medžiagos.
[0055] Pagal išradimo realizavimo pavyzdžiuose duotas metodikas gali būti gauti žemiau išvardinti I formulės junginiai ir jų
[0056] fiziologiškai tinkamos druskos:
[0057] 4- metoksi- 3- metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4- i zobutilo. ksi- 3- meti lsulf onilbenzoilguanidinas, 4- benziloksi- 3- metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4-( i- butiltio)- 3- metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4-( 1- butilsulfinil)- 3- metisui fonilbenzoilguanidinas, 4 - ( 1- butilsulf on i- 1) - sulf amoilbenzoilguanidinas , 4 -( 1- butilsulfonil)- 3- meti 1sulfonilbenzoilguanidinas,
[0058] 4-( 2- chlorfeniitio)- 3- metilsulfonilbenzoilguanidinas, ♦- fenoksi- 3- metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4- eikioheksiltio- 3- metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4- cikloheksilsulfini1- 3- metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4- cikloheksilsulfoni1- 3- metilsulfonilbenzoilguanidinas , 4-( 1- piperidino)- 3- sulfamoilbenzoilguanidinas, 4- metoksi- 3- sulfamoilbenzoilguanidinas, 4- izobutiloksi- 3- sulfamoilbenzoilguanidinas, 4- benziloksi- 3- sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-( 1- butiltio) - 3- sulf amoilbenzoilguanidinas , 4-( 1- butilsulfinil)- 3- sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-( 2- chlorfeniltio)- 3- sulfamoilbenzoilguanidinas, 4 - cikloheksiltio- 3- sulfamoilbenzoilguanidinas,
[0059] 4- cikloheksilsulfonil- 3- sulfamoilbenzoilguanidinas, 3- izopropilsulfamoil- 4-( 1- piperidino)- benzoilguanidinas, 3-( 1- butilsulfamoil)- 4-( 1- piperidino) benzoilguanidinas,
[0060] 3-( N, N- di- 1- butilsulfamoil)- 4-( 1- piperdino)- benzoilguanidinas,
[0061] 3-( 3- metoksipropilsulfamoil)- 4-( 1- piperidino) benzoilguanidinas ,
[0062] 3 -( 3, 5- dimetilpiperidino- N- sulfonil)- 4-( 1- piperidino)- benzoilguanidinas /
[0063] 3-ciklopentilsulfamoii-4-(I-piperidino)benzoilguanidinas,
[0064] 4-(3-metoksi-l-propilamino)-2-metilsulfonilbenzoilguanidinas ,
[0065] 4-(3-metoksi-l-propilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas , 4-( N,N-di-l-butilarnino) - 3-metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4-(N,N-di-l-butilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-N-pentametilenamino-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4-N-pentametilenamino-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-ciklopenti lamino-3-meti Įsu 1fonilbenzoilguanidinas, 4-ciklopenti lamino-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-(2-chlorfenilamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas , 4-(2-chlorfeni lamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-(4-metoks ifeni lamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4-(4-metoksifeni lamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
[0066] 4-(N-metil-N-feni lamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas ,
[0067] 4-(N-metil-N-fenilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-(2,4-dimetilamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas , 4-(2,4-dimet ilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-(3-metilfenilamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas , 4-(3-metilfenilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-(4-metilfeniltio)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-(4-chlorfeniltio)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-(4-metoksifeniltio)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-metil-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4-metil-3-sulfamoilbenzoilguanidinas.
[0068] Į natrio metilato metanolinį. tirpalą, gautą iš 1,9 g natrio, ištirpinto 90 ml metanolio, pridedama 8,5 g guanidino hidrochlorido, o po to 5 g 4-chlor-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio. Šis mišinys šildomas 50-60 °C temperatūroje inertinių dujų (azoto arba argono) atmosferoje 30 valandų, tirpiklis nudistiliuojamas ; ištirpinus liekaną, nustatomas pH = 6 su 2 N acto rūgštimi ir išekstrahuojama acto rūgšties esteriu. Išdžio-vintas ekstraktas (džiovinama magnio sulfatu) parūgštinamas druskos rūgšties tirpalu eteryje, ir iškritęs į nuosėdas norimas produktas nufiltruojamas. Gautas produktas yra bespalviai kristalai, kurių lyd. temp.: 305-308 °C.
[0069] Šis junginys gaunamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, reaguojant 0,112 mol guanidino, gauto iš 10,7 g guanidino hidrochlorido, ir ekvimoliarinio kiekio natrio metilato 70-je ml metanolio. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 202-205 °C.
[0070] Sis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1-me pavyzdyje, veikiant 42,4 mmol guanidino, gauto iš 4,02 g guanidino hidrochlorido ir 7,7 g natrio bis-trimetilsililami-do, šildant 6 valandas metanolyje 50 °C temperatūroje ir apdorojant taip, kaip aprašyta aukščiau. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 220 °C (skyla).
[0071] 4 pavyzdys
[0072] 3- metilsulfonil- 4-( 1- piperidil)- benzoilguanidinas
[0073] a) 5- karboksi- 2- chlorbenzolsulfininės rūgšties dinatrio druska
[0074] Šis junginys gaunamas iš 186 g 5-karboksi-2-chlorbenzol-sulfininės rūgšties, gautos redukuojant 261 g 5-karboksi-2--chlorbenzolsulforūgšties chlorido 157 g natrio sulfito 700 ml vandens 70 °C temperatūroje, esant pH 9-10, po to parūgštinant, neutralizuojant 67,6 g natrio šarmo 2-se 1 vandens, nudisti-liuojant ir liekaną perkristalinant iš acetono. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurie lydosi virš 340
[0075] °C.
[0076] b) 4- chlor- 3- metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esteris
[0077] 52,9 g dinatrio druskos, gautos pagal 4a pavyzdyje apra-šytą metodiką, maišoma 5 valandas 50-60 °C temperatūroje su 99,3 g metilo jodido 400-se ml bevandenio dimetilformamido, tirpiklis nugarinamas ir pamaišius ir daug kartų perplovus liekaną vandeniu, gautas produktas nufiltruojamas. Produktas yra. balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 150-153 °C.
[0078] 14, 3 g benzoinės rūgšties darinio metilo esterio, gauto
[0079] pagal 4b pavyzdyje aprašytą metodiką, maišoma 6 valandas kambario temperatūroje 120- je ml metanolio ir 50- je ml 2N natrio šarmo, tirpiklis nugarinamas, liekana tirpinama vandenyje,
[0080] su 2N druskos rūgštimi nustatomas pH = 0- 1, ir iškritusios nuosėdos nufiltruojamos. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp. : 220- 224 °C.
[0081] d) 3 - metilsulfonil - 4 -( 1 - piperidino ) benzoinė rūgštis 92 g 4- chlor- 3- metilsulfonilbenzoinės rūgšties virinama 11 valandų su grįžtamu šaldytuvu 460 ml piperidino. Po to, mi-šinys parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi iki pH 2, praskiedus reakcijos mišinį 800 ml vandens. Iškristalinama šaldant ledo vonioje, nufiltruojama išsiskyrusi kieta medžia-ga, kurią perkristalinus iš etanolio, gaunami bespalviai kristalai. Jų lyd. temp. : 234- 238 °C.
[0082] e) 3 - metilsulfonil - 4 -( 1 - piperidino ) benzoilchloridas Šis junginys gaunamas, virinant su grįžtamu šaldytuvu 50 g
[0083] 3- metilsulfonil- 4-( 1- pi' ridino)- benzoinės rūgsties 400- se ml tionilo chlorido 2 valandas, pilnai nugarinant tirpiklį suma-žintame slėgyje ir perkristalinant liekaną po dimetilo eteriu.
[0084] f) 3 - metilsulfonil - 4 -( 1 - piperidino ) benzoilguanidinas 21, 8 g 3- metilsulfonil- 4-( 1- piperidino)- benzoilchlorido
[0085] maišoma su 31, 4 g guanidino 200 ml 1, 2- dimetoksietano inertinių dujų atmosferoje 2 valandas 5- 10 °C temperatūroje, atšaldoma ir praskiedžiama maždaug 200 ml vandens ir su 2N HC1 nustatomas mišinio pH lygus 6- 7. Nudistil& avus tirpalą iki pusės
[0086] tūrio, iškritę kristalai nufiltruojami ir perkristalinami iš metanolio. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp. : 210- 213 °c ( skyla). 5 pavyzdys 3 - metilsulfonil - 4 -( 1 - piperidino )- benzoilguanidino dihidrochloridasŠis junginys gaunamas iš 3- metilsulfonil- 4-( 1- piperidino)-benzoilguanidino, ištirpinant jį 10 kartų didesniame ( pagal svo-rį) metanolio kiekyje ir pridedant HC1 eterinio tirpalo pertek-lių, maišant susidariusias druskos nuosėdas ir jas šaldant ledo vonioje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, ku-rių lyd. temp. : 210- 214 °C.6pavyzdys 3 - metilsulfonil - 4 -( 1 - piperidino ) benzoilguanidino hidrochloridas Šis junginys gaunamas, veikiant 200 g dihidrochlorido ( iš 5 pavyzdžio) ekvivalentiniu kiekiu monovalentinės bazės ( NaOH, NaHCO^, N( C2H^)^ ir. t. t.) 1, 3 - 1, 4 1 vandens, arba paprasčiau-siai perkristalinant nurodytą pradinės medžiagos kiekį iš 1, 3-- 1, 4 1 vandens. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė me-džiaga, kurios lyd. temp. : 235- 237 °C. 7 pavyzdys 4 - chlor - 3 - N , N - dimetilsulfamoilbenzoilguanidino hidrochloridasŠis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašy-tai 1 pavyzdyje, veikiant 2, 77 g ( 0, 01 mol) 4- chlor- 3- dimetil-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio ( lyd. temp. : 95- 96 °C) 0, 04 mol guanidino metanolyje ir toliau apdorojant taip, kaip aprašyta metodikoje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp. : 224- 226 °c ( skyla). 8 pavyzdys
[0087] 4- chlor- 3-( 1- piperidilsulfonil)- benzoilguanidino hidrochloridas
[0088] 1 pavyzdyje, iš 4-chlor-3-(l-piperidilsulfonil)benzoinės rūg-šties metilo esterio (lyd. temp. 110-112 °C) ir guanidino, tirpikliu naudojant metanolį. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių l£d. temp.: 232-234 °C.
[0089] 1 pavyzdyje, iš 3-N-benzilsulfamoil-4-chlorbenzoinės rūgšties metilo esterio (lyd. temp. 93-95 °C) ir guanidino, tirpikliu naudojant metanolį. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 224-225 °C.
[0090] 1 pavyzdyje, iš pentafluorfenolinio esterio, gauto iš 4-sulfa-moilbenzoilchlorido ir pentafluorfenolio, esant 1 moliui piridino, veikiant jį guanidinu metanolio terpėje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 200 °C (skyla) .
[0091] Šis junginys gaunamas, veikiant 10 pavyzdyje aprašytą jungi-nį eteriniu HC1 tirpalu etilacetate. Gautas produktas yra bespalviai kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 282 °C.
[0092] 1 pavyzdyje, iš 4-N,N-dietilsulfamoilbenzoinės rūgšties penta-fluofenolio esterio, gauto iš 4-N,N-dietilsulfamoilbenzoinės rūgšties, pentafluorfenolio, tionilo chlorido ir piridino, (lyd. temp.: 112-114 °C), veikiant jį guanidinu metanolyje ir toliau apdorojant taip, kaip nurodyta metodikoje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 216-218 °C.
[0093] 1 pavyzdyje, iš 4-(1-piperidilsuifonil)benzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino metanolio terpėje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 281 °C.
[0094] 1 pavyzdyje, iš 4-metltiobenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino, tirpikliu naudojant metanolį. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 255-259 °C.
[0095] a) Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašy-tai 1 pavyzdyje, iš 4-feniltio-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino, tirpikliu naudojant metanolį. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.:275--283 °C. b) Panaudotas kaip pradinė medžiaga 4-feniltio-3-sulfa-moilbenzoinės rūgšties metilo esteris gaunamas, veikiant 4,4 g
[0096] 4-fluor-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio (lyd. temp.: 127-129 °C), gauto iš 4-fluor-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties ir tionilo chlorido, toliau apdorojant metanoliu, 2,2 g tiofe-nolio ir 1,38 g bevandenio sumalto K2C03 20 ml bevandenio dimetilformamido. Reakcija vykdoma 2 valandas 80 °C, po to susida-rąs produktas nusodinamas, pridedant apie 100 ml vandens. Gautas produktas yra balta kristalinė medžiaga, kurią iškristali-nus iš metanolio, jos lyd. temp.: 154-157 °C.
[0097] a) Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką apra-šytai 1 pavyzdyje, iš 3-metilsulfonil-4-feniltiobenzoinės
[0098] rūgšties metilo esterio ir guanidino metanolyje ir toliau apdorojant taip, kaip apršyta metodikoje. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 279-281 °C. b) Panaudotas kaip pradinė medžiaga 3-metilsulfonil-4--feniltiobenzoinės rūgšties metilo esteris gaunamas iš 4-chlor--3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esterio pagal meto-diką, analogišką aprašytai 15b pavyzdyje. Gautas produktas yra balta kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 155-156 °C.
[0099] a) Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką apra-šytai 1 pavyzdyje,(be apdorojimo HC1) iš 4-fenoksi-3-sulfamo-ilbenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino metanolyje.
[0100] Gautas produktas yra balta kristalinė kieta medžiaga, kurios lyd. temp.: 148-151 °C.
[0101] 18 pavyzdys
[0102] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 4f pavyzdyje, veikiant 3-metilsulfonil-4-N-morfolinobenzoilchlo-ridą guanidinu bevandeniame tetrahidrofurane. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 260 °C (skyla) .
[0103] a) Iš pradžių gaunama 3-metilsulfonil-4-N-morfolinobenzoinė rūgštis (lyd. temp.: 252-255 °C,perkristalinus iš metanolio); šiam tikslui 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinė rūgštis maišoma 5 valandas 110 °C temperatūroje dvigubai didesniame (pagal svo-rį) morfolino kiekyje, po to reakcijos mišinys tirpinamas vandenyje ir parūgštinamas HC1. b) 5 g taip gautos 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūg-šties virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas 50-je ml tionilo chlorido ir, nudistiliavus skystus komponentus, norimas benzoilchlorido darinys kristalinamas iš diizopropilo eterio ir petrolio eterio mišinio. Lyd. temp.: 98-102 °C.
[0104] 19 pavyzdys
[0105] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašy-tai 4f pavyzdyje, veikiant 5 g 3-metilsulfonil-4-N-pirolidin-benzoilchlorido 3,4 g guanidino bevandeniame tetrahidrofurane
[0106] kambario temperatūroje. Pasibaigus reakcijai, reakcijos mišinys išpilamas į. 200 ml vandens ir ekstrahuojamas acto rūgšties etilo esteriu. Nudistiliavus ekstrakcijai panaudotą tirpiklį, kieta medžiaga kristalinama iš metanolio, tirpinama acto rūgšties etilo esteryje ir valoma, panaudojant kolonėlių chromatografiją per silikagelį (judri fazė: acto rūgšties etilo esteris). Nudistiliavus eliuentą, medžiaga kristalinama iš diizopropilo eterio. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 128-135 °C (skyla).
[0107] Naudojamas,kaip pradinė medžiaga,3-metilsulfonil-l-N-piro-lidinbenzoilchloridas gaunamas per kelias stadijas iš 4-chlor--3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties, kuri
[0108] a) pagal metodiką, analogišką aprašytai 18b pavyzdyje, šil-dant 5 valandas 100 °C temperatūroje pirolidine, paverčiama
[0109] 3-metilsulfonil-4-N-pirolidinbenzoine rūgštimi (bespalviai kristalai; iškristalinus iš etanolio, jų lyd. temp.: 137-139 °C). Produktas išskiriamas taip, kaip aprašyta metodikoje.
[0110] b) benzoinė rūgštis,, gauta pagal a) dalyje aprašytą meto-diką, taip pat, kaip aprašyta 18b pavyzdyje, paverčiama norimu
[0111] 3-metilsulfonil-4-N-pirolidinbenzoilchloridu (lyd. temp.: 137--138 °C).
[0112] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, iš 4-N-morfolino-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino, virinant 4 valandas metanolyje, o norimas produktas išekstrahuojamas acto rūgšties etilo esteriu ir valomas, panaudojant kolonėlių chromatografiją per silika-gelį (eliuentas - acto rūgšties etilo esteris)(medžiaga su HC1
[0113] nepaverčiama hidrochloridu). Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp239-241 °C.
[0114] Pradine medžiaga naudojamas 4-N-morfolino-3-sulfamoilben-zoinės rūgšties metilo esteris gaunamas, šildant 2 g 4-fluor--3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio su 1,5 g morfolino 8-se ml dimetilacetamido 5 valandas 100 °C temperatūroje, o po to susidarąs produktas išsodinamas, pridedant vandens, ir amorfinės nuosėdos kristalinamos iš vandens. Lyd. temp.: 61-64
[0115] °C.
[0116] 21 pavyzdys
[0117] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašy-tai 1 pavyzdyje, veikiant 1 g 3-metilsulfonil-4-(l-metil-4-pi-perazino)-benzoinės rūgšties metilo esterio 1 g guanidino 25-se ml metanolio 6 valandas 60 °C temperatūroje. Susidarąs junginys, kuris iškrenta į nuosėdas, stovint reakcijos mišiniui per naktį, nufiltruojamas. Gautas produktas yra gelsva kristalinė kieta medžiaga, kurios lyd. temp.: 248-250 °C.
[0118] Pradine medžiaga naudojamas 3-metilsulfonil-4-(l-metil-4--piperazino)-benzoinės rūgšties metilo esteris gaunamas per keletą stadijų iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties.
[0119] a) 4,7 g šios rūgšties veikiama 5,2 g N-metilpiperazino 15-je ml dimetilacetamido; reakcija vykdoma 5 valandas 120 °C
[0120] temperatūroje, po to nugarinamas tirpiklis, liekana tirpinama vandenyje, tirpalas parūgštinamas 2N druskos rūgštimi ir nufiltruojamos iškritusios nuosėdos; gautas produktas yra kris-talinė medžiaga, kurios lyd. temp.: > 300 °C.
[0121] b) gautas a) punkte aprašytas produktas virinamas su grįž-tamu šaldytuvu tionilo chloride, tirpiklis nudistiliuojamas, o liekana veikiama metanoliu ir trietilaminu; vėl nudistiliavus tirpiklį ir liekaną apdorojus vandeniu, į nuosėdas iškrenta norimas metilo esteris, kuris perkristalinamas iš diizopropilo eterio. Gautas produktas yra balta kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 138-145 °C.
[0122] 22 pavyzdys
[0123] 4- N- benzil- N- metilamino- 3- metiĮsuIfor' ilbenzoilguanidino hidrochloridas
[0124] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašy-tai 4f pavyzdyje, veikiant 4,3 g 4-N-benzil-N-metilamino-3--metilsulfonilbenzoilchlorido 5,2 g guanidino 30-je ml abso-liutaus tetrahidrofurano 5-10 °C temperatūroje. Prieš paver-čiant šį junginį. į jo druską, kuri gaunama veikiant jį meta-noliniu vandenilio chlorido tirpalu, gauto norimo benzoilguanidino laisva bazė valoma, panaudojant kolonėlių chromatogra-fiją per silikagelį (eliuentas: acto rūgšties etilo esterio (10 tūrio dalių), cikloheksano (5 tūrio dalys), chloroformo (5 tūrio dalys), metanolio (5 tūrio dalys) ir vandeninio amoniako tirpalo (1 tūrio dalis) mišinys). Gautas produktas yra bespalviai kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 234-240
[0125] °C.
[0126] Aprašytas 4-N-benzil-N-metilamino-3-metilsulfonilbenzoil-chloridas (alyvingas amorfinis produktas, naudojamas papildo-mai nevalytas įgaunamas per keletą stadijų iš 4-chlor-3-metil-sulfonilbenzoinės rūgšties, kuri veikiama N-benzil-N-metilami-nu pagal 21a pavyzdyje aprašytą metodiką, ir gaunama 4-N-benzil-N-metilamino-3-metilsulfonilbenzoinė rūgštis (lyd. temp.: 196-202 °C); ši rūgštis veikiama tionilo chloridu.
[0127] 23 pavyzdys
[0128] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 4f pavyzdyje, veikiant 4-benzil-3-metilsulfonilbenzoilo chlori-dą guanidinu bevandeniame tetrahidrofurane. Tolimesnis apdoro-jimas susideda iš parūgštinimo acto rūgštimi iki pH 4|ir tirpiklio, t.y. tetrahidrofurano dalinio nudistiliavimo (iškrenta 4-benzilamino-3-metilsulfonilbenzoilguanidino acetato krista-linės nuosėdos)- Gautas produktas yra gelsva kristalinė me-džiaga, turinti dvi lydymosi temperatūras: t^ = 163-168 °C
[0129] ir t2 = 230-232 °C.
[0130] Paruošiamojoje stadijoje naudojama 4-benzilamino-3-metil-sulfonilbenzoinė rūgštis (lyd. temp. 230-235 °C) gaunama pagal metodiką, analogišką aprašytai 21 pavyzdyje, iš 4-chlor-3-me-tilsulfonilbenzoinės rūgšties ir benzilamino, o po to veikiant ją tionilo chloridu pagal aukščiau aprašytą metodiką gaunamas norimas 4-benzil-3-metilsulfonilbenzoilchloridas (lyd. temp.: 100-104 °C).
[0131] Pagal metodiką, analogišką aprašytai 4f pavyzdyje, iš ati-tinkamų II formulės benzoilchloridų ir guanidino bevandeniame tetrahidrofurane gaunami šie I formulės junginiai ir jų druskos : 24 pavyzdys
[0132] 3-( 3- metil- l- butilsulfonil)- 4- N- piperidinobenzoilguanidino hidrochloridas (lyd. temp. 155 °C, skyla)
[0133] Pradine medžiaga panaudojant 2-chlor-5-karboksibenzoilsulfini-ną rūgštį, per 4-chlor-3-(3-metil-l-butilsulfonilbenzoinės rūgšties 3-metil-l-butilo esterį (amorfinis junginys), gaunama 4- chlor- 3-( 3- metil- l- butilsulfonil)- benzoinė rūgštis ( lyd. temp. 140- 144 °C),
[0134] 3-( 3- metil- l- butilsulfonil)- 4- N- piperidinobenzoinė rūgštis ( lyd. temp. : 161- 165 °C) ir
[0135] 3-( 3- metil- l- butilsulfonil)- 4- N- piperidinobenzoilchloridas ( alyvos pavidalo skystis).
[0136] 25 pavyzdys 3 -( l - butilsulfonil )- 4 - M - piperidinobenzoilguanidino dihidrochloridas ( lyd. temp. : 184 °C, skyla) Pradine medžiaga panaudojant 2- chlor- 5- karboksibenzolsul-fininės rūgšties dinatrio druską, per 3-( 1- butilsulfonil)- 4-- chlorbenzoinės rūgšties 1- butilo esterį, ( alyvos pavidalo skystis ) , 3-( 1- butilsulfonil)- 4- chlorbenzoiną rūgštį ( lyd. temp. : 142- 146 °C), 3-( 1- butilsulfonil)- 4-( N- piperidinobenzoinę rūgštį ( lyd.temp. 156 °C) ir 3-( 1- butilsulfonil)- 4- N- piperidinobenzoilchloridą ( alyvos pavidalo skystis). 26 pavyzdys
[0137] Į 2, 99 g 4- N-( 1- heksilamino)- 3- metilsulfoninės rūgšties tir-palą 40 ml bevandenio tetrahidrofurano pridedama 1, 78 g karbonildiimidazolo, imšinys maišomas 2 valandas kambario temperatūroje ir vieną valandą 45 °C temperatūroje, po to į mišinį. 20 °C tem-peratūroje pridedama 4, 13 g guanidino. Mišinys maišomas 12 va-landų kambario temperatūroje, nudistiliuojamas tirpiklis, 2N
[0138] HC1 nustatomas pH lygus 6- 7, maišomas 1 valanda ledo vonio- ip.
[0139] iškritusios nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos ir kristalinamos iš etanolio. Gautas produktas yra bespalvė kieta medžiaga, kurios lyd. temp. : 135- 145 °C.
[0140] iš 4- chlor- 3- metilsulfonilbenzoinės rūgšties per 4- N-( 1- heksilamino)- 3- metilsulfonilbenzoinę rūgštį ( bespalvė kristalinė me-džiaga, kurios lyd. temp. : 169 °C) .
[0141] 27 pavyzdys 3 - N - etil - N - izopropilsulfamoil - 4 -( 1 - piperidino )- benzoilguanidi - nasŠis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, veikiant 3- N- etil- N- izopropilsulfamoil- 4-( 1- piperidino)- benzoiną rūgštį karbonildiimidazolu ir guanidinu. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp. : 212 °C. 27 pavyzdyje naudojama pradinė medžiaga gaunama iš 3- chlor-aulfonil- 4- fluorbenzoinės rūgšties per 3- N- etil- N- izopropilsulfamoil- 4- fluorbenzoinę rūgštį, ( lyd. temp. 108- 115 °C) ir 3- N- etil- N- izopropilsulfamoilbenzoinę rūgštį ( lyd. temp. 138-140 °C).
[0142] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašy-tai 1 pavyzdyje, veikiant 4- amino- 3- metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esterį guanidinu metanolyje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp. 245- 248 °C.
[0143] 28 pavyzdyje naudojama pradinė medžiaga gaunama iš 4-- chlor- 3- metilsulfonilbenzoinės rūgšties per 4- N- hidrazino- 3-
[0144] - metilsulfonilbenzoiną rūgštį ( lyd. temp. : 243- 245 °C), hidro-genizacijos būdu skaldant N- N jungtį, panaudojant Renėjaus nikelį kaip katalizatorių metanolio ir vandeninio amoniako mišinyje, esant normaliam slėgiui, kambario temperatūroje ir taip gaunant 4- amino- 3- metilsulfonilbenzoinę rūgštį ( lyd. temp. : 258- 262 °C), iš kurios po to, veikiant tionilo chloridu ir metanoliu, gaunamas 4- amino- 3- metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esteris ( lyd. temp. : 146 °C). 29 pavyzdys l , l - dimetil - 3 -( 3 - metilsulfonil - 4 - N - piperidinobenzoil ) guanidi - nas 3, 6 g 3, 5- dimetilpirazol- l- karboninės rūgšties N-( 3- metilsulfonil- 4-/ l- piperidino/- benzoil)- karboninės rūgšties amidino 30- je ml 40 %- nio dimetilaminc tirpalo vandenyje šildoma autoklavoje 4 valandas 80 °C, iškritusios kristalinės nuosė-dos nufiltruojamos ir perkristalinamos iš etanolio. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp. yra 207 °C. 29 pavyzdyje naudojama pradinė medžiaga gaunama, lašinant 2, 92 g 3- metilsulfonil- 4- N- piperidinobenzoilchlorido tirpalą 10- je ml acto rūgšties esterio į 3, 5- dimetilpirazol- l- karboni-nės rūgšties amidino nitrato ( 97 %, Aldrich) tirpalą 12, 8 ml 10 %- nio NaOH 10- 15 °C temperatūroje, maišant mišinį 2 valandas kambario temperatūroje, nugarinant tirpiklį ir liekaną perkristalinant iš acto rūgšties etilo esterio ( bespalvė kristali-nė medžiaga, kurios lyd. temp. 201- 202 °C). 30 pavyzdys
[0145] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 29 pavyzdyje, veikiant 40%. metilamino tirpalu vandenyje autoklavoje. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp. : 202- 203 °C ( perkristalinus iš etanolio).
[0146] 31 pavyzdys 4 - chlor - 3 -( 3 - fenil - l - propilsulfoni1 )- benzoilguanidino hidrochloridasŠis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, veikiant 4- chlor- 3-( 3- fenil- l- propilsulfonil)-benzoiną rūgštį guanidinu ir karbonildiimidazolu. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp. : 178- 182 °C ( skyla). 31 pavyzdyje naudojama pradinė medžiaga gaunama iš 2- chlor-- 5- karboksibenzolsulfininės rūgšties per 4- chlor- 3-( 3- fenil- 1-- propilsulfonil) benzoinės rūgšties 3- fenil- l- propilo esterį ( klampus alyvos pavidalo skystis) ir 4- chlor- 3-( 3- fenil- l- pro-pilsulfonil) benzoiną rūgštį ( bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp. : 126- 130 °C.) 32 pavyzdys 4 -( 2 , 3 - dihidro - l - indolil )- 3 - metilsulfonilbenzoilguanidinas gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, iš 4-- ( 2, 3- dihidro- l- indolil)- 3- metilsulfonilbenzoinės rūgšties, karbonildiimidazolo ir guanidino ( lyd. temp. : 136 °C, skyla).
[0147] Pradinė medžiaga gaunama, išeinant iš 4- chlor- 3- metilsulfo-nilbenzoinės rūgšties per 4-( 2, 3- dihidro- l- indolil)- 3- metilsul-fonilbenzoinę rūgštį ( lyd. temp. : 158 °c).
[0148] 33 pavyzdys
[0149] 3-( 3- f ertil- l- propilsulf onil) - 4 - ( 1- piperidino) benzoilguanidino dihidrochloridas
[0150] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, veikiant 3-(3-fenil-l-propilsulfonil)-4-(1-piperidino) benzoinę rūgštį, karbonildiimidazolu ir guanidinu. Gautas produktas yra kieta bespalvė medžiaga, kurios lyd. temp.: 160 °C (skyla).
[0151] Pradinė medžiaga gaunama iš 4-chlor-3-(3-fenil-l-propil-sulfonil)-4-(1-piperidino)benzoinės rūgšties (žr. 31 pavyzdį) per 3-(3-fenil-l-propilsulfonil)-4-(1-piperidino)-benzoiną rūgštį, (lyd. temp.: 170 °C) .
[0152] 34 pavyzdys
[0153] 4-( N- 2, 4- dichlorbenzil- N- metilamino)- 3- metilsulfonilbenzoilguanidino hidrochloridas
[0154] 1 pavyzdyje, veikiant 4-(N-2,4-dichlorbenzil-N-metilamino)-3-me-tilsulf onilbenzoinės rūgšties metilo esterį guanidinu metanolyje, kaip tirpiklyje. Lyd. temp.: 180 °C. 35 pavyzdys
[0155] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, iš 4-(1-piperidino)-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties, karbonildiimidazolo ir guanidino. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 236 °C (skyla).
[0156] Pradinis junginys gaunamas iš 4-fluor-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties per 4-(1-piperi'dino) -3-sulf amoilbenzoinę rūgštį (lyd.
[0157] temp.: 246-247 °C).
[0158] Pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, iš ben-zoinės rūgšties darinio, kurio formulė II (X = OH), aktyvuojant jį karbonildiimidazolu, o po to veikiant guanidinu, gaunami šie I formulės junginiai: 36 pavyzdys
[0159] 4-( 3- metoksi- 1- propilamino)- 3- metilsulfonilbenzoilguanidino hidrochloridas
[0160] Bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp. 167-169 °C.
[0161] Pradinė medžiaga gaunama iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzo-inės rūgšties per 4-(3-metoksi-l-propilamino)-3-metilsulfonil-benzoinę rūgštį (lyd. temp.: 190 °C, perkristalinus iš etanolio).
[0162] 37 pavyzdys
[0163] Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp. 177-178 °C.
[0164] Pradinė medžiaga gaunama iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzo-inės rūgšties per 4-(3-fenil-l-propilamino-3-metilsulfonilben-zoiną rūgštį (lyd. terap.: 172 °C).
[0165] 38 pavyzdys
[0166] 4- izobutilamino- 3- metilsulfonilbenzoilguanidino hidrochloridas Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 163-166 °C.
[0167] Pradinė medžiaga gaunama iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzo-inės rūgšties per 4-izopropilamino-3-metilsulfonilbenzoinę rūgštį (lyd. temp.: 180 °C). 39 pavyzdys 3 -( 3 - metoksi - l - propilsulfamoil )- 4 -( l - piperidino )- benzoilguani - dino hidrochloridas
[0168] Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp. : 209- 211 °C.
[0169] Pradinis junginys gaunamas iš 4- chlor- 3- chlorsulfonilben-zoinės rūgšties per 4- chlor- 3-( 3- metoksi- l- propilsulfamoil)-benzoinę rūgštį ( lyd. temp. : 145- 150 °C) ir 3-( 3- metoksi- l- propilsulfamoil)- 4-( 1- piperidino) benzoiną rūgštį ( lyd. temp. : 138-- 140 °C) .
[0170] 40 pavyzdys
[0171] 3- izopropilsul£amoil - 4 -( 1 - piperidino )- benzoilguanj dino hidrochloridas
[0172] Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp. : 209- 211 °C.
[0173] Pradinė medžiaga gaunama iš 4- chlor- 3- izopropilsulfamoil-benzoinės rūgšties per 3- izopropilsulfamoilbenzoinę rūgštį, ( lyd. temp. : 186- 188 °C). 41 pavyzdys 3 -( 1 - propilsulfamoil )- l -( l - piperidino ) benzoilguanidino hidro - chloridas -
[0174] Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp. : 176 °C ( skyla).
[0175] Pradinis junginys gaunamas iš 4- chlor- 3-( 1- propiisulfamo-il) benzoinės rūgšties per 3-( 1- propilsulfamoil)- 4-( 1- piperidino ) benzoinę rūgštį ( lyd. temp. : 138- 139 °C).
[0176] 42 pavyzdys
[0177] 3-( 3, 5- dimetil- l- piperidinosulfonil)- 4-( l- piperidino)- benzoilguanidinas
[0178] Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd- temp.: 202-204 °C.
[0179] Pradinis junginys gaunamas iš 3-chlorsulfonil-4-fluorben-zoinės rūgšties per 3-(3,5-dimetil-l-piperidinosulfonil)-4--fluorbenzoinę rūgštį (lyd. temp. 207 °C) ir 3-(3,5-dimetil-l--piperidinosulfonil)-4-(l-piperidino)benzoiną rūgštį (lyd. temp.: 198 °C).
[0180] 43 pavyzdys
[0181] 3- metilsulfonil- 4-( N, N- di- l- propilamino)- benzoilguanidino hidrochloridas
[0182] Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 157-159 °C.
[0183] Pradinė medžiaga gaunama iš 3-metilsulfonil-4-chlorbenzoi-nės rūgšties per 3-metilsulfonil-4-(N,N-di-l-propilamino)-ben-zoiną rūgštį (lyd. temp.: 122-124 °C).
[0184] 44 pavyzdys
[0185] Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd, temp.: 238-240 °C.
[0186] Pradinis junginys gaunamas iš 4-chlor-3-metiisulfonilben-zoinės rūgšties per 4-ciklopentilamino-3-metilsulfonilbenzoiną rūgštį (lyd. temp.: 219-222 °C).
[0187] 45 p a v y z d'y s 4- etil5ulfonil- 3- N- pirolidinobenzoilguanidino hidrochloridas
[0188] 2 pavyzdyje, iš 4-etilsulfonil-3-N-pirolidinobenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino. Lyd. temp.: 180-182 °C.
[0189] 46 pavyzdys
[0190] 4- fenilsulfonil- 3- N- pirolidinobenzoilguanidino hidrochloridas
[0191] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 2 pavyzdyje, iš 4-fenilsulfonil-3-N-pirolidinobenzoinės rūgš-ties metilo esterio ir guanidino. Lyd. temp.: 226-228 °C.
[0192] 47 pavyzdys
[0193] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašy-tai 2 pavyzdyje, iš 6-cikloheksilsulfonil-3-N-pirolidinobenzo-inės rūgšties metilo esterio ir guanidino. Iš pradžių susida-ręs norimo junginio hidrochloridas tirpinamas vandenyje, į tirpalą pridedama 2 N natrio šarmo ir iškritusi į nuosėdas norimo junginio laisva bazė nusiurbiama. Lyd. temp.: 234-236
[0194] °C.
[0195] 48 pavyzdys
[0196] Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 2 pavyzdyje, iš 4-metilsulfoni1-3-N-pirolidinobenzoinės rūgš-ties metilo esterio ir guanidino. Lyd. temp.: 165-168 °C.
[0197] Norint gauti atitinkamus benzoinių rūgščių metilo esterius, reikalingus kaip pradinės medžiagos 45-48 pavyzdžiuose aprašy-toms sintezėms atlikti, pradine medžiaga naudojamas 4-chlor-3-nitrobenzoinės rūgšties metilo esteris. Veikiant jį. etilmerkap-tanu (45), tiofenoliu (46), cikloheksilsulfidu (47) arba metil-merkaptanu (48) standartinėse sąlygose, pavyzdžiui, dalyvaujant K2^3' <^i-met:'--l-forraam^c'e/ gaunami atitinkami 4-tio-3-nitroben-zoinės rūgšties metilo esteriai, kuriuos oksidinant ^2^2 lec^_ nėje acto rūgštyje, gaunami atitinkami 4-sulfonil-3-nitroben-zoinės rūgšties esteriai. Suredukavus 3-nitro-grupą, su gintaro rūgšties anhidridu ir redukcijos su NaBH^/BF^•Et20 reakcijoje įvedama pirolidino liekana. Tam tikslui išlydoma 10 g 3-amino-4-metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esterio ir maišoma su 8,7 g gintaro rūgšties anhidrido 5 valandas 160 °C temperatūroje. Kieta liekana tirpinama metanolyje ir sumaišoma su vandeniu. Iškritusios nuosėdos nusiurbiamos. Lyd. temp.: 218--220 °C.
[0198] 12,2 g taip gauto 4-metilsulfonil-3-N-(2,5-dioksopirolidi-no)-benzoinės rūgšties metilo esterio tirpinama 100 ml diglimo
[0199] ir, pridėjus 14,5 ml BF^-eterino komplekso, atšaldoma iki 2 °C. ■ Po to į mišinį pridedama 4,4 g NaBH^ ir šioje temperatūroje maišo ma 5 valandas. Reakcijos mišinys išpilamas į ledo ir vandens mi-šinį, ir susidariusios 4-metilsulfonil-3-N-pirolidinobenzoi-
[0200] nės rūgšties metilo esterio nuosėdos nusiurbiamos (gauto produk-to lyd. temp.: 96-98 °C). Analogišku būdu gaunami ir kiti atitinkami benzoinių rūgščių esteriai, reikalingi 45, 4$ ir 47 pa-vyzdžiuose aprašytų junginių sintezei.
[0201] 49 pavyzdys
[0202] 4- cikloheksiltio- 3- metilsulfonilbenzoilguanidinas Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, tik pradine medžiaga naudojamas '4-cikloheksiltio--3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esteris. Gauto pro-dukto lyd. temp.: 201-204 °C.
[0203] K- strofantidino indukuota ventikuliarinė tachikardija ( bandymas su šunimis)
[0204] 3 ji g/kg.min Ouabaino intraveninė infuzija narkotizuotiems pentobarbitonu medžiokliniams šunims sukelia ventikuliarinę ta-chikardiją (VT), kuri yra pastovi 40-60 minučių. Tuoj pat po VT atsiradimo, Ouabaino infuzija nutraukiama. Bet VT išlieka maž-daug 2 valandas; ji nepertraukiamai kontroliuojama EKG metodu. Tiriamasis junginys suleidžiamas į veną, praėjus 10 minučių po Ouabaino infuzijos nutraukimo.
[0205] Suleidus 10 mg/kg 34 pavyzdyje aprašyto junginio, keturių iš penkių šunų EKG tapo normali 6-11 minučių laikotarpiui.
1. Benzoilguanidino, kurio formulė I:
2. Būdas pagal lp., besiskiriantis tuo, kad panaudoja II ir III formulių junginius > kuriuose pakaitai turi tokias reikšmes:1 7 8 6 R yra fluoras, chloras, - NR R , R - SO n- arba fenoksi-grupė,R2 yra R6- SO n - ir R7R8N- SOZ_-, kur n = 0, 1, 2,3 4 5 R , R ir R yra vandenilis,R 6 , R 7 ir R 8 turi 1 punkte nurodytas reikšmes.3. Būdas pagal lp., besiskiriantis tuo, kad panaudoja II ir III formulių junginius , kuriuose1 7 8 6 6 R yra R R N- arba R - SO kur R yra alkilas, turintis 1- 3 anglies atomus, arba fenilas; n = 0, o R 7 ir R 8 yra vandenilis, alkilas, turintis 1-4 anglies atomus; arba R ir R Q kartu sudaro C^-C--metileno grandinėlę, irR 2 yra CH^-SC^- arba I^N-SC^-/ o3 4 5R , R ir R yra vandenilis.4. Būdas pagal lp., besiskiriantis tuo, kad gauna3-metilsulfonil-4-(1-piperidinil)benzoilguanidiną , 4-feniltio-3-sulfamoilbenzoilguanidiną_ arba 3-metilsulfonil-4-feniltiobenzoilguanidin^ ir jų farmakologiškai tinkamas druskas.
1 7 8 6 R yra fluoras, chloras, - NR R , R - SO n- arba fenoksi-grupė,R2 yra R6- SO n - ir R7R8N- SOZ_-, kur n = 0, 1, 2,3 4 5 R , R ir R yra vandenilis,R 6 , R 7 ir R 8 turi 1 punkte nurodytas reikšmes.3. Būdas pagal lp., besiskiriantis tuo, kad panaudoja II ir III formulių junginius , kuriuose1 7 8 6 6 R yra R R N- arba R - SO kur R yra alkilas, turintis 1- 3 anglies atomus, arba fenilas; n = 0, o R 7 ir R 8 yra vandenilis, alkilas, turintis 1-4 anglies atomus; arba R ir R Q kartu sudaro C^-C--metileno grandinėlę, irR 2 yra CH^-SC^- arba I^N-SC^-/ o3 4 5R , R ir R yra vandenilis.4. Būdas pagal lp., besiskiriantis tuo, kad gauna3-metilsulfonil-4-(1-piperidinil)benzoilguanidiną , 4-feniltio-3-sulfamoilbenzoilguanidiną_ arba 3-metilsulfonil-4-feniltiobenzoilguanidin^ ir jų farmakologiškai tinkamas druskas.3 4 54. Būdas pagal lp., besiskiriantis tuo, kad gauna