[LT] Transderminė terapinė sistema, skirta įvesti fizostigminą per odą, sudarytą iš veikliosios medžiagos nepraleidžiančio užpakalinio sluoksnio, prilimpančio rezervuarinio sluoksnio, turinčio nuo 40 iki90 svorio procentų polimerinės medžiagos ir nuo 0,1 iki 20 svorio procentų fizostigmino bazės arba farmaciniu požiūriu tinkamų jo druskų, taip pat ir iš rezervuarinį sluoksnį dengiančio bei nuimamo apsauginio sluoksnio; rezervuariniame sluoksnyje yra polimerinės medžiagos akrilato ir/arba metilakrilato pagrindu ir nuo 0,1 iki 40 svorio procentų hidroksilinės grupės turinčio minkštintojo, kurio HLB yra nuo 1,1 iki 12,0.
[EN]
[0001] Išradime aprašoma • transderminė terapinė sistema (TTS), kurios veiklioji sudėtinė dalis yra fizostigminas, taip pat ir jos gamybos metodas.
[0002] T i Fizostigmino taikymas, pvz*, gydant Alcheimerio ligą, literatūroje buvo ne kartą ap'rašytas ir šios medžiagos veiklumas vertinamas skirtingai. Kadangi alkaloidas pasižymi aukštu pradinio veikimo efektu - fizostigmino biologinis įsisavinimas naudojant oraliniu būdu sudaro 5%, skirtingus rezultatus galima paaiškinti taikymo variantais. *
[0003] DE-OS 35 28 979 aprašoma kompozicija, kuri šalia fizostigmino turi dar ir vidutinio ilgio grandinės karboninę rūgštį; ši kompozicija gali būti nešiojama ant tvarsčio, įdėklo ar kompreso, kuris pritvirtinamas tvarsčiu. Taikant šį būdą; kuris nėra TTS, numatyta į bandažą, kompresą ar įdėklą įdėti rezervuarįnį vidinį sluoksnį, nepralaidžią apsauginę plėvelę arba nepralaidžią apsauginę juostelę ir tarp rezervuaro ir odos įdėti difuzinę reguliuojančią membraną. Nei difuzinė reguliuojanti membrana nei apsauginės plėvelės išsamiau neaprašytos. Karboninės rūgštys apibūdinamos kaip veiksminga transportavimo priemonė įvedant preparatą per odą, kuris kitais atvejais negalėtų prasiskverbti pro odos barjerą. Tačiau toks pasakymas nėra moksliškai pagrįstas. DE PS 36 06 892 aprašoma fizostigmino įr kitų veikliųjų medžiagų kontroliuojamo atpalaidavimo taikymas, įvedant preparatą per odą. Nepateikiama atskira formuluotė, priešingai, pateikiama nuoroda į jau aprašytą formuluotę pagal US-PS 3 921 363.
[0004] Kitas patentas, kuriame aprašyta • transdetminė fizostigmino sistema, yra WO 91/15176. Šis patentas neišeina už patento DE 38 43 239 teorijos ribų, kuris bus toliau įvertintas. Išskyrus miglotus samprotavimus apie transderminę terapinę sistemą, nė viename iš minėtų dokumentų * nenagrinėjamas fizostigraino nestabilumas, kuris buvo pastebėtas anksčiau. Čia galima, pavyzdžiui," nurodyti j, literatūros šaltinius, S«ur nagrinėjamas fizostigmino nestabilumas: ( Eber, W., Pharmaz* Ztg. 37, 483 ( 1998), Herzig, J., Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 ( 1987) ; Herz. ig, J., Lieb, H., ten pat , 39, 285 ( 1918) ; Solvay, A. A., J. Chem. Soc.
[0005] ( London) 101, 978 ( 1912).
[0006] Šis nestabilumas dėl spartaus veikliosios medžiagos irimo susiaurina fizostigmino panaudojimą farmacijoje.
[0007] Fizostigmino spartaus irimo problema TTS nagrinėjama patentuose DE 38 43 238 ir DE^ 38 43 239.* DE 38 43 239 aprašytoji TTS turi tik lipofilinių minkštintojų, o DE 38 43 238 aprašytoji sistema turi šalia lipofilinių minkštintojų aukštesnių grandžių karboninių rūgščių, būtent oleino rūgšties, arba undeceno rūgšties, t. y. fizostigmino tirpiklių. Šios riebalinės rūgštys taip pat yra lipofilinės medžiagos. Todėl abiem sistemoms bendra tai, kad fizostigminas yra perduodamas odai iš lipofilinės matricos, . kuri garantuoja veiiliosios medžiagos stabilumą.
[0008] Visai netikėtai pakartotinių tyrimų metu nustatyta, kad TTS, kurios gaminamos pagal patentus DE. 38 43 238 ir DE 38 43 239 neatitinka TTS lipnumui keliamų griežtų reikalavimų. Bandymų metu gauti rezultatai parodė, kad TTS po aštuonias valandas trukusių nešiojimo bandymų nebuvo prilipę visu plotu visiems bandomiesiems. Po 24 valandų 10% visų bandomųjų pametė TTS, 15% bandomųjų \
[0009] neturėjo kontakto su ' oda visame plote. Tik 75% bandomųjų TTS prilipimas buvo patenkinamas. TTS, kuri tik 75% bandomųjų arba pacientų prilipo nepriekaiš-tingai, vis dėlto neatitinka griežtų reikalavimų, kurie
[0010] keliami terapinėms sistemoms. Pagal apibrėžimą transderminė terapinė sistema turi vieną arba keletą vaistinių medžiagų, kurios iš anksto nustatytomis dalimis turi būti nuolat per tam tikrą laiką perduodamos nustatytai naudojimo sričiai ("Heilmann, Klaus: Terapinės sistemos - programuoto vaistų įvedimo koncepcija ir realizacija", 4 leidimas, Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1984, p. 26). Nesant nuolatinio kontakto su oda per nustatytą laiką fizostigminas gali būti nekontroliuojamai įvedamas, dėl to numatyta terapija kelia abejonių arba jai gali būti rimtai pakenkta.
[0011] Specialistai žino, jog TTS lipnumas su fizostigminu yra tuo geresnis, kuo poliariškesnis yra minkštintojas, kuris įvedamas i, sistemą.
[0012] Eksperimentinėje dalyje toliau bus parodyta, kad - «su tam tikromis išimtimis - pagal išradimą pagamintų TT sistemų lipnumas yra tuo didesnis, kuo hidrofiliškesnė yra matrica. Hidrofiliškumo matu pasirinkta panaudotu
[0013] u
[0014] Kitas. minkštintojų hidrofiliškumo matas yra HLB dydis, kuris apskaičiuojamas pagal šias formules:
[0015] ( cit. pagal Voigt, Rudolf: Lehrbueh der pharma-zeutischen Technologie, 3. ueberarbeitete Auflage, Verlag Chemie, Weinheim, New York 1979, 352)
[0016] 4
[0017] 9
[0018] Kadangi minkštintojai hidrolizės būdu skaldo fizostigminą, būtina . suformuoti tokias matricas, 4 kurios, iš vienos pusės, yra hidrofiliškos naudojant • specialius poliarinius minkštintojus, o iš kitos panaudojus ypač tinkamas polimerines sudėtines dalis - stabdo veikliosios medžiagos hidrolizę.
[0019] Todėl išradimo uždavinys paruošti tokią TTS, kuri mažiausiai 12 valandų išskirtų fizostigminą arba vieną iš jos farmaciniu požiūriu - tinkamų druskų ir kuri užtikrintų nuolatini ir pilną pleistro prilipimą ant žmogaus kūno, siekiant užtikrinti, kad fizostigminas sistemoje neskiltų tokiu būdu, kuris pakeistų terapini, poveiki-
[0020] Ši užduotis išradime sprendžiama transderminės terapinės sistemos dėka, sutinkamai su išradimo apibrėžties 1 punktu.
[0021] Užpakalinis, veikliosios medžiagos nepraleidžiantis sluoksnis gali būti sudarytas iš lanksčios arba nelanksčios medžiagos. Jų gamybai gali būti panaudojamos tokios medžiagos kaip polimerų plėvelė arba metalo folijos kaip aliuminio folija, kuri gali būti naudojama viena arba sluoksniuojant su polimeriniu substratu. Galį būti naudojamos tekstilinės struktūros, jei rezervuaro sudėtinės dalys dėl savo fizikinių savybių negali pro jas prasiskverbti. Ypač tinkama konstrukcinė forma yra tokia, kurios užpakalinis sluoksnis sudarytas iš aliuminio išgarintos folijos. TTS gamybos būdas atitinka 7 ir 8 patentinės apibrėžties reikalavimus.
[0022] t
[0023] Rezervdarinis sluoksnis sudarytas iš lipnios polimerinės matricos, jo sudėtyje yra veiklioji medžiaga fizostigminas arba jo farmaciniu požiūriu nepavojingos druskos, minkštintojas ir reikiamos papildomos medžiagos. Pasirenkant medžiagas rezervuaro struktūrai, būtina vienu metu įvykdyti šias sąlygas: - Palyginti nestabilus fizostigminas sandėliavimo ir/arba laikymo metu negali būti skaidomas nei hidrolizės būdu, nei oksiduojamas. - Rezervuarinis sluoksnis privalo pasižymėti geru lipnumu žmogaus odos atžvilgiu visam numatytam naudojimo laikotarpiui, ne mažiau kaip 12 valandų.
[0024] Šias sąlygas stebėtinai gerai atitinka išradime ^aprašytų pagrindinių polimerų ir minkštintojų derinys, pagrindinio polimero pasirinkimas priklauso nuo cheminių ir fizikinių fizostigmino savybių, be to, matrica turi būti pakankamai hidrofiliška,1* kad būtt^ užtikrintas prilipimas prie odos nešiojimo metu.
[0025] Čia remiamasi požiūriu, kad ne polimerai, bet minkštintojai hidrolitiškai skaldo fizostigminą. Todėl minkštintojai neturi viršyti tam tikros hidrofiliškumo ribos.
[0026] Tirpikliai, kaip metanolis, etanolis ir izopropanolis, kurie nėra minkštintojai išradimo prasme, pagal savo HLB dydžius telpa išradimo pateikiamose ribose,. tačiau skaldo fizostigminą. Tcdėl jų negalima naudoti matricos rezervuariniame, sluoksnyje.
[0027] Nors alkoholiai su ypač žemais HLB dydžiais, pvz.-, heptadekanolis, nonactekanolis ir eikozanolis, negali suskaldyti fizostigmino, jie blogina sistemos lipnumą ir dėl to, palyginti su vidutinių grandinių riebalinių rJ ūgšy čių trigliceridais, nėra geriau tinkami.
[0028] Veikliosios medžiagos prasiskverbimui per odą reikiamas matricos hidrofiliškurnąs turi būti realizuojamas per polimerus su poliarinėmis funkcinėmis grupėmis kaip . hidroksilo, karbonilo, karboksilo arba amino grupėmis. Polimerais gali būti, pavyzdžiui, poliakrilatai arba polimetakrilatai, kartu su minėtomis poliarinėmis funkcinėmis grupėmis.
[0029] Neribojant išradimo apimties, pirmenybė atiduodama polimerams akri] £ to pagrindu - akrilatkopolimerams, susidedantiems iš 2- etilheksilakrilato, vinilacetato ir akrilo. rūgšties su arba be titano arba aliuminio chelatiniu esteriu. Kaip metakrilatai ypač naudotini kopolimerai dimetilaminoetilmetakrilatų ir neutralių metakrilo rūgščiųjų esterių pagrindu.
[0030] Išradime aprašytų minkštintojų pavyzdžiai yra aukštesnieji alkoholiai,- kurie, iš. vienos pusės, yra pakankamai hidrofiliški, kad su aprašytaisiais polimerais sudarytų reikiamą " hidrofilinę matricą", iš kito3 pusės, nepakankamai poliški, kad galėtų suskaldyti fizostigminą sistemoje alkoholizacijos būdu. Ypač pasiteisino tiesių arba šakotų grandinių, prisotinti arba neprisotinti alkoholiai, turintys nuo 6 iki 20 anglies atomų.
[0031] Likusių galimų priedų pobūdis priklauso nuo panaudoto polimero, minkštintojo ir veikliosios medžiagos: pagal jų funkcijas juos galima suskirstyti i klijus, stabilizatorius, nešėjus, difuziją ar skvarbumą reguliuojančius priedus arba užpildus. Neapribojant išradimo, kaip užpildus galima paminėti polimerus, atrinktus iš polivinilpirolidonų grupės. Kitoi; fiziologiškai nekenksmingos medžiagos specialistams yra žinomoą.
[0032] Nuimamas apsauginis sluoksnis, kuris susiliečia su rezervuariniu sluoksniu ir prieš naudojimą pašalinamas, yra sudarytas iš tų pačių medžiagų, kurios naudojamos užpakalinio sluoksnio gamyboje, su sąlyga, kad ji, galima būtų nuimti, pavyzdžiui, apdorojus silikonu.
[0033] Kiti atskiriami -apsauginiai sluoksniai vra pvz., politetrafluoretilenas, apdorotas popierius, celofanas, polivinilchioridas ir kt. Jei išradime aprašytas laminatas prieš padengiant apsauginiu sluoksniu yra padalijamas i, gydymui tinkamą formatą (pleistrą), tai apsauginio sluoksnio formatas gali turėti išsikišusi, galą, kurio pagalba tas sluoksnis lengviau nutraukiair^'S nuo pleistro.
[0034] Fizostigmino stabilumo sąlygas rodo šie veiksniai: Kaip minkštintojai 1 palyginamajame pavyzdyje naudojami vidutinių grandinių riebiųjų rūgščių trigliceridai, DAB 9 (neutrali alyva), HLB dydis atitinka 1, nes šis minkštintojas pagal DE 38 43 239 teoriją laiduoja fizostigmino stabilumą. Tą gali patvirtinti eksperi-mentai. Kituose pavyzdžiuose naudojami minkštintojai, parinkti iš. alkoholių jungiančiosios klasės (šakotų arba tiesių grandinių, sotūs arba nesotus), turintys nuo 6 iki 20 anglies atomų. Kad ir kaip atrodytų neįtikėtina, ir šiuo atveju pavyksta eksperimentiškai j,rodyti fizostigmino stabilumą TTS, nors suderinamumo teste šie junginiai fizostigminą nidrolitiškai skaldo. Šiuo atveju apytikriai 50 mg fizostigmino ir apie 100 mg alkoholio buvo laikoma tris savaites uždarame aukšto slėgio skysčio chromatografijos (ASSC) inde be oro ir be šviesos esant 40°C temperatūrai.
[0035] Po to mėginiai buvo praskiesti 1 ial chloroformo ir įvertintas spalvos pakitimas. Po to mėginiai buvo tiriami plonasluoksnės chromatografijos (PCH) būdu.
[0036] Plonasluoksnės chromatografijos sąlygos yra šios: Absorbentas: Silikagelis ant stiklo plokštelės 60
[0037] F 254, Eliuentas: chloroformas: acetonas: dietilaminas: 5:4:1,
[0038] 1 lentelė
[0039] Kadangi fizostigmino produktai būna spalvoti, tad stabiliais laikytini tik tie tirpalai, kurie išlieka bespalviai (Nr. 1 ir 14-17) . Be to, spalv?.?» pasikeitimas parodo skilimo laipsni,.
[0040] Išradime aprašyta transderminė terapinė sistema yra ypač tinkama gaminti, kai veiklioji medžiaga kartu su lipnaus rezervuarinio sluoksnio sudėtinėmis dalimis tam tikromis aplinkybėmis sumaišoma homogeniškai tirpale ir užtepama ant veikliųjų medžiagų nepraleidžiančio apatinio sluoksnio, o tirpiklis arba tirpikliai pašalinami. Po to lipnus sluoksnis padengiamas atitinkamu apsauginiu sluoksniu.
[0041] I pavyzdys (palyginamasis pavyzdys): 238 g rišlaus rūgštaus akrilatkopolimero (išdžiovintos masės rūgštingumo skaičius apytikriai 40} iš 2-etilheksilakrilato, vinilacetato ir akrilinės rūgšties
[0042] (47, 85% kartu su tirpalų mišiniu, i, kuri, įeina izopropanolis, etila.eetatas, heptanas, toluolas ir acetilacetonas 26 : 37 : 32 : 4 : 1), 50 g kaprilo ar kaprino rūgščių trigliceridų, 16 g fizostigmino bazės
[0043] Pc to, nuolat maišant, įberiama 20 g katijoninio kopolimero dimetilaminoetilmetakr.ilato ir neutralių metakrilinės rūgšties esterių pagrindu..Tamsioje aplinkoje kambario temperatūroje maišoma 8 valandas iki visiško " ištirpimo, ir gautas tirpalas užtepamas 250 mikronų sluoksniu ant aliumin'izuotos ir silikonizuotos polietileno plėvelės.
[0044] Pašalinus tirpią medžiagą 20 minučių džiovinant, esant 60°C temperatūrai, lipnioji juostelė nuimama su 15 milimikronų poliesterio folija. Tinkamais pjovimo mechanizmais išpjaunama 10cm2 plotas ir nuimami tinklelio formos kraštai.
[0045] Veikliosios medžiagos stabilumas buvo nustatytas analizuojant kompoziciją iškart po pagaminimo arba po trijų mėnesių sandėliavimo. Nebuvo nustatyta nei literatūroje žinomų skilimo produktų ezerolino ir rubrezerino, nei kitų ligšiol aprašytų skilimo produktų. Fizostigmino kiekis atitiko teorini- Tam buvo naudojamas šis metodas:
[0046] 1 pleistras su nuimama plėvele žirklėmis padalijamas i, keturias dalis, plėvelė nuimama, ir kartu su pleistro dalimis gerai uždarytame, nuo šviesos apsaugotame inde teliūskuojama su 50,0 ml tetrahidrofurano (p.a.) nemažiau kaip dvi valandas, 10 min. veikiama ultragarsu ir po to centrifuguojama. Praskiedžiama ASSC metanoliu ir dar kartą centrifuguojama. Po to fizostigmino kiekis centrifuguotame skystyje nustatomas ASSC būdu. 1 pavyz'dys turi lipofilinę matricą, nes čia naudojamas trigliceridenas. Jis pasirinktas, norint išlaikyti standartą, pagal kuri, būtų galima, matuoti 2-17 pavyzdžių stabilumą. 2-17 pavyzdžiai paruošti pagal tą pačią schemą kaip ir 1 pavyzdyje. Vietoj neutralios alyvos DAB 9 kaip minkštintojai buvo naudojami aukštesnieji alkoholiai, turintys nūo šešių iki dvidešimt anglies atomų. 15 ir 16 pavyzdžiai pagal ši, išradimą netinkami. Naudojant šiuos alkoholius, fizostigminas skyla.
[0047] Kokybinė ir kiekybinė matricų sudėtis, pašalinus tirpiklius, matyti iš žemiau pateikiamos 2 lentelės duomenų. Pagaminti pavyzdžiai, išlaikyti 25°C arba 4 0cC temperatūroje buvo tiriami kaip ir 1 ' pavyzdys. Veikliosios medžiagos skilimas, išskyrus 15 ir 1$ pavyzdžius, neatitinkančius aprašytojo išradimo, nebuvo nustatytas.
[0048]
[0049] Rūgštus polimeras: akrilatkopolimerasr sudarytas iš 2-etilheksilakrilato, vinilacetato ir akrilinės rūgšties (džiovintos lipnios medžiagos S.Ę. apytikriai 40).
[0050] šarminis metakrilatas: katijoninis kopolimerizatas: katijoninis kopolimerizatas diirtetilaminoetilmetakrilato , ir neutralių metakrilo rūgščių esterių pagrindu (anglies skaičius: apie 180). 1-nonadekanolis ir 1-eikozanolis šiomis sąlygomis negalėjo būti įvesti.
[0051] Prilipimo tvirtumas buvo eksperimentiškai nustatytas pagal kontrolinius nuostatus A.F.E.R.A. 4001 P. 11. Prilipimo tvirtumas - tai toks išmatuojamas tvirtumas, kuris būtinas, kad būtų galima 90° kampu nuskusti nuo • plieninės 16cm2 plokštelės mėgini. Pateikiami dydžiai yra pasirinktų mėginių vidūtiniai dydžiai. Specialistui yra žinoma, kad daugeliu atvejų yra stebimas geras lipnumas prie žmogaus odos, jei TTS pagal A.F.E.R.A. pasižymi geru lipnumu.
[0052] 3 lentelė. Sistemų lipnumas priklausomai nuo alkoholių, naudojamų kaip minkštintojai, grandinių ilgio
[0053]
[0054] Iš 3 lentelės matyti, kad tik 11- 13 sistemos pasižymi mažesniu lipnumu nei 1 pvz. Toliau matyti, kad didėjant alkoholio, naudqjamo minkštintojo pavidalu, grandinės ilgiui, lipnumas mažėja ( išimti, sudaro tik 3 ir 7 pvz.).
[0055] 4 lentelė. Lipnumas, priklausomai nuo rūgštaus poliakrilato kiekio
[0056]
[0057] Lipnumas didėja, didėjant rūgštaus poliakrilato kiekiui.
[0058] 4a lentelė
[0059]
1. Transderminė terapinė sistema, skirta fizostigmino įvedimui per odą, sudaryta iš veikliosios medžiagos nepraleidžiančio užpakalinio sluoksnio, lipnaus rezervuarinio sluoksnio, turinčio nuo 4.0 iki 90 svorio procentų polimerinės medžiagos ir nuo 0,1 iki 20 svorio procentų fizostigmino bazės, arba vienos iš farmaciškai. tinkamų druskų, taip pat iš rezervuarini, sluoksnį dengiančio nuimamo apsauginio sluoksnio, b e š i s k i-r i a n t i tuo, kad lipnus rezervuarinis polimerinės medžiagos sluoksnis yra akrilato ir/arba metakrilato pagrindu ir nuo 0,1 iki 40 svorio procentų hidroksilinių grupių turinčio minkštintojo,kurio HLB yra nuo 1,1 iki 12,0.
2. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, b e-siskiriati tuo, kad rezervuarinis' sluoksnis kaip polimerinę medžiagą turi akrilatkopolimerus i| Z ~ etilheksilakrilato, vinilacetato ir akrilo rūgšties.
3. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, b e-t* siskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga metakrilatų pagrindu turi kopolimerą, sudarytą iš dimetilaminoetilmetakrilato ir neutralių metakrilo rūgšties esterių.
t* siskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga metakrilatų pagrindu turi kopolimerą, sudarytą iš dimetilaminoetilmetakrilato ir neutralių metakrilo rūgšties esterių.4..Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minkštintoju yra 1-dodekanolis.
5. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minkštintoju$ra 2-oktildodekanolis.
6. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minkštintoju yra oleilo 0alkoholis.o
7. T r ansde rminės terapinės sistemos, nurodytos 1- 6 punktuose, gamybos būdas, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad ant nepralaidaus užpakalinio sluoksnio užtepa limpantį rezervyarinį sluoksnį* turintį nuo 40 iki 90 svorio procentą lipnios polimerinės medžiagos ir nuo 0, 1 iki 20. svorio procentų fizostigmino bazės arba• farmaciškai tinkamų druskų kaip veikliosios medžiagos, o šį sluoksnį vėl padengia nuimamu apsauginiu sluoksniu, rezervuariniam sluoksniui naudoja homogenišką polimerinės medžiagos mišinį akrilato ir/ arba metakrilato pagrindu su 0, 1 iki 40 svorio procentų hidroksilinių gr°upių turinčio , minkštintojo, kurio HLB yra nuo 1, 1 iki 12, 0! •
• farmaciškai tinkamų druskų kaip veikliosios medžiagos, o šį sluoksnį vėl padengia nuimamu apsauginiu sluoksniu, rezervuariniam sluoksniui naudoja homogenišką polimerinės medžiagos mišinį akrilato ir/ arba metakrilato pagrindu su 0, 1 iki 40 svorio procentų hidroksilinių gr°upių turinčio , minkštintojo, kurio HLB yra nuo 1, 1 iki 12, 0! •8. Būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad veikliąją medžiagą kartu su limpančio rezervuarinio sluoksnio sudėtinėmis dalimis tirpale homogeniškai sumaišo ir užtepa ant veikliosios medžiagos nepraleidžiančio užpakalinio sluoksnio, po to tirpiklį arba tirpiklius, jei jie yra, pasalina, o lipnų sluoksnį padengia apsauginiu sluoksniu, po to susmulkintą laminatą dalija į pavienes transdermines terapines sistemas, jas įpakuoja ir užantspauduoja.