[LT] Aprašyti 2,4-ir 2,5-pakeisti pirin-N-oksidai, pasižymintys fibrozodepresiniu ir imunodepresiniu efektyvumu. Šie junginiai taip pat tinka medžiagų apykaitos tarp kolageno ir medžiagų, panašių į kalogeną, sutrikimų ir Clg biosintezės sutrikimų gydymui.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas 2, 4- arba 2, 5- pakeistiems piridin-- N- oksidams, jų gavimo būdams, o taip pat farmacinėms kompozi-cijoms, į kurias įeina šie junginiai, ir jų gavimo būdams.
[0002] Siūlomi junginiai turi vertingas farmakologines savybes.
[0003] Junginiai, kurie stabdo fermentų prolin- ir lizinkarbok-silazių veikimą, selektyviai stabdo kolageno sintezę, veikda-
[0004] tymo surištas prolinas arba lizinas hidroksilinasi, padedant fermentams prolin- arba lizinhidroksilazėms. Tuo atveju, kai reakciją slopina inhibitoriai, susidaro negalinti funkcionuo-
[0005] ti nepilnai hidroksilinto:; kolageno molekulė, kurio nedidelį kiekį gali perduoti ląstelės į neląstelinę aplinką. Be to, nepilnai hidroksilintas kolagenas negali įsikomponuoti į kolageno matricą ir jis yra labai lengvai proteolitiškai suskal-domas. Dėl šių procesų sumažėja bendras kolageno, susikaupu-
[0006] Todėl medžiagos, tinkančios prolinhidroksilazės inhibavi-mui, yra naudojamos, gydant tokias ligas, kurių atveju liga apsprendžia kolageno susikaupimą. Prie tokių ligų, tarp kitų faktorių, priklauso plaučių, kepenų ir odos fibrozės ( sklero-dermija), o taip pat ir aterosklerozė.
[0007] Yra žinoma, kad prolinhidroksilazės poveikį stabdantys inhibitoriai, kaip, pavyzdžiui, c*, cx- dipiridilas, slopina mak-rofagų Clg- biosintezę ( W. Miiller et al., FEBS Lett., 90, 218 ( 1978 ) ; Imrr. unobiology, 158 , 47( 1978)). Taip nukrypstama nuo klasikinės komplementų aktyvavimo proceso eigos. Dėl šios prie-žasties prolinhidroksilazės inhibitoriai veikia taip pat, kaip ir imunodepresantai, pavyzdžiui, imuninio komplekso sutrikimų atveju.
[0008] Žinoma, kad prolinhidroksilazės veikimą efektyviai slopina piridin- 2, 4- arba - 2, 5- dikarboksirūgštys ( K. Majarnaa et al., Eur. J. Biochem., 138 , 239- 245 ( 1984)). Tarp kitko, šie junginiai ląstelių kultūroje yra efektyvūs inhibitoriai tik esant jų labai didelėms koncentracijoms ( Tschank G. et al., Biochem. J., 238, 625- 633 ( 1987)).
[0009] DE patente Nr. A 3432094 aprašomi piridin- 2, 4- ir - 2, 5- di-karboksirūgšties esteriai, kurių alkilo dalyje yra nuo 1 iki 6 C- atomų, kaip medžiagos, skirtos prolin- ir lizinhidroksilazių poveikio slopinimui.
[0010] Tačiau šie mažą C- atomų skaičių turintys esteriai turi tą trūkumą, kad jie organizme labai greitai suskyla iki rūgščių, ir didesnės jų koncentracijos nebepasiekia ląstelės, todėl kaip vaistinės medžiagos tam tikrais atvejais mažai tinka.
[0011] DE patentuose Nr. A 3703959, 3703962 ir 3703963 bendrai aprašomi mišrūs amidoesteriai, didelį skaičių C- atomų turintys piridin- 2, 4- arba - 2, 5- dikarboksirūgšties diesteriai ir diamidai, kurie efektyviai slopina kolageno biosintezę bandymuose su gyvuliukais. Pvz., DE patente Nr. A 3703959, tarp kitų da-lykų, aprašoma piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties N, N'- bis-( 2- metoksietil) diamido ir piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties N, N'- bis-( 3- izoprępoksipropil) diamido sintezė.
[0012] DE paraiškose patentams Nr. P 382 6471. 4 ir P 383 8140. 6 siūlomas patobulintas piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties N, N'- bis-( 2- metoksietil) diamido gavimo būdas.
[0013] DE paraiškoje patentui Nr. P 392 4093. 2 siūlomi nauji piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties N, N'- bis( a1koksiaIki1) diamidai.
[0014] DE paraiškoje patentui Nr. P 4001002. 3 aprašomas piridin-- 2, 4- ir - 2, 5- dikarboksirūgščių ( nitroksialkil) amidų panaudo-jimas vaistinių preparatų, stabdančių prolin- ir lizinhidrok-silazės veikimą, gavimui.
[0015] Kaip prieštuberkulioziniai vaistai yra žinomi tiek piridin- 2, 4- arba - 2, 5- dikarboksirūgšties araidai ( Hirakat et al., J. Pharm. Soc. Japan, 11 , 219 ( 1957) ir Haring et al., Helv. Chim. Actą, 37, 147- 153 ( 1954)), tiek ir piridin- 2, 4- ir - 2, 5-- dikarboksirūgšties dihidrazidai ( Itai et al. , BL. Nation. Hyg. Labor. Tokyo, 74 ( 1957) 115- 117 ir Shinohara et al., Chem. High Polymers Japan, 1958, 839).
[0016] Japonijos patente Nr. 53/ 28175 ( 78/ 28175) aprašomi piridin- 2, 4- arba - 2, 5- dikarboksirūgšties N, N'- bis( 2- nitroksietil)-diamidai, kaip medžiagos, pasižyminčios kraujagysles plečiančiu veikimu.
[0017] Netikėtai buvo rasta, kad 2, 4- arba 2, 5- pakeisti piridin-- N- oksidai ( žemiau duota jų bendra formulė I), o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos efektyviai stabdo lizin- ir prolinhidroksilazių veikimą bandymuose su gyvuliukais.
[0018] išradimas apima atitinkamai 2, 4- arba 2, 5- pakeistus piridin- N- oksidus, kurių bendra formulė I:
[0019]
[0020] 13 3'
[0021] R yra - C( 0)- X- R grupė, kurioje X yra O arba - N( R )- gru-pė, o R 3 yra vandenilis, C^- C^ 2- alkilas, C2_ C^ 2~ alkenilas, alkinilas, gali būti ir benzanelintas C^- C^- cikloalkilas, arilas, arba heteroarilas, kur nurodytos R 3 liekanos neturi . pakaitų arba turi vieną arba kelis vienodus arba skirtingus pakaitus R 4 , o R 4 yra halogenas, hidroksilo grupė, cianogrupė, nitro-grupė, nitroksigrupė, aminogrupė, karboksilas, C^- C2~ alkoksi-grupė, C-^- C^- alkoksikarbonilas, C^- C^- alkil- arba - dialkil-aminogrupė, indolilas arba fenilas, kur indolilo ir fenilo grupėse nėra pakaitų, arba yra vienas, du arba trys pakaitai, tokie kaip halogenas, nitrogrupė, C-^- C^- alkilas arba C^- C^-alkoksigrupė, kur, esant keliems pakaitams, jie gali būti vienodi arba skirtingi, arba
[0022] R , tuo atveju, jeigu X yra - N( R )-, yra - N( R )( R ) liekana, kurioje R"* ir R^ yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, C^- C^- alkilas, C^- C^- alkilkarbonilas arba fenilas, ir
[0023] R yra toks, kaip R , kur R ir R yra vienodi arba skirtingi, arba R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro liekaną, kurios formulė II:
[0024]
[0025] 9 7 9 •
[0026] -CON(R )2 arba CONHR , kuriose R yra toks pats, kaip ir R Q , arba ( R Q) 2 Yr^ C^- Cg- alkileno grandinėlė, kurioje nei vienoje iš CH2 grupių nėra pakaitų, arba viena CH2 grupė, nesanti greta azoto atomo, pakeista O, S arba N- R g liekana, arba
[0027] p 112.
[0028] R yra toks pats kaip ir R , be to, R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos,
[0029] 3 4
[0030] R arba R liekanų;
[0031] išradimas taip pat apima ir fiziologiškai tinkamas drus-kas, isskyrus I bendros formulės junginius, kuriuose R 1 ir R 2 yra vienodi arba skirtingi ir yra karboksilo grupė, jos metilo arba etilo esteriai, o taip pat ir diamidai.
[0032] Be to, išradimas apima ir I bendros formulės junginių, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamų druskų panaudojimą vaistų, stabdančių prolin- ir lizinhidroksilazių poveikį, gamyboje.
[0033] Taip pat išradimas apima I formulės junginių panaudojimą vaistams; būtent, išradimas apima I formulės junginių, kaip fibrozodepresantų ir imunodepresantų panaudojimą, o taip pat ir kaip proli- ir lizinhidroksilazių inhibitorių ir medžiagų, veikiančių mainų tarp kolageno ir panašių į kolageną medžiagų, procesą arba Clg biosintezę, panaudojimą.
[0034] Visos nurodytos alkilo liekanos, kurių C atomų skaičius didesnis už 2, gali būti tiek tiesios, tiek ir šakotos grandi-nės.
[0035] Be to, išradimas apima junginių, kurių bendra formulė I, gavimo būdą.
[0036] Lengviausia išradime siūlomus junginius gauti, pridedant oksidatorius, pavyzdžiui, vandenilio peroksidą arba perrūgštis, tokias kaip peracto, perfluoracto, perbenzoinę arba metachlor-perbenzoinę rūgštis, esančias tirpikliuose, tokiuose kaip chlo-rinti angliavandeniliai, pavyzdžiui, metileno chloridas, chlo-roformas, tri- arba tetrachloretilenas, benzenas arba toluenas, prie oksidinamų piridino junginių, kurie taip pat gali būti iš-tirpinti aukščiau minėtuose tirpikliuose, ir, maišant mišinį - 30 °C - + 40 °C, geriausia 0 °C - + 20 °C, temperatūrų interva-luose nuo 30 minučių iki 3 parų. Reakcijos pabaigą galima nustatyti, pavyzdžiui, plonasluoksne chromatografija, išradime siūlomus junginius geriausia sintezuoti, panaudojant ekvimoli-nius piridino ir oksidatoriaus kiekius, arba imant maždaug iki 5 kartų oksidatoriaus perteklių.
[0037] Perrūgšties perteklių tam tikrais atvejais galima pašalin-ti, pavyzdžiui, leidžiant dujinį amoniaką į reakcijos tirpalą ir susidariusias nuosėdas atskirti filtruojant.
[0038] Produktą tam tikrais atvejais galima išekstrahuoti arba išskirti chromątografiškai, pavyzdžiui, chromatografuojant per silikagelį. Išskirtą produktą galima perkristalinti.
[0039] Bendrieji šio metodo principai aprašyti, pavyzdžiui, E. Lindsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publi-shers, New York, 1961, Part 2, p. 93.
[0040] Oksidinimo vandenilio peroksidu būdas aprašytas, pavyz-džiui, E. Ochiai, J. Org. Chem., 18, 534 ( 1953).
[0041] Įvairūs piridino dariniai, kurių reikia norint atlikti ap-rašytą oksidinimą, gali būti gaunami pagal nurodytas paraiškas patentams, kuriose aprašyti pasiekimai šioje srityje. Reikia paminėti šias DE paraiškas patentams: Nr. : P 3826471. 4,
[0042] 3828140. 6, 3924093. 2, 4001002. 3, o taip pat DE patentus Nr.
[0043] A 3703959, 3703962 ir 3703963.
[0044] Išradime siūlomi I formulės junginiai pasižymi vertingomis farmakologinėmis savybėmis, o būtent yra efektyvūs prolin- ir lizinhidroksilazių inhibitoriai, bei fibrozodepresantai, imunodepresantai ir priešaterosklerozinės medžiagos.
[0045] Antifibrozinis poveikis gali būti nustatytas, panaudojant anglies tetrachlorido indukuotos kepenų fibrozės modelį. Tam tikslui du kartus per savaitą žiurkės veikiamos CC1^( 1 ml/ kg), ištirpintu alyvmedžių aliejuje. Tiriamosios medžiagos tirpalas tinkamame organizmui tirpiklyje įvedamas per gerklę arba į pil-vą du kartus per dieną. Kepenų fibrozės laipsnis nustatomas histologiškai, o kolageno kiekis kepenyse analizuojamas, nustatant oksiproliną pagal Kivirikko et al., Anai. Biochem., 19, 249f ( 1967) metodiką. Fibrogenezės aktyvumą galima kontroliuoti, nustatant kolageno fragmentus ir prokolageninius peptidus serume radioimunologiniu metodu. Išradime siūlomi junginiai, naudojant šį modelį, yra aktyvūs, kai jų koncentracija yra nuo 1 iki 100 mg/ kg.
[0046] Fibrogenezės aktyvumą galima kontroliuoti, radioimunolo-giškai nustatant tipo III kolageno N- galinį propeptidą arba ti-po IV kolageno N- arba C- galinius, susiūtus į tinklelį, domenus ( 7s- kolageną arba tipo IV- kolageną- NC^) serume.
[0047] Tam tikslui matuojamos oksiprolino, prokolagen- III- pepti-do, 7S- kolageno ir tipo IV- kolageno- NC^ koncentracijos a) žiurkių, nepaveiktų anglies tetrachlorido ( kontrolė), b) žiurkių, kurioms buvo įvestas anglies tetrachloridas
[0048] c) žiurkių, kurioms iš pradžių buvo įvestas CCl^, o po to
[0049] kepenyse. (Šį kontrolės metodą aprašė Rovililer C., Experimental Toxic Injury of the Liver; in The Liver; C. Roviller, Vol.2. P. 335-476, New York, Academic Press, 1964).
[0050] Kitas priešbakterinio poveikio įvertinimo modelis yra plau-čių fibrozė, indukuota bleomicino, pagal Kelley et al., J. Lab. Clin. Med., 96, 954 (1986) aprašytą metodą. Siūlomų išradime junginių poveikiui į granuliacinį audinį nustatyti gali būti pa-naudotas vatos tampono granulomos modelis pagal Meier et al., Experiment, 6, 469 (1950) aprašytą metodiką. Toliau išradimas smulkiau išaiškinamas pavyzdžiais.
[0051] I formulės junginiai, kaip medikamentai, gali būti naudojami farmacinių preparatų, į kuriuos įeina šie junginiai, formoje, tam tikrais atvejais kartu su farmaciškai tinkamais nešik-liais. Šie junginiai gali būti naudojami kaip vaistai, pavyz-džiui, farmacinių preparatų, į kuriuos įeina šie junginiai, mi-šiniuose su farmaciniais organiniais arba neorganiniais užpil-dais formoje, tinkančioje įvesti į organizmą, pvz., į skrandį, per odą arba parenteraliniu būdu, kaip, pavyzdžiui, su vande-niu, gumiarabiku, želatina, pieno cukrumi, krakmolu, magnio ste-aratu, talku, augaliniu aliejumi, polialkilenglikoliais, vazeli-nu ir t.t.
[0052] Šiam tikslui jie gali būti įvedami per burną nuo 0,1 iki 25 mg/kg/parai, geriausia nuo 1 iki 5 mg/kg/parai, dozėmis, arba ne per virškinimo traktą nuo 0,01 iki 5 mg/kg/parai, geriausia nuo 0,01 iki 2,5 mg/kg/parai, dozėmis. Sunkiais ligos atvejais dozės gali būti padidintos. Tačiau daugeliu atvejų pakanka ir mažesnių dozių. Šios dozės skirtos suaugusiam žmogui, kurio svoris yra apie 75 kg.
[0053] Be to, išradimas apima siūlomų junginių panaudojimą, gami-nant vaistus, skirtus aukščiau minėtų medžiagų apykaitos sutri-kimų gydymui ir profilaktikai.
[0054] Kitas išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, 4 kurias įeina vienas arba keletas I formulės junginių ir/arba jų fiziologiškai tinkamų druskų.
[0055] Vaistų gaminimui naudojami specialistams gerai žinomi bū-dai. Kaip vaistai naudojami arba patys farmakologiškai aktyvūs junginiai (veiklioji medžiaga), arba geriau šie junginiai kartu su farmaciškai tinkamomis pagalbinėmis medžiagomis arba už-pildais tablečių, dražė, kapsulių, žvakučių, emulsijų, suspen-sijų arba tirpalų formoje, kurioje veikliosios medžiagos yra iki 95 %, geriausia nuo 10 iki 75 %.
[0056] Tinkamos pagalbinės medžiagos arba užpildai norimai vaisto kompozicijai, be tirpiklių, gelį sudarančių medžiagų, žvakučių pagrindo, pagalbinių medžiagų tabletėms ir kitų užpildų kartu su veikliosiomis medžiagomis, yra, pavyzdžiui, antioksidantai, disperguojančios medžiagos, emulgikliai, putas naikinančios me-džiagos, skonį suteikiančios medžiagos, konservantai, tirpini-mo priedai arba dažai.
[0057] Veikliosios medžiagos gali būti įvedamos per burną, apei-nant virškinamąjį traktą arba tiesiai į žarnyną.
[0058] Veiklioji medžiaga sumaišoma su tam tikslui tinkamais priedais, tokiais kaip užpildai, stabilizatoriai arba inertiniai skiedikliai, ir įprastais metodais pagaminamos reikiamos vaistų formos, tokios kaip tabletės, dražė, kapsulės, suspen-sijos vandens-alkoholio mišinyje arba aliejuje arba tirpalai vandenyje arba aliejuje.
[0059] Kaip inertiniai užpildai, pavyzdžiui, gali būti panaudo-tas gumiarabikas, magnio oksidas, magnio karbonatas, kalio fosfa-tas, pieno cukrus, gliukozė arba krakmolas, būtent, kukurūzų krakmolas. Mišiniai gali būti gaminami tiek sauso, tiek ir drė-gno granuliavimo būdu. Aliejaus tipo užpildais arba tirpikliais gali būti naudojami, pavyzdžiui, augaliniai arba gyvuliniai alie-jai, tokie kaip saulėgrąžų aliejus arba žuvų taukai.
[0060] Veiklioji medžiaga, skirta poodinėms arba intraveninėms injekcijoms, pagal pageidavimą, gali būti sumaišoma su tam tikslui tinkamomis medžiagomis, tokiomis kaip tirpikliai, emulgikliai arba kitomis pagalbinėmis medžiagomis, iš kurių susidaro tirpalas, suspensija arba emulsija. Kaip tirpikliai gali būti, pavyzdžiui, fiziologinis valgomosios druskos tirpalas arba alko-holiai, tokie kaip, pavyzdžiui, etanolis, propanolis, gliceri-nas, taip pat cukrų, tokių kaip gliukozė arba manitas, tirpalai arba įvairių minėtų tirpiklių mišiniai.
[0061] Toliau išradimas smulkiau išaiškinamas duodamais pavyz-džiais .
[0062] Vienas ekvivalentas piridino darinio ( jo gavimą žr. apra-šyme) ištirpinamas metileno chloride ir kambario temperatūroje sulašinamas vienas ekvivalentas m- chlorperbenzoinės rūgšties ( MCPBR), ištirpintos metileno chloride. Maišoma kambario tem-peratūroje tam tikrą laiką; kai pasibaigia reakcija, į mišinį, šaldant tirpalą ledu, leidžiamas dujinis amoniakas, kol nusto-ja kristi nuosėdos. Nuosėdos nufiltruojamos, filtratas džiovina-mas magnio sulfatu ir nugarinamas tirpiklis.
[0063] Nevalytas produktas perkristalinamas arba valomas plona-sluoksnės chromatografijos metodu.
[0064] Žemiau duodamuose pavyzdžiuose nurodyti junginiai gauti pagal šią bendrą metodiką.
[0065] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties di- N, N'-( 2- metoksietil) amido N-'
[0066] iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-(2-metoksietil)-amido ir 0,62 g MCPBR (metodika aprašyta aukščiau).
[0067] Išeiga: 620 mg (chromatografija: etilacetatas/metanolis 5/1) .
[0068] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties di- N, N'-( 3- metoksipropil) amido N- oksidas
[0069] Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-metoksipropil) amido ir 1,2 g MCPBR.
[0070] Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties diamido ir 1,2 g
[0071] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties di- N, N'-( 2- dimetoksietil) amido N- oksidas
[0072] iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-(2-dimetoksietil )amido ir 1,1 g MCPBR.
[0073] Išeiga: 0,5 g (chromatografija: etilacetatas/metanolis 5/1). Lyd. temp.: 86 °C.
[0074] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties di- N, N'-( 3- etoksipropil) amido N- oksidas
[0075] Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-etoksipropil)amido ir 1,5 g MCPBR.
[0076] Išeiga: 0,34 g (chromatografija: etilacetatas/metanolis 5/1). Lyd. temp.: 81 °C.
[0077] Piridin- 2, 5- dikarboksirūgšties di- N, N'—( 2- metoksietil) amido N- oksidas
[0078] Iš 1 g piridin-2,5-dikarboksirūgšties di-N,N'-(2-metoksietil) amido ir 1,3 g MCPBR.
[0079] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties di-( 2- metoksietil) esterio N- oksidas
[0080] Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(2-metoksietil)-esterio ir 1,3 g MCPBR.
[0081] iš 1 g piridin-2,5-dikarboksirūgšties N,N'-dietilamido ir 1,8 g MCPBR.
[0082] Piridin- 2, 5- dikarboksirūgšties di- N, N'-( 3- metoksipropil) amido N- oksidas
[0083] Iš 1 g piridin-2,5-dikarboksirūgšties N,N'-(3-metoksipropil) amido ir 1,2 g MCPBR.
[0084] išeiga: 0,3 g (perkristalinimas: dietilo eteris/metanolis). Lyd. temp.: 128 °C.
[0085] 10 pavyzdys
[0086] Iš 1 g 2,4-di/(morfolin-l-il)-karbonil/piridino ir 1,2 g
[0087] Išeiga: 0,5 g (chromatografija: etilacetatas/metanolis 5/1). Lyd. temp.: alyva.
[0088] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties di- N, N'-( 4- hidroksibutil) amido N- oksidas
[0089] Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(4-hidroksibutil)amido ir 0,8 g MCPBR.
[0090] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties dicikloheksilamido N- oksidas Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties dicikloheksilamido ir 0,7 5 g MCPBR.
[0091] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties di-( 3- chlorbenzil) amido N- oksidas
[0092] Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(3-chlorbenzil)-amido ir 0,65 g MCPBR.
[0093] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties di-( 4- metilbenzil) amido N- oksidas
[0094] Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(4-metilbenzil)-amido ir 1,2 g MCPBR.
[0095] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties di-( 4- chlorbutil) esterio N- oksidas
[0096] Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(4-chlorbutil)esterio ir 0,75 g MCPBR.
[0097] Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties dicikloheksilesterio ir 0,7 5 g MCPBR.
[0098] Piridin- 2, 4- dikarboksirūgšties di-( metoksikarbonilmetil) esterio N- oksidas
[0099] Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(metoksikarbonil-
[0100] Alyva, MS = 328 (M+H), molekulinė masė 327 .
[0101] 18 pavyzdys Farmakologinis poveikis
[0102] Norint parodyti, kad išradime siūlomi junginiai efektyviai stabdo prolin- ir lizinhidroksilazių veikimą, buvo matuotos bi-lirubino, tulžies rūgščių ir gama QT koncentracijos
[0103] c) žiurkių, kurioms iš pradžių buvo įvestas CCl^, o po to
[0104] serume. (Šis metodas yra aprašytas Roviller, C., Experimental Toxic Injury of the Liver; in The Liver, C. Roviller, vol.2,
[0105]
[0106] Lentelėje duoti rezultatai yra: vidurkis + standartinis nukrypimas; * p ^0,05, palyginus su paveiktų CCl^ gyvuliukų atveju. Skaičiai, duoti skliausteliuose, rodo procentinį page-rėjimą, lyginant su CCl^ apdorotais gyvuliukais. a sumarinė paros dozė, įvedant per gerklę.
1. 2, 4- arba 2, 5- Pakeistų piridino N- oksidų, kurių formu-lė I:
9 8 9 R yra toks pats kaip ir R , arba ( R )^ atveju yra C^- Cg- alkileno grandinėlė, kurioje nei vienoje CH2 grupėje nėra pakai-tų, arba viena CH^ grupė, nesanti greta azoto atomo, yra pakeista 0, S arba - NR^- liekana ,arbaR^ yra C-^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje2 112.R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos,
R^ yra C-^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje2 112.2 112.2 3 arba R yra tik 4-}e padetyje, o 5-je padetyje yra viena įs R
4arba R liekanų,ir jų fiziologiškai tinkamų druskų, išskyrus I formulės jungi-mus, kuriuose R 1 ir R 2 yra vienodi arba skirtingi ir yra karboksilas, jo metilo ir etilo esteris, o taip pat jo dietil-amidai, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad atlieka mainų reakciją tarpa) junginio, kurio formulė III:
4. 2,4- arba 2,5-pakeisti piridin-N-oksidai,kurių formu-lė I:
3 atveju, X 3' 5 6 R tuo atveju, jeigu X yra -N(R )-grupė, yra -N(R )(R ) liekana, kuriojeR ir R^ yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, C^- C^- alkilas, C^- C-^- alkilkarbonilas arba fenilas irR yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos, arba
3 3' atomu, ... R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro liekaną, kurios formulė II:
9 8 9R yra toks pats, kaip R , arba (R )^ atveju - yra C^-Cg-alkileno grandinėlė, kurioje nei viena grupė yra nepakeista, arba viena CI^ grupė, nesanti greta azoto atomo, yra pakeista O, SQ arba N-R liekana,arbayra C-^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas,ir kurioje
2 11.2R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos,arbaR 2 yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena iš R3
4arba R liekanų,o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos, pasižyminčios biologiniu aktyvumu.
5. 2,4- arba 2,5-pakeisti piridin-N-oksidai, kurių formulė I:
1 3R yra -C(0)-X-R grupė, kurioje3'X yra 0 arba -N(R ) grupė, oR yra vandenilis, C,-C,-alkilas, C„-C,-alkenilas, C_-C,-1 6 2 6 2 6-alkinilas, C^-C^-cikloaliklas, arilas arba heteroarilas, kur nurodytos R liekanos neturi pakaitų, arba turi vieną arba kelis vienodus arba skirtingus pakaitus R 4, oR yra halogenas, hidroksilas, cianogrupe, aminogrupe, karboksilas, C-^-C^-alkoksigrupė, C^-C^-alkoksikarbonilas, C^-C^-alkil- arba -dialkilaminogrupė arba fenilas, kuriame gali nebūti pakaitų, arba būti vienas halogenas, C1"C2-alkilas arba C1-C2--a1koksigrupė,ir-1/ 3 3 2/R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos, arbaR ir R kartu su azoto atomu, prie kurio ]ie yra prijungti, sudaro liekaną, kurios formulė II:
2 112R yra toks pats, kaip R , o R ir R yra vienodi arba skirtingi,arba R 2 yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena įs R3
4arba R liekanų,o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos, inhibuojančios prolin- ir lizinhidroksilazes.
6. 2,4- ir 2,5-pakeisti piridin-N-oksidai, kurių formulė I:
7. Farmacinė kompozicija, į kurią įeina veiklioji medžią-■ ga ir reikiami priedai, besiskirianti tuo, kad veikliąja medžiaga naudojami I formulės junginiai pagal bet kurį iš 4- 6 punktų.
8. Vaisto formos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad I formulės junginius pagal bet kurį iš 4- 6 punktų ir farmaciškai tinkamus užpildus paverčia vartojimui tinkama vaisto forma.
9. Farmacinė kompozicija pagal 7 punktą, skirta panaudoti vaistų, gydančių medžiagų apykaitos sutrikimus, gamybai.