[LT] Tretiniai oksialkilksantinai, kurių bendra formulė I, kurioje bent viena iš R' ir R3 liekanų yra tretinė oksialkilo grupė, kurioje R4 yra alkilo grupė, turinti iki 3 anglies atomų, o n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5, o kitos R1 arba R3 liekanos yra vandenilis arba alifatinio angliavandenilio liekana, turinti iki 6 anglies atomų, kurios anglies atomų grandinę nutraukia deguonies atomai (1 arba 2), arba joje gali būti oksigrupė, arba gali būti oksogrupė, arba viena arba dvi hidroksilo grupės, o R2 yra alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus, gali būti panaudojami vaistiniuose preparatuose, skirtuose periferinės arba galvos smegenų kraujotakos sutrikimų, periferinių arterijų užsikimšimo, bei raumenų energetinės medžiagų apykaitos sutrikimams gydymui.
[EN]
[0001] Šis išradimas priskiriamas naujiems ksantino dariniams, kuriuose yra bent viena tretinė oksialkilo grupė 1- je arba 7- je padėtyje, jų gavimo būdui ir šių junginių, kaip veiklio-
[0002] sios medžiagos, panaudojimui vaistiniuose preparatuose, kurie ypač tinka periferinės ir galvos smegenų kraujotakos sutriki-
[0003] kil- ir 7- oksialkil- l, 3- dialkilksantinai su antrinio alkoholio grupe. Šių junginių grupėje kraujotakos vaistas pentoksifili-
[0004] nas - 3, 7- dimetil- l-( 5- oksoheksil)- ksantinas - įgavo didelę te-rapinę reikšmę medikamentiškai gydant tiek galvos smegenų, tiek ir periferinės kraujotakos sutrikimus. Dabartiniu metu šis junginys, kaip naujos kartos kraujagysles plečiantis medikamentas ( Schweiz. med. Wschz., III ( 1981) p. 637- 640), daugelyje šalių
[0005] užima tvirtą vietą, pavyzdžiui, tarp vaistų, taikomų gydant pe-
[0006] riferinių arterijų užsikimšimą, o kai kuriose šalyse jis sėkmin-gai taikomas ir gydant galvos smegenų kraujotakos nepakankamumą.
[0007] Tačiau gerai kliniškai ištirtą šio preparato veikimą lydi trūkumas, susijęs su tuo, kad tiek pati veiklioji medžiaga, tiek ir jos pirmasis, taip pat farmakologiškai aktyvus metabolitas - 1-( 5- oksiheksil)- 3, 7- dimetilksantinas - labai greitai ir pilnai biotransformuojasi žmogaus ir gyvūnų organizme; ši biotransfor-macija vyksta beveik išimtinai dėl šoninės grandinės okso- arba oksiheksilo fermentinės oksidacijos ir yra susijusi su aiškiai išreikštu " pirmojo perėjimo per kepenis" efektu. Tai reiškia, kad visų pirma oralinio vaistų vartojimo atveju žymi priimtos dozės dalis po absorbcijos iš skrandžio- žarnyno trakto ir pernešimo per vartų veną į kepenis, svarbiausią svetimų medžiagų nufiltra-vimo organą, jau per pirmąjį perėjimą per kepenis metabolizuo-jama, veikiant fermentui, kuris susilpnina vaisto poveikį., ir todėl, nežiūrint pilnos absorbcijos, sisteminę, didžiąją kraujo-taką nepakitusi pasiekia tik tam tikra vaisto dalis. Taigi, šis " pirmojo perėjimo" efektas, dar vadinamas" priešsisteminiu paša-linimu" sumažina sistemoje nepakitusios veikliosios medžiagos kiekį. Tačiau tikrasis aiškiai išreikšto " pirmojo perėjimo" trūku-mas yra ne tiek tas, kad oralinė dozė pakeliui į sisteminę krau-jotaką sumažėja, bet labiau tas, kad reguliuojant šį procesą, pa-sireiškia jo didelis individualus nestabilumas ( Schweiz. med. Wschz., 110 ( 1980), p. 354- 362), o tai apsunkina būtiną dozavimo schemą ir žinoma neigiamai veikia gydymo sėkmę.
[0008] Tokia nepatenkinama situacija apsprendžia suprantamą klini-cistų norą ir intensyvius farmakologinius tyrimus, nukreiptus į paieškas naujų ksantino darinių, kurie turėdami taip pat gerą ar-ba, gal būt, dar geresnį farmakologinį veikimą ir tokį patį puikų tolerantiškumą, turėtų žymiai didesnį metabolinį stabilumą, t. y. nežymų arba ir visai ignoruojamą " pirmojo perėjimo" efektą, ir tuo pačiu galėtų žymiai pagerinti terapinį saugumą, susijusį su aukščiau minėta dozavimo problema. Panašūs preparatai būtų tikras pasiekimas periferinės ir galvos smegenų kraujotakos sutri-kimų, kurie pramoniniu požiūriu išsivysčiusiose šalyse priskiria-mi prie dažniausiai pasitaikančių susirgimų ir mirties priežas-čių, medikamentinėje terapijoje.
[0009] Netikėtai buvo rasta, kad iki šiol netyrinėtas antrinės oksialkilo grupės išsišakojimas prie anglies atomo, sujungto su hidroksilo grupe, nepriklausomai nuo tos liekanos padėties ksantino skelete ( 1- je ir/ arba 7- je padėtyje) duoda junginį, kurio oksialkilo šoninė grandinė dabar turi tretinio alkoholio struktūrą, kuri yra stabili mikrosominės, pasižyminčios mišria funkcija kepenų oksidazės atžvilgiu, ir tuo pačiu tenkina kitus aukščiau minėtus reikalavimus.
[0010] Iš to, kas pasakyta, seka, kad šio išradimo objektas yra tretiniai oksialkilksantinai, kurių bendra formulė I:
[0011]
[0012] turinti tretinę alkoholio grupą, kurioje R 4 yra alkilo grupe,
[0013] turinti 1-3 anglies atomus, o n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5, ir atitinkamu atveju, esančios kitos R ir R^ liekanos yra vandenilis arba alifatinio angliavandenilio liekana R 5, turinti iki 6 anglies atomų, kurios anglies atomų grandinę nutraukia deguonies atomai,, kurių gali būti iki 2, arba kuri gali būti pakeista oksogrupe, arba hidroksilo grupėmis, kurių gali būti iki 2, o R 2 yra alkilo grupe, turinti 1-4 anglies atomus.
[0014] Šiuo atveju tinkamesni yra tokie I formulės junginiai, kuriuose R yra metilo arba etilo grupes. Lygiai taip pat tinkamesni yra tokie I formulės junginiai, kuriuose tik viena iš dviejų R arba R liekanų yra aukščiau mmeta tretine oksialkilo grupė. Be to, tinkamesni yra tokie junginiai, kuriuose R 4 yra metilo grupė, o n yra sveikas skaičius nuo 3 iki 5; taigi, tretinė oksialkilo liekana Ia yra /(&>-l)-oksi-(w-l) -metil/-pentilas , -heksilas arba -heptilas, ypatingai tokios, kuriose R 2 yra metilas ar-ba etilas. Be to, reikia ypatingai pažymėti tokius I formulės junginius, kuriuose R"*" yra tretinė oksialkilo grupė, o R^ yra alkilas, oksialkilas arba alkoksialkilas, turintis 1-4 anglies atomus, kaip pavyzdžiui, 7-etoksimetil-l-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas.
[0015] Tinkamos R 5 liekanos 7 padėtyje arba R 3 yra, pavyzdziui, metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, pentilas ir heksilas, jų oksi- ir okso-dariniai, kuriuose oksi- arba oksogrupė atskirta nuo azoto atomo mažiausiai dviem anglies atomais, pavyzdžiui, oksietilas, 2- ir 3-oksipropilai, 2,3-dioksi-propilas, 2-, 3- ir 4-oksibutilai, 2-oksi-2-metilpropilas, 3,4-di-oksibutilas, 4,5- arba atitinkamai 3,4-dioksipentilas, 5,6- arba atitinkamai 4,5-dioksiheksilas, 4-oksipentilas, 5-oksiheksilas, 2- oksopropilas, 3- oksobutilas, 4- oksopentilas ir 5- oksoheksilas, o taip pat alkoksialkil- ir alkoksialkoksialkilo grupės, kaip pavyzdžiui, metoksimetilas, - etilas ir - propilas, etoksimetilas, - etilas ir - propilas, propoksimetilas ir - etilas, metoksietoksi-metilas ir - etilas ir etoksietoksimetilas ir - etilas.
[0016] Toliau pagal šį išradimą yra siūlomas naujų tretinių oksi-alkilksantinų gavimo būdas.
[0017] Viena iš šio išradimo realizavimo formų yra, pavyzdžiui, tai, kad:
[0018]
[0019] kurioje R2: yra alkilas, turintis iki 4 anglies atomų, veikiant
[0020]
[0021] kuriuose yra tretinė oksialkilo grupė R 3 padetyje ir vandenilis R^" padėtyje,
[0022] a^) alkilinami tuo pačiu arba kitu alkilinančiu agentu, kurio formulė III, paverčiant juos į junginius, kurių formulė Ic:
[0023]
[0024] su dviem vienodomis arba skirtingomis tretinėmis oksialkilo gru-pemis R ir R padetyse
[0025] arba
[0026] aveikiami junginiais, kurių formulė R^- X ( IV), kurioje X turi tas pačias reikšmes, kaip ir III formulėje, R"* reikšmės buvo nurodytos aukščiau, ir gaunami junginiai, kurių
[0027]
[0028] be to, visais atvejais tikslinga dirbti, panaudojant bazinį agen-tą arba naudoti ksantinų druskas.
[0029] Kita šio išradimo realizavimo forma ( b) yra tai, kad 1, 3-dialkilinti ksantinai, kurių formulė V:
[0030] panaudojant vienos stadijos mainų reakciją 7- je padėtyje pavei-kus III formulės junginiu, esant bazei arba ksantino darinio druskai, paverčiami junginiais, kurių formulė Id.
[0031] Dar kita šio išradimo realizavimo forma ( c) yra tai, kad 3- alkilksantinai, kurių formulė II, taip pat esant šarminiam agentui arba ksantino druskai, iš pradžių veikiami junginiu, kurio formulė R^- X ( IVa), susidarant 3, 7- dipakeistiems ksantinams, kuriu formulė VI:
[0032]
[0033] kurie paskui, jeigu reikia, veikiant III arba IV formulės junginiais, paverčiami į Ic arba Ie junginius.
[0034] Id arba Ie formulės junginiai, kuriuose R 5 arba atitinkamai R 6 yra oksoalkilo liekana, redukuojami įprastais ketogrupių reduk-toriais, paverčiant juos atitinkamais šiame išradime aprašomais oksialkilintais ksantinais.
[0035] 3- alkil- arba 1, 3- dialkilksantinai, kurių formulės II ir V, ir " alkilinimo agentai", kurių formulės III, IV ir IVa, naudojami kaip tarpinės medžiagos, didžiąja dalimi yra žinomi ir nesun-kiai gali būti gauti pagal literatūroje aprašytas metodikas. Tretiniai alkoholiai, kurių formulė III, gali būti gauti, pavyz-džiui, panaudojant metaloorganiną sintezą, kurioje erdviškai lais-vi halogenketonai, kurių formulė Hal- tCl^^- CO- CH^ ( Vila), redukuojami taip vadinamoje karbonilo grupės redukcinio alkilini-.. 4
[0036] mo reakcijoje metalalkilo junginiais R - M, kur M yra metalas, geriausia magnis, cinkas arba litis, paverčiant tam tikru atveju arba alkilmagnio halogenidais R 4- MgHal ( Qrinjaro junginiai) arba
[0037] w 4 v v . alkillicio junginiais R - Li įprastomis sąlygomis ( zr., pavyzdziui, Houben- Weyl, Bd. Vl/ Ia, Teil 2( 1980), S. 928- 940, ypač S. 1021 ir tolimesnius, ir 1104- 1112). Halogenketonų, kurių formulė Hal—( CH2) n~ CO- R 4 ( Vllb) panaši sąveika su metilmagnio halogenidais arba metilličiu taip pat duoda reikiamus junginius.
[0038] Taip pat oksiketonai, atitinkantys Vila ir Vllb formules, ga-li būti paversti - tiesiogiai arba panaudojant oksigrupės laiki-ną apsaugą acetilinant, pavyzdžiui, 5, 6- dihidro- 4H- piranu - tiesiogiai alkilmetalo junginiais ir įprastu būdu dioliais ( žr. pa-vyzdžiui, Houben- Weyl, Bd. VI/ Ia, Teil ( 1980), p. 1113- 1124), iš ku-rių pirminės hidroksilo grupės selektyvaus esterinimo reakcijoje sulforūgštimi, jos halogenanhidridu arba fosforo rūgšties anhid-ridu, geriausia dalyvaujant šarminiam agentui, susidaro junginiai, kurių formulė III.
[0039] Kitos tretinių alkoholių darinių, kurių formulė III, gavimo galimybės yra £ 0-chlor-l-bromalkanų monometalinių darinių gavimas, t.y. pavertimas į w-chloralkilmetalo junginius (Houben-Wey1, Bd.XIII/2 (1973) p.102 ir 319), o po to jų veikimas ketonais R 4 -CO-CH^ (siuo atveju reikia sumaž~inti pasalinio produkto įs su-sidarančių tarpinių alkanoatų dėl jų polinkio į ciklizaciją, šali-nant metalų druskas, susidarymo laipsnį, panaudojant temperatūros reguliavimą duotose ribose); arba pradinėmis medžiagomis naudojami i* >-halogen-l-alkanoliai, kurie, geriausia pavertus į. tetrahid-ropiranil-2-o eterį arba taip pat atlikus su bet kokiu alkilmetalo junginiu oksigrupės alkanoloato pagaminimą (MO-()n-Hal), įprastu būdu paverčiami metalo junginiu (žr.,pvz., Houben-Weyl, Bd.XIII/2a (1973), p.113), po to su R^-CO-CH^ formulės ketonais paverčiami į ankstesniame abzace minėtus diolius (Houben-Weyl, Bd. Vl/Ia, Teil 2 (1980),p.1029), o po to selektyviai esterinama pirminė oksigrupė tinkamu sulforūgšties arba fosforo rūgšties dariniu .
[0040] Prieinamas III formules junginių, kuriuose R 4 yra metilo gru-pė, gavimo būdas yra &>-halogenalkaninės rūgšties alkilo esterio (Hal-(CH2)n-COO-alkilas) reakcija su dviem ekvivalentais metilmetalo junginio, kur esteris reaguoja su ketonu, susidarant treti-niam alkoholiui, ir įvedamos dvi metilo liekanos (Houben-VJeyl, Bd.VI/a, Teil 2 (1980) p.1171-1174). Taip pat galima paversti dioliais &>-oksikarboninės rūgšties esterius (nenaudojant oksigru-pės apsaugos, arba ją panaudojant), pavyzdžiui, tetrahidropira-nil-2-eterio arba metoksimetilo eterio pavidalu, arba tam tikru atveju, laktono arba ciklinio esterio pavidalu, veikiant metilmetalo junginiais ( žr., pavyzdžiui, Houben- Weyl, Bd. Vl/ Ia, Teil 2 ( 1980) p. 1174- 1179) , iš kurių vėl selektyvaus pirminės hidroksilo grupės esterinimo sulforūgšties halogenidais arba sulforūgšties, arba atitinkamai fosforo rūgšties, anhidridais metodu gali būti gaunami aktyvūs alkilinimo agentai, kurių formulė III.
[0041] Tinkami III formulės junginiai, kurie gali būti gauti anks-čiau aprašytais metodais, yra /( «- l)- oksi-(& >- l) - metil/- butil* >-- pentil-, - heksil- ir - heptil-, / { co- 2 )- oksi-( 0)- 2 ) - metil/- pentil-, - heksil-, - heptil- ir oktil-, o taip pat / ( t^- 3 )- oksi-( 6>- 3 )- metil/- heksil-, - heptil-, - oktil- ir - nonil- chloridai, - bromidai,
[0042] Tarp R^- X ( IV) arba atitinkamai R^- X ( IVa) formulių junginių, tinkančių R 5 įvesti 4 ^ arba 7 padėtis ir R 6 - į 7 padėtį, svar-būs yra alkoksimetilo ir alkoksialkoksimetilo dariniai dėl tam tikros specifikos, kadangi jų halogenidai, nors ir tinka kaip rea-gentai, tačiau jų pramoninis panaudojimas gali sukelti toksikolo-gines problemas. Todėl šiuo specialiu atveju geriausia naudoti atitinkamus sulfonatus, kurie gali būti lengvai gaunami, pavyz-džiui, pasinaudojant aiškia ir vykstančia beveik pilnai alifati-nių karboninių rūgščių ir alifatinių arba aromatinių sulforūgš-čių mišrių anhidridų ( M. H. Karger ir kt. J. Org. Chem., 36,( 1971) p. 528- 531) reakcija su formaldehido dialkilacetaliais arba - dial-koksiacetaliais ( M. H. Karger ir kt. J. Amer. Chem. Soc., ( 1969) p. 5663- 5665) :
[0043] Čia R^ yra alifatinė liekana, pavyzdžiui, metilas, etilas arba trifluormetilas, arba aromatinė liekana, pavyzdžiui, fe-nilas, 4- tuolilas arba 4- bromfenilas, bet geriausia metilas ar-ba 4- tuolilas, o R g yra alkilo arba alkoksialkilo grupė, į kurios reiksmes įeina ir R arba atitinkamai R ..
[0044] Reakciją galima atlikti nenaudojant tirpiklio, arba naudojant inertinį reakcijos mišinio atžvilgiu, bevandenį aprotoninį tirpiklį, - 20 - + 40 °C temperatūrų, geriausia 0 - + 20 °C tempe-ratūrų, intervale. Labai aktyvių, jautrių hidrolizei ir pašil-dymui tarpinių sulfonatų išskirti nereikia; juos geriausia naudoti tiesiogiai, kaip žaliava ksantino NH grupės vandeniliui pakeisti, o pridėjus jų perteklių, galima sutaupyti šarminį kondensacijos agentą.
[0045] Mono- arba dipakeistų ksantino darinių, kurių formulės Ib, If, II, V ir VI, reakcija su atitinkamais alkilinimo agentais, kurių formulės III arba IV, arba atitinkamai IVa, atliekama paprastai inertiniame reakcijos mišinio atžvilgiu disperguojančia-me agente arba tirpiklyje. Tokiais agentais pirmiausia reikia paminėti visus dipolinius aprotoninius tirpiklius, pavyzdžiui, formamidą, dimetilformamidą, dimetilacetamidą, N- metilpirolido-ną, tetrametilšlapalą, heksametilfosforo rūgšties triamidą, di-metilsulfoksidą, acetoną arba butanoną; galima taip pat naudoti alkoholius, pavyzdžiui, metanolį, etilenglikolį ir jo mono- arba dialkileterius, kurių alkilo grupėse gali būti nuo 1 iki 4 anglies atomų, tačiau abu kartu jie t^ uiri turėti ne daugiau 5 anglies atomų; etanolį, propanolį, izopropanolį ir įvairius butanolius; angliavandenilius, pavyzdžiui, benzolą, toluolą arba ksiluolus; halogenintus angliavandenilius, pavyzdžiui, dichlormetaną arba chloroformą; piridiną, o taip pat aukščiau minėtų tirpiklių mi-šinius arba jų mišinius su vandeniu.
[0046] " Alkilinimo reakciją" geriausia atlikti, esant šarminiam kondensuojančiam agentui. Šiam tikslui tinka, pavyzdžiui, hid-roksidai, karbonatai, hidridai, šarminių arba žemės šarminių me-talų alkoholiatai ir organinės bazės, pavyzdžiui, trialkilami-nai ( pavyzdžiui, trietil- arba tributilaminas), ketvirtinio amonio arba fosfonio hidroksidas, arba susiūtos dervos su fiksuo-tomis, esant reikalui, pakeistomis amonio arba fosfonio grupė-mis. Be to, alkilinimo reakcijoje galima naudoti ksantino darinius specialiai pagamintų druskų pavidalu, būtent šarminių, že-mės šarminių metalų druskų pavidalu arba, jeigu pageidautina, galima naudoti šių junginių amonio arba fosfonio druskas. Mo-no- ir dipakeistus ksantino darinius taip pat galima lengvai al-kilinti tiek esant aukščiau minėtiems neorganiniams kondensacijos agentams, tiek ir esant šiems dariniams jų šarminių arba žemės šarminių metalų druskų pavidalu, panaudojant taip vadina-mus fazinio pernešimo katalizatorius, pavyzdžiui, tretinius aminus, ketvirtines amonio arba fosfonio druskas arba taip pat kraun- eterius, geriausia dvifazinėje sistemoje, esant fazinio pernešimo katalizatoriui. Prie tinkamų fazinio pernešimo katali-zatorių, kurie daugeliu atvejų gali būti gaminami pramoniniais kiekiais, tarp kitų priklauso tetra( C^- C4) alkil- ir metiltriok-tilamonio ir - fosfonio druskos, metil-, miristil-, fenil- ir benzil- tri( C^- C^) alkil- ir cetiltrimetilamonio, o taip pat ( C^- Ci2) alkil- ir benzil- trifenilfosfonio druskos; kaip taisyklė, efektyvesni yra tie junginiai, kurie turi didesnį ir simetriš-kesnį katijoną.
[0047] R"* ir R liekanos Ia junginyje įvedamos pagal aukščiau apra-šytą būdą bendru atveju, esant nuo 0 °C iki panaudotos reakcijos terpės virimo temperatūrai, geriausia 20 - 130 °c temperatūrų intervale, atitinkamais atvejais esant sumažintam arba padidintam slėgiui, tačiau paprastai atmosferos slėgyje; reakcijos trukmė gali būti nuo mažiau negu 1 valandos iki kelių valandų.
[0048] Kad 3- alkilksantinai, kurių formulė II, būtų paversti į šio išradimo junginius, kurių formulė Ic, reikia, kad būtų įvestos dvi tretinės oksialkilo grupės. Čia gali būti prijungtos viena
[0049] po kitosarba vienodos arba skirtingos grupės, arba taip pat dvi analogiškos oksialkilo grupės, neišskiriant tarpinių produktų vienos stadijos reakcijoje su ksantino skeletu.
[0050] Ic formulės junginių, susidarant ksantino dariniams, kurių for-mulė I, kurie 7- je padėtyje turi vandenilį., pagal šį išradimą vyk-domas įprastomis sąlygomis, kuris taikomas alkaloidų ir peptidų chemijoje, kur naudojamos šios apsauginės grupės, ir todėl yra plačiai žinomas. Salia cheminės redukcijos metaliniu natriu skys-tame amoniake ypatingai benzilo dariniams ( Houben- Weyl, Bd. XI/ l ( 1957), p. 974- 975), geriausia abi minėtas aralkilo grupes galima atskelti katalitinės hidrogenolizės būdu, panaudojant tauriojo metalo katalizatorių ( Houben- Weyl, Bd. XI/ 1 ( 1957), p. 962- 971 ir Bd. IV/ lc, Teil 1 ( 1980), p. 400- 404). Šiuo atveju reakcijos ter-pe paprastai naudojamas žemesnysis alkoholis ( tam tikrais atvejais pridedama skruzdžių rūgšties arba taip pat ir amoniako) ; apro-toninis tirpiklis, pavyzdžiui, dimetilformamidas ir ypatingais atvejais, acto rūgštis; galima naudoti ir šių tirpiklių mišinius su vandeniu. Tinkamais hidrinimo katalizatoriais yra visų pirma pala-džio milteliai ir paladis ant aktyvuotos anglies arba bario sulfa-to; kiti taurieji metalai, pavyzdžiui, platina, rodis ir rutenis, kadangi tuo pačiu metu hidrinamas ir žiedas, turi tendenciją sti-muliuoti pašalines reakcijas, ir todėl gali būti naudojami tik ri-botais atvejais. Higrogenolizę tikslinga vykdyti 20- 100 °C tem-peratūrų intervale atmosferos slėgyje arba geriau - esant šiek tiek padidintam slėgiui apytikriai iki 10 barų, o reakcijos truk-mė, kaip taisyklė, yra nuo kelių minučių iki daugelio valandų.
[0051] 1, 3, 7- trįpakeisti ksantinai, kurių formulė Ie, turintys alkoksimetilo arba alkoksialkiloksimetilo grupes 7- je padėtyje, yra 0, N-acetaliai. Dėl šios priežasties pakaitai 7- je padėtyje gali būti atskelti įprastomis rūgštinės hidrolizės sąlygomis ( žr. Houben-Weyl, Bd. VI/ 1 ( 1984), p. 741- 745), tokiu būdu gali susidaryti ir If formulės 7H- junginiai. Tinkamiausios hidrolitiškai atskeliamos liekanos yra, pavyzdžiui, metoksi-, etoksi- ir propoksimetilgru-pės, o taip pat metoksietoksi- ir etoksietoksimetilgrupės. Reakci-ją geriausia atlikti, šildant mineralinėje rūgštyje, pavyzdžiui, druskos arba sieros, esant reikalui, pridėjus ledinės acto rūgš-ties, dioksano, tetrahidrofurano arba žemesniojo alkoholio, kurie pagerina ištirpimą. Kartais taip pat naudojama chloro rūgštis ir organinės rūgštys, pavyzdžiui, trifluoracto, skruzdžių ir acto rūgštys, kartu su katalitiniais mineralinių rūgščių kiekiais. Ypatingai alkoksijunginius skaldo Liuiso rūgštys, pavyzdžiui, cinko bromidas ir titano chloridas, bevandenėje terpėje, geriausia dichlormetane arba chloroforme; susidarą tarpiniai junginiai - 7- brom-metilo arba 7- bromcinko dariniai spontaniškai hidrolizuojasi, ap-dorojant vandeniu. Skaldant mineralinės rūgšties tirpalu, reakcijos temperatūrą reikia pasirinkti taip, kad nevyktų pastebima 1- je padėtyje esančios tretinės oksialkilo grupės dehidratacija; todėl kaip taisyklė, reakcijos temperatūra turi būti žemiau 100 °C.
[0052] Nors ksantinų, kurių formulės Id arba Ie, turinčių R padė-tyje, arba atitinkamai R^ padėtyje oksoalkilo grupę redukcija į atitinkamus oksialkilo darinius gali būti iš principo atliekama tiek dalyvaujnat netauriesiems metalams, tiek ir katalitinio hidrinimo metodu; vis tik geriausias metodas, kuris vyksta labai švelniomiš^ ąlygomis ir duoda geras išeigas, yra redukcija pa-prastais metalų hidridais ( MH), kompleksiniais hidridais ( M i [ m 2 H "] m) arba metaloorganiniais hidridais ( Houben- Weyl, Bd. Vl/ ld ( 1981), p. 267- 282 ir Bd. Vl/ lb ( 1984) p, 141- 156). iš didelio skaičiaus kompleksinių metalų hidridų, tinkamų ketonų redukcijai, kaip pavyzdžius galima paminėti dažniausiai naudojamus reagentus, būtent ličio alanatą, ličio boranatą ir ypatingai natrio bora-natą; šių hidridų aktyvumas yra ribotas, todėl yra paprasta su jais dirbti, ir reakcijas galima atlikti alkoholio, vandens- alkoholio arba vandens tirpaluose arba suspensijose. Kaip reakcijos terpą galima naudoti nitrilus, pavyzdžiui, acetonitrilą, kartu su kitais įprastais inertiniais tirpikliais, pavyzdžiui, eteriais ( pavyzdžiui, dietilo eteriu, tetrahidrofuranu, 1, 2- dimetoksieta-nu), angliavandeniliais ir piridinu. Hidrinimas, kurį tikslinga atlikti temperatūrų intervale nuo 0 °C iki tirpiklio virimo tem-peratūros, tačiau geriausia kambario temperatūroje, kaip taisyk-lė, vyksta greitai ir procesas užtrunka nuo kelių minučių iki ke-lių valandų.
[0053] Tretiniai oksialkilksantinai, kurių formulė I, taip pat ga-li būti gauti ir tokiu būdu:
[0054]
[0055] e^) R ir R padėtyse turi dvi vienodas arba skirtingas grupes, kurių formulės - (CI^) -CO-CH^ (IXa) arba -(CI^) -CO-R4 (IXb), arba tik vieną IXa arba IXb formulės pakaitą, o kitoje padėtyje yra.vandenilis arba R 5 liekana, arba atitinkamai R 6 IXa atveju, veikiami (C^-C^)-alkilo junginiais arba IXb atveju metilmetalo junginiais karbonilo grupės redukcinio "alkilinimo" reakcijoje ir gaunami ksantinai, pagal šį išradimą, kurių for-mulės Ib-If, arba 62) R ir R padėtyse turi dvi vienodas arba skirtingas grupes -(CI^) -Hal (X), kur Hal yra geriausia chloras arba bromas, arba turi tik vieną panašią liekaną ir vandenilį arba R^, arba atitinkamai R^, pakaitą kitoje padėtyje, galinėje šių grupių padėtyje pakeičiami metalu, po to veikiami ketonais, kurių for-mulė R 4-CO-CH^ (XI) redukcinio karbonilo grupes alkilinimo reakcijoje ir gaunami ksantinai, pagal šį išradimą, kurių formulės Ib-If, arba 9 10
[0056] e^) R ir/arba R padėtyse turi -(CE^) n-COO- (C-^-C^ ) alkilas (XII) ir atitinkamai vandenilį arba R^, arba atitinkamai R^, kitoje padėtyje, veikiami dviem ekvivalentais metilmetalo junginio, sąveikaujančio su alkoksikarbonilo grupe, ir paverčiami į ksantinus, pagal sį išradimą, kurių formules Ib-If, kuriose R 4 yra metilas, arba
[0057] e ) R ir R padetyse yra dvi vienodos arba skirtingos lie-R1 *
[0058] /. n-i ctiį
[0059] panaši liekana, o kitoje padėtyje yra vandenilis arba R"*, arba atitinkamai R^, liekana, kur XIII grupėje esanti dviguba jungtis gali būti ir izomerinėse padėtyse prie atsišakojusio anglies atomo, pavyzdžiui, -C=CH pavidalu, rūgštinės katalitinės reak-
[0060] cijos, vykstančios pagal Markovinikovo hidratacijos taisyklą, pagalba paverčiami šio išrdimo ksantinais, kurių formulės Ib- If;
[0061] po to, esant reikalui, tretiniai oksialkilksantinai, kurių for-mulės Ib- If, gauti būdais, kurių 1- je arba atitinkamai 7- je padėtyje yra vandenilis, esant reikalui, dalyvaujant šar-miniam agentui, arba esant ksantino druskai, alkilinami III for-mulės, IVa arba atitinkamai IVb formulės alkilinimo agentais, norint gauti tripakeistus darinius, kurių formulės Ic, Id arba atitinkamai Ie;
[0062] šiose formulėse , R"*, ir n turi aukščiau nurodytas reikš-mes .
[0063] Šio būdo realizavimui reikalingos pradinės medžiagos - 3- alkilinti mono- arba dioksoalkil- ( VlIIa), - 4>- halogenalkil-( VlIIb), - CO- alkoksikarbonilalkil- ( VIIIc) ir - alkenksantinai ( VlIId) - yra arba žinomos medžiagos, arba gali būti lengvai gaunami, pa-vyzdžiui, iš 3- alkilksantinų II ir sulfoniloksi- arba halogenke-tonų Vila ir Vllb w- halogenalkilsulfonatų arba I <w- dihalogenalkanų
[0064] ( žr., pavyzdžiui, V. B. Kalcheva ir kt., Journal fvir prakt. Chemie, 327 , ( 1985), S. 165- 168 ), £ t>- halogenkarboninių rūgščių &)- sulfoniloksi- arba alkilesterių, arba, atitinkamai, sulfoniloksi- arba ha-logenalkenų, pagal XIII formulę, reakcijose, kurių sąlygos smulkiai aprašytos anksčiau, aptariant mono- ir dipakeistų ksantinų alkili-nimą junginiais, kurių formulės III ir IV.
[0065] 9 10
[0066] ri funkcines grupes, reakciją su metaloorganiniais junginiais, elgiamasi iš principo taip pat, kaip aprašyta, nagrinėjant III for-mulės tretinių alkoholių, naudojamų kaip alkilinimo ągentai, sin-tezę. VlIIa formulės ketonų arba VIIIc formulės esterio redukcinis alkilinimas gali būti atliktas, pavyzdžiui, panaudojant al-kilkalio, - natrio, - ličio, - magnio, - cinko, - kadmio, - aliuminio ir - alavo iunainius. Taip pat gali būti panaudoti ir pastaruoju
[0067] metu rekomenduojami alkiltitano ir - cirkonio junginiai ( D. Seebach ir kt., Angew. Chem. , 2JĮ, 12- 26 ( 1983). Tačiau, kadangi natrio ir kalio metaloorganiniai junginiai dėl jų didelio reaktingumo linkę į pašalines reakcijas, o cinko ir kadmio junginiai inertiš-ki šių reakcijų atžvilgiu, paprastai tinkamiausi yra alkilličio ir alkilmagnio junginiai ( Grinjaro junginiai).
[0068] Labai nukleofiliški metaloorganiniai junginiai yra labai jau-trūs hidrolizei ir oksidinimui. Dėl darbo saugumo priežasčių reikia dirbti bevandenėje aplinkoje, kai kuriais atvejais apsaugi-nių dujų atmosferoje. Tinkamiausi įprasti tirpikliai yra tokie, kurie tinka ir alkilmetalo junginių gavimui. Tokiais tirpikliais visų pirma reikia paminėti eterius su vienu arba daugiau eterinių deguonies atomų, pavyzdžiui, dietilo, dipropilo, dibutilo arba di-izoamilo eteriai, 1, 2- dimetoksietanas, tetrahidrofuranas, dioksa-nas, tetrahidropiranas, furanas ir anizolas, ir alifatinius arba aromatinius angliavandenilius, pavyzdžiui, petrolio eterį, ciklo-heksaną, benzeną, tolueną, ksilenus, dietilbenzeną ir tetrahidro-naftaliną; tačiau sėkmingai galima naudoti taip pat ir tretinius aminus, pavyzdžiui, trietilaminą, arba bipoliarinius aprotoninius tirpiklius, pavyzdžiui, fosforo rūgšties heksametiltriamidą, o taip pat minėtų tirpiklių mišinius. Vykdant karbonilo junginių VlIIa ir VIIIc reakciją su Grinjaro junginiais, kurių formulė R 4 MgHal, geriausia reakciją atlikti taip, kad metaloorganinis junginys būtų eteryje, ir į jį lašinti ketono arba esterio tirpalą dichlormetane arba 1, 2- dichloretane. Dažnai rekomenduojama pri-dėti magnio bromido, kuris dalyvaudamas kompleksinėje ciklinėje pereinamojoje būsenoje, skatina metaloorganinio junginio nukleo-filiškumo padidėjimą.
[0069] Ketono arba esterio ir metaloorganinio junginio reakcija, kaip taisyklė, atliekama -20 - 100 °C , geriausia 0-60 °C, temperatūrų intervale arba kambario temperatūroje be išorinio šaldymo, ir imamas nedidelis alkilmetalo junginio perteklius. Reakcija paprastai baigiama neilgai pavirinant su grįžtamu šal-dytuvu, ir šios stadijos trukmė, kaip taisyklė, yra nuo kelių minučių iki kelių valandų. Gautus alkanolatus geriausia skaldy-ti vandeniniu amonio chlorido arba praskiestos acto rūgšties tirpalais.
[0070] Metalo įvedimui į ČO-halogenalkilksantinus VlIIb visų pirma geriausiai tinka metalinis magnis ir metalinis litis. Atvir-kščiai, galima mainų reakcija tarp halogeno ir ličio atomo, panaudojant ličioorganinius junginius, dažniausiai butil-1-, butil-2-, tret.-butil- arba fenillitį, vaidina antraeilį vaidme-nį. Vis tik geriausia naudoti Grinjaro junginius, kuriuos gaminant daugiausia ksantinų VlIIa ir VIIIc sąveikai su alkilmeta-lų junginais, ypač tinka aukščiau minėti eteriai, angliavande-niliai, tretiniai aminai arba aprotoniniai tirpikliai 25 - 125 °C,temperatūrų intervale, geriausia žemiau 100 °C. Jeigu metalo įvedimo reakcija atliekama angliavandeniliuose, dažniausiai naudinga pridėti eterio, pavyzdžiui, tetrahidrofurano, arba tretinio amino, pavyzdžiui, trietilamino, stechiometrinį kiekį. Taip pat gali būti naudinga panaudoti katalizatorius, pavyzdžiui, bu-tanolį, aliuminio chloridą, silicio tetrachloridą, tetrachlorme-taną ir aliuminio arba magnio alkoholiatus. Halogeno-metalo mainų reakcijoje dalyvauja chloridai, nors reakcija vyksta paprastai lėčiau, negu su atitinkamais bromidais arba jodidais, tačiau chloridai, kaip taisyklė, duoda geresnes išeigas metaloorganinio junginio atžvilgiu. Reakcijos pradžiai pagreitinti dažnai rekomenduojama pridėti nedidelį kiekį, magnio bromido, keletą kruope-lių jodo arba keletą lašų bromo, tetrachlormetano arba metiljo-dido, silpnai šildant. Gauti Grinjaro junginiai paprastai neiš-skiriami, o tiesiog leidžiami į reakciją su ketonais, kurių for-mulė XI;. reakcijos sąlygos yra tokios, kaip aprašyta, aptariant ksantinų VlIIa ir VIIIc redukcinio alkilinimo reakciją.
[0071] Vandens prijungimas prie VlIId formulės alkenilksantinų
[0072] su XIII formulės struktūriniu elementu reakcija, kurioje pagal Markovnikovo taisyklę oksigrupė jungiasi prie mažiausiai hid-rogenizuoto anglies atomo, susidarant tretiniams alkoholiams, paprastai atliekama vandens tirpale arba vandens suspensijoje, esant stiprioms rūgštims, pavyzdžiui, sieros, azoto arba fosforo rūgštims. Katalizatoriais gali būti panaudotos hidrohalo-genidų rūgštys arba sulforūgštys, pavyzdžiui, trifluormetilsul-forūgštis, rūgštus jonitas, boro trifluorido kompleksas arba oksalo rūgštis.. Tačiau geriausia naudoti sieros rūgštį; kaip taisyklė, reikiama rūgšties koncentracija yra 50- 65 %, ir reakcija vykdoma 0- 10 °C temperatūroje. Tačiau kai kuriais atvejais galima taip pat panaudoti didesnes arba mažesnes koncentracijas rūgšties, bei kitokią reakcijos temperatūrą. Kiekvienu atveju reikėtų palaikyti kiek galima žemesną reakcijos tempera-tūrą, nes esant aukštesnei negu apytikriai 60 °C temperatūrai, pastebimai vyksta nepageidaujama grįžtama dehidratacijos reakcija, kurioje susidaro nesotus junginiai. Kai kada tikslinga pridėti inertinio rūgščių atžvilgiu tirpiklio, pavyzdžiui, 1, 4-- dioksano, benzolo arba toluolo. Kadangi hidratacijos reakcijoje, esant rūgštiniam katalizatoriui, ypač naudojant didesnes rūgščių koncentracijas, gali susidaryti tarpiniai esteriai, tai norint hidrolizuoti šiuos esterius, tikslinga po rūgšties poveikio apdoroti reakcijos mišinį dideliu kiekiu vandens, trumpai pašildant, arba apdoroti šarmais.
[0073] 1- arba 7H- junginių Ib arba atitinkamai If, pavertimo į tripakeistus ksantinus, kurių formulės Ic arba Id, arba atitinkamai Ie, eksperimentinės sąlygos, N- acilinimui panaudojant III arba atitinkamai IV arba IVa junginius, detaliai aprašytos aukščiau.
[0074] Į junginius, kuriuose viena is R 1 ir R 3 liekanų yra dioksialkilo grupė, šis dioksialkilo grupės gali būti įvestos įprastais metodais, pavyzdžiui, taip kaip aprašyta EP- OS 75 850.
[0075] Tretiniai oksialkilksantinai, kurių formulė I, gali turė-ti, priklausomai nuo R 4 alkilo liekanos grandinės ilgio ( maziau-sia C2) ir/ arba R 5 pakaito struktūros ( pavyzdziui, 2- oksipropi-las), vieną arba du asimetrinius anglies atomus, ir todėl jie gali būti skirtingų stereoizomerinių formų. Todėl šis išradimas skirtas tiek gryniems stereoizomeriniams junginiams, tiek ir jų mišiniams.
[0076] Ksantinai, kurių formulė I, pagal šį išradimą, dėl jų vertingų farmakologinių ir tinkamų rnetabolinių savybių, pavyzdžiui, dėl to, kad jų neveikia mišrios funkcijos mikrosominė kepenų oksi-dazė, nelauktai gali rasti pritaikymą, kaip veiklioji medžiaga, vaistiniuose preparatuose, ypatingai tokiuose, kurie skirti peri-ferinių arterijų apspręstų susirgimų efektyviai profilaktikai ir gydymui, ir todėl žymiai praturtina vaistų arsenalą. Jie gali bū-ti skiriami arba kaip atskiri junginiai, pavyzdžiui, mikrokapsu-lių formoje, arba šių junginių mišiniai, arba kartu su tinkamais nešėjais.
[0077] Iš to, kas aukščiau pasakyta, seka, kad šis išradimas apima ir vaistus, į kuriuos, kaip veiklioji medžiaga, įeina mažiau-siai vienas I formulės junginys.
[0078] Pagal šį išradimą, vaistai gali būti vartojami oraliniu arba parenteriniu būdu, bet iš principo yra galimas ir rektalinis vartojimo būdas.
[0079] Tinkamiausios kietos arba skystos galeninės vaistinės formos gali būti, pavyzdžiui, granuliatai, milteliai, tabletės, dražė, ( mikro) kapsulės, žvakutės, sirupai, emulsijos, suspensi-jos, aerozoliai, lašai arba tirpalai injekcijoms ampulėse, o taip pat prolonguoto veikliosios medžiagos išsiskyrimo preparatai; šių formų gamyboje naudojamos įprastos pagalbinės medžia-gos, pavyzdžiui, nešėjai, drėkinančios medžiagos, dangos, brinki-mą skatinančios medžiagos, tepalai, skonį suteikiančios medžia-gos, saldų skonį suteikiančios medžiagos arba ištirpimą pageri-nančios medžiagos, iš dažniausiai naudojamų pagalbinių medžiagų reikia paminėti, pavyzdžiui, magnio karbonatą, titano dioksidą, laktozą, manitą ir kitus cukrus, talką, pieno baltymą, želatiną, krakmolą, vitaminus, celiuliozę ir jos darinius, gyvulinius ir augalinius riebalus, polietilenglikolį ir tirpiklius, pavyzdžiui, sterilų vandenį, alkoholius, gliceriną ir daugiaatominius alkoholius .
[0080] Geriausia farmacinius preparatus pagaminti ir skirti vien-kartinių dozių pavidalu, kur kiekvienoje vienetinėje dozėje yra . tam tikras I formulės junginio kiekis, Kietų vienetinių dozių atveju, pavyzdžiui, tabletėse, kapsulėse arba žvakutėse šis kiekis gali siekti 1000 mg, tačiau geriausia, kai yra nuo 100 iki 600 mg, o tirpalų injekcijoms ampulėse dozės gali būti iki 300 mg, tačiau geriausia, kai yra nuo 20 iki 200 mg.
[0081] Gydant suaugusius pacientus, reikiamos paros dozės priklausomai nuo I formulės junginio efektyvumo žmogaus organizmui, yra nuo 100 iki 2000 mg veikliosios medžiagos, geriausia nuc 300 iki 900 mg oralinio vartojimo atveju ir nuo 10 iki 500 mg, geriausia nuo 20 iki 200 mg - intraveninio vartojimo atveju. Tačiau priklausomai nuo aplinkybių, galima naudoti didesnes arba mažesnes paros dozes. Paros dozę galima priimti iš karto kaip vieną vie-netinę dozę, arba kaip keletą mažesnių vienetinių dozių, o taip pat per keletą kartų tam tikrais laiko tarpais kaip padalintą dozę.
[0082] Ir pabaigoje, gaminant aukščiau minėtas galenines vaisti-nes formas, I formulės ksantino dariniai gali būti panaudoti taip pat kartu su kitomis tinkamomis veikliosiomis medžiagomis, pavyzdžiui, prieštrombinėmis, antihiperlikeminėmis, analgetinė-mis, sedatyvinėmis, antidepresinėmis, priešangiozinėmis, kardio-toninėmis, priešaritminėmis, diuretinėmis, antihipertoninėmis, įskaitant blokatorius ( 3- receptorių ir kalcio kanalo) ir kitus vaistus, naudojamus kraujagyslių terapijoje.
[0083] Visų aukščiau aprašytų junginių struktūra buvo tikrinama ele-mentinės analizės, IR- ir XH- BMR spektroskopijos metodais.
[0084] Junginių, gautų pagal žemiau duodamus 1- 14, 55 ir 56 pa-vyzdžius, bei gautų pagal analogiškas metodikas 15- 54 junginių, kurių formulė I, savybės duotos 1- je lentelėje. Toliau terminas " eteris" reiškia dietilo eterį, o terminas " vakuumas" reiškia sumažintą slėgį, kuris gaunamas vandens siurbliu.
[0085]
[0086] a- J ^ Iš l - chlor - 5 - heksenono
[0087] Į 44,9 g (0,0 raol) metilmagnio chlorido (20 %-nio tirpalo tetrahidrofurane pavidalu) ir 200 ml bevandenio eterio, maišant, 0-5 °C temperatūroje sulašinamas 67,3 g (0,5 mol) l-chlor-5-heksanono tirpalas 50-je ml bevandenio eterio. Dar maišoma apie vieną valandą kambario temperatūroje, o po to vėl vieną va-landą tirpiklio virimo temperatūroje (su grįžtamu šaldytuvu). Gautas tretinis alkanolatas skaldomas pridedant 50 %-nio amonio chlorido tirpalo vandenyje, atskiriamas etrinis sluoksnis, o vandeninis sluoksnis suplakamas su eteriu. Sumaišyti eteri-niai ekstraktai plaunami iš pradžių vandeniniu natrio bisulfito tirpalu, po to natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir nedideliu kiekiu vandens, džiovinami natrio sulfatu, filtruojami, nugarinami vakuume ir skysta liekana skirstoma distiliuojant su-mažintame slėgyje.
[0088] Šis junginys taip pat gali būti gaunamas analogišku būdu iš 5-chlorpentano rūgšties metilo arba etilo esterio, panaudojant dvigubai didesnį moliarinį metilmagnio chlorido kiekį (žr. 13a pavyzdį).
[0089] Ant 24,3 g (1 gramatomas) magnio užpilama bevandenio eterio, kag magnis būtų padengtas, po to pridedama 10 g l-brom-4-chlorbutano. Kai tik prasideda reakcija, lašinamas 161,5 g dihalogen-alkano (bendras kiekis 1 mol) tirpalas 200 ml bevandenio eterio tokiu greičiu, kad reakcijos mišinys lėtai virtų.
[0090] Pasibaigus reakcijai su metalu, sulašinama 52,9 g (0,9 mol)
[0091] acetono, sumaišyto su tokiu pačiu eterio tūriu. Pamaišius dar dvi r
[0092] valandas kambario temperatūroje, pridedama 100 g ledo ir so-taus amonio chlorido tirpalo, atskiriamas eterinis sluoksnis, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas eteriu. Sumaišyti orga-niniai sluoksniai perplaunami nedideliu kiekiu vandens, džio-vinami natrio sulfatu, vakuume nugarinamas eteris ir skysta liekana frakcionuojama sumažintame slėgyje.
[0093]
[0094] Šildant ištirpinama 83 g ( 0, 5 mol) 3- metilksantino 300 ml
[0095] natrio šarmo ( 0, 5 mol). Filtruojama, nudistiliuojamas vanduo su-mažintame slėgyje ir likusi natrio druska džiovinama giliame vakuume. Pridedama 1, 5 1 dimetilformamido ir 75, 3 g ( 0, 5 mol) 1-- chlor- 5- oksi- 5- metilheksano ir maišant, šildoma 110 °C tempera-tūroje 6 valandas. Karštas reakcijos mišinys filtruojamas, nugarinamas vakuume, iškritusios nuosėdos tirpinamos 1 1 karšto 1 N natrio šarmo tirpalo, karštas tirpalas filtruojamas ir atvėsinus iki kambario temperatūros, maišant, lašinama 6 N drusltos rūgštis, kol pasiekiama pH = 9. Liekana nusiurbiama, plaunama iki neutralios reakcijos ir džiovinama vakuume.
[0096] C13H20N4°3 ( M' sv- = 280, 3).
[0097] Sudėtis: išskaičiuota C 55, 70 %, H 7, 19 %, N 19, 99 %
[0098] rasta: C 55, 60 %, H 7, 31 %, N 19, 92 %.
[0099] 2 pavyzdys 1 , 7 - bis -( 5 - oksi - 5 - metilheksil )- 3 - metilksantinas
[0100] Iš nevalyto produkto galima patogiai gauti analitiškai gryną, filtruojant per silikagelio ( Kieselgur) kolonėlą, eliuentu naudojant chloroformo/ metanolio ( 10:1) mišinį, o po to trinant su diizopropilo eteriu.
[0101] C20H34N4°4 ( m- sv' = 394, 5).
[0102] išskaičiuota: C 60, 89 % H 8, 69 % N 14, 20 % rasta: C 60, 89 % H 8, 98 % N 13, 17 %. Šitą junginį, taip pat galima gauti,- alkilinant 3- metil-ksantiną vienos stadijos reakcijoje dvigubu moliniu 1- chlor-- 5- oksi- 5- metilheksano kiekiu, arba veikiant 1, 7- bis-( 5- okso-heksil)- 3- metilksantiną dviem metilmagnio chlorido arba metilmagnio bromido ekvivalentais bevandeniame tetrahidrofurane. 3 pavyzdys
[0103]
[0104] ir gerai išekstrahuojama chloroformu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu iki neutralios reakcijos, džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinus vakuume, gaunamas nevalytas produktas. Pro-duktą lengviausia išvalyti, leidžiant per silikagelio ( Kieselgur) kolonėlę, eliuentu naudojant chloroformo/ metanolio ( 25:1) miši-
[0105] (M.sv. = 322,4).
[0106] išskaičiuota: C 59,61 %, H 8,13 %, N 17,38 %. rasta: C 59,43 %, H 8,01 %, N 17,29 %.
[0107] Šį junginį galima gauti tiek alkilinant 3-metil-l-prcpilksan-tiną l-chlor-3-oksi-5-metilheksanu pagal 4 pavyzdyje duotą meto-diką, tiek ir Grinjaro reakcijoje tarp 3-metil-7-(5-oksoheksi1)--1-propilksantino ir metilmagnio bromido arba chlorido bevandeniame tetrahidrofurane.
[0108]
[0109] 21,8 g (0,1 mol) 1,3-dimetilksantino kalio druskos (gautos pagal analogišką , kaip aprašyta lb pavyzdyje, metodiką iš 1,3--dimetilksantino ir ekvivalentinio kiekio vandeninio kalio hidroksido) ir 16,6 g (0,11 mol) l-chlor-5-oksi-5-metilheksano (iš la pavyzdžio) 500-se ml dimetilformamido maišoma ir 120 °C tem-peratūroje šildoma 18 valandų. Mišinys atvėsinamas, koncentruojamas vakuume, pridedama 4 N natrio šarmų ir ekstrahuojamas produktas chloroformu. Ekstraktas plaunamas vandeniu iki neutralios
[0110] reakcijos, džiovinamas, tirpiklis nugarinamas sumažintame slė-gyje ir liekana perkristalinama iš izopropanolio ir eterio mi-šinio .
[0111] C14H22N4°3 (m-sv- = 294,36).
[0112] Rasta, %: C 57,39 H 7,67 N 19,28
[0113] Pagal vieną iš kitų variantų, šis junginys gali būti gautas iš 7-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantino (lb pavyzdys) ir jodmetano pagal 3 pavyzdyje aprašytą metodiką; iš 1,3-dimetil--7-(5-oksoheksil)ksantino ir metilmagnio chlorido arba bromido bevandeniame eteryje pagal 9 pavyzdyje aprašytą metodiką; ir iš 1,3-dimetil-7-(5-metil-4-heksenilksantino, panaudojant hidratacijos rakei ją, esant rūgštiniam katalizatoriui, aprašytą 14 pavyzdyje.
[0114] 5 pavyzdys
[0115]
[0116] šildant ištirpinama 83 g (0,5 mol) 3-metilksantino tirpale, kuriame yra 20 g (0,5 mol) natrio hidroksido 400 ml vandens. Tir-
[0117] palas nufiltruojamas, koncentruojamas vakuume, daug kartų nugarinamas metanolis ir natrio druska džiovinama giliame vakuume, išdžiovinta druska suspenduojama 1, 3 1 dimetilformamido ir mai-šant veikiama 47, 3 g ( 0, 5 mol) etoksichlorido. Maišymas 110 °C temperatūroje tęsiamas 18 valandų. Po to karštas tirpalas filtruojamas, nugarinamas vakuume, liekana tirpinama 500 ml 2N natrio šarmo ir suplakama su chloroformu, kad būtų pašalinamas kaip pašalinis produktas reakcijoje susidaręs 1, 7- dialkilintas 3- metilksantinas. Pridedant 2 N druskos rūgšties, tirpalo pH nustatomas = 9, susidarę kristalai nusiurbiami, plaunami iš pra-džių vandeniu, kol nebelieka chlorido jonų, po to metanoliu ir džiovinami vakuume.
[0118] C9H12N4°3 ( m, sv* = 224, 2) .
[0119] a2) Su etoksimetil - 4 - toluolsulfonatu ( išeinant tš 4r - toluol - sulforūgšties ir natrio acetato )
[0120] 104, 9 g ( 0, 55 mol) 4- toluolsulforūgšties chlorido ištirpi-nama 100 ml dimetilformamido ir, maišant ir šaldant ledu, pridedama 45, 1 g ( 0, 55 mol) bevandenio natrio acetato. Pamaišius kambario temperatūroje dar valandą, pridedama 78, 1 g ( 0, 75 mol) formaldehido dietilacetalio. Vėl maišoma vieną valandą kambario temperatūroje , o po to pridedama 83 g ( 0, 5 mol) 3- metilksan' ti-no. Po to reakcijos mišinys šildomas dvi valandas 90 °C tempe-ratūroje , nepridėjus šarminio kondensacijos agento, atšaldoma, iškritęs produktas nusiurbiamas, perplaunamas nedidelio kiekiu šalto dimetilformamido, perplaunamas vandeniu, neturinčiu chlorido jonų, vėl perplaunamas metanoliu ir perkristalinamas iš di-
[0121] a^) Su etoksimetil- 4- toluolsulfonatu ( išeinant iš 4- toluol-sulforūgšties ir acto rūgšties anhidrido)
[0122] Maišant ir šaldant ištirpinama 226 g (1,2 mol) 4-toluolsul-forūgšties monohidrato 450 g (4,4 mol) acto rūgšties anhidrido ir po 30 minučių pašildoma iki 70 °C temperatūros. Sumažintame slėgyje nudistiliuojama susidariusi acto rūgštis ir nesureaga-vęs acto rūgšties anhidridas, praskiedžiama 100 ml toluolo, ir gautas tirpalas maišomas su 450 ml dimetilformamido šaldant,
[0123] kad reakcijos mišv inio temperatūra nepakiltų virs „ 20 oC. Sula-šinus 230 g (2,2 mol) formaldehidetilacetalio ir dar pamaišius vieną valandą 20 °C temperatūroje,pridedama 166,1 g (1 mol) 3rmetilksantino. Reakcijos mišinys maišomas ir šildomas vieną valan-dą 100 °C temperatūroje, po to atšaldomas, filtruojamos per Biuch-nerio piltuvą iškritusios nuosėdos, jos plaunamos iš eilės 250 ml dimetilformamido, 250 ml vandens ir 250 ml metanolio ir perkris-talinamos iš dimetilformamido.
[0124] b) 7- etoksimetil- l-( 5- oksi- 5- metilheksil)- 3- metilksantinas
[0125]
[0126] 11,2 g (0,05 mol) 7-etoksimetil-3-metilksantino 300 ml dirae-
[0127] tilformamido sumaišoma su 7,5 g (0,054 raol) kalio karbonato ir 8,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-oksi-5-metilheksano (la pavyzdys) ir 110 °C temperatūroje maišoma valandų. Karštas tirpalas nufiltruojamas, koncentruojamas vakuume, liekana tirpinama chloroforme, perplaunama iš pradžių 1 N natrio šarmu, po to vandeniu iki neutralios reakcijos, tirpalas džiovinamas natrio sulfatu, sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis ir liekana perkristalinama iš diizopropilo eterio, pridėjus etilacetato ir petrolio eterio.
[0128] C16H26N4°4 <m-sv» = 338,4)
[0129] rasta %: C 56,76 H 7,82 N 16,59.
[0130] Šis junginys gali būti gautas, pavyzdžiui, Grinjaro sinte-zės metodu iš 7-etoksimetil-3-metil-l-(5-oksoheksil)-ksantino ir metilmagnio chlorido bevandeniame eteryje pagal metodiką, analo-gišką aprašytai 9 pavyzdyje.
[0131] a) iš 7- benzil- l-( 5- oksi- 3- metilheksil)- 3- metilksantino kata-litinės hidrogenolizės būdu
[0132]
[0133] Į 83 g (0,5 mol) 3-metilksantino suspensiją 500 ml metanolio pridedama 20 g (0,5 mol) natrio hidroksido, ištirpinto 200 ml vandens, maišoma vieną valandą 70 °C temperatūroje, po to šioje temperatūroje sulašinama 85,5 g (0,5 mol) ben-zilbromido ir reakcijos mišinys išlaikomas 70-80 °C tempera-tūroje 5 valandas. Tirpalas atšaldomas, nusiurbiama, nuosė-dos ant filtro perplaunamos vandeniu, tirpinamos 1000 ml 1 N natrio hidroksido, tirpalas nufiltruojamas ir lėtai, maišant nureguliuojamas pH - 9,5. Kristalai nufiltruojami iš dar šil-to tirpalo, perplaunami vandeniu, neturinčiu chlorido jonų, ir džiovinami vakuume.
[0134] C13H12N4°2 <M-sv- = 256,2).
[0135]
[0136] 20,5 g (0,08 mol) 7-benzil-3-metilksantino, 12,4 g (0,09 mol) kalio karbonato ir 13,6 g (0,09 mol) tretinio alkoholio (iš la pavyzdžio) 300 ml dimetilformamido maišoma 8 valandas 110-120 cC temperatūroje, karštas mišinys filtruojamas ir nugarinamas sumažintame slėgyje. Liekana tirpinama chloroforme, perplaunama iš pradžių 1 N natrio šarmu, po to vandeniu iki neutralios reakcijos, džiovinama, vakuume nugarinamas tirpik-
[0137] lis ir kieta liekana perkristalinaraa iš etilacetato, pridėjus petrolio eterio.
[0138] C20H26N4°3 ( M. sv. = 370, 5)
[0139] rasta % : C 65, 00 H 7, 21 N 15, 24
[0140] Tarp kitko, šį junginį galima gauti, veikiant 7- benzil- 3-- metilksantiną iš pradžių l- chlor- 5- heksanonu aukščiau aprašy-tomis reakcijos sąlygomis, susidarant 7- benzil- 3- metil- l-( 5- ok-soheksil) ksantinui ( išeiga 90, 4 % nuo teorinio kiekio; lyd. temp. 82- 84 °C), po to oksoheksilo grandinė redukuojama ir metilinima metilmagnio chloridu bevandeniame eteryje pagal analogišką kaip 9 pavyzdyje metodiką ( išeiga 60, 2 % nuo teorinio kiekio; lyd. temp. : 108- 110 °C).
[0141]
[0142] 14, 8 g ( 0, 04 mol) aukščiau minėto 7- benzilksantino hid-rinama 200 mi ledinės acto rūgšties su 1, 5 g paladžio ( 5 %) ant aktyvuotos anglies 60 °C temperatūroje ir 3, 5 barų slėgy-je 24 valandas purtant mišinį. Atšaldžius, padaromas azoto atmosferos sluoksnis, katalizatorius nufiltruojamas, tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje ir kieta liekana perkris-
[0143] C13H20N4°3 (m'sv- = 280'3)
[0144] rasta %: C 55,63 H 7,30 N 20,00.
[0145] b) Iš 7- etoksimetil- l-( 5- oksi- 5- metilheksil)- 3- metilksantino ( iš 5b pavyzdžio) hidrolitinio dealkoksimetilinimo būdu
[0146] 13,5 g ksantino darinio iš 5 b pavyzdžio šildoma, mai-šant, 300 ml 1 N druskos rūgšties ir 30 ml ledinės acto rūgš-ties mišinyje 2,5 valandos. Po to mišinys atšaldomas, neutralizuojamas 4 N natrio šarmu ir produktas ekstrahuojamas chloroformu. Chloroformo ekstraktas džiovinamas, nugarinamas tirpiklis iki sausos liekanos; ši liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant chloroformo/metanolio (10:1) mišinį, po to perkristalinama iš etilacetato.
[0147] Panašiu propoksiraetilo liekanos hidrolitinio atskėlimo būdu iš 1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-meti1-7-propoksimetilksan-tino(34 pavyzdys) gaunamas 7H-junginys (išeiga:75 %)
[0148] 7 pavyzdys
[0149] 1- ( 5- oksi- 5- metilheksil) - 3- meti 1- 7- ( 2- oksopropil) - ksantinas
[0150]
[0151] 166 g (1 raol) 3-metilksantino ir 110 g (1,3 mol) natrio
[0152] bikarbonato suspenduojama 500 ml dimetilformamido, pašildoma iki 100 °C ir maišant per dvi valandas sulašinama 112 g (1,2 mol) chloracetono. Pasibaigus reakcijai, maišoma dar dvi valandas 100 °C temperatūroje, po to atšaldoma, kristalai nusiurbiami ir perplaunami 5 kartus po 50 ml dimetilformamido. Produktas tirpinamas 1 N natrio šarme, šildant iki 60 °C, ta-da pridedant praskiestos druskos rūgšties nustatomas pH 9, kar-šti kristalai nusiurbiami, perplaunami vandeniu, kol nelieka chlorido jonų, po to perplaunami metanoliu ir džiovinami džio-vinimo spintoje 80 °C temperatūroje.
[0153] C9H10N4°3 (M-sv* = 222,2).
[0154] Jeigu šarminiu kondensacijos agentu naudojama 3-metilksantino natrio arba kalio druska, gaunama žymiai mažesnė išeiga (ne daugiau 70 %).
[0155] b) 1-( 5- oksi- 5- metilheksi1)- 3- meti1- 7-( 2- oksopropil) ksantinas
[0156]
[0157] 22,2 g (0,1 mol) ksantino iš a) stadijos veikiama 16,6 g
[0158] (0,11 mol) l-chlor-5-oksi-5-metilheksano (la pavyzdys) ir 15,2 g (0,11 mol) kalio karbonato 500-se ml dimetilformamido 2-me pavyzdyje aprašytomis sąlygomis. Reakcijos produktas, išvaly-tas kolonėlių chromatografijos metodu, perkristalinamas iš diizopropilo eterio, pridėjus etilacetato virimo temperatūroje.
[0159] C16H24N4°4 (M-sv* = 336,4).
[0160] rasta %: C 56,85 H 7,28 N 16,41
[0161] 8 pavyzdys
[0162] 1-( 5- oksi- 5- metilheksil)- 7-( 2- oksipropil)- 3- metilksantinas
[0163]
[0164] C16H26N4°4 ( M. sv. = 338, 4).
[0165] rasta % : C 56, 52 H 7, 8$ N 16, 47.
[0166] per dvi reakcijos stadijas: iš pradžių, panaudojant l- chlor- 2-- propanolį, į 7- tą padėtį įvedama 2- oksipropilo grupė ( lyd. temp. : 278- 280 °C; išeiga: 69, 6 % nuo teorinio kiekio), o po to alkili-nama l- chlor- 5- oksi- 5- metilheksanu ( la pavyzdys) į 1- ą padėtį
[0167] 9 pavyzdys
[0168]
[0169] Į 61, 3 g ( 0, 2 mol) 3- metil- l-( 5- oksoheksil)- 7- propilksan-
[0170] tino suspensiją 2 1 bevandenio eterio, energingai maišant laši-nama 22, 4 g ( 0, 3 raol) metilmagnio chlorido ( 20 %- nis tirpalas tetrahidrofurane) kambario temperatūroje ( reakcijos mišinio tem-peratūra pakyla maždaug iki 30 °C). Po to virinama su grįžtamu šaldytuvu ir maišoma dvi valandas, susidarąs alkanolatas skaldomas sočiu amonio chlorido vandeniniu tirpalu, organinis sluoksnis atskiriamas ir perplaunamas du kartus po 500 ml vandens. Sumaišyti vandeniniai sluoksniai dar kartą gerai išekstrahuo-jami dichlormetanu. Dichlormetano ekstraktas sumaišomas su ete-riniu ekstraktu, džiovinamas natrio sulfatu, filtruojamas ir su-mažintame slėgyje nugarinami tirpikliai, ir gaunama 59, 0 g nevalyto produkto ( išeiga 91, 5 % nuo teorinio kiekio), kuris valo-mas perkristalinant iš diizcpropilo eterio.
[0171] C16H26N4°3 ( m* sv- = 322, 4)
[0172] rasta % : C 59, 72 H 8, 09 N 17, 44.
[0173] Reakcija vyksta geriau, jeigu Grinjaro reagentas praskie-džiamas 200 ml bevandenio eterio ir maišant į jį. lašinamas 10- 15 ?C temperatūroje 3- metil- l-( 5- oksoheksil)- 7- propilksantinas, iš-tirpintas 300 ml bevandenio dichlormetano, o po to maišoma dar vieną valandą kambario temperatūroje; šiuo atveju visas ketonas sureaguoja. Pridedama amonio chlorido vandeninio tirpalo, organinis tirpiklis nugarinamas vakuume ir tretinis alkoholis ekstrahuojamas chloroformu. Gryno produkto išeiga - 92, 1 % nuo teorinio kiekio.
[0174] Tarp kitko, šį junginį galima gauti, alkilinant 6 pavyzdyje aprašytą junginį 1-brom- arba 1-chlorpropanu pagal metodiką, analogišką aprašytai 3 pavyzdyje, po to 3-metil-7-propilksan-tiną veikiant tretiniu alkoholiu, aprašytu la pavyzdyje, pagal metodiką, analogišką aprašytai 2 pavyzdyje, arba hidratuojant 3-metil-l-(5-metil-4-heksenil)-7-propilksantiną pagal metodi-ką, analogišką žemiau duotam 14 pavyzdžiui.
[0175] 10 pavyzdys
[0176]
[0177] Į 20,0 g (0,15 mol) etilmagnio bromido (40 % tirpalas eteryje) maišant kambario temperatūroje sulašinama 27,8 g (0,1 mol) 3,7-dimetil-(5-oksoheksil)-ksantino 1-me litre bevandenio eterio; susidaro purios nuosėdos. Mišinys šildomas ir maišomas dar vie-ną valandą, lėtai virinant su grįžtamu šaldytuvu. Po to apdorojama taip, kaip aprašyta aukščiau duotame 9 pavyzdyje ir gaunama 25 g alyvos pavidalo nevalyto produkto (išeiga 81,1 % nuo teorinio kiekio); ši alyva palaipsniui išsikristalina, ir ji valoma vėl ištirpinant diizopropilo eteryje ir virimo temperatūroje pridedant nedidelį kiekį etilacetato.
[0178] C15H24N4°3 (m-sv' = 308,4).
[0179] rasta, %: c 58,33 H 8,02 N 18,21
[0180] 11 pavyzdys
[0181] 1-( 5- oksi- 5- metilheksil)- 7-( 2- oksi- 2- meti ipropil)- 3- metilksantinas
[0182]
[0183] 22,2 g (0,1 mol) 3-metil-7-(2-oksipropil)ksantino (iš 7a
[0184] pavyzdžio) maišoma 1,5 vai. 110 °C temperatūroje su 14,8 g (0,11 mol) l-chlor-5-neksanono ir 15,2 g (0,11 mol) kalio karbonato 500-e ml dimetilformamido. Toliau maišant leidžiama at-vėsti, filtruojama, druska ant filtro gerai perplaunama dime-tilf ormamidu , koncentruojama vakuume. Po to tirpinama 200 ml metanolio, pridedama į. mišinį 50 ml vandens ir 2 ml koncentruo-tos sieros rūgšties ir virinama su grįžtamu šaldytuvu vieną va-landą. Metanolis nugarinamas vakuume, tirpalas pašarminamas 33% natrio šarmo tirpalu ir gerai suplakamas su chloroformu. Sumai-šytos chloroformo frakcijos perplaunamos nedideliu kiekiu vandens iki neutralios reakcijos, džiovinamos natrio sulfatu ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Iškrenta 25,8 g nevalyto produkto (išeiga 80,5% nuo teorinio kiekio), kuris perkristalinamas iš verdančio etanolio, pridėjus petrolio eterio.
[0185] C15H2dN4'°4 (M-SV- = 320,3).
[0186] rasta, %: C 56,31 H 6,35 N 17,21.
[0187] b) 1-( 5- oksi- 5- metilheksil)- 7-( 2- oksi- 2- metilpropil)- 3-- metilksantinas
[0188]
[0189] Į 22,4 g (0,3 mol) metilmagnio chlorido (20 % komercinis
[0190] tirpalas tetrahidrofurane), apsaugant nuo drėgmės, lėtai pridedama 32,0 g (0,1 mol) dioksialkilinto ksantino (iš a) stadijos) 100 ml bevandenio dichlormetano kambario temperatūroje energingai maišant. Sudėjus reagentą, virinama su grįžtamu šaldytuvu
[0191] dvi valandas, po to apdorojama taip, kaip aprašyta 9 pavyzdyje. Nevalytas produktas perkristalinamas iš etilacetato.
[0192] C17H28N4°4 (m*sv* = 352,4)
[0193] rasta, %: C 57,70 H 7,93 N 15,83.
[0194] Tarp kitko, šį junginį galima gauti per dvi stadijas iš 3-metilksantino; • pirmiausia 3-metilksantinas veikiamas 1-chlor--2-oksi-2-metilpropanu, susidarant 7-(2-oksi-2-metilpropil)-3--metilksantinui (lyd. temp.: 268-269 °C; išeiga 51%,riuo teorinio kiekio), po to šis junginys pagal metodiką, analogišką ap-rašytai 5 pavyzdyje, alkilinamas į 1-ą padėtį l-chlor-5-oksi--5-metilheksanu, pagal la pavyzdyje aprašytą metodiką ir paver-čiamas į galutinį produktą ( išeiga 79, 5 % nuo teorinio kiekio).
[0195] 12 pavyzdys
[0196] l -( 4 - oksi - 4 - metilpentil )- 3 - metiI - 7 - propilksantinas
[0197] 44, 9 g ( 0, 6 mol) metilmagnio chlorido ( 20%- nis tirpalas
[0198] tetrahidrofurane) veikiamas 60, 3 g ( 0, 5 mol) l- chlor- 4- pentano-no, ir reakcija atliekama pagal la pavyzdyje aprašytą metodiką.
[0199] b 16
[0200] b) 1 -( 4 - oksi - 4 - metilpentil )- 3 - meti1 - 7 - propilksantinas
[0201]
[0202] Į 20, 8 g ( 0, 1 mol) 3- metil- 7- propilksantino suspensi-ją 250 ml metanolio pridedamas 5, 6 g ( 0, 1 mol) . kalio šarmojtir-palas 100 ml metanolio. Šildant susidaro skaidrus tirpalas, kuris išgarinamas sumažintame slėgyje. Likusi gerai išdžiovinta giliame vakuume ksantino junginio kalio druska veikiama 500 ml dimetilformamido ir 15, 0 g ( 0, 11 mol) tretinio alkoholio ( iš a stadijos) ir mišinys maišomas 18 valandų 80 °C temperatūroje. Mišinys apdorojamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 5 pavyzdyjej Gaunama 25, 1 g nevalyto produkto ( išeiga 81, 4 % nuo teorinio kiekio), kuris perkristalinamas iš verdančio diizopropilo etrio, pridedant nedidelį kiekį etilacetato.
[0203] C15H24N4°3 ( m* sv- = 308' 4)
[0204] rasta, % : C 58, 49 H 7, 82 N 18, 19.
[0205] Kiti analogiški šio junginio gavimo būdai yra: 3- metil- l--( 4- oksopentil)- 7- propilksantino šoninės grandinės oksoalkilo grupės atšakos ( metilo) įvedimas, panaudojant metillitį arba metilmagnio halogenidus pagal metodiką, analogišką aprašytai 9 pavyzdyje; 1-( 4- oksi- 4- metilpentil)- 3- metilksantino alkilinimas 1- brom- arba 1- chlorpropanu į 7- tą padėtį pagal metodiką, analo-gišką aprašytai 3 pavyzdyje; ir vandens prijungimas prie 3- metil- 1-( 4- metil- 3- pentenil)- 7- propilksantino dvigubos C=C jungties, dalyvaujant rūgštiniam katalizatoriui pagal toliau duoda-mą 14 pavyzdį.
[0206] 13 pavyzdys
[0207] Į 102, 3 g ( 0, 46 mol) 1- bromheksano rūgšties etilo esterio tir-palą eteryje sulašinama. 89, 8 g ( 1, 2 mol) metilmagnio chlorido ( 20 % tirpalas tetrahidrofurane) 500 ml bevandenio eterio, maišant 0- 5 °C temperatūroje. Maišoma dar 30 minučių kambario temperatūro-je ir dvi valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu. Po to mišinys išpilamas į ledą ir pridedama 50 %- nio amonio chlorido vandeninio tirpalo kol ištirpsta susidariusios nuosėdos. Daug kartų ekstra-huojama eteriu, eterinis ekstraktas plaunamas natrio bisulfito tirpalu, po to natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu, džiovina-
[0208] mas natrio sulfatu, filtruojamas ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana frakcionuojama distiliuojant.
[0209] b) 3 - eti1 - 1 -( 6 - oksi - 6 - metilheptil )- 7 - metilksantinas
[0210] Į 23, 2 g ( 0, 1 mol) 3- etil- 7- metilksantino kalio druskos
[0211] ( gautos pagal metodiką, analogišką aprašytai 12b pavyzdyje) pridedama 500 ml dimetilformamido ir 23, 0 g ( 0, 11 mol) tretinio bromalkoholio ( iš a stadijos), maišoma 120 °C temperatūroje, o po to mišinys apdorojamas taip, kaip aprašyta 5b pavyzdyje. Susi-darąs alyvos pavidalo produktas per ilgesnį laiką išsikristali-
[0212] na; jis ištirpinamas diizcpropilo eteryje ir perkristalinamas.
[0213] rasta, % : C 59, 68 H 8, 16 N 17, 54.
[0214] Šį junginį taip pat galima gauti, veikiant 3- etil- 7- metil--( 6- oksoheptil) ksantiną metilmagnio chloridu arba - bromidu pa-
[0215] gal metodiką,, analogišką aprašytai 9 pavyzdyje; metilinant 3- etil-- l-( 6- oksi- 6- metilheptil) ksantiną metilbromidu, metiljodidu, rae-
[0216] tilsulfonatu arba dimetilsulfatu pagal 3 pavyzdyje aprašytą me-todiką; ir prijungiant vandeni prie 3-etil-7-metil-l-(6-metil--5-heptenil)ksantino dvigubos C=C jungties pagal žemiau duoda-mą 14 pavyzdį.
[0217] 14 pavyzdys
[0218]
[0219] 9,0 g (0,05 mol) 3,7-dimetilksantino, 8,0 g (0,06 mol)
[0220] l-chlor-5-metil-4-hekseno ir 8,3 g (0,06 mol) kalio karbonato maišoma 200 ml dimetilforrnamido 110 °C temperatūroje 22 valandas. Nugarinus tirpiklį, vakuume, pridedama 100 ml 1 N natrio hidroksido ir gerai išekstrahuojama dichlormetanu, Ekstraktas dar kartą suplakamas su praskiestu natrio hidroksido tirpalu, perplaunamas vandeniu iki neutralios reakcijos, džiovinamas, vakuume nugarinamas tirpiklis ir liekana perkristalinama iš diizopropilo eterio.
[0221] C14H2QN4°2 (m*sv* = 276,3).
[0222] rasta, %: C 60,60 H 7,24 N 20,32
[0223] b) 1-( 5- oksi- 5- metilheksil)- 3, 7- dimetilksantinas
[0224]
[0225] 9,5 g (0,034 raol) ksantino (iš a stadijos) tirpalas 50 ml
[0226] dioksano ir 50 ml 50 %-nės sieros rūgšties maišoma 24 valandas 10 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys atšaldomas ledu, pridedant 2 N natrio šarmo, mišinys pašarminamas iki šarminės reakcijos ir gerai išekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas perplaunamas iš pradžių 1 N natrio šarmu, po to vandeniu, džio-vinamas ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana valoma, per-kristalinanat iš diizopropilo eterio ir izopropanolio mišinio.
[0227] C14H22N4°3 (m-sv- = 294,4).
[0228] rasta, %: C 57,21 H 7,74 N 18,78.
[0229] Tarp kitko, pagal kitą variantą šį junginį galima gauti iš 3,7-dimetilksantino ir l-chlor-5-oksi-5-metilheksano pagal metodikas, aprašytas 2 arba 4 pavyzdyje; iš 3,7-dimetil-l-(5-okso-heksil)ksantino ir metilmagnio chlorido arba -bromido pagal me-todiką, analogišką aprašytai 9 pavyzdyje; ir iš 6 pavyzdyje ap-rašyto junginio ir metilinimo agento pagal metodiką, analogiš-ką aprašytai 3 pavyzdyje.
[0230] 55 pavyzdys
[0231] 7-( 3, 4- dioksibutil)- l-( 5- oksi- 5- metilheksil)- 3- metilksantinas
[0232]
[0233] 47 g (0,25 mol) 3-metilksantino mononatrio druskos (gautos
[0234] pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką) ir 34,8 g (0,25 mol) 97 %-nio l-brom-3-buteno maišoma 750 ml dimetilformamido 110 °C tempera-tūroje 8 valandas. Susidaręs natrio bromidas nufiltruojamas iš dar karšto reakcijos mišinio, filtratas išgarinamas vakuume, kieta liekana tirpinama 250 ml 2 N natrio hidroksido, pašildoma iki maždaug 65 °C ir maišant su 2N HC1 nustatomas pH = 9. Atšaldžius mišinį, susidariusi kieta medžiaga nusiurbiama, perplaunama vandeniu, kol visai nebelieka druskos rūgšties ir perplovus metanoliu, džiovinama vakuume.
[0235] C10H12N4°2 ( m- sv- = 220, 2).
[0236] b) 7-( 3- butenil)- l-( 5- oksi- 5- metilheksil)- 3- metilksantinas
[0237]
[0238] 22 g (0,1 mol) ksantino (iš a stadijos) veikiamas 16,6 g
[0239] (0,11 mol) l-chlor-5-oksi-5-metilheksano (iš la pavyzdžio) ir
[0240] 15,2 g (0,11 mol) kalio karbonato 500 ml dimetilformamido (reakcijos sąlygos aprašytos 2 pavyzdyje) ir apdorojama. Reakcijos produktas yra pakankamai švarus ir be chromatografa-virao per kolonėlę, vieną kartą perkristalinus iš etilacetato virimo temperatūroje pridedant petrolio eterio.
[0241] C, .0- (M.sv. = 334,4).
[0242] c) 7-( 3, 4- epoksibutil)- l-( 5- oksi- 5- metilheksil)- 3- metilksantinas
[0243]
[0244] rasta, %: C 55,13 H 7,84 N 14,98.
[0245] 56 pavyzdys
[0246]
[0247] C1SH12N4°4 ( m- sv* = 240, 2).
[0248] b) 7-( 2, 3- dioksipropil)- 1-( 5- oksi- 5- metilheksil)- 3- metilksantinas
[0249]
[0250] rasta, %: C 53,87 H 7,47 N 15,71.
[0251]
[0252] 1. Poveikis j. periferinės arterinės kraujotakos sutrikimą
[0253] Paskutiniaisiais dešimtmečiais patofi ziologijoje, o tuo pa-čiu ir chroninių susirgimų, susijusių su periferinių arterijų užsikimšimu, terapijoje įvyko žymūs pokyčiai, nes mokslinis ir terapinis dėmesys vis labiau pasislenka nuo makrokraujotakos į mikrokraujotaką, o pastarojoje - ypač 4 kapiliarines tėkmes,
[0254] per kurias maitinami gretimi audiniai per medžiagas, skatinan-čias maitinančios terpės difuziją. Taigi, mikrokraujotakos su-trikimai pasireiškia tuo, kad ląstelės nepakankamai maitinamos,
[0255] o tai sukelia audinių išemiją,ir todėl reikalinga tikslinga te-rapija, kuri pašalintų patologinius kapiliarinės kraujotakos mai-tinimo nehomogeniškumus ir normalizuotų vietinį parcialinį deguonies slėgį (pO2> išeminiuose audiniuose.
[0256] Dėl to šiame išradime siūlomų junginių sugebėjimo pagerinti audinių aprūpinimą išbandymas buvo atliekamas, matuojant išemi-nio skeletinio raumens pC>2 pagal metodiką, aprašytą D.V. Lubbers Progr. Resp. Res. 3 (Karger, Basei 1969), p. 136-146) ir M. Kess-ler (Prog. Resp. Res. 3 (Karger, Basei 1969) p. 147-152) bei Anesthesiology 45 (1976), p. 184. Palyginimo preparatu šiuose tyrimuose panaudotas standartinis vaistas - pentoksifilinas.
[0257] Bandomaisiais gyvuliukais pasirinkti medžioklinių šunų Bea-gle patinai, kuriems buvo duota natrio pentobarbitalis (35 mg/kg į pilvo ruimą). Jų dešinės užpakalinės galūnės šlaunies arterija ir tam tikra blauzdos raumens vieta laisvai preparuoti, o kairės užpakalinės galūnės šlaunies vena išlaisvinta ir joje įtaisytas kanaliukas preparatui įvesti, o šlaunies arterijoje - kraujo spaudimui matuoti.
[0258] Kad gyvuliukai būtų atsipalaidavę, jiems suleista alkuro-nio chlorido ( 0, 1 mg/ kg į veną, o po to 30 minučių laikotar-piais - po 0, 01 mg/ kg į pilvo ruimą) ir jiems buvo daromas dirbtinis kvėpavimas, kad, iš vienos pusės būtų pašalinta spontaninio raumens susitraukimo galimybė, kas turėtų neigiamą po-veikį į pC>2 matavimo rezultatą, o, iš antros pusės, būtų vie-nodai tiekiamas deguonis kvėpavimui.
[0259] Platesnis kateteris, įstatytas į dešinės užpakalinės ga-lūnės veną, pritaikytas laktato koncentracijai tekančiame iš venos kraujyje kontroliuoti. Ant išlaisvintos raumens vietos buvo uždėtas elektrodas su daugeliu laidų ( Eschweiler firma, Ki-lis, VFR) nepertraukiamam pC>2 registravimui. Kai nusistovėjo pC>2 kreivė, šlaunies arterija buvo užspausta spaustuku, ir ta-da pC>2 raumenyje, kurį maitino ši kraujagyslė, greitai sumažėjo, po to, dėl spontaninio kolektorinių gyslų atsidarymo vėl nežy-miai padidėjo ir galų gale svyravo labai žemame, lyginant su sveiku raumeniu, lygmenyje. Tada įvedamas tiriamosios medžiagos tirpalas vandenyje arba į veną ( i. v.) ( 0, 6 mg/ kg/ min) arba į dvylikapirštę žarną ( i. d.) ( 25 mg/ kg dozė) ir buvo registruoja-mas pC>2 padidėjimas išeminiame audinyje. Kiekvieną sykį prieš užspaudžiant arteriją ir po užspaudimo, bei po tiriamosios me-džiagos įvedimo paimtas veninio kraujo bandinys išplaunamo laktato ir kontrolės, susijusios su šia gyvuliuko būsena, nustaty-mui. Be to, kiekvieno bandymo pradžioje ir gale buvo tikrinama dujų koncentracija ( PO2 ir P<" <-) 2 ^ "*" r ^ reikšmė išeminės galū-nės arteriniame kraujyje.
[0260] Matavimo parametru preparato efektyvumui įvertinti buvo at-skiruose bandymuose maksimalus ( procentais) pC^ padidėjimas, įvedus tiriamą junginį/ užspaudus kraujagyslę ( n = 2- 11). Pagal šį matuojamą dydį išskaičiuojamas kiekvienam junginiui be-dimensinis efektyvumo rodiklis W, dauginant teigiamų bandymų dažnį ( procentais) ir gautą iš atskirų teigiamų reikšmių vi-dutinį pC>2 padidėjimą ( procentais) ; šis rodiklis įskaito tiek individualius skirtumus tarp raumenų kraujotakos topologijos, tiek ir atsakomąją reakciją arba jos nebuvimą, palyginus su tiriamuoju junginiu, ir todėl galima patikimai lyginti atskirų preparatų aktyvumą. 2. Poveikis į regionalinį galvos smegenų aprūpinimą kraujuŠiame išradime siūlomų junginių poveikis į regionalinį sme- .genų aprūpinimą krauju buvo ištirtas šilumos laidumo metodu pagal A. Gibbs ( Proc. Soc. Exp. Biol. ( N. Y.) 11 ( 1933) p. 141 ir tolimesni), H. Hensel ( Naturwissenschaften £ 2 ( 1956), p. 477 ir tolimesni) ir E. Betz ( Actą Neurol. Sci. Suppl . 14 ( 1965), p. 29- 37), panaudojant abiejų lyčių kates, narkotizuotas natrio pentabarbitaliu ( 35 mg/ kg, įvedama į pilvo ruimą) ; etalonas vai-stinių medžiagų palyginimui irgi buvo pentoksifilinas. Pagal šį metodą, šiluminiu zondu, įtaisytu smegenų paviršiuje kaktos šoninio vingio srityje, matuojamas šilumos perdavimas nuo vieno karšto taško į gretimą kitą temperatūros matavimo tašką zonde; šilumos perdavimas yra tiesiai proporcingas smegenų aprūpinimui krauju. Šilumos perdavimo koeficiento A padidėjimas ( procentais) yra aprūpinimo krauju pagerėjimo matas.
[0261] Junginių tirpalai vandenyje buvo įleidžiami į veną. Tiriamosios medžiagos dozė buvo 3 mg/ kg kūno svorio. Su kiekvienu preparatu buvo atlikti 3- 5 atskiri bandymai ir iš gautų matavimo rezultatų išskaičiuotas smegenų aprūpinimo krauju padidė-jimo vidurkis ( procentais).
[0262] LDį-q sritis buvo nustatoma pagal standartinę mirtingumo, įvykstančio po 7 parų, nustatymo metodiką, panaudojant NMRI .
[0263] (Jūros medicininių tyrimų institutas) peles, kurioms vieną kar-tą suleidžiamas preparatas į veną (i.v.) arba į pilvo ruimą
[0264] (i.p.).
[0265] Šių tyrimų rezultatai,aiškiai rodantys šiame išradime siūlomų I formulės junginių pranašumą, lyginant su standarti-niu preparatu pentoksifilinu, duoti 2 ir 3 lentelėse.
[0266]
[0267] Aiškus šiame išradime siūlomų junginių privalumas, ypač lyginant su periferinės ir galvos smegenų kraujotakos sutri-kimų gydymui dažniausiai vartojamu ksantino dariniu - pentoksifilinu - taip pat įtikinamai pasireiškia ir kituose specia-liuose tyrimuose.
[0268] Pastaruoju metu gerai žinoma, kad kraujagysles plečiantys farmakologiniai preparatai arba vaistai, į kuriuos įeina labai aktyvios kraujagysles plečiančios komponentės, netinka mikrokraujotakos sutrikimų gydymui, nes, iš vienos pusės, fiziolo-ginio kraujagyslių išsiplėtimo rezervas jau pilnai išsemtas, o iš antros pusės, gali atsirasti Stilo (Steal) fenomeno pavojus, kuris reiškia kenksmingą maitinančios kraujo srovės persiskirs-tymą mikrokraujotakoje ir gali sudaryti jau nepakankamai aprū-pintų nesveikų audinių apkrovas. Todėl kraujagyslių susitrauki-mą stabdantis poveikis buvo tirtas, panaudojant izoliuotą triu-šio ausį, per kurią tekėjo norfenefrino tirpalas. Šiame bandyme, pavyzdžiui, 5 pavyzdyje aprašytas junginys iki 100 ^g/ml dozėmis neturėjo jokio norfedrino įtaką stabdančio poveikio, tuo tarpu pentoksifilinas, esant 10-100 //g/ml koncentracijoms, sukėlė norfenefrino susiaurintų kraujagyslių išsiplėtimą priklausomai nuo dozės.
[0269] Chroniniame bandyme su žiurkėmis su vienpusiu klubinės ar-terijos uždarymu pasirodė, kad I formulės junginiai gerai veikia medžiagų apykaitą išeminiame skeletiniame raumenyje. Jeigu 5 sa-vaites duoti, pavyzdžiui, 5 pavyzdyje aprašytą junginį, įvedant jį tris kartus per dieną po 3 mg/kg į pilvo ruimą, tai, panaudojant histologinį-cheminį nudažymo metodą, galima įrodyti, kad abiejuose tirtuose išeminės galūnės raumenyse (Tibialis anterion ir Extensor digitorum longus) oksidacinių skaidulų dalis žymiai padidėjo. Priešingai, atliekant tokį patį eksperimentą su pentoksifilinu, nepastebėta jokio betarpiško poveikio į raumenų medžia-gų apykaitą.
[0270] I formulės junginių privalumas pasireiškia taip pat ir kita-me chroniškame bandyme, kuriame buvo tirta įtaka į žiurkių, kurioms buvo perrišta dešinioji šlaunies arterija, išeminio skeletinio raumens susitraukimą. Gyvuliukams į per gerklą įvestą zon-dą 20 dienų buvo duodamas tiriamasis preparatas (paros oralinė dozė 25 mg/kg). Po to buvo nustatoma išeminio raumens nuovargis, elektriškai jį dirginant maždaug 80 susitraukimų per minutę ir nustatant susitraukimo jėgos mažėjimą po 1, 15 ir 45 min. sti-muliacijos, lyginant su negavusiais preparato kontroliniais gyvuliukais. Šiame bandyme 5 pavyzdyje aprašytas junginys, tikriau-siai dėl medžiagų apykaitos optimizavimo, parodė žymų išeminės galūnės raumenų darbo pagerėjimą; be to, buvo stebėta netgi nor-malios susitraukimų reikšmės kaip ir kairiojo sveikojo ( neišemi-nio) raumens- Šis pagerėjimas vyko lygiagrečiai su mitochondrinio kvėpavimo reguliavimo padidėjimu ( RCR - kvėpavimo dažnio regulia-vimas). Pentoksifilinas šiame bandyme neturėjo jokio poveikio. Išeinant iš to, šiame išradime siūlomi junginiai tinka taip pat ir įvairios kilmės raumenų energetinės medžiagų apykaitos, ypatingai mitochondrinės miopatijos, sutrikimų gydymui.
[0271] Šiame išradime siūlomi farmaciniai preparatai tinka ir žmo-nių gydymui, ir veterinarinėje medicinoje.
1. Tretinių oksialkilksantinų, kurių formulė I:
2. Tretiniai oksialkilksantinai, kurių bendra formulė I:
3. Junginiai pagal 2 punktą, besiskiriantys2 ~ 1 tuo, kad R yra metilas arba etilas, tik viena įs dviejų R ar-ba R 3 liekanų, aprašytų 1 punkte, yra tretinė oksialkilo grupė ir tik viena iš R^ liekanoje esančių oksi- arba oksogrupių atskirta nuo azoto mažiausiai dviem anglies atomais.
2 ~ 1 tuo, kad R yra metilas arba etilas, tik viena įs dviejų R ar-ba R 3 liekanų, aprašytų 1 punkte, yra tretinė oksialkilo grupė ir tik viena iš R^ liekanoje esančių oksi- arba oksogrupių atskirta nuo azoto mažiausiai dviem anglies atomais.4. Junginiai pagal 2 arba 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad I formulėje R 1 arba R 3 yra /{u-l) -oksi-(<u-l) --metil/pentilas, -heksilas arba -heptilas.
-metil/pentilas, -heksilas arba -heptilas.5. Junginiai pagal vieną arba keletą iš 2-4 punktų, besiskiriantys tuo, kad I formulėje R^" yra tretinė oksialkilo grupė, geriausia R"*" yra/ ( co-l)-oksi-( £ 0-1 )metil/pentilas , -heksilas arba -heptilas, R 2 yra metilas arba etilas irR^ yra alkilas, oksialkilas arba alkoksialkilas, turintys 1-4 anglies atomus.
R^ yra alkilas, oksialkilas arba alkoksialkilas, turintys 1-4 anglies atomus.6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-etoksimetil-l-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas.
7. Vaistinė medžiaga, besiskirianti tuo, kad joje yra arba ji susideda iš bent vieno I formulės junginio pagal vieną arba daugiau iš 2-6 punktų, arba bent vieno junginio, gauto 1-me punkte apibrėžtu būdu.
8. Vaistinė medžiaga pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra skirta periferinės ir/arba smegenų kraujotakos susirgimų profilaktikai ir/arba gydymui.
9. Vaistinė medžiaga pagal 7 arba 8 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra skirta periferinių arterijų užsikimšimo profilaktikai ir/ arba gydymui.
10. Vaistinė medžiaga pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra skirta raumenų energetinės medžia-gų apykaitos sutrikimų, ypatingai mitochondrinės miopatijos, gydymui.