[LT] Ksantinų gavimo būdas, panaudojant ksantinų, kurių molėkulėje yra bent vienas nepakeistas N-atomas, nusodinimą iš vandeninių šarmo tirpalų su CO2. Būdas įgalina pagerinti produkto kokybę ir padidintinorimo produkto išeigą, sumažinant valymo nuostolius.
[EN]
[0001] Išradimas skirtas ksantinų, turinčių bent vieną nepakeistą
[0002]
[0003] atba tarpiniai produktai vaistinių medžiagų sintezėje; įvairūs pakeisti ksantinai yra vertingos aktyvios vaistinės medžiagos.
[0004] firmos Albert- Roussell Pharma GmbH, Wiesbaden ( BRD) produktas® trentalia.
[0005] Tinkamiausia ksantino žiedo sistemos sintezė yra taip va-dinama " modifikuota kekinė sintezė" ( Ulmano techninės chemijos enciklopedija, 4 leid., 19 t. ( 1980) 579 p.). Sintezė vykdoma išeinant iš šlapalo arba šlapalo darinių ir cianacto rūgšties. 3- Metilksantino gavimas gali būti atvaizduotas tokia schema:
[0006] Šioje sintezėje, tikriausiai paskutinėje stadijoje ( šarmi-nės ciklizacijos reakcija), susidaro dalinai intensyviai fluo-rescuojantys pašaliniai produktai, kurie stipriai sukimba su ksantinais, nusodinant juos iš šarminio tirpalo, ir šiuos paša-linius produktus galima atskirti tik daug kartų nusodinant arba
[0007] perkristalinant, o tai susiję su išeigos nuostoliais. Iš šarminio tirpalo ksantinas paprastai nusodinamas neorganine arba organine rūgštimi, tokia kaip, pvz., sieros, druskos arba acto rūgštis.
[0008] Buvo mėginta išvengti užteršimo pašaliniais fluorescuojan-čiais produktais, šarminės ciklizacijos reakcijos eigoje pri-dedant formaldehido (publikuota Vokietijos paraiška A 21 220). Bet ir šiame būde visada reikia bent vieną kartą perkristalin-
[0009] ti (žr. publikuotos Vokietijos paraiškos A 21 220 2 stulpelį, 17/18 eilutę).
[0010] Šio išradimo tikslas yra pageidaujamo produkto kokytjės page-rinimas ir išeigos padidinimas. Tikslas pasiekiamas būdu, kurio esmė ta, kad ksantinai, kurių molekulėje yra dar bent vienas nepakeistas N-atomas, nusodinami iš vandeninio šarmo tirpalo anglies dioksidu.
[0011] Nusodinti anglies dioksidu galima tiesiogiai, pasibaigus atitinkamo diaminouracilo darinio šarminės ciklizacijos reak-cijai, kurioje susidaro ksantino žiedo tiltelis. Jeigu turimas kitu būdu gautas fluorescuojantis ksantinas, tai jį galima iš-tirpinti vandeniniame šarmo tirpale ir vėl jį nusodinti CC>2 • Ksantinuose, nusodintuose iš vandeninio šarmo tirpalo, panaudojant CC>2, nėra arba beveik nėra fluorescuojančių pašalinių produktų.
[0012] tas, kad nusodininmas CO^ yra švelnesnis ir lengviau kontro-liuojamas, negu iki šiol naudotas šiam tikslui nusodinimo or-ganinėmis arba neorganinėmis rūgštimis būdas. Dėl to susidaro vienodesni ir geriau susiformavę kristalai, į kuriuos neįsiter-pia arba beveik neįsiterpia priemaišos.
[0013] Apart produkto kokybės pagerėjimo ir išeigos nuostolių su-mažėjimo, išradime siūlomas metodas turi ir ekologinių privalu-mų, kadangi likusiuose po nusodinimo tirpaluose vietoj sulfatų, chloridų arba acetatų yra karbonatai; be to, kadangi susidaro daug geresni kri3talai, galima nenaudoti tirpiklio, paprastai reikalingo vandeniui pašalinti iš nufiltruoto arba nucentrifū-guoto ksantino darinio produkto.
[0014] išradime siūlomas būdas iš esmės tinka visiems ksantinams, kurių molekulėje yra dar bent vienas nepakeistas N- atomas; tai reiškia, kad dėka N- rūgštinio vandenilio, silpnai rūgštūs junginiai ištirpsta vandeninio šarmo aplinkoje ( NH^ OH, LiOH, NaOH ir kt), susidarant atitinkamoms druskoms. Vandeninio šarmo aplinkos pH yra 10.
[0015] Tinkamiausi ksantinai, kurių molekulėje yra bent vienas nepakeistas N- atomas, yra tokie junginiai, kurių formulė I:
[0016] kurioje R , R ir R , nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba ( C-^ - Cg)- alkilas, geriausia H arba CH^/ kur bent viena iš 3- jų liekanų turi būti H.
[0017] Šis būdas ypač tinka ksantinams, tokiems kaip ^- metilksantinas (I formulės junginys, kuriame R =R = H ir R = CH^), 1, 3- dimetilksantinas ( I formulės junginys, kuriame TR 1 =R 2 =CH^ ir R 3 =H; teofilinas) ir 3, 7- dimetilksantinas ( I formulės junginys, 1 2 3
[0018] Vandeninėje šarmų terpėje galima praktiškai neribojant iš-tirpinti ksantiną iki prisotinimo ribos. Po to, norint nusodinti ksantiną, šis' tirpalas veikiamas CC>2 • Tai galima atlikti, pri-leidus CC>2 į indą su maišikliu, dalinai užpildytą vandeninio šarminio ksantino tirpalu, ir energingai maišant. Galima taip pat maišyti du jomis, arba tirpalą arba suspensiją maišyti siubliu, pvz., vandens srovės siurbliu ir taip pasiekti intensyvius mai-nus tarp skysčio ir maišomų dujų.
[0019] Be to, tikslinga leisti CO^ per reguliuojamą vožtuvą, kad būtų galima optimaliai reguliuoti kristalų susidarymo greitį, kontroliuojant CO^ sugėrimą.
[0020] Galutiną pH reikšmę, reikalingą pilnam nusodinimui, geriausia nustatyti slėgio reguliatoriumi ir kontroliuoti pH- elektro-du. Nurodyta galutinė pH reikšmė yra dar šarminiame intervale ( apytikriai tarp 7 ir 9, 5) ir nedaug kinta šio intervalo ribose priklausomai nuo atitinkamo ksantino. Pavyzdžiui, tam kad pil-nai nusėstų 3- metilksantinas, galutinė pH reikšmė turi būti apie 7, 5- 8, 5, o 1, 3- dimetilksantino ( teofilino) ir 3, 7- dimetilksantino ( teobromino) atveju - apie 8, 8- 9, 2. Atitinkamą pH rei-kšmę galima lengvai nustatyti paprastu būduGalutinę pH reikšmą geriausia nustatyti pagal CC>2 slėgį. Kaip taisyklė tinkamiausias diferencialinis CC>2 slėgis yra apie 0, 5 - 6, 0 barų.
[0021] Kad optimaliausiai susidarytų kristalai, geriausia nusodinti aukštesnėje temperatūroje; geriausias temperatūrų intervalas yra nuo 80 iki 110 °C, atskirais atvejais - 90- 100 °C intervalas.
[0022] Pabaigus nusodinimą, produktas atskiriamas nuo skystos fa-zės ( pvz. filtruojant arba centrifūguojant) ir dar perplaunamas vandeniu. Po šių procedūrų produktas praktiškai nefluorescuoja.
[0023] Nusodinimo būdą pagal šį išradimą smulkiau iliustruoja to-
[0024] 500 g nevalyto 3,7-dimetilksantino, turinčio 97 % grynos medžiagos, suspenduojama 3000 ml vandens ir ištirpinama, pridė-jus 114 g šarmo 100 °C temperatūroje. Praleidžiama apie 130 g anglies dvideginio, esant nuo 1,0 iki 1,5 barų slėgiui per 2 valandas, energingai maišant tirpalą. Pabaigus nusodinimą, sus-pensijos pH nustatomas nuo 8,8 iki 9,2 CO2 slėgio pagalba. Sus-pensija atvėsinama iki 40 °C ir filtruojant atskiriamas iškri-tęs į nuosėdas 3,7-dirnetilksantinas.
[0025] Išeiga*. 95 % nuo teorinio kiekio; medžiagos grynumas - 99,9%.
[0026] 650 kg nevalytos 3-metilksantino natrio druskos ištirpinama 4200 kg vandens, pašildoma iki 100 °C ir per 4 valandas į katilą suleidžiama apie 310 kg anglies dvideginio. Autoklavoje esantis mišinys cirkuliuojamas, panaudojant siurblį, ir autoklavos duji-niame skyriuje intensyviai maišoma, panaudojant anglies dvidegi-nį. Diferencialinis C02 slėgis autoklavoje lėtai didinmas per 2 valandas nuo 0 iki 4 barų ir reguliuojamas pagal CO^ kiekį. At-aušinus iki 45 °C, 3-metilksantinas atskiriamas centrifūguojant.
[0027] išeiga: 610 kg 3-metilksantino (94 % teorinio kiekio). Fluo-rescencijos intensyvumas 100 kartų mažesnis, negu 3-metilksantino, nusodinto tomis pačiomis sąlygomis sieros rūgštimi.
1. Ksantinų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad norimo ksantino produkto, kurio molekulėje yra bent vienas nepakeistas N-atomas, kokybės ir išeigos pagerinimui, ji nusodina iš vandeninio šarmo tirpalo, panaudojant CC>2.
2. Būdas pagal lp., besiskiriantis tuo, kad kaip ksantinai, kurių molekulėje yra bent vienas nepakeistas N--atomas, naudojami ksantinai, kurių formulė I:
3. Būdas pagal 1 arba 2 p., besiskiriantis tuo, kad nusodina 3-metilksantin^ į 1,3-dimetilksantin^ arba 3,7-dimetilksantin^ ..
4. Būdas pagal 1-3 p., besiskiriantis tuo, kad nusodinimui nustato - pH galutinę reikšmę nuo 7 iki 9,5.
5. Būdas pagal 1-4 p., besiskiriantis tuo, kad nusodina esant diferencialiniam CC^ slėgiui nuo 0,5 iki 6 barų.
6. Būdas pagal 1-5 p., besiskiriantis tuo, kad nusodina 80-110 °C temperatūrų intervale, geriausia 90-100 C temperatūrų intervale.