[LT] Narkotinio antagonisto nalmefeno panaudojimas, gaminant farmacines kompozicijas, skirtas alkoholizmo gydymui.
[EN]
[0001] Šis išradimas yra susijęs su nalmefeno, kurio formulė:
[0002]
[0003] panaudojimu, gaminant farmacines kompozicijas, skirtas alkoholizmo gydymui, kur per ribotą skaičių seansų pašalinamas refleksas vartoti alkoholį.
[0004] tai, tokie kaip naloksonas, naltreksonas, cikloazocinas, di-prenofinas, etazocinas, levalorfanas, metazocinas, nalor-
[0005] finas bei jų druskos, blokuojantys reflekso alkoholiui sustip-rinimą. Tačiau šie antagonistai pasižymi įvairiais trūkumais. ~L
[0006] Iš jų tik naloksonas ir naltreksonas tinka nespecializuotam naudojimui. Naloksono negalima naudoti per burną. Naltrek-
[0007] nio metabolizmo jo įsisavinimas,vartojant šiuo būdu, yra tik 5 %. Dėl naudojamo per burną naltreksono pirminio metaboliz-
[0008] Naltreksonas dabar yra laikomas stipriu kepenų nuodu.
[0009] Piktnaudžiavimas alkoholiu dažnai yra lydimas sutrikimų kepe-nyse. Naltreksono negalima duoti pacientams, sergantiems ke-penų ciroze, ir abejotina, ar jis tinka kitiems alkoholikams, kuriems dar neišsivystė cirozė. . Šio išradimo tikslas yra pasiūlyti kitą narkotinį anta-gonistą - nalmefeną,- kurį pakartotinai duodant alkoholizmu sergančiam pacientui, galvos smegenyse blokuojamas reflekso alkoholiui sustiprinimas, ir kuris neturi aukščiau minėtų trūkumų. Rekomenduojama vartoti farmacines kompozicijas su nalmefenu per keletą gydymo seansų, kurių metu alkoholikas vartoja nalmefeną, o po to alkoholį. Tuo metu jo kraujyje yra pakankamas kiekis nalmefeno, kuris gali blokuoti reflekso alkoholiui sustiprinimą.
[0010] Pacientai buvo paskirstyti į alkoholikų arba girtuoklių grupes, atsižvelgiant į tokias kontraindikacijas, kaip Korsa-kovo sindromas. Po to jiems buvo duotos kompozicijos su nalmefenu. Jas galima duoti įšvirkštimų forma, per odą,- nosį, su-pozitorijaus pavidalu į tiesiąją žarną, po liežuviu ir t. t., bet labiau tinkamas vartojimo būdas yra per burną. Ankstesni tyrimai parodė, kad per burną gali būti naudojamos dozės iki 300 mg be esminių klinikinių pašalinių efektų ( Dixon ir kt., Clin. Pharmacol., Vol. 27, p. 233- 239, 1987). Be to, Yeomans ir kt. ( PsycOpharmacology, vol. 100, p. 426- 432, 1990) nusta-tė, kad pacientai sugeba atskirti nalmefeną ir placebo, jei nalmefeno yra 5 mg ir daugiau, bet nesugeba - jei nalmefeno yra 2, 5 mg. Slopinimo seanso išoriniai faktoriai ir paprastas alkoholio vartojimas yra panašūs, todėl pacientui, sverian-čiam maždaug 70 kg, slopinimo efektyvumui atstatyti geriausiai tinka pirminė dozė 2, 5 mg. Nalmefeną galima duoti kapsulėje, bet procedūra, pasiūlyta Yeomans ir kt. ( 1990), duoti jį su greipfruto sultimis arba kitais nealkoholiniais gėrimais, tu-rinčiais karstelėjusį skonį, bus mažiau atgrasi.
[0011] Nalmefeną galima panaudoti potraukio alkoholiui atgrasin-ti selektyvinėje ir neselektyvinėje programoje. Pagal neselek-tyvinę programą nalmefenas duodamas du kartus per dieną ir pacientams leidžiama gerti alkoholį be kontrolės. Kadangi gydymo metu pastoviai yra aktyvus nalmefeno kiekis, refleksas alkoholio naudojimui nesustiprinamas. Gydymą nalmefenu dėl atgrasymo tąsia tol, kol paciento sunaudojamas alkoholio kiekis sumažėja iki lygio, nebesukeliančio abstinencijos simpto-mų. Tada nalmefeno nebeduoda, ir pacientą gydo pagal bendrą " atgrasymo nuo potraukio gerti" schemą.
[0012] Selektyvinio atgrasymo nuo potraukio gerti alkoholį programoje paprastai nalmefeną duoda prieš 1 valandą- iki vakarinio atgrasymo seanso. To seanso metu pacientas kontroliuoja-mas geria alkoholį atitinkamai pagal jo arba jos alkoholio naudojimo " įprastą praktiką", kuri išaiškinta iš ankstesnio pokalbio su pacientu arba jo artimaisiais. Po seanso 4- 6 vai. abstinencija labai paryškėja iki kito vakarinio nalmefeno pa-naudojimo. Pavyzdžiui, laikant pacientą gydymo centre visą laiką, tik išskyrus atgrasymo seansus, seansai reflekso slopinimui kartais gali būti vykdomi dienos metu tiems pacientams, kurie ankstyvose gydymo stadijose sakė, kad jie jaučia didelį norą išgerti, arba jaučia prasidedančią abstinenciją.
[0013] Neselektyvinis atgrasymas turi pranašumą, nes jį papras-čiau panaudoti, ir dar, gal būt, dėl natūralesnio potraukio alkoholiui pasireiškimo. Iš kitos pusės, selektyvinis atgrasymas turi tą pranašumą, kad reakcija alkoholio vartojimui ryš-kiai susilpnėja per keletą gydymo dienų. Kiti refleksai, tokie kaip noras valgyti labai skanų maistą ( šis noras taip pat stiprinamas per narkotinę sistemą), gali būti susilpnintas vieno atgrasymo seanso metu, jeigu jis pasireiškė, esant di-delėms nalmefeno koncentracijoms. Tačiau šie refleksai atgau-na savo jėgą, kai pasireiškia nesant nalmefeno, ir kitą dieną vėl sustiprėja. Refleksas alkoholiui, kuris gali pasireikšti tik tuo metu, kai jo sustiprinimas blokuotas, pradeda palaipsniui silpnėti per kiekvieną atgrasymo seansą. Potraukis alkoholio naudojimui priklauso nuo naudojamo alkoholio stiprumo. Palyginus su visomis konkuruojančiomis reakcijomis, selektyvinis atgrasymas bus efektyvesnis, jeigu konkuruojančios reakcijos bus sustiprinamos per narkotinę sistemą. Be to, ji ne-leis šalutiniams efektams susilpninti kitas reakcijas.
[0014] Nereikia laukti, kad tik selektyvinis arba neselektyvinis reakcijos alkoholiui slopinimas pasirodys sėkmingas, gydant nuo alkoholizmo, kadangi pacientas gali lengvai atstatyti refleksą, jeigu bandys vartoti alkoholį, pabaigęs naudoti nalmafeną. Tačiau po to, kai atgrasymas baigtas, noras išger-ti turi būti taip pat žymiai susilpnėjęs. Taigi, žinomi būdai padidinti motyvaciją ir paskatas dėl liekamosios abstinencijos turi būti pakankami, kad neįvyktų recidyvas.
[0015] jo arba jos ligos sunkumo ir susijusių su alkoholio naudojimu specifinių situacijų skaičiaus, kurių metu potraukis alkoholio naudojimui turi būti nuslopintas. Todėl atgrasymo programos trukmė gali keistis maždaug nuo 1 iki 5 savaičių. . Po to, kai reakcija alkoholio naudojimui pakankamai su-silpninta, paskutiniuose atgrasymo seansuose gali būti panaudoti prievartos elementai. Nors prievarta yra neefektyvi, jeigu taip pat vykdomas ir teigiamas stiprinimas, tačiau ji gali būti naudinga tada, kai teigiamas sustiprinimas blokuotas.
[0016] Vienas iš prievartos pavyzdžių yra silpnas elektrošokas alkoholio naudojimo metu, arba susidarymas bjauraus skonio su vė-mimu arba be jo, kai alkoholio dozės labai didelės, arba gy-dymas pasibjaurėjimo pagrindu, panaudojant medžiagas, didinan-čias jautrumą alkoholiui, tokias kaip disulfiramą arba cian-amidą ir panašias.
[0017] Po paskutinio atgrasymo seanso pacientui pasakoma apie būtinybę ateityje nevartoti jokio alkoholio; galima panaudoti įvairias procedūras, kad būtų garantuotas paciento tikras susilaikymas nuo alkoholio vartojimo. Iš tokių procedūrų yra pokalbiai, psichoterapija, terapija šeima, terapija darbu, Anoniminių Alkoholikų sambūrio sukūrimas. Reikia pasistengti padėti pacientui pradėti normalų produktyvų gyvenimą ir išven-gti situacijų ir kitų stimulų, susijusių su alkoholio varto-jimu .
[0018] jo ar jos reakcija alkoholio vartojimui blokuota dažniausiai pasitaikančioms situacijoms, susijusioms su alkoholio varto-
[0019] jimu, bet, gal būt, kai kurios buvo praleistos. Todėl jeigu pacientas paklius arba susidurs su situacija, kurioje reakcija dar neblokuota, tai jis arba ji turi pareikalauti papildo-mų seansų įjungimui naujos situacijos į blokavimą nalmefenu.
[0020] Tai gali būti sujungta su programos eiliškumu, pagal kurią pa-cientą instruktuoja pirmiau priimti nalmefeną, o po to "įjung-ti" visą veiklą, kuri įprasta naudojant alkoholį, bet susilaikyti nuo realaus alkoholio naudojimo. Jeigu pacientas pasiekia pergalę ir negeria, tai pakartotinai atliekant programą, turi būti atstatytas sugebėjimas nenaudoti alkoholio, bet jei pacientui nelauktai nepasisekė susilaikyti, tai alkoholio vartojimas, esant nalmefenui, sudarys papildomą atgrasymo seansą, dar labiau susilpninantį reakciją alkoholio naudojimui. Kaip alternatyvą pacientas gali pasilikti palaikymo programą, neper-traukiamai vartodamas nalmefeną.
[0021] Farmacinių kompozicijų su nalmefenu panaudojimas potraukio alkoholiui slopinimui neturi trūkumų, pasireiškiančių var-tojant naloksoną ir naltreksoną, ir turi keletą pranašumų.
[0022] Nalmefeną galima vartoti per burną, nes tada jo įsisavi-nimas yra 40-50 %. Be to, pirminis metabolizmas iš esmės ne-kinta nuo nalmefeno įvedimo. Nalmefeno vartojimas per burną teikia žinomų pranašumų (pvz., yra labiau priimtinas pacientui) ir yra svarbus pranašumas prieš injekciją specifinėje atgrasymo procedūroje. Būtent pati injekcija gali veikti kaip ryškus stimulas, skiriantis gydymo seansus ir įprastą alkoholio var-tojimą, ir tokiu būdu sumažinti atgrasymo efektyvumą.
[0023] Platūs tyrimai parodė, kad nalmefenas nepavojingas žmogui ir dabartiniu metu nepastebėti pašaliniai efektai arba neigia-mos reakcijos, dėl kurių būtų galima apriboti jo naudojimą al-koholikų gydymui.
[0024] Nalmefeno skilimo pusperiodis žmogaus organizme yra 8 vai., todėl farmacines kompozicijas su nalmefenu galima naudoti au-kščiau aprašytam selektyviam ir neselektyviam atgrasymui nuo pomėgio alkoholiui.
[0025] Nalmefenas yra gerokai stipresnis negu naloksonas - 28 kartus stipresnis, pagreitinant žiurkių abstinenciją nuo nar-kotinės priklausomybės, kuri buvo matuojama kaip staigus tem-peratūros pakilimas uodegos odoje ( Katovich ir kt., Substan-ces and Alkoh. Act. / Misuse, Vol. 5, p. 87- 95, 1984) - ir be to aktyvesnis už naltreksoną. Nalmefenas yra labai specifinis narkotinis antagonistas be specifinio antagonistinio aktyvu-mo, tai yra be specifinio pripratimo galimybės prie jo paties. Subjektyvūs antagonisto efektai minimalūs: pavyzdžiui, nauji dirginimo tyrimai ( Yeomans ir kt., Psychopharmacology, 1990, vol. 100, p. 426- 432) parodė tik truputį padidėjusį, nerimo jausmą ir sugebėjimo įvertinti tiek nuovargį, tiek ir pakilu-mą sumažėjimą.
[0026] Taigi nalmefenas yra tinkamas naudoti, gaminant farmacines kompozicijas, skirtas alkoholizmo gydymui, sumaišant jį su farmaciškai tinkamais nešikliais ir užpildais bei pa-galbinėmis medžiagomis.
[0027] Šis išradimas toliau iliustruojamas žemiau duodamu pavyz-džiu, kuris parodo, kad nalmefenas yra labai efektyvus, slopinant žiurkių potraukį alkoholiui, tikriausiai slopinant jų re-akciją į alkoholį, ir kad nalmefenas, pavartotas per burną,
[0028] Potraukio alkoholiui slopinimas nalmefenu
[0029] Naudojome AA linijos F,, g kartos žiurkių patinus. Žiurkių AA liniją dauginome Suomijos Valstybinės Kompanijos Alkoholio Gamybos Alko Ltd. firmos laboratorijoje, vykdydami selektyvi-nį kryžminimą, kai žiurkės naudojo daug alkoholio. Atrodo, kad tai yra tinkamiausias gyvūnų modelis, tiriant farmakolo-ginio poveikio efektą, gydant nuo alkoholizmo, bei sunkių jo formų, sukeltų genetinio polinkio.
[0030] Trisdešimčiai žiurkių leidome pasirinkti 10 % ( tūrio %) etanolio tirpalą ar vandenį, esančius graduotuose 100 ml tal-pos Richterio mėgintuvėliuose. Alkoholis buvo pastoviai prieinamas per pirmas 36 dienas, bet vėliau tik vieną valandą per dieną ( nuo 15"^ iki 16"^). Standartinis žiurkių maistas buvo visada prieinamas; indus su pašaru svėrėme kiekvieną die-ną maždaug 20 min. prieš atidarant priėjimą prie alkoholio. Apdorojimas nalmefenu pradėtas po 85 dienų, nuo galimybės prieiti prie alkoholio ( kai vidutinis svoris + st. paklaida bu-vo 399 + 9 g). Naudojant alkoholį ( absoliutaus etanolio gra-mai kilogramui kūno svorio) per paskutines 4 dienas, sudaro-ma atskaitos linija gyvuliukų paskirstymui į dvi grupes. Vie-nai grupei po oda injekavome 0, 36 mg/ kg nalmefeno ( 0, 18 mg/ ml normaliame fiziologiniame tirpale), o kitai grupei - tik ek-vivalentinį fiziologinio tirpalo kiekį; tai buvo daroma 4 dienas 20 minučių prieš atidarymą priėjimo prie alkoholio.
[0031] i brėž. duotas akivaizdus AA linijos žiurkių potraukio alkoholiui slopinimas, gautas per keturis seansus po 1 valan-dą kasdien naudojant alkoholį po nalmefeno davimo ( vidurkis + standartinė paklaida). Matoma, kad nalmefeno davimas prieš atidarant priėjimą prie alkoholio palaipsniui mažino alkoholio sunaudojimą. Kiekvieną gydymo dieną alkoholio naudojimas žymiai mažesnis, negu kiekvieno gyvuliuko išeities linijoje (*** p < 0, 0001, p < 0, 00001, p C 0, 000001) ir taip pat žymiai mažesnis negu kontrolinių žiurkių ( gavusių fiziolo-ginį tirpalą) sunaudojimas tomis pat dienomis ( pažymėta 0 1 brėž.). Alkoholio naudojimas po trečios ir ketvirtos injekcijos abu kartus buvo daug mažesnis, negu po pirmos injekcijos, t. y. 86 dieną ( S p = 0, 022, SS p = 0, 002) ; tai parodo laipsnišką mažėjimą. Šio fakto negalima paaiškinti tiesiogi-niu nalmefeno veikimo efektu. Nalmefeno skilimo pusperiodis žiurkių organizme yra apie 1 vai., ir nėra jokio - susikaupimo specifiniuose audiniuose. Matyt visas nalmefenas iš vienos injekcijos išsiskiria per 24 valandas, kol bus daroma kita injekcija. Sisteminės koncentracijos yra vienodos kiekvieną gydymo dieną. Gydoma 4 dienas. Taigi laipsniškas mažėjimas yra slopinimo rezultatas ir reiškia, ko ir buvo galima laukti, kad reakcija alkoholio naudojimui silpnėja kiekvieną dieną, kada priėjimas prie jo atsilaisvina, tuo pat metu blokuojant reakcijos alkoholiui sustiprinimą.
[0032] Praėjus dienai po paskutinės injekcijos, alkoholio vartojimas kaip ir anksčiau buvo daug mažesnis negu išeities linijoje (** p = 0, 0002), ir daug mažesnis, lyginant su kontrole
[0033] ( p = 0, 014). Kadangi tuo metu nalmefeno jau visai neliko žiurkių organizme, sumažėjimas negali būti priskirtas tiesio-giniam antagonisto veikimui. Tai atitinka prielaidą, kad reakcija alkoholio naudojimui palaipsniui silpnėjo per keturias dienas.
[0034] Ankstesni tyrimai parodė, kad alkoholis yra labiau stip-rinantis reakciją AA linijos žiurkėms, negu neselektyvinėms jų linijoms, ir kad AA linijos žiurkės greičiau išsiugdo sus-tiprintas alkoholio naudojimo reakcijas. Sutinkamai su šiais faktais, šie AA linijos gyvuliukai greitai atstatė savo pomė-gį alkoholiui ir jų pomėgis buvo nesumažintas jau antrą dieną po gydymo pabaigos.
[0035] Nėra jokių esminių skirtumų vandens naudojime bet kurią dieną tarp gavusių na. lmefeną ir kontrolinės grupės žiurkių, taip pat pašarų sunaudojimo arba kūno masės pakitimo. Nėra jokių duomenų, kad nalmefenas rodytų ardantį poveikį.
[0036] Vėliau visoms žiurkėms leidome laisvai prieiti prie etanolio. Po to, kai etanolio vartojimas stabilizavosi, 115- tą dieną nuo etanolio naudojimo pradžios į maistą pridėjome nalmefeno toms žiurkėms, kurios anksčiau ( pirmojoje tyrimų dalyje) buvo kontrolinės, t. y. kurioms buvo injekuotas fiziologinis tirpalas. Nalmefeno kiekį išskaičiavome pagal naudojamą mais-tą, kad kiekvieną dieną gautų 18 mg/ kg kūno masės ( t. y. 404 mg/ kg pašaro) ; oralinė dozė maždaug lygi dozei 0, 36 mg/ kg, įvedamai injekcijų forma.
[0037] Oralinis nalmefeno davimas taip pat sumažina alkoholio naudojimą. Kiekvienos iš 15 žiurkių, gaunančių nalmefeną, alkoholio naudojimas sumažėjo ( vidurkis + standartinė paklaida) nuo 6, 51+ 0, 25 g/ kg, naudoto savaitę prieš nalmefeno gavimą, iki 4, 80+ 0, 34 pirmą nalmefeno gavimo dieną ( t = 8, 86, 14 df, P=0, 0000004, lyginant su jų atskaitymų pradžia; t = 6, 52, 28 df, p = 0, 0000005) lyginant su 15 gyvuliukų, negaunančių nalmefeno, kurių alkoholio naudojimas liko palyginti pasto-vus ( 6, 31+ 0, 22 lyginant su 6, 15+ 0, 28 g/ kg).
[0038] Alkoholio naudojimas per visas 4 dienas, kai nalmefenas buvo pašare, sumažėjo iš esmės ( t = 12, 81, 14 df, p = 0, 000000004 lyginant su išeities linija; t = 4, 79, 28 df,
[0039] p = 0, 00005 lyginant su kontroliniu bandymu). Pašaro davimo nenutraukėme aktyviu tamsiu periodu nei vieną dieną, o vėliau prieš 6 vai. iki jo pradžios grąžinome pašarą be nalmefeno. Kitą naktį, nors žiurkių organizmo sistemose iš esmės nebuvo nalmefeno, alkoholio naudojimas liko žymiai sumažėjęs ( 4, 96+ + 0, 33 g/ kg; t = 7, 0, 14 df, p = 0, 000002, lyginant su išeities tašku; t = 3, 55, 28 df, p = 0, 001, lyginant su kontroliniu bandymu). Vėliau alkoholio naudojimas grįžo į tą patį tašką, koks buvo prieš nalmefeno panaudojimą.
[0040] Šie rezultatai rodo, kad nalmefenas buvo veiksmingas, slopinant žiurkių potraukį alkoholiui ne tik injekuojant, bet ir naudojant jį oraliniu būdu.
1. Nalmefeno, kurio formulė (I):
2. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad farmacinės kompozicijos yra skirtos oraliniam vartojimui.