[LT] Peptidai, kurių formilė I:@A - B - C - E - F -(D) - Phe - G - M - F' - I (I),@kurioje A yra vandenilis, alkilas, alkanoilas, alkoksikarbonilas, alkilsulfonilas, cikloalkilas, arilas, ariloilas, arilsulfonilas, heteroarilas arba aminorūgštis, kuriuose, esant reikalui, gali būti pakaitai; B yra bazinė aminorūgštis; C yra di- arba tri- peptidas; E yra aromatinės aminorūgšties liekana, turintipakaitus šoninėje grandinėje, arba jungtis; G yra aminorūgštis; F' yra toks pats, kaip F, gali būti@-NH(CH2)2-8 arba, esant reikalui, jungtis ; I yra OH, NH2 arba NHC2H5, o K yra -NH-(CH2)1-4-CO-arbajungtis,@pasižymi antagonistiniu poveikiu bradikininui. Jų terapinis panaudojimas apima visas patologines būsenas, kurias perduoda, palaiko arba sukelia bradikininas arba bradikininą naudojantys peptidai. I formulės peptidai gaunami žinomais peptidų sintezės metodais.
[EN]
[0001] ba kito bradikinino analogo 7- tos padėties L- Pro yra pakeistas D- aminorūgštimi, tokia kaip D- Phe, D- Thi, D- Pal, CDF, D- Nal, MDY,
[0002] Pagrindinis išradimo uždavinys yra surasti naujus efektyvius peptidus, kurie turi antagonistinį poveikį bradikininui. Šį už-
[0003]
[0004] A a- į ) yra: vandenilis, ( C^- Cg)- alkilas, ( C^- Cg)- alkanoilas,
[0005] ( C^- Cg)- alkoksikarbonilas arba ( C^- Cg)- alkilsulfonilas, kuriuose, esant reikalui, vienas, du arba trys vandenilio atomai gali būti pakeisti viena, dviem arba trimis vienodomis arba skirtingomis liekanomis, tokiomis ka i n• /
[0006] karboksilas, aminogrupė, (C1~C4)-alkilas, (C^ C4) al kilamino grupė, hidroksilas, ()-alkoksigrupė, halogenas, di-(C^-C4)-alkilaminogrupė, karbamoilas, sulfamoilas, (C1-C4)-alkoksikarbonilas, (c5"ci2}"arilas ir (C6~C12)_ .-aril-(C1-C5)-alkilas;arba kuriuose, esant reikalui, vienas vandenilio atomas gali būti pakeistas liekana, tokia kaip: (C3 .-Cb c)-cikloalkilas, (C j. -C **)-alkilsulfonilas, (CJ_-C4)--alkilsulfinilas, (Cg-C^ )-aril-(CL-C4 )-alkilsulfonilas , (C6-ci2)~aril~(ci~C4^-allKilsulfinilaS/ (C6-C12)-ariloksi-grupė, (C3~Cg)-heteroarilas ir (C3~Cg)-heteroanloksigrupė ir vienas arba du vandenilio atomai pakeisti viena ar ba dviem vienodomis arba skirtingomis liekanomis, tokiomis kaip: karboksilas, aminogrupė, (C1~C4)-alkilaminogrupė, hidroksilas, (C^-C4)-alkoksigrupė, halogenas, di-(C1~C4)-al-kilaminogrupė , karbamoilas, sulfamoilas, (C1~C4)-alkoksikarbonilas, (C5~"C12 5 -arilas ir (Cg-C-^ )~aril~^ci C5^ a-*-kilas;
[0007] a 2 ) (c3 .-C 8)-cikloalkilas; karbamoilas, kuriame, esant reikalui,
[0008] prie azoto atomo gali būti (C-^C,)-alkilo arba (c6-ci2^~ arilo pakaitai; (Cg-C-^ ) _arilas ' ~C13 ^ _arilo;i-las '
[0009] -heteroariloilas;be to, p.p. a^) ir a2) pažymėtose liekanose, esant reikalui, tokiose kaip arilas, heteroarilas, ariloilas, arilsulfonilas ir heteroariloilas gali būti vienas, du, trys arba keturi vienodi arba skirtingi pakaitai, tokie kaip: karboksilas, aminogrupė, nitrogrupė, (C^-C^)-alkilaminogru-pė, hidroksilas, ( C^-C^ )-alkilas , (C1~C4)alkoksigrupė, halogenas, cianogrupė, di-(C^-C^)-alkilaminogrupė, karbamoilas,
[0010] arba
[0011]
[0012] R~* yra vandenilis arba ( C-^-Cg )-alkilas , geriausia (C-^-C^)--alkilas, kuriame, esant reikalui, gali būti vienas pakaitas, toks kaip aminogrupė, pakeista aminogrupė, hidroksilas, karboksilo grupė, karbamoilas, guanidino grupė, pakeista guanidino grupė, ureido grupė, merkaptogrupė, metilmerkaptogrupė, fenilas, 4-chlor-fenilas, 4-fluorfenilas, 4-nitrofenilas, 4-metoksifenilas, 4-oksifenilas, ftalimido grupė, 4-imidazolilas, 3-indolilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 2-piridilas, 3-piridilas arba cikloneksilas, kur pakeista aminogrupė yra -NH-A, o pakeista guanidino grupė yra -NH-C (NII) -NH-A, kuriose A yra toks pat, kaip nurodyta a^) arba a2) punktuose;
[0013] B yra L- arba D-konfigūracijos aminorūgštis, kuri šoninėje grandi-nėje gali turėti pakaitus;
[0014]
[0015] kur g', nepriklausomai vienas nuo kito reiškia qruoe, kurios
[0016] formulė IV:
[0017] kur
[0018] 4 5 • • R įr R kartu su atomais, prie kurio jie yra prijungti, sudaro heterociklinę mono-, bi- ir triciklinę sistemą su 2-15 C-at-omų ir n = 2-8; E yra aromatinės aminorūgšties liekana; F yra nepriklausomai viena nuo kitos neutralios, rūgščios arbabazinės, alifatinės arba aromatinės aminorūgšties liekana, ku-ri šoninėje grandinėje gali turėti pakaitus; arba yra jungtis;( D)- Phe - yra D-fenilalaninas, kuris, esant reikalui, fenilo dalyje gali turėti pakaitus; 3 yra toks pats, kaip ir G', kurio reikšmės nurodytos aukščiau,
[0019] arba yra jungtis;
[0020] F ' yra toks pats, kaip ir F, yra -NHCCH^^- liekana, kurioje n =
[0021] = 2-8, arba, jeigu 6 nėra jungtis, tai gali būti jungtis;
[0022] I yra -0H, -N H 2 arba -HNC^H^;
[0023] K yra -NH-() -C0- liekana, kurioje x = 1-4, arba yra jungtis ir
[0024] M turi tas pačias reikšmes, kaip ir F;
[0025] Jeigu kitaip nepažymėta, tai aminorūgšties sutrumpinimas,
[0026] nenurodant stereo-ženkliuko, reiškia L-formos aminorūgšties lie-kaną (žr. Schrodes, L&bke, The Peptides, Vol.l, New-York, 1965, XXII-XXIII; Huben-iveil, Methoden aer Organische Chemie, Bd.XV/I und 2, Studgard, 1974), pavyzdžiui: Aad, Abu, JfAbu, ABz, 2ABz, £ Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, Ala, ^Ala, fiiAla, Alg, Ali, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp,
[0027] Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapra, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, , hArg, hCys, hGln, nGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, j5Lys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr,Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sern, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Vai.
[0028] IV formulę, ypatingai turima galvoje tokios grupės heterociklų liekanos: pirolidin-2-karboninė rūgštis, piperidin-2-karboninė rūgštis; 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-karboninė rūgštis; dekahidroizoc'ninolin-3-karboninė rūgštis ; oktahidroindol-2-karboninė rūgštis; aekahidrochinolin-2-karboninė rūgštis; oktahidrociklopenta(b)--pirol-2-karboninė rūgštis; 2-aza-biciklo(2.2.2)-oktan-3-karboni-nė rūgštis; 2-azabiciklo(2.2.1)-heptan-3-karboninė rūgštis; 2-azabiciklo(3.1.0)-heksan-3-karboninė rūgštis; 2-azaspiro-(4.4)-nonan-3-karboninė rūgštis; 2-azaspiro-(4.5)-dekan-3-karboninė rūgštis; spiro//bicik,lo( 2 . 2 .1) -neptan/-2 , 3-pirolidin-5-karboninė rūg-štis / ; spiro//biciklo(2.2.2.)oktan/-2,3-pirolidin-5-karboninė rūg-štis/; 2-azatriciklo(4.3.0.15 '' 9)dekan-3-karboninė rūgštis; dekahidrociklohepta(b)pirol-2-karboninė rūgštis; aekahidrociklookta(b)pirol-2-karboninė rūgštis; oktahidroizoindol-l-karbonme rūgstis; 2,3,3a,4,6a-heksahidro-ciklopenta(b)pirol-2-karboninė rūgštis; 2 , 3 , 3a,4,5,7a-heksahidroindol-2-karboninė rūgštis;
[0029] tetrahidrotiazol-4-karboninė rūgštis; izoksazolidin-3-karbo-ninė rūgštis;
[0030] pirazolidin-3-karboninė rūgštis; oksiprolin-2-karboninė rūgštis;
[0031]
[0032] Heterociklai, kurie yra aukščiau minėtų liekanų pagrindas, yra žinomi, pavyzdžiui, iš JAV patento A 4 344 949, JAV patento A 4 374 847, JAV patento A 4 350 704, Europos patentų Nr.
[0033] A 50 800, A 31 741, A 51 020, A 49 658, A 49 605, A 29 488,
[0034] A 46 553, A 52 870, A 271 865, Vokietijos patentų Nr.A 32 26 768, A 31 .51 690, A 32 10 4S6, A 32 11 397 , A 32 11 676 , A 32 27 055 , A 32 42 151, A 32 46 503 ir A 32 46 757.
[0035] Be to, kai kurie iš šių heterociklų aprašyti Vokietijos patente A 38 18 850.3.
[0036] Jeigu atskiru atveju kitaip nenurodyta, tai alkilas gali būti linijinės arba šakotos grandinės. Tas pats tinka ir al-kilo darinių liekanoms, tokioms kaip alkoksigrupė, aralki.las arba alkanoilas.
[0037] (C6_Ci2)-arilas reiškia geriausia fenilą, naftilą arba bifenilą. Tą patį galima pasakyti ir apie jo darinių liekanas, tokias kaip ariloksigrupė, aralkilas arba aroilas.
[0038] ".Halo" reiškia fluorą, chlorą, bromą arba jodą, geriausia chlorą.
[0039] Priimtinos dėmesin druskos yra ypač šarminių arba žemės šarminių metalų druskos, fiziologiškai priimtinų aminų druskos ir neorganinių arba organinių rūgščių, tokių kaip, pavyzdžiui, HCl, HBr, H^SO^, H^PO^, maleino, fumaro, citrinos, vyno, acto rūgščių druskos.
[0040] B = Arg, Lys, Orn, 2,4-diaminobutanoilo arba L-homoarginino liekana, be to, esant reikalui, amino-, arba atitinkamai guanidino grupė šoninėje grandinėje gali būti pakeista A,
[0041] E = L- arba D-konfigūracijos aromatinės aminorūgšties, kurios arilo dalyje yra 6-14 žiedo C-atomų, liekana, tokia kaip fenilalanino, kurio 2, 3 arba 4-je padėtyje, reikalui esant, gali būti halogeno pakaitai, O-meti11irozino, 2-tienilalanino, tiro-zino, 2-piridilalanino arba naftilalanino liekana;
[0042] F' = L- arba D-konfigūracijos bazinės aminorūgšties,'tokios kaip Arg arba Lys, liekana, kur šoninės grandinės guanidino gru-pė arba aminogrupė gali būti pakeista A, kaip aprašyta aj) ir a punktuose, arba -NH-tCr^^- / kur n = 2-8, .liekana;
[0043] K = -NH-(CH2) -C0-, kur x = 2-4, liekana arba jungtis; (D)-Phe yra -D-fenilalaninas, kuris, esant reikalui, fenilo dalyje gali turėti halogeno arba (C-^-C^)-alkoksilo pakaitus.
[0044] B = Arg, Orn arba Lys, kur guanidino, arba atitinkamai amino grupės, esančios šoninėje grandinėje yra nepakeistos, arba gali turėti pakaitus, tokius kaip (C-^-Cg )-alkanoilas , ( C^-C-^ )-ariloilas, (C^-Cg)-heteroariloilas, (C^-Cg)-alkilsulfonilas arba (C,.-C, „)-arilsulf onilas, kur arilo, heteroarilo, ariloilo, arilo 1Zsulfonilo ir heteroariloilo liekanose, kaip aprašyta a ) punktuose, esant reikalui, gali būti 1, 2,3 arba 4 vienodi arba skirtingi pakaitai; E = fenilalaninas, 2-chlorfenilalaninas, 3-chlorfenilalaninas, 4-chlorfenilalaninas, 2-fluorfenilalaninas, 3-fluorfenilalaninas, 4-fluorfenilalaninas, tirozinas, O-metiltirozinas arba -(2-tienil)-aJaninas;
[0045] K = jungtis;
[0046] (D)-P'ne yra D-fenilalaninas, kuriame, esant reikalui, gali
[0047] būti fluoro, chloro, bromo arba metoksigrupė, kaip pakaitai.
[0048] arba (D)- arba (L)-H-Orn;
[0049] ba aminogrupėje gali būti pakaitai, tokie kaip vandenilis, (C^-Cg)-alkanoilas, ()-ariloilas, (C^-C^)-heteroariloilas, (C^-Cg)--alkilsulfonilas arba (cę~ci2)-arilsulfonilas, kurių arilo, heteroarilo, ariloilo, arilsulfonilo ir heteroariloilo liekanose, esant reikalui, gali būti 1, 2, 3 arba 4 vienodi arba skirtingi pakaitai, tokie kaip metilas, metoksigrupė ir halogenas;
[0050] C = Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly arba Pro-Hyp-Gly;
[0051] E = Phe arba Thia;
[0052] F = Ser, Hser, Lys, Leu, Vai, Nle, Ile arba Thr;
[0053] K = jungtis;
[0054] M - jungtis;
[0055] G = IV formulės heterociklinės sistemos liekana, kur tin-kamiausios liekanos yra šios: pirolidin-2-karboninės rūgšties; piperidin-2-karboninės rūgšties; 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin--3-karboninės rūgšties; eis- ir trans-dekahiaroizochinolin-3--karboninės rūgšties; cis-endo-, cis-egzo-, trans-oktahidroin-dol-2-karboninės rūgšties; cis-endo-, cis-egzo-, trans-oktahidro-ciklopentano( b) pirol.-2-karboninės rūgšties arba oksiprolin-2--karboninės rūgšties;
[0056] F' = Arg;
[0057] a) fragmentas su laisva C-galine karboksilo grupe arba jos aktyvuotu dariniu veikiamas atitinkamu fragmentu su N-galine
[0058] po to iš gauto pagal a) arba b) punktus junginio, esant reikalui,
[0059] ir taip gauti I formulės junginiai, jeigu reikia, paverčiami į
[0060] Šio išradimo peptidai gaunami žinomais peptidų chemijos metodais (žr. pvz. Houben-Keil, Organinės chemijos metodai, 15/2 t), geriausia panaudojant sintezę kietoje fazėje, kaip, pvz., apra-šyta B. Merrfield, J. Amer. Chern. Soc. , č^5, 2149 ( 1963), arba B.C. Sheppard, Int. J. Peptide and Protein Res. , 21, 118 ( 1983), arba panašiais žinomais metodais. cC-Aminogrupei apsaugoti naudojamos uretaninės apsauginės grupės, tokios kaip, pavyzdžiui, tret.-butiloksikarbonilo (Boc) arba fluorenilmetiloksikarbonilo (Fmoc) apsauginės grupės. Jeigu reikia išvengti pašalinių reak-cijų arba specialių peptidų sintezės atveju,aminorūgščių šoni-
[0061] nės grandinės funkcinės grupės blokuojamos papildomai, panaudojant tinkamas apsaugines grupes (žr. pvz., T. W. Greene, Protec-tive Groups in Orcanic Synthesis,); dažniausia naudojama: Ary(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(Pmc), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-KeBzl), Cys(Amc), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser( Bzl), Ser(But), Thr(Bzl),Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z),
[0062] Kietafazinė sintezė prasideda nuo peptido terminalinio anglies atomo sąveikos su sujungta su atitinkama derva blokuotos aminorūgšties. Tokio tipo pradinės medžiagos gali būti gautos, sujungiant blokuotą aminorūgštį su modifikuota chlormetilo, oksimetilo, benzhidrilamino (BHA), metilbenzhidrilamino (HBHA) gru-pėmis polistirolo arba poliakrilamido derva, sudarant esterinę arba amidinę jungtį. Medžiagos-nešėjo rolę vaidinančios dervos yra parduodamos. BHA ir MBHA-dervos paprastai naudojamos tada, kai sintezuojamas peptidas C-gale turi turėti laisvą amido gru-pę. Jeigu peptidas turi turėti antrinę amido grupę prie galinio anglies atomo, naudojama chlormetilo arba oksimetilo derva,
[0063] o atskėlimas vykdomas atitinkamais aminais. Jeigu pavyzdžiui, gaminamas etilamidas, tai peptidą nuo dervos galima atskelti eti laminu; šoninių grandinių apsauginės grupės atskeliamos kitais tinkamais reagentais. Jeigu peptide turi išlikti arninorūg-šties šoninės grandinės apsauginės tret.-butilo grupės, tai aminorūgšties Oc-aminogrupės blokavimui panaudojama Fmoc gru-
[0064] pė ir sintezė vykdoma pagal metodiką, aprašytą, pavyzdžiui, R.C. Sheppard, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1982, 587, o arginino guanidino grupė apsaugoma, protonuojant piridinio perchloratu; kitos aminorūgščių šoninės grandinės funkcinės grupės blokuojamos, panaudojant benzilines grupes, kurios paskui atskeliamos katalitiniu transfer-nidrinimo būdu (A. Felix et al., J. Org. Chem., L3, 4194 (1978) arba panaudojant natrį skystame amoniake (W. Roberts, J. Amer. Chem. Soc., 7_5 , 6203 (1954 ).
[0065] Atskėlus apsauginę grupę, blokuojančią su derva sujungtos aminorūgšties aminogrupę, tinkamu reagentu, pavyzdžiui, trifluoracto rūgštimi metileno chloride Boc apsauginės grupės atveju, arba 20 %-niu piperidino tirpalu dimetilformamide Fmoc ap-sauginės grupės atveju, kitos blokuotos aminorūgštys laipsnis-kai jungiamos norima seka. Susidariusios tarpinės N-blokuotos peptidinės dervos, prieš jungiant jas su sekančiais aminorūgš-čių dariniais, deblokuojamos, panaudojant aukščiau minėtus re-agentus .
[0066] Sujungiančiu reagentu galima naudoti visi įmanomi, pepti-dų sintezėje naudojami aktyvuojantys reagentai (žr. pvz. Houben-Weyl, Organinės chemijos metodai, t. 15/2), tačiau ypatingai tinkami yra karbodiimidai, tokie kaip, pavyzdžiui, N,N'--diciicloheksilkarbodiimidas , N , N '-diizopropi lkarbodiimidas ar-ba N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimidas. Sujungimą galima vykdyti tiesiogiai, jungiant aminorūgšties darinį su ak-tyvuo jančiu reagentu ir, esant reikalui, priedu, kuris stabdo racemizaciją, tokiu kaip, pavyzdžiui, 1-oksibenzotriazolas (HOBt) (W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber., 103, 708 (1970)) arba 3-oksi-4-okso-3,4-dihidrobenzotriazinas (HOObt) (W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber., 103, 2054 (1970)), prie dervos, arba galima atskirai atlikti pirminį aktyvavimą aminorūgšties darinio, pa-verčiant jį į simetrinį anhidridą arba HOBt arba HOObt esterį, ir aktyvuoto darinio tirpalą tinkamame tirpiklyje perleisti per peptidiną dervą, galinčią susijungti su šiuo dariniu.
[0067] Sujungimą arba aminorūgščių darinių aktyvavimą vienu iš aukščiau minėtų aktyvuojančių reagentų galima atlikti dimetilformamide, N-metiip.iroiidone arba metileno chloride, arba aukš-čiau minėtų tirpiklių mišinyje. Paprastai naudojamas 1,5-4 kar-tų aktyvuoto aminorūgšties darinio perteklius. Tais atvejais, kai įvyksta nepilnas susijungimas, sujungimo reakcija kartojama, nedeblokuojant peptidinės dervos oc-aminogrupės, ko paprastai reikia, norint prijungti tolimesnę aminorūgštį.
[0068] Susijungimo reakcijos eigos sėkmę galima patogiai kontroliuo-ti ninhidrinine reakcija, kaip aprašyta E. Kaiser et. ai. Anai. Biochem. , 3_4' 595 ( 1970). Sintezę galima atlikti automatizuotai, pavyzdžiui, panaudojant peptidų sintezatorių (firma Applied Biosystems, 430A modelis); šiuo atveju gali būti naudojamos arba prietaiso gamintojo pateikiamos sintezės programos, arba paties naudotojo sukurtos programos. Ypatingai naudojamos pastarosios programos, jeigu aminorūgščių dariniai yra blokuoti Fmoc-grupė-mis.
[0069] Aukščiau aprašytu būdu susintetinus peptidus, juos galima atskelti inuo dervos reagentais, tokiais kaip, pavyzdžiui, skystas fluoro vandenilis (geriausia tinka Boc-metodu gautų peptidų atveju) arba trifluoracto rūgštis (geriausia tinka Fmoc-metodu gautų peptidų atveju). Sie reagentai ne tik atskelia peptidą nuo dervos, bet taip pat ir kitas aminorūgščių darinių šoninių grandinių apsaugines grupes. Tuo būdu naudojant BHA ir MBHA dervas, yra gaunamas laisvos rūgšties formos peptidas. Atskeliant fluoro vande-niliu arba trifluormetansulforūgštimi, BHA ir MBHA dervų atveju
[0070] t
[0071] gaunamas amido formos peptidas. Kiti peptidaraidų gavimo budai ap-rašyti Vokietijos paraiškose patentams P 37 11 866.8 ir P 37 43 620.1 Čia peptidai atskeliami nuo dervos, veikiant paprastai peptidų sintezėje naudojamomis vidutinio stiprumo rūgštimis (pavyzdžiui, trifluoracto rūgštimi); katijonų sugaudymui pridedamos medžiagos, tokios kaip fenolis, krezolis, tiokrezolis, anizolas, tioanizo-
[0072] las, etanditiolis, aimeti 1 su 1 fidas, etilmetilsulfidas arba pana-šios, t.y. įprasti kietafazinės sintezės katijonų gaudytojai,
[0073] tiek aLskiri, tiek mišiniai iš dviejų arba daugiau šių pagalbinių medžiagų. Be to, trifluoracto rūgštis gali būti naudojama ir pra-skiesta kitais tinkamais tirpikliais, kaip, pavyzdžiui, meti leno chloridu .
[0074] Jeigu reikia, kad išliktų peptidų šoninių grandinių apsau-ginės tret.-butilo arba benzilo grupės, tai atskėlimas nuo ypa-tingu būdu modifikuotos dervos-nešėjo atliekamas 1 %-ne trifluoracto rūgštimi metileno chloride, pavyzdžiui, pagal R.C. Sheppard J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1982 , 587 aprašytą metodiką. Jeigu reikia, kad išliktų atskiros tret.-butilo arba benzilo grupės šoninių grandinių apsaugai, naudojama tinkama sintezės ir atskė-limo būdų kombinacija.
[0075] Peptidų su C-galine amido grupe arba amino-, atitinkamai u>--guanidinalkilo grupuote, sintezei taip pat naudojama modifikuota aerva-nešėja,.kurią aprašė Sheppard. Susintetintas peptidas, kurio šoninės grandinės yra pilnai blokuotos, atskeliamas nuo dervos ir po to pagal klasikinę sintezę tirpaluose veikiamas atitinkamu aminu, ^-aminoalkilaminu arba to-guanidinoalkilaminu;
[0076] ba to, esant reikalui, kitos funkcinės grupės gali būti blokuojamos žinomais būdais.
[0077] Kitas peptidų su u>-aminoalkilo grupuote gavimo būdas yra ap-rašytas Europos patente A 264 802.
[0078] Šio išradimo peptidus geriausia sintezuoti kietafazės sin-tezės būdu, panaudojant dvi universalias taktikas apsauginių gru-pių atžvilgiu: Sintezė atliekama automatiniu peptidų sintezatoriumi firmos Applied Biosystems 430 A modelio, OC-aminogrupės laikinai apsaugai naudojant Boc- (atitinkamai Fmoc-) apsaugines grupes.
[0079] Naudojant Boc-apsauginę grupę, sintezė atliekama pagal prietaiso gamintojo užprogramuotus sintezės ciklus.
[0080] Peptidų su laisva karboksilo grupe C-gale sintezė atliekama, naudojant funkcionalizuotą atitinkama Boc-aminorūgštimi 4-(oksi-metil)-fenilacetamidometilpolistirolo dervą (R.B. Merrifield,
[0081] J. Org. Chem., 43, 2845 (1978 ), kurią gamina Applied Biosystems firma. Peptidamido gavimui naudojama tos pačios firmos MBHA-derva.
[0082] Aktyvuojančiais reagentais naudojami N,N'-dicikloheksilkarbo-diimidas arba N,N'-diizopropilkarbodiimidas. Aktyvuojama gaunant simetrinį anhidridą, HOBt-esterį arba HOObt-esterį metileno chloride, C^CJ^-DMf mišinyje arba NMP. Sujungimui naudojama 2-4 ek-vivalentai-aktyvuoto aminorūgšties darinio. Tais atvejais, kai susi jungimas nepilnai įvyksta, reakcija pakartojama.
[0083] Jeigu laikinai Ot-aminogrupės apsaugai naudojama Fmoc-apsaugi-nė grupė, sintezuojant Applied Biosystems firmos 430 A modelio automatiniu peptidų sintezatoriumi naudojama savo sukurta progra-ma. Sintezė atliekama, naudojant p-benziloksibenzilo alkoholio tipo dervą (S.Wančj, J. Am. Chem. Soc., _S5, 1328 (1973)), gami-namą Bachem firmos; Sį derva esterinama atitinkama aminorūgštimi pagal žinomą būdą (E. Atherton ir. kt., J. Chem. Soc., Chem.Comm., 1981, 336 ). Arainorūgščių darinių aktyvavirnas, gaunant HOBt- arba HOObt-esteri ,, atliekamas tiesiogiai prie prietaiso pridedamame aminorūgščių patrone, pridedant aiizopropi]karboaiimido tirpalo DMF-de į pasvertą aminorūgšties darinio ir HOBt arba HOObt miši-nį. Taip pat galima naudoti kaip medžiagą pagamintus Fmoc-aminorūg-štis-OObt-esterius, aprašytus Europos patente A 247 573. Fmoc-ap-sauginės grupės atskėlimas vykdomas, naudojant 20 %-nį piperidino tirpalą DMfj reakcijos inde. Reaktingo aminorūgšties darinio naudojamas perteklius sudaro 1,5-2,5 ekvivalentus. Jeigu sujungimas įvyko nepilnai, jis kartojamas, kaip ir Boc-metoae.
[0084] išradime siūlomi peptidai (atskiri arba kombinacijoje) pasi-žymi antagonistiniu bradikininui poveikiu, kuris gali būti iš-bandytas, naudojant įvairius modelius (žr- Kandbook of Exp. Phar-macol., 25 t. Springer 1-la, 1970, P. 53-55), pavyzdžiui, izo-liuotą žiurkės gimdą, jūrų kiaulytės klubiną žarną arba jūrų; kiaulytės izoliuotą plaučių arteriją.
[0085] Išradime siūlomų peptidų išbandymui, panaudojant izoliuo-tą Arteria pulmonalis, 400-450 g svorio jūrų kiaulytės (vDunkin Har-tley) užmušamos smūgiu į pakaušį, atveriama krūtinės ląsta ir atsargiai išimama Arteria pulmonalis. Atsargiai pašalinamas aplinki-nis audinys, o arteria pulmonalis spirališkai supjaustoma 45°' kampu.
[0086] Kraujagyslių, kurių ilgis 2,5 cm ir plotis 3-4 mm, gabaliu-kai fiksuojami 10 ml talpos vonelėje organams, užpildytoje Ringe-rio tirpalu.
[0087] KC1 5,6
[0088] lg. Izotoniniai susitraukimo pokyčiai matuojami svirties tipo priedu ir HF-Modem (ilgio matuoklis) (Hugo Sachs firma) ir registruo-jami kompensaciniu saviraščiu (BEC, Goerz Metrawatt SE 460).
[0089] Palaikius 1 valandą, kad nusistovėtų pusiausvyra, pradedamas bandymas. Po to, kai kraujagyslių juostelės pasiekia maksimalų
[0090] -7
[0091] jautrumą 2x10 mol/1 braaikinino atžvilgiu (braaikininas susiau-rina kraujagyslių juosteles), galima pridėti peptidų 5x10 - 1x10 mol/1 dozėmis, palaikyti 10 minučių ir vėl pridėjus bradikinino, palyginamas bradikinino poveikio sumažėjimas, lyginant su kontrole.
[0092] Dalinio antagonistinio efekto nustatymui naudojamos 1x10
[0093] _3
[0094] išskaičiuotos iš dozė-poveikis kreivių išradime siūlomų peptidų ICj. ^-reikšmės duotos 1-je lentelėje.
[0095]
[0096] Terapinis išradime siūlomų peptidų panaudojimas apima viso-kias patologines būsenas, kurias sukelia, palaiko arba padeda bradikininas ir giminingi bradikininui peptidai. Tokios būse-nos, šalia kitų, yra traumos, kaip žaizdos, nudegimai, išbėrimai, eritemos, edemos, anginos, artritai, astma, alergijos, rinitai, šokas, uždegimai, žemas kraujospūdis, skausmas, niežėjimas ir spermos motorikos pakitimai.
[0097] Todėl išradimas skirtas ir I formulės peptidų panaudojimui vaistams ir farmaciniams preparatams, į kuriuos įeina šie junginiai .
[0098] Farmaciniuose preparatuose yra I formulės biologiškai aktyvios medžiagos efektyvus kiekis - vienos medžiagos arba kombinacijoje - kartu su neorganiniu arba organiniu, farmaciškai tinkamu nešėju (pagrindu).
[0099] Junginius galima naudoti įvedant į skrandį, parenteriniu bū-du, pavyzdžiui, po oda, į raumenis, į veną, po liežuviu, ant odos, į nosį, rektaliniu būdu, į makštį arba inhaliacijoms. Biologiškai aktyvios medžiagos dozė priklauso nuo šiltakraujo rūšies, kūno svorio ir amžiaus, bei panaudojimo būdo.
[0100] Sio išradimo farmacinius preparatus galima gauti gerai ži-nomais būdais - tirpinimu, sumaišymu, granuliavimu arba dražė gaminimu.
[0101] Gaminant oralinio vartojimo formą, arba formą, skirtą dėti ant gleivinės, veiklieji junginiai sumaišomi su šiam tikslui tinkamais priedais, tokiais kaip nešėjai, stabilizatoriai arba inertiniai skiedikliai, ir įprastais būdais paverčiami į tinkamas vartojimo formas, tokias kaip tabletės, dražė, išardomos kapsulės; suspensijos vandenyje, aJkoholyje, aliejuje arba tirpalai vandenyje, alkoholyje arba aliejuje. Inertiniais nešėjais (pagrindu) galima naudoti, pavyzdžiui, gumiarabiką, magneziją, magnio karbonatą, kalio fosfatą, pieno cukrų, gliukozę, magnio stearilfumaratą arba krakmolus, ypatingai kukurūzų krakmolą. Pa-ruošti galima tiek sauso, tiek ir drėgno granuliavimo būdu. Alie-jaus tipo nešėjais arba tirpikliais priimtini dėmesin yra, pavyz-džiui, augaliniai arba gyvuliniai aliejai, tokie kaip saulėgrąžų aliejus ir žuvų taukai.
[0102] Preparatas, skirtas vietiniam vartojimui, gali būti tirpalas vandenyje arba aliejuje, losjonas, emulsija arba želė, tepalas arba riebus tepalas, arba, jeigu galima, aerozolis, o prilipimui pagerinti galima pridėti polimero*
[0103] Forma, skirta vartoti per nosį, gali būti gaminama sumaišant su įprastais šiam tikslui priedais, tokiais kaip stabilizatoriai arba inertiniai skiedikliai, ir įprastais būdais pagaminamos tin-kamos vartojimui formos, tokios kaip suspensijos vandenyje, alkoholyje arba aliejuje, arba tirpalai vandenyje, alkoholyje arba aliejuje. Vandeninės kompozicijos, skirtos naudojimui į nosį, kaip priedus gali turėti ir komponentes, sudarančias c'nelatus, pvz., etilendiamin-N,N,N', n'-tetraacto rūgštį, citrinos rūgštį, vyno rūgštį arba jų druskas. Tirpalus, skirtus lašinimui į
[0104] nosį, galima įlašinti pipete; lašai į nosį gali būti ir padidin-to klampumo arba gelio, bei kremo pavidalais.
[0105] Inhaliacijai gali būti naudojami purkštukai arba suspaustų dujų įtaisai, kuriuose naudojamos inertinės dujos-nešėjai.
[0106] Intraveniniam, poodiniam, intraderminiam vartojimui arba dėjimui ant odos skirtos vaistinės formos gaunamos tirpinant, suspenduojant arba emulguojant veikliuosius junginius arba jų fiziologiškai tinkamas druskas, esant reikalui, kartu su kitomis įprastomis farmacijoje pagalbinėmis medžiagomis, kaip pa-vyzdžiui, medžiagomis tirpalo izotoniškumui arba pH sureguliuo-ti, o taip pat tirpikliais, emulgatoriais arba kitomis pagalbi-nėmis medžiagomis.
[0107] Kadangi kai kurių aprašytų vaistinių medžiagų skilimo pus-periodžiai organizmo skysčiuose yra trumpi, nėra prasmės naudoti prolonguotas injekcijoms skirtas kompozicijas. Tokiomis vaistinėmis formomis gali būti, pavyzdžiui, kristalų suspensijos aliejuje, mikrokapsulės, strypeliai arba implantantai; pastarieji turi būti pagaminti iš su audiniu suderinarnų.-:polimerų, ypatingai bioskaidomų polimerų, tokių kaip, pavyzdžiui, polipieno rūgšties ir poliglikolio rūgšties kopolimerų arba polipieno rūgšties ir žmogaus albumino kopolimerų.
[0108] Vaistinių formų, skirtų vietiniam ir inhaliaciniam vartojimui, atveju tinkami tirpalai, kurių koncentracija 0,01-5 mg/ml, sisteminių vaistinių formų atveju - 0,01-10 mg/kg.
[0109] Naudojami aminorūgščių sutrumpinimai atitinka peptidų che-mijoje priimtą trijų raidžių kodą, aprašytą Eur. J. Biochem., 136 , 9 (1984 ). Kiti naudojami sutrumpinimai duodami žemiau:
[0110] Frnoc - 9-fluorenilraetiloksikarbonilas MDV - O-metil-(D)-tirozilas Me - metilas
[0111] Mtr - 4-metoksi-2,3,6-trimetilfenilsulfonilas Mts - mezitilen-2-sulfonilas
[0112] Oic - cis-endo-oktahidroindol-2-karbonilas Opr - izcksazolidin-3-ilkarbonilas
[0113] Prac - 2,2,5,7,8-pentametilchroman-6-sulfonilas Tbg - tret.-butilglicilas
[0114] Tie - 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il-karbonilas Trt - tritilas
[0115] Toliau duodami pavyzdžiai paaiškina tinkamiausius išradime siūlomų peptidų kietafazinės sintezės būdus; išradimo apsaugos apimtis jais neapsiriboja.
[0116] Fmoc-Arg(Mtr)-0H, Boc-(D)-Arg-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-0H, Fmoc-Hyp-OII, l'moc-Pro-OObt, Fmoc-Gly-OObt, Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Ser(tBu)-OObt, Fmoc-(D)-Phe-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Aoc-OH, Fmoc-Thia-OH, Fmoc-Opr-OH, Fmoc-(D)-Asn-OH, Fmoc-fi-Ala-OH, Fmoc-Oic-OH.
[0117] 1 pavyzdys
[0118] H-( D)- Arg- Arg- Prp- Hyp- Gly- Phe- Ser-( D)- Phe- Oic- Arg- OH gaminamas Applied Biosystems firmos 430 A modelio peptidų:sintezatoriumi Fmoc-raetodu, naudojant Novabiochem firmos p-benziloksibenzilo alkoholio pagrindu gaminamą dervą, - estErintą Fmoc-Arg(Mtr)-OH (įkrova apie 0,5 mmol/g dervos). Naudojama 1 g dervos, ir sin-tezė atliekama pagal modifikuotą Fmoc-metodo sintezės programą.
[0119] Į sintezatoriaus patroną įdedama, pagal aplinkybes, 1 mmol aminorūgšties darinio su laisva karboksilo grupe kartu su 0,95 mmol HOObt. Šių aminorūgščių išankstinis aktyvavimas atliekamas tiesiog patrone, ištirpinant 4-se ml DMF ir pridedant 2 ml 0,55 M diizopropilkarbodiimido tirpalo DMF.
[0120] to visos iš anksto in situ aktyvuotos aminorūgštys sujungiamos su 20 %-niu piperidino tirpalu DMF-de deblokuota derva. Pabaigus sintezę, panaudojant trifluoracto rūgštį, bei tioanizolą ir etantiolį, kaip katijonų gaudytojus, atskeliamas peptidas ir kartu atskeliamos apsauginės grupės nuo šoninių grandinių. Pašali-nus trifluoracto rūgštį, liekana daug kartų trinama su acto rūgš-
[0121] ties esteriu ir centrifūguojama. Likusi liekana chromatografuoja-ma per (jDsefadeks LH 20, eliuentu naudojant 10 acto rūgštį. Frakcijos su grynu peptidu sumaišomos ir išdžiovinamos šaldant.
[0122] MS (FAB): 1292,4 (M+H).
1. Peptido, kurio formulė I:
1 1 o l o ( C.— CQ )- alkoksikarbonilas arba ( C,- CQ)- alkilsulfonilas, kuriuo-10 X ts se, esant reikalui, vienas, du arba trys vandenilio atomai ga-li būti pakeisti viena, dviem arba trimis vienodomis arba skirtingomis liekanomis, tokiomis kaip: karboksilas, aminogrupė,( C^- C^)- alkilas, ( C^- C^ )- alkilaminogrupė , " nidroksilas, ( C^- C^)-- alkoksigrupė, halogenas, di-( C^- C^)- alkilaminogrupė, karbamoilas, sulfamoilas, ( C^- C^)- alkoksikarbonilas, ( C^- C^^)- arilas ir ( C^- C,„) - aril-( C,- Cc)- alkilas; arba kuriuose, esant reika-o 1 z 1 o lui, vienas vandenilio atomas gali būti pakeistas liekana, tokia kaip: ( C^- Cg)- cikloalkilas, ( C^- C^)- alkilsulfonilas,( C, - C. )- alkilsulfinilas, ( C,- C, „)- aril-( C, - C, )- alkilsulfonilas, 14 6 12 14 ( cį)~ ci2 ) - aril - ( C^- C4)- alkilsulfinilas , ( C6_ C12) " arilcksi9ruPė t ( C.- C0)- heteroarilas ir ( C^- Cn)- heteroariloksigrupė; irj z> j y vienas arba du vandenilio atomai pakeisti viena arba dviern vie-nodom aroa skirtingom liekanomis, tokiomis kaip: karboksilas, aminogrupė, ( C^- C^ )- alkilaminogrupė, " nidroksilas, ( C^- C^)- alk-oksigrupė, halogenas, di-( C^- C^)- alkilaminogrupė, karbamoilas, sulfamoilas, ( C^- C^, ) - alkoksikarbonilas , ( Cg- C-^ ^ ) - ari las ir ^ c5_ ci2)- ari1-( C1~ C5)- alkilas;an) : ( C,- C0)- cikloalkilas; karbamoilas, kuriame, esant , rei-2. jo kalui, prie azoto atomo gali buti (C^-Cg)-alkilo arba-arilo pakaitai; (C,-C,-)-arilas, (C,-C,)-ariloilas, (C_-C,„)-b 12 1 lj o 12-arilsulfonilas, (C^-Cg)-heteroarilas arba (C^-C^)-heteroaroloilas;be to a^) ir a^) p.P- nurodytose liekanose, tokiose kaip arilas, heteroarilas, ariloilas, arilsulfonilas ir heteroariloilas, esant reikalui, gali būti vienas, du, trys arba keturi vienodi arba skirtingi pakaitai, tokie kaip: karboksilas, aminogrupė, nitrogru-pė, (C^-C^)-alkilaminogrupė, hidroksilas, (C^-C^)-alkilas, (C^-C^)-alkoksigrupė, halogenas, cianogrupė, di-(C^-C^ )-alkilarninogrupė, karbanioilas, sulfamoilas ir (CJ,.-C,)-alkoksikarbonilas , arba a^): liekana,, kurios formulė II:
2. Būdas pagal 1 p., besiskiriantis tuo, kad gauna I formulės peptidu , kuriamaB = Arg, Lys, Orn, 2,4-diaminobutiroilo arba 1-homoarginino i'ekana, be to, esant reikalui, šoninės grandinės amino arba guanidino grupės gali turėti A grupą, kaip pakaitą, kurios reikšmės aprašytos apibrėžties 1 p. a^ ir adalyse;E = L- arba D-konfigūracijos aromatinės aminorūgšties liekana, kurios arilo dalis sudaryta iš 6-14 C-atomų, esančių žiede, kaip fenilalaninas, kurio 2-, 3- arba 4-je padėtyje, esant reikalui, gali būti halogenų pakaitai; tirozinas, O-metiltirozinas, 2-tienilalaninas, 2-piridilalaninas arba naftalaninas;F' = L- arba D-konfigūracijos bazinės aminorūgšties liekana, tokia kaip Arg arba Lys, kur guanidino grupėje, arba atitinkamai aminogrupėje gali būti pakaitas A, aprašytas apibrėžties 1 p. a^) arba a^) dalyse, arba -NH-tCf^) - liekana, kurioje n = 2-8;K = -NH-(CH2) -C0- liekana, kurioje x = 2-4, arba jungtis; (D)-Phe yra D-fenilalaninas, kurio fenilo dalyje, esant reikalui, gali būti halogenai arba (C-^-C^ )-alkoksigrupė.
F' = L- arba D-konfigūracijos bazinės aminorūgšties liekana, tokia kaip Arg arba Lys, kur guanidino grupėje, arba atitinkamai aminogrupėje gali būti pakaitas A, aprašytas apibrėžties 1 p. a^) arba a^) dalyse, arba -NH-tCf^) - liekana, kurioje n = 2-8;3. Būdas pagal 1 arba 2p., besiskiriantis tuo, kad gauna I formulės peptidą , kuriame:B = Arg, Orn arba Lys, kur guanidino grupėje arba šoninės grandinės aminogrupėje nėra pakaitų arba gali būti pakaitai, tokie kaip (Cj^-Cg )-alkanoilas , (C7~C13 )-ariloilas , (C^-Cg ) -heteroariloilas, (C^-Cg)-alkilsulfonilas arba (Cg-C-^ )-arilsulfonilas, kur arilo, heteroarilo, ariloilo, arilsulfonilo ir heteroariloilo liekanose, kaip aprašyta a £ ~) punkte, esant reikalui, gali būti v lie-nas, du, trys ir keturi vienodi arba skirtingi pakaitai;E = fenilalaninas, 2-chlorfenilalaninas, 3-chlorfenilalaninas, 4-chlorfenilalaninas, 2-fluorfenilalaninas, 3-fluorfeni1-alaninas, 4-fluorfenilalaninas, tirozinas, O-metiltirczinas ar-ba B-(2-tienil)-alaninas;K = jungtis;M = jungtis ir(D)-Phe = D-'fenilalaninas, kuriame, esant reikalui, gali būti pakaitai, tokie kaip chloras, bromas arba metoksiarupė.
B = Arg, Orn arba Lys, kur guanidino grupėje arba šoninės grandinės aminogrupėje nėra pakaitų arba gali būti pakaitai, tokie kaip (Cj^-Cg )-alkanoilas , (C7~C13 )-ariloilas , (C^-Cg ) -heteroariloilas, (C^-Cg)-alkilsulfonilas arba (Cg-C-^ )-arilsulfonilas, kur arilo, heteroarilo, ariloilo, arilsulfonilo ir heteroariloilo liekanose, kaip aprašyta a £ ~) punkte, esant reikalui, gali būti v lie-nas, du, trys ir keturi vienodi arba skirtingi pakaitai;E = fenilalaninas, 2-chlorfenilalaninas, 3-chlorfenilalaninas, 4-chlorfenilalaninas, 2-fluorfenilalaninas, 3-fluorfeni1-alaninas, 4-fluorfenilalaninas, tirozinas, O-metiltirczinas ar-ba B-(2-tienil)-alaninas;K = jungtis;M = jungtis ir(D)-Phe = D-'fenilalaninas, kuriame, esant reikalui, gali būti pakaitai, tokie kaip chloras, bromas arba metoksiarupė.4. Būdas pagal bet kurį iš 1-3 p. arba keletą iš 1-3 p., besiskiriantis tuo, kad gauna I formulės pep-tidą , kuriame:CA = vandenilis, (D)- arba (L)-H-Arg, (D)- arba (L)-H-Lys arba (D)- arba (L)-H-Orn;B = Arg, Orn arba Lys, kur guanidino grupėje, arba atitinkamai šoninės grandinės aminogrupėje gali būti pakaitai, tokiekaip vandenilis, (C-,-Ca )-alkanoilas , ( C_-C, ^ )-ariloilas , (C-,-C„)-i o / i -5 j y-heteroariloilas, (C^-Cg)-alkilsulfonilas arba (Cg-C-^ )-arilsulfonilas, kur arilo, heteroarilo, ariloilo, arilsulfonilo ir heteroariloilo liekanose gali būti vienas, du, trys arba keturi vienodi arba skirtingi pakaitai, tokie kaip metilas, metoksigru-pė ir halogenas;C = Pro-Pro-Gly; Hyp-Pro-Gly arba Pro-Hyp-Gly;E = Phe arba Thia;F - Ser, Hser, Lys, Leu, Vai, Nle, Ile ir Thr;K = jungtis;M = jungtis;G = IV formulės heterociklinės sistemos liekana, kur tinka-miausios yra šių heterociklų liekanos: pirolidin-2-karboninės rūgšties; piperidin-2-karboninės rūgšties; 1, 2, 3, -1- tetrahidro-izochinolin- 3- karboninės rūgšties, eis- ir trans- dekahidroizo-chinolin- 3- karboninės rūgšties; cis- endo-, cis- egzo-, trans- ok-tahidrociklopentan( b)- piril- 2- karboninės rūgšties arba oksipro-lin- 2- karboninės rūgšties;F = Arg;I - OH ir( D)- Phe = D- fenilalaninas.
CA = vandenilis, (D)- arba (L)-H-Arg, (D)- arba (L)-H-Lys arba (D)- arba (L)-H-Orn;B = Arg, Orn arba Lys, kur guanidino grupėje, arba atitinkamai šoninės grandinės aminogrupėje gali būti pakaitai, tokie-heteroariloilas, (C^-Cg)-alkilsulfonilas arba (Cg-C-^ )-arilsulfonilas, kur arilo, heteroarilo, ariloilo, arilsulfonilo ir heteroariloilo liekanose gali būti vienas, du, trys arba keturi vienodi arba skirtingi pakaitai, tokie kaip metilas, metoksigru-pė ir halogenas;C = Pro-Pro-Gly; Hyp-Pro-Gly arba Pro-Hyp-Gly;E = Phe arba Thia;F - Ser, Hser, Lys, Leu, Vai, Nle, Ile ir Thr;K = jungtis;M = jungtis;G = IV formulės heterociklinės sistemos liekana, kur tinka-miausios yra šių heterociklų liekanos: pirolidin-2-karboninės rūgšties; piperidin-2-karboninės rūgšties; 1, 2, 3, -1- tetrahidro-izochinolin- 3- karboninės rūgšties, eis- ir trans- dekahidroizo-chinolin- 3- karboninės rūgšties; cis- endo-, cis- egzo-, trans- ok-tahidrociklopentan( b)- piril- 2- karboninės rūgšties arba oksipro-lin- 2- karboninės rūgšties;F = Arg;I - OH ir( D)- Phe = D- fenilalaninas.5. I formulės peptidas pagal bet kurį arba keletą iš 1- 4 punktų, skirtas panaudoti kaip vaistas.
6. I formulės peptidas pagal bet kurį arba keletą iš 1- 4 punktų, skirtas panaudoti patologinių būsenų, kurias perduoda, palaiko arba sukelia bradikininas ir bradikininą naudojantys peptidai, gydymui.
7. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina I formulės peptidas, gautas pagal 1- 4 punktus, kartu su fiziologiškai suderinamu nešikliu ir, esant reikalui, kitomis pagalbinėmis medžiagomis ir priedais.