[LT] Išradimas skirtas naujam (-)-1ń-etil-1š-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12bš- oktahidroindol[2,3-a] chinolizino, kurio formulė yra (I). gavimo būdui@ir naujiems tarpiniams produktams, gaunamiems šiuo būdu.@Junginys, kurio formulė yra (I), gautas siūlomu šiame išradime būdu, turi periferinį vazodilatorinį veikimą.
[EN]
[0001] Šis išradimas yra skirtas naujam ip-etil-la-(hidroksimetil) -1,2,3,4,6,7,12ba-oktahidroindol[ 2, 3-a] chinolizino ir naujų tarpinių produktų gavimo būdui. Tiksliau, išradimas skirtas (-)-l(3-etil-la- (hidroksimetil) -1, 2, 3, 4, 6, 7,12,12ba-oktahidroindol-[ 2, 3-a] chinolizino, kurio formulė yra (I) ,
[0002]
[0003] gavimo budui (procesui) ir naujiems tarpiniams produktams, gaunamiems kartu šio proceso netu.
[0004] Junginys, kurio formulė (I) , turintis periferinį krau-jagysles plečianti, (vazo-dilatorini,) veikimą, yra gerai žinomas, jo gavimo būdas ir medicininis efektas yra išdėstyti D. Britanijos patento Nr. 2 174 701 aprašyme.
[0005] Raceminio l-eti1-1-(aciloksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindol[ 2,3,-a] chinolizino dariniai, panaudoti kaip pradinės medžiagos procese, išdėstytame D. Britanijos patento Nr. 2 174 701 aprašyme, gali būti paruošiami naudojantis metodu, išdėstytu D. Britanijos patento Nr. 1 499 546 aprašyme, kada 1-etil-2, 3, 4, 6, 7, 12-heksahidroindol[ 2, 3-a] chinolizinas, kurio formulė yra (II) ,
[0006] Šio išradimo tikslas yra sukurti racionalią sintezės seką, pagal kurią pradinis l-etil-heksahidroindol[ 2,3-a] chinolizinas, formulė (II) , gali būti paverstas i, ati-tinkamą p-etil-darini, žymiai paprastesnių būdu ir gana efektyviai, ir, jei pageidaujama, a-etil-darinys, kuris ankstesniame procese eidavo į atliekas, dabar gali būti grąžinamas į sintezės sekos pradžią.
[0007] Mūsų eksperimentų, vykdomų, norint sudaryti šią racio-nalią sintezės seką, metu mes buvome nustebinti suradę, kad, kai 1-etil-heksahidroindol [2,3-a] chinolizinas, formulė (II), reaguoja su maždaug ekvimoliniu formaldehido arba jo polimerizuotos formos kiekiu, yra gaunamas raceminis 1-(hidroksimetil)-1,2,3,4, 6, 7-heksahidroindol[2,3-a] chinolizinas, formulė (III),
[0008]
[0009] Skaidanti (tirpinanti) medžiaga - tai optiškai aktyvi rūgštis. Tokios rūgštys šioje technikos srityje yra gerai žinomos.
[0010] Šis išradimas leidžia gauti (-)-ip-etil-la-(hidroksimetil)-1, 2, 3, 4, 6, 7,12,12ba-oktahidroindol[ 2,3-a] chino-liziną, formulė (I). Šis procesas pasižymi tuo, kad: 1) l-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidroindol[ 2,3-a] chinolizinas, formulė (II) , reaguoja su maždaug ekvimoliniu formaldehido kiekiu arba su jo polimerizuota forma, o atlikus, jei pageidaujama, atskyrimą, gautas naujasis raceminis 1-etil-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indol[ 2,3-a] chinolizinas, formulė (III), yra
[0011] a) veikiamas skaidančia (tirpinančia) medžiaga, kurios yra mažiau negu ekvimolinis kiekis, ir tada nauja
[0012] gautoj i lp-etil-la-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indol [2,3-a] chinolizin-5-io druska, formulė
[0013] b) veikiamas skaidančiąja (tirpinančia) medžiaga, kurios yra daugiau negu ekvimolekulinis kiekis, tada di-astereomerinių druskų poros, kurių formulės yra (IV) ir
[0014] (V)
[0015]
[0016] kur X - tas pats, kas buvo minėta aukščiau, reaguoja su ekvimolekuliniu formaldehido kiekiu, dalyvaujant bazei, o šiuo būdu gauta naujoji ip-etil-la-(hidroksimetil) -1,2,3,4,6, 7-heksahidro-12H-indol[ 2, 3-a]
[0017] chinolizin-5-io druska, formulė (IV), kur X~ - tas pat, kaip minėta aukščiau, yra redukuojama,
[0018] ir, pagal nuožiūrą, laisva bazė, formulė (I) , yra su-rišama .
[0019] Taip pat siūlomas naujas junginys, kurio formulė yra
[0020] (III)
[0021]
[0022] t. y . l-eti1-1-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6, 7-heksahidro-12H-indol[ 2, 3-a] chinolįzinas .
[0023] Taip pat siūlomas naujas junginys, kurio formulė yra
[0024] (IV),
[0025]
[0026] kur X" yra tas pat, kaip minėta aukščiau.
[0027] Taip pat siūlomas naujas junginys, kurio formulė yra
[0028] (V) ,
[0029]
[0030] Vykdoma pradinio junginio, formulė (II), reakcija su beveik ekvimoliniu kiekiu, geriausia - (0,9-1,1) molio, formaldehido arba jo polimerizuotos formos, pavyzdžiui, paraformaldehido, temperatūroje, artimoje kambario tem-peratūrai. Paraformaldehidą i,veda i, pradinio junginio, formulė (II), tirpalą protoniniame arba bipoliariniame aprotoniniame tirpiklyje arba jų mišinyje. Gautas tokiu būdu naujas raceminis junginys, kurio formulė yra (III), reaguoja, po išskyrimo arba, geriau, be iš-skyrimo, su skaidančia (tirpinančia) medžiaga, kurios imama mažiau negu ekvimolinis kiekis, pagal šiame išradime siūlomo būdo variantą la), kad būtų gauta naujojo ip-etil- la-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indol[ 2,3-a] chinolizinio druska, formulė (IV), kuri buvo gauta su minėtos skaidančios (tirpinančios) medžiagos pagalba, iš kurios norimas junginys yra gaunamas redukuojant, o toliau, pagal nuožiūrą, po laisvos bazės surišimo.
[0031] Aukščiau aprašytąją reakciją su formaldehidu ir ap-dorojimą skaidančia (tirpinančia medžiaga) vykdo tem-peratūroje, artimoje kambario temperatūrai, tokiame bipoliariniame aprotoniniame tirpiklyje, kaip acetonas, metiletilketonas, metilizopropilketonas, acetonitrilas, dimetilformamidas, o geriausia - acetone arba tokiame protoniniame tirpiklyje, kaip metanolis, etanolis, pro-panolis, izopropanolis, geriausia - izopropanolyje, arba šių dviejų tirpiklių mišinyje, geriausia - acetone su etanoliu arba izopropanoliu.
[0032] Naujojo junginio, formulė (III), skaidymą (tirpinimą) atlieka optiškai aktyvia rūgštimi, geriausia (-)-L-dibenzoilvyno rūgštimi.
[0033] Naujojo junginio, (formulė IV), redukavimas gali būti atliktas žinomu būdu, panaudojant toki, cheminio redukavimo agentą, kaip natrio borohidridas, arba katalitinio hidrinimo būdu, kur kaip katalizatorių yra geriausia naudoti paladi, ant medžio anglies. Kada redukcija yra vykdoma su cheminio redukavimo agentu tokiame su vandeniu susimaišančiame tirpiklyje kaip metanolis arba etanolis, norimas junginys, formulė (I), išsikristalina iš reakcijos mišinio, įpylus vandens. Kada redukavimas vykdomas katalitinio hidrinimo būdu, norimas junginys išsiskiria po laisvos bazės surišimo. Laisvos bazės surišimą vykdo žinomu būdu - įvedant neorganinę bazę, pavyzdžiui - šarminio metalo hi-droksidą arba amonio hidroksidą.
[0034] Atliekant aukščiau minėtą procesą, junginys, kurio for-mulė yra (IV), yra gaunamas iš pradinio junginio, kurio formulė yra (III), su labai gera išeiga - beveik iki 90 %, iš kurio yra gaunamas norimas P-etilinis junginys, formulė (I), aukščiau aprašytu redukcijos būdu. Šiuo būdu pradinis junginys, formulė (II), gali būti pa-verčiamas i, norimą jungini,, formulė (I), su išeiga daugiau negu 80 % (apskaičiuota, pavyzdžiui, remiantis duotaisiais pavyzdžiais 13 ir 8) . Jeigu sulygintume reakcijos etapų skaičių ir išeigas, gaunamas naudojant būdą, aprašytą D. Britanijos patente Nr. 2 174 701, tai matysis neginčytini siūlomo šiame išradime būdo pranašumai.
[0035] Pagal siūlomo išradimo proceso variantą lb) naujasis raceminis junginys, formulė (III), gautas reakcijos pradžioje, yra suskaidomas (ištirpdomas), naudojant skaidančią (tirpinančią) medžiagą, kurios kiekis vir-šija ekvimolini, kiekį. Šiuo atveju skaidymą (tirpinimą) atlieka tinkami parinktoje skaidančioje (tirpinančioje) terpėje - D-vyno rūgšties tirpale vandenyje arba L-dibenzoilvyno rūgšties tirpale aprotoniniame bipoliariniame tirpiklyje, pvz., acetone, temperatūroje, artimoje kambario temperatūrai. Kada yra naudojama pasta-roji terpė, tai brangią L-dibenzoilvyno rūgšti, galima pakeisti pigia, geriausia, acto tipo rūgštimi - jos apie 0,5 ekvimolinio kiekio.
[0036] Pradinis junginys, formulė (II), gali būti vėl gautas iš naujosios la-etil- ip-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indol[ 2,3-a] chinolizin-5-io druskos formulė (V) , gautos po atskyrimo, veikiant tinkamai parinkta baze, nors redukuojant šią druską galėtų būti gautas terapiškai neefektyvus norimo junginio stereoizomeras. Apdorojimą baze galima atlikti su organine baze, pavyzdžiui, trietilaminu arba dialkilanilinu, ar-ba su neorganine baze, pavyzdžiui, amoniaku arba šar-minio metalo hidroksidu, geriausia - heterogeninių fazių sistemoje, kurią sudaro vandeninė bazė ir nesi-maišantis su vandeniu organinis tirpiklis - chlorintų alifatinių ir aromatinių angliavandenilių tipo, pvz., dichlormetanas, chloroformas, dichloretanas ir chlor-benzenas, arba aromatinių angliavandenilių tipo, pa-vyzdžiui, benzenas, toluenas ir ksilenas; kaip vande-ninę bazę geriausia yra naudoti natrio hidroksido tirpalą. Reakciją yra geriausia vykdyti temperatūroje, neviršijančioje 40°C, reakcijos laikas: nuo 30 iki 60 minučių.
[0037] Jeigu norima, gautasis junginys, formulė (II), yra iš-skiriamas kaip rūgščios reakcijos druska - perchlorato, oksalato arba (-)-L-dibenzoiltartrato tipo, ir yra pa-naudojamas pakartotinai kaip pradinė medžiaga tera-piškai efektyviam p-etiliniam dariniui gauti.
[0038] Būdo varianto lb) pranašumas lyginant su būdu, išdės-tytu D. Britanijos patento Nr. 2 174 701 aprašyme, glūdi tame, kad atliekos - terapiškai neefektyvus stereoizomeras - negaminamos iš viso, kadangi atitinkamas nenaudingas stereoizomeras, formulė (V) , gautas kaip šalutinis sintezės produktas, pavirsta i, pradini, jungini,, formulė (II) .
[0039] Tokiu būdu, pradinio heksahidro-indol-[ 2,3-a] chinolizino, formulė (II), sunaudojimas sudaro maždaug nuo 60 iki 70 %, skaičiuojant galutiniam produktui.
[0040] Pagal būdo variantą 2) pradinis junginys, formulė (II), reaguoja su beveik ekvimoliniu paraformaldehido kiekiu tinkamai parinktame tirpiklyje arba tirpiklių mišinyje, dalyvaujant skaidančiai (tirpinančiai) medžiagai, kurios yra naudojama mažiau negu ekvimolinis kiekis, apskaičiuotas pagal pradinio junginio, formulė (II) , kieki,. Geriausia, kad ta skaidančia (tirpinančia) me-džiaga būtų (-)-L-dibenzoilvyno rūgštis. Po to junginys, formulė (IV), kristalinasi iš reakcijos mišinio per vieną reakcijos etapą, reakcijos laikas - keletas valandų, su labai gera išeiga - beveik 80 %, o optinis grynumas - beveik 100 %.
[0041] Pagal šio išradimo proceso variantą 3) galutini pro-duktą galima taip pat gauti vykdant reakciją pradinio junginio (II) druskos, paruoštos su optiškai aktyvia rūgštimi, geriausia - (-1-etil-l,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indol[ 2,3-a] chinolizin-5-ium)2 (-)-L-dibenzoiltar-trato, t.y. junginio (Ha) , tinkamai parinktame tirpiklyje arba tirpiklių mišinyje, su beveik ekvimoliniu formaldehido kiekiu, dalyvaujant 0,01-0,10 ekvimolinio kiekio tinkamai parinktos bazės, pavyzdžiui, paties pradinio junginio (II) arba trietilamino, geriausia - junginio (II), ir gaunamas junginys, kurio formu-lė (IV) , kristalų formos, keletą valandų maišius reakcijos mišinį. Išeiga ir grynumas - kaip minėta aukš-čiau .
[0042] Pagal ši, išradimo proceso (būdo) variantą skaidančioji (tirpinančioji) medžiaga yra įvedama į reakcijos mišinį pradinio junginio (II) druskos' pavidalu.
[0043] Tirpikliai arba tirpiklių mišiniai, naudojami siūlomo išradimo proceso variantuose 2) ir 3), gali būti tie patys, kokie buvo naudoti variante 1).
[0044] Proceso variantuose la) , 2) ir 3) aprašytasis veikimas skaidančia (tirpinančia) medžiaga duoda asimetrinę transformaciją: kada junginys (II) reaguoja su ekvimoliniu formaldehido kiekiu, susiformuoja "raceminis aduktas", kurio formulė (III). Tas raceminis aduktas (III) yra dinaminėje pusiausvyroje su junginiu (II). Jei į šį pusiausvyros mišinį įdedama mažiau negu ekvimolinis skaidančios (tirpinančios) medžiagos kiekis, tai pagei-dautinu atveju viena iš diastereoizomerinių to raceminio adukto druskų formulė (III), išsikristalina, o kita diastereoizomerinė druska, likusi tirpale, pasi-daro raceminė per aukščiau aprašytą dinaminės pusiausvyros procesą. Ši pusiausvyra egzistuoja tik bazinėje formoje, todėl yra būtinas nežymus perteklius nau-dojamos skaidančiosios rūgšties atžvilgiu.
[0045] Susumuojant šiame išradime siūlomo proceso variantą 1), 2) ir 3) pranašumus, lyginant su procesu, kurio esmė išdėstyta D. Britanijos patento Nr. 2 174 701 aprašyme, galima konstatuoti, kad pageidaujamą junginį galima gauti per du reakcijos etapus vietoje keturių etapų, su žymiai geresniais išeigos rezultatais. Jeigu pasiren-kamas būdas pagal variantą lb), tai gaunamas terapiškai efektyvus (i-etilo junginys su labai geromis išeigomis, 0 taip pat jo terapiškai neefektyvus antipodas, kuris ankščiau patekdavo į atliekas, o pagal šį siūlomą išradimą jis gali būti panaudotas.
[0046] Pradiniai junginiai (II) ir (Ha) yra žinomi iš šaltinio Wenkert. E. ir kt. : J. Am. Chem. Soc., 87. 1580 (1965).
[0047] Išradimas yra smulkiau išaiškintas toliau pateiktais neapribojančiais pavyzdžiais.
[0048] 1 Pavyzdys
[0049] ( ±)- 1- etil- l-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro-indol [ 2, 3- a] chinolizinas ( III) - 37,8 g (0,15 molio) l-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidroindol [ 2,3-a] chinolizino ištirpinama 100 ml acetono, įdedama 5 g paraformaldehido ir tą mišinį maišo kambario tempe-ratūroje pusantros valandos. Po to į mišinį 15 minučių laikotarpyje supila 30 ml. distiliuoto vandens ir toliau maišo valandos laikotarpyje 0°C temperatūroje. Nusėdusį oranžinės spalvos kristalų formos junginį, kurio pavadinimas yra nurodytas pavyzdžio antraštėje, nufiltruoja ir praplauna du kartus acetone, kurio bendras kiekis sudaro 20 ml, 0°C temperatūroje.
[0050] Svoris: 34,13 g (80,7 %) ; lydymosi temperatūra: 111 - 113°C.
[0051] a) (-)- la- etil- ip-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro- 12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io (+)- D- tartratas ( V)
[0052] 8,6 g (0,0573 molio) (+)-D-vyno rūgšties ištirpinama 160 ml distiliuoto vandens ir įdeda 16,1 g (0,057 molio) (±) -1-etil-l-(hidroksimetil) -1,2,3,4, 6,7-heksahidroindol[ 2,3-a] chinolizino, paruošto pagal 1 pavyzdi,. Mišini, dešimties minučių laikotarpyje maišo esant kambario temperatūrai, kad gautųsi homogeniškas tirpalas. Šitą tirpalą, jei reikia, filtruoja per celitą ir leidžia nusistovėti per dvi valandas. Nusėdusi, kristalini, produktą, kurio pavadinimas nurodytas pavyzdžio antraštėje, nufiltruoja ir du kartus praplauna acetone, kurio bendras kiekis sudaro 10 ml. Svoris: 10,2 g: lydymosi temperatūra: 103-105°C; išeiga: 82,7 %; [a]p° : -81,7° (c=l, metanolis).
[0053] b) (+) - ip- etil- la- ( hidroksimetil) - 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro- 12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io -(+)- D- tartratas
[0054] ( IV)
[0055] Vandenini, motinini, tirpalą, gautą, kaip aprašyta šio pavyzdžio dalyje a), atvėsina iki kambario temperatūros 10°C ir leidžia nusistovėti dvidešimt keturių valandų laikotarpyje. Gautą kristalų formos nusėdusi, produktą nufiltruoja ir praplauna du kartus acetone, kurio bendras kiekis sudaro 10 ml. Svoris: 7,2 g; lydymosi temperatūra: 136-139°C; išeiga: 58,4 %; [ct]^0 : +117°
[0056] 3 Pavyzdys
[0057] (-) -[ ip- etil- la-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidroindol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io] 2 (-)- L- dibenzoiltartratas ( IV)
[0058] 14,1 g (0,05 molio) (±)-1-etil-(hidroksimetil)-1, 2, 3, 4, 6, 7-heksahidro-indol[ 2, 3-a] chinolizino, pa-ruošto pagal pavyzdi, 1, suspenduoja 50 ml acetono. Po to į ji įdeda 2 g acto rūgšties ir 8,5 g (0,0226 molio) (-)-L-dibenzoilvyno rūgšties monohidrato tirpalo 30 ml metanolio, tuo pat metu maišant. Mišinį maišo tris valandas ir filtruoja 20°C temperatūroje, o po to praplauna acetonu. Antraštėje nurodytą produktą gauna kristalų formos. Svoris: 10 g, lydymosi temperatūra: 172-174°C, [a]p°: -83,2° (c=l, dimetilformamidas), bazės kiekis: 59,3 % titruojant su HC104. Išeiga yra 84,1 %, apskaičiuota pagal bazės kiekį.
[0059] 4 Pavyzdys
[0060] (-) -[ ip- etil- la-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro-indol [ 2, 3- a] chinolizin- 5- io] 2 (-)- L- dibenzoiltartratas ( IV)
[0061] 37,8 g (0,15 molio) l-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidroindol [2,3-a] chinolizino ištirpina 100 ml acetono, įdeda į tirpalą 5,2 g paraformamido ir tą mišinį maišo pusantros valandos kambario temperatūroje. Po to į mišinį įpila 50 ml acetono, o vėliau - 6 g acto rūgšties ir 28 g (0, 0745 molio) (-)-L-dibenzoilvyno rūgšties monohidrato 100 ml metanolio. Mišinį maišo tris valandas, o nu-sėdus; kristalinį produktą, kurio pavadinimas yra nurodytas šio pavyzdžio antraštėje, nufiltruoja esant 20°C ir praplauna acetonu.
[0062] [a] f: -82,7° {c=l, dimetilformamidas), bazės kiekis: 59,2% titruojant su HC104. Išeiga yra 78,37 %, apskai-čiuota pagal bazės kieki,.
[0063] 5 Pavyzdys
[0064] 1- etil- l, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro- 12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io perchloratas ( II, druska)
[0065] 21,6 g (-)-la-etil-lp-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indol[ 2,3-a] chinolizin-5-io ( + )-D-tartra-to, paruošto kaip 2a pavyzdyje, suspenduojami 100 ml vandens ir 100 ml dichlormetano mišinyje. Į tą mišini, įpila, energingai maišant, 12 ml koncentruoto amoniako, o tas maišymas tęsiasi 15 minučių. Po to įpila 10 ml 25 %-inio natrio hidroksido vandeninio tirpalo ir toliau energingai maišo dar 15 minučių. Organinę fazę atskiria, o vandeninę fazę ekstrahuoja su 30 ml dichlormetano. Kombinuotas organines fazes džiovina virš magnio sulfato, nufiltruoja nuo džiovinimo agento ir išgarina. Likutis .(nuosėdos) yra ištirpinamas 40 ml metanolio ir parūgštinamas iki pH 1-2 su 60 % vandeniniu perchloro rūgšties tirpalu. Kristalų forma nusėdęs junginys, kurio pavadinimas nurodytas šio pavyzdžio antraštėje, nufiltruojamas esant 0°C ir praplaunamas du kartus šaltu metanoliu, kurio bendras kiekis sudaro 10 ml. Svoris: 14,95 g (85 %) . Lydymosi temperatūra: 17 6-180°C. 6 Pavyzdys
[0066] [ 1- etil- l, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro- 12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io] 2 (-)- L- dibenzoiltartratas ( II, druska)
[0067] Jungini, paruošia taip, kaip ir 5 pavyzdyje, tik su tokiu skirtumu, kad likuti,, neturinti, savyje tirpiklio, ištirpina 60 ml acetono, i, tirpalą i,deda 9,45 g (-)-L-dibenzoilvyno rūgšties monohidrato ir tirpalą maišo 15 minučių virinant su grįžtamu šaldytuvu. Gautą kris-talų formos jungini,, kurio pavadinimas nurodytas pa-vyzdžio antraštėje, nufiltruoja 10°C temperatūroje ir praplauna du kartus acetonu, kurio bendras kiekis sudaro 10 ml.
[0068] Svoris: 17,3 g (80 %), lydymosi temperatūra: 128-132°C.
[0069] 7 Pavyzdys
[0070] 1- etil- l, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro- 12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io perchloratas ( II, druska)
[0071] Gautą pavyzdyje 11 motininį tirpalą, turintį acetono ir metanolio, išgarina vakuume. Prie likučio pridedama 70 ml dichlormetano ir 100 ml vandens, o po to 10 ml
[0072] koncentruoto amoniako ir 8 ml 25 % vandeninio natrio hidroksido tirpalo maišant. Po pusės valandos maišymo
[0073] organinė fazė atskiriama, o vandeninę fazę ekstrahuoja du kartus panaudojant dichlormetaną, kurio bendras kiekis yra 30 ml. Kombinuotus ekstraktus išgarina, į li-kutį įdeda 20 ml metanolio, ir gautą tirpalą parūgština iki pH 1-2, įpilant 60 % vandeninio perchloro rūgšties tirpalo. Nusėdęs produktas, kurio pavadinimas nurodytas šio pavyzdžio antraštėje, nufiltruojamas 0°C tempe-ratūroje ir praplaunamas du kartus šaltu metanoliu, kurio bendras kiekis yra 10 ml.
[0074] Svoris: 12,33 g (87 %), lydymosi temperatūra: 178-180°C.
[0075] Iš gautos druskos galima lengvai gauti atitinkamą lais-vą bazę, t.y. l-etil-2, 3, 4, 6, 7,12-heksahidroindol[ 2, 3-a] chinoliziną, tirpalo pavidalu organiniame tirpiklyje, atliekant fazių pasiskirstymą tarp tokio vandenyje nesimaišančio organinio tirpiklio, kaip dichlormetanas ar chloroformas, ir vandens su pridėta stipria baze.
[0076] Šiame pavyzdyje aprašytas būdas yra taip pat tinkamas motininių tirpalų, aprašytų pavyzdžiuose 2,3,4,10 ir 12, apdirbimui.
[0077] 8 Pavyzdys
[0078] (-) - ip- etil- la-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a- ok-tahidro- indol[ 2, 3- a] chinolizinas ( I)
[0079] 47, 63 g (-)-[ ip-etil- la- (hidroksimetil)-1, 2,3,4,6,7,-heksahidro-12H-indol[ 2, 3-a] chinolizin-5-io] 2 (-)-L-di-benzoiltartrato, paruošto kaip 13 pavyzdyje, turinčio bazės kiekį 59,2%, yra suspenduojami 800 ml metanolio. Po to į suspensiją įmaišo nedidelėmis porcijomis 6,5 g natrio borohidrido, nenutrūkstamai maišant tol, kol su-spensija nepasidarys bespalvė. Mišinį koncentruoja vakuume iki trečdalio jo pradinio tūrio ir įpila į jį 800 ml vandens.' Nusėdusią baltą medžiagą nufiltruoja, praplauna iki neutralumo vandeniu ir išdžiovina vakuuminiame eksikatoriuj e. Svoris: 27,8 g (98 %) , lydymosi tem-peratūra: 228-230°C, [oc]: -108,4° (c=l, dimetilformamidas)
[0080] 9 Pavyzdys
[0081] (-) - ip- etil- la-( hidroksimetil)- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba-oktahidro- indol[ 2, 3- a] chinolizinas ( I)
[0082] 4,3 g ( + )- ip-etil- la-(hidroksimetil)-1, 2, 3, 4, 6, 7—hek-sahidro-12H-indol[ 2,3-a] chinolizin-5-io (+)-D-tartra-to, paruošto kaip 2b pavyzdyje, yra suspenduojami 70 ml metanolio. Maišant, į suspensiją įdedama mažomis porcijomis 0,7 g natrio borohidrido 20°C temperatūroje, ir toliau maišoma, kol tirpalas nepasidarys bespalvis. Po
[0083] to i, mišinį įpila 300 ml vandens, nusėdusią medžiagą nufiltruoja ir praplauna iki neutralumo vandeniu. Svoris: 2,74 g (97%), lydymosi temperatūra: 228-230°C.
[0084] 10 Pavyzdys
[0085] (-)- lp- etil- la-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba- ok-tahidroindol[ 2, 3- a] chinolizinas ( I) 10 g (-)-[ l(3-etil-la (hidroksimetil)-1, 2, 3, 4, 6, 7-heksahidro-12H-indol[ 2, 3-a] chinolizin-5-io] 2 (-)-L-diben-zoiltartrato (bazės kiekis: 59,3 %) yra suspenduojami 40 ml dimetilformamido ir 40 ml metanolio mišinyje, po to įdeda 1 ml ledinės acto rūgšties 0,5 g 10 % paladžio ant medžio anglies ir gautą mišinį hidrina elementariu vandeniliu tol, kol nenutruks vandenilio suvartojimas. Katalizatorių nufiltruoja, o filtratą dukart praplauna metanoliu, kurio bendras kiekis sudaro 10 ml. Metanoli, pašalina iš filtrato normaliame slėgyje distiliavimo būdu, o likuti, lėtai supila, energingai maišant, i, mi-šinį, sudarytą iš 3 ml koncentruoto amoniako ir 120 ml vandens. Nusėdusią medžiagą, kuri sveria 5,75 g (97 %) nufiltruoja ir praplauna iki neutralumo vandeniu. Produktą gauna kristalų, iškritusių iš dimetilformamido, forma. Produkto lydymosi temperatūra yra 228-230°C, [a]p° : -108,4° (c=l, dimetilf ormamidas) . 11 Pavyzdys
[0086] (-)- [ ip- etil- la-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro-12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io] 2 (-)- L- dibenzoiltartratas ( IV)
[0087] 14,1 g (0,5 molio) (±)-1-etil-l-(hidroksimetil)-1, 2, 3, 4, 6, 7,-heksahidroindol[ 2, 3-a] chinolizino, pa-ruošto kaip 1 pavyzdyje, suspenduoja 50 ml acetono ir
[0088] supila i, jį, maišant, 8,5 g (0, 0226 molio) (-)-L-dibenzoilvyno rūgšties monohidrato tirpalo 20 ml metanolio. Gautą mišinį maišo kambario temperatūroje dešimt valandų, nufiltruoja esant 20°C temperatūrai kristalų forma nusėdusi, jungini, kurio pavadinimas yra nurodytas šio pavyzdžio antraštėje, ir praplauna ji, du kartus acetono ir metanolio mišinyje, kurių proporcija 5:2, bendras kiekis 20 ml, o po to išdžiovina. Svoris: 18.7 g; lydymosi temperatūra: 170-172°C; [<x] d°: -60,4°
[0089] (c=l, dimetilformamidas). Bazės kiekis: 59,2 % titruojant su HC104. Išeiga, apskaičiuota pagal bazės kiekį, sudaro 78,5 %.
[0090] Motininį tirpalą galima apdoroti taip, kaip aprašyta 7 pavyzdyje.
[0091] 12 Pavyzdys
[0092] (-)-[ ip- etil- la-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro-12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io] 2 (-)- L- dibenzoiltartratas ( IV)
[0093] 37.8 g (0,15 molio) l-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidroindol [2,3-a] chinolizino ištirpina 100 ml acetono, po to prideda 5,2 g (0,173 molio), paraformaldehido ir tą mi-šinį maišo kambario temperatūroje pusantros valandos. Ta-da į tą tirpalą įpila 50 ml acetono ir 26 g (0,069 molio) (-)-L-dibenzoilvyno rūgšties monohidrato tirpalo 60 ml metanolio. Po to mišinį maišo dešimt valandų, o pro-duktą, gautą kristalų forma, nufiltruoja 20°C tempe-ratūroje, praplauna du kartus acetono ir metanolio mišiniu, kurio bendras kiekis sudaro 60 ml, santykis 5:2, ir išdžiovina. Svoris: 52,5 g; lydymosi tempe-ratūra: 170-172°C. [a]p°: -79,7° (c=l, dimetilformamidas) . Bazės kiekis sudaro 58 %, titruojant su HC104. Išeiga, apskaičiuota pagal bazės kiekį, sudaro 73 %.
[0094] 13 Pavyzdys
[0095] (-)-[ lp- etil- la-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro-12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io] 2 -(-)- L- dibenzoiltartratas ( IV)
[0096] 37,8 g (0,15 molio) 1-etil-l,2,3,4,6,7,12-heksahidroindol [2, 3-a] chinolizino reaguoja su 5,4 g (0,18 molio) paraformaldehido 100 ml acetono esant temperatūrai 20°C vienos valandos laikotarpyje, o po to į tą mišinį įdeda 26 g (0,069 molio) (-)-L-dibenzoilvyno rūgšties monohidrato tirpalo 100 ml etanolio. Mišinį maišo dešimt valandų 20°C temperatūroje. Nusėdusį produktą, kurio pavadinimas yra nurodytas šio pavyzdžio ant-raštėje, nufiltruoja ir praplauna du kartus etanoliu, kurio bendras kiekis sudaro 50 ml. Svoris: 61 g; lydymosi temperatūra: 170-172°C [oc]^0: -74,1° (c=l, dimetilformamidas) . Bazės kiekis: 57,6 %; išeiga, ap-skaičiuota pagal bazės kiekį, sudaro 89 %.
[0097] 14 Pavyzdys
[0098] (-)-[ ip- etil- la-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro-12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io] 2 —(-)- L- dibenzoiltartratas ( IV)
[0099] Prisilaikoma procedūros, aprašytos 12 pavyzdyje, tik toks skirtumas, kad tuos pačius kiekius pradinio 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidroindol[ 2,3-a] chinolizino, paraformaldehido ir (-)-L-dibenzoilvyno rūgšties vienu metu įveda į 150 ml acetonitrilo, ir gautą mišinį maišo 20°C temperatūroje dvidešimt keturias valandas. Atlikus procedūrą, aprašytą 13 pavyzdyje, gaunama 54,8 g produkto, kurio pavadinimas nurodytas šio pavyzdžio ant-raštėje. Išeiga: 80 %.
[0100] 15 Pavyzdys
[0101] (-)-[ ip- etil- la-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7,- heksahidro- 12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io] 2 -(-)- L- dibenzoiltartratas ( IV)
[0102] 17,3 g [ l-etil-1,2, 3, 4, 6, 7-heksahidro-12H-indol[ 2, 3-a] chinolizin-5-io]2 (-)-L-dibenzoiltartrato ir 1,35 g paraformaldehido suspenduoja mišinyje, susidedančiame iš 160 ml acetonitrilo ir 10 ml metanolio, dar pridedama 0,4 g trietilamino, ir tą mišinį maišo kambario tempe-ratūroje 24 valandas. Iš reakcijos mišinio išfiltruoja produktą, kurio pavadinimas nurodytas pavyzdžio ant-raštėje, 0°C temperatūroje, kristalų formos, praplaunamas du kartus metanoliu, kurio kiekis iš viso sudaro 10 ml, ir išdžiovina.
[0103] Svoris: 14,4 g; išeiga: 78 %.
1. (-)-ip-etil-la- (hidroksimetil)-1,2, 3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindol[ 2,3-a] chinolizino, kurio formulė yra (I),gavimo būdas
4. (-) -lp-etil-la-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indol[ 2, 3-a] chinolizino, formulė (I),
5. Būdas pagal bet kuri, iš punktų nuo 1 iki 4, besiskiriantis tuo, kad vykdo 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidro-indol[ 2, 3-a] chinolizino, formu-lė (II), arba jo druskos, gautos su optiškai aktyvia medžiaga, reakciją su paraformaldehidu, dalyvaujant maksimaliai 0,1 ekvimolinio bazės kiekio, tempera-tūroje, artimoje kambario temperatūrai, protoniniame arba bipoliariniame aprotoniniame tirpiklyje arba šių tirpiklių mišinyje.
6. Būdas pagal bet kuri, iš punktų nuo 1 iki 4, besiskiriantis tuo, kad l( 3- etil- la-( hidroksimetil) - 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro- 12H- indol[ 2, 3- a] chinolizin- 5- io druską redukuoja, formulė ( IV), cheminio redukavimo agentu, geriausia - su natrio borohidridu, ar-ba katalitiškai hidrinant pasirinktinai dalyvaujant ka-talizatoriui - paladžiui ant medžio anglies.
7. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip laisvą bazę naudoja pati, pradini, jungini,l- etil- 2, 3, 4, 6, 7, 12- heksahidroindol[ 2, 3- a] chinoliziną, formulė ( II).
l- etil- 2, 3, 4, 6, 7, 12- heksahidroindol[ 2, 3- a] chinoliziną, formulė ( II). 8 . 1- etil- l-( hidroksimetil)- 1, 2, 3, 4, 6, 7- heksahidro- 12H-indol[ 2, 3- a] chinolizinas, formulė ( III)