[LT] Išradimas skirtas efektyvioms prieš bakterines infekcijas 3-cefem-4-karboksirūgšties 1-/2,2-dimetilpropioniloksi/-etilo esterio abiejų diastereomerų rūgščių prijungimo kristalinėmis druskoms, kurių bendra formulė II, kurioje X yra fiziologiškai tinkamas vienbazės arba daugiabazės neorganinės arba organinės rūgšties anijonas, ū=N-OH grupė yra sin-padėtyje, farmacinėms kompozicijoms, kurios turi tokius cefemo darinius, cefemo darinių gavimo būdui, taip pat cefemo darinių panaudojimui kovai su bakterinėmis infekcijomis.
[EN]
[0001] Išradimas skirtas kristalinėms, žarnyne rezorbuojamoms 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-oksiimino-acetąmido)-3-metoksimetil-3-cefem-4-karboksirūgšties 1- (2,2-dimetilpropioniloksi)etilo esterio diastereomerų druskoms
[0002]
[0003] VFR paraiškoje patentui P 38 04 841 (Europos patentas A-O-329 008) aprašomi 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z) - oksiimino-acetamido)-3-metoksimetil-3-cefem-4-karboksi-rūgšties esteriai. Iš jų ypač įdomus I formulės esteris, kadangi jis įvairių rūšių gyvūnų žarnynuose gerai rezorbuojamas ir po rezorbcijos autogeninių fermentų vėl greitai ir pilnai suskaldomas iki antibiotiškai aktyvaus cefalosporino, turinčio laisvą karboksilo gru-pę.
[0004] VFR paraiškoje patentui P 39 19 259 (Europos patentas A-0-402 806) aprašomas stechiometrinės I formulės esterio ir sulforūgščių kristalinės druskos, kurios, būda-mos labai stabilios, turi daugiau privalumų, negu I for-mulės laisvos bazės.
[0005] I formulės esteris turi asimetrinį anglies atomą esterio etilo grupės 1-oje padėtyje. VFR paraiškoje patentui P 39 19 259 aprašytos druskos yra diastereomerų mišiniai.
[0006] Panašūs diastereomerų mišiniai yra ir cefotiam-heksetilo, cefuroksim-aksetilo, cefpodoksim-proksetilo ir DVE 28271 atveju.
[0007] Ankstesnių bandymų duomenimis, tiriant tokio pobūdžio cefemo esterių žarnyno rezorbcijos mechanizmą, este-rinės etilo grupės stereochemij a 1 padėtyje neturi jo-kios įtakos žarnyno rezorbcijai. Cefotiam-heksetilo di-astereomerų atveju tai eksperimentiškai nustatė
[0008] [T. Nishimuro ir kt., The Journal of Antibiotic Vol. XI
[0009] (1987) , 81-90] .
[0010] Todėl buvo labai netikėta, kai paaiškėjo, kad I for-mulės išskirstytų diastereomerų druskų rezorbciją žar-nyne labai skiriasi, t. y. geriau rezorbuojamas diastereomeras pasižymi stipresniu biopajėgumu negu diaste-reomerų mišinys, kuris aprašytas VFR paraiškoje patentui P 39 19 259.
[0011] Todėl šio išradimo objektas yra II formulės diaste-reometriškai grynos druskos, kurių C=N-OH grupė yra sinpadėtyje. Iš abiejų diastereomerų su [ 1S] konfigū-racija esterinėje grupėje tinkamesnis yra mažiau poliarinis, pasižymintis stipresniu biopajėgumu, diastereomeras.
[0012] Bendroje formulėje II HX yra vienbazė arba daugiabazė rūgštis, kur X gali būti neorganinis arba organinis fioziologiškai tinkamas anionas.
[0013] Neorganinės rūgšties atveju HX yra, pavyzdžiui, stechi-ometrinis HC1, HBr, HJ, HBF, HN03, HC104, H2S04 arba H3P04 kiekis. Organinės rūgšties atveju HX yra alifa-tinės arba aromatinės sulforūgštys. Išskirtinos yra ne-organinės rūgštys HC1, HBr, ir H2S04, taip pat organinės rūgštys - metansulforūgštis, etansulforūgštis, benzen-sulforūgštis, p- toluensulforūgštis ir 4- etilbenzensul-forūgštis. Ypatingai išskirtinos yra benzensulforūgš-tis, p- toluensulforūgštis ir 4- etilbenzensulforūgštis.
[0014] Išradimo objektas taip pat yra II formulės diaste-reomerinių junginių gavimo būdai, kurie skiriasi tuo, kad
[0015]
[0016] ir jie paverčiami II formulės išskirstytais diastereo-merais.
[0017] Reikalingas pagal 1 metodą III formulės diastereomerų mišinio gavimas aprašytas VFR paraiškoje patentui P 38 04 841.
[0018] Diastereomerai išskirstomi chromatografuoj ant per silikageli,, tirpikliais naudojant tolueną ir etilacetatą. Tolueneo ir etilo acetato santykis gali kisti plačiose ribose nuo 3:1 iki 20:1, geriausia sritis - nuo 10:1 iki 15:1. Vienai išskirstomo mišinio daliai išskirstyti naudojama 20-80 dalių silikagelio, optimaliausia - 30-50 dalių.
[0019] Tokiu būdu gauti švarūs III formulės diastereomerai pa-verčiami II formulės druskomis, naudojant metodus, kurie jau aprašyti VFR patentuose P 38 04 841 ir P 39 19 259 diastereomerų mišiniams.
[0020] Mažiau poliarinis II formulės diastereomeras gaunamas pagal 2 metodą, kristalinant diastereomerų mišinius iš organinių tirpiklių.
[0021] Įprastinėmis kristalizacijos sąlygomis medžiaga tirpik-lyje tirpinama, kaitinant iki užvirimo. I ir II for-mulių junginiai šiomis sąlygomis suskyla. Tačiau druskas galima perkristalinti pagal žemiau aprašytą metodą.
[0022] Diastereomerų mišinio viena dalis iš pradžių ištir-pinama 1-5 organinio tirpiklio dalyse, geriau .1-2 dalyse, pavyzdžiui, dimetilformamide ar dimetilacetamide. Gautas tirpalas lašinamas i, 5-50 kartų didesni, organinio tirpiklio (pavyzdžiui, alkoholio, esterio, eterio, ketono, nitrilo) tūri, kaip, pavyzdžiui, i, metanoli,, etanoli,, n-propanoli,, izopropanoli,, n-butanoli,, tret-butanoli,, etilacetatą, butilacetatą, acetoną, dietilo eteri,, diizopropilo eteri, ir acetonitrilą. Tikslinga naudoti 10-20 kartų didesni, n-propanolio, izopropanolio ir n-butanolio tūri,.
[0023] Sulašinimo trukmė gali būti nuo 10 min. iki 2 vai., tikslingiausia nuo 30 min. iki 1 vai. Pilnai kristalizacijai dar maišoma 1-18 vai., geriausia 3-6 vai. Temperatūrą reikia palaikyti 0-40°C, geriausia 20-25°C.
[0024] Gautos druskos išskiriamos įprastiniais laboratoriniais metodais, pavyzdžiui, filtracija, ir aukštame vakuume (<1 Tor), džiovinimui naudojant, pavyzdžiui, fosforo pentoksidą, pašalinami tirpiklių pėdsakai.
[0025] Aukščiau aprašytą procesą panaudojus keletu kartų, gaunamas grynas II formulės diastereomeras (HX = p-toluen-sulforūgštis), pasižymintis aukšta rezorbcija žarnyne.
[0026] Pagal 3 metodą gaunamas IV formulės junginys diastereo-merų mišinio pavidalu aprašytas VFR patente P 38 04 841.
[0027] Diastereomerus galima išskirstyti, kristalinant V for-mulės druskas:
[0028] V formulės HY yra vienbazė arba daugiabazė rūgštis, o Y gali būti neorganinis arba organinis anijonas.
[0029] Neorganinės rūgšties atveju HY gali būti, pavyzdžiui, HC1, HBr, HJ, HN03, HC104, HSCN, H2S04 arba H3P04. Or-ganinių rūgščių atveju HY gali būti alifatinės arba aromatinės sulforūgštys, karboksirūgštys ir fosfonio rūgštys. Pavyzdžiui, galima naudoti šias organines rūgštis: Benzensulforūgštį, p-toluensulforūgštį, 4-etilbenzensulforūgštį, 4-chlorbenzensulforūgšti, 4-brom-benzensulforūgštį, 2-mezitilensulf orūgšti,, 4-difenil-sulforūgštį, naftalen-1, 5-disulforūgšti,, metansulfo-rūgšti,, etansulforūgšti,, dodecilsulforūgštd,, kamforsul-forūgštį, oksalo rūgštį.
[0030] Pirmenybę galima teikti šiems rūgštiniams komponentams: HC1, HBr, benzensulforūgščiai, p-toluensulforūgščiai, 4-etilbenzensulforūgščiai ir 4-difenilsulforūgščiai.
[0031] V formulės druska gaunama, sumaišant IV formulės dia-stereomerų mišinio ir rūgštinio HY komponento tirpalus. Organiniais tirpikliais naudojami, pavyzdžiui, esteriai ir eteriai, alkoholiai, ketonai, angliavandeniliai, nitrilai ir halogeniniai angliavandeniliai ir jų mi-šiniai. Pirmenybė teiktina, pavyzdžiui, benzenui, to-luenui, etilacetatui, butilacetatui, metanoliui, etano-liui, n-propanoliui, izopropanoliui, tret-butanoliui, diizopropilo eteriui, acetonitrilui, dichlormetanui, acetonui ir jų mišiniams.
[0032] Neorganinių rūgščių atveju, jeigu organinis tirpiklis tirpsta vandenyje, tirpikliu gali būti naudojamas ir vanduo. HC1 ir HBr tirpalai organiniuose tirpikliuose gaunami, pavyzdžiui, leidžiant vandenilio chloridą, arba vandenilio bromidą, arba taip pat iš acetil-halogenidų, fosforhalogenidų bei fosforoksihalogenidų ir alkoholio (halogenas = Cl, Br).
[0033] Vieno iš diastereomerų išeigai padidinti yra svarbus IV formulės ir rūgštinio komponento santykis. Dia-stereomerų mišinio vienam ekvivalentui naudojama 0,2-2,0, tikslingiausia 0,3-1,0 rūgštinio komponento ekvi-valentas .
[0034] Rūgštinis komponentas pridedamas kambario temperatūro-je. Pilnam nusodinimui, priklausomai nuo rūgštinio komponento ir tirpiklio, papildomai maišoma dar iki 10 va-landų. Esant reikalui, pilnam nusodinimui šaldoma nuo kambario temperatūros iki -78°C.
[0035] Gautas druskas nufiltravus, esant reikalui, jos valomos kristalinant. Tam tikslui naudojami aukščiau aprašyti tirpikliai ir jų mišiniai. Optimalaus tirpiklio pa-sirinkimas priklauso nuo naudojamo rūgštinio komponento. Pavyzdžiui p-toluensulforūgšties druskai tinka metanolis, etanolis, n-propanolis ir izopropanolis.
[0036] Metodas skiriasi tuo, kad IV formulės diastereomerų nusodinimas vykdomas dviem viena po kitos einančiomis dalinėmis stadijomis. Pavyzdžiui, apjungiant IV for-mulės diastereomerų mišinio tirpalą su rūgštinio HY komponento tirpalu, iš pradžių nusodinamas ir atskiriamas filtruojant mažiau tirpus V formulės diastereomeras, o po filtracijos iš tirpalo nusodinamas daugiau tirpus V formulės diastereomeras. Vykdant paeiliui dalines stadijas, rūgštinis komponentas HY gali būti vienodas arba skirtingas, be to skirtingi rūgštiniai HY komponentai gali būti pridedami bet kokia tvarka. Pavyzdžiui, kai rūgštinis HY komponentas pasi-rinktas teisingai, iš pradžių galima nusodinti labiau poliarini, IV formulės diastereomerą arba labiau nepo-liarinį diastereomerą blogiau tirpios druskos pavidalu.
[0037] Parinkus rūgštini, komponentą, abu V formulės diastereomerus galima gauti grynu pavidalu. Pavyzdžiui, naudojant vandenilio chloridą arba vandenilio bromidą, gaunamas labiau poliarinis diastereomeras, o panaudojus benzensulforūgštd,, 4-etilbenzensulf orūgšti,, bifenilsul-forūgšti arba p-toluensulforūgštį, gaunamas mažiau poliarinis diastereomeras.
[0038] Panašiai IV formulės diastereomerų mišinius galima gauti iš VI formulės junginių.
[0039] Šioje formulėje grupė R1 yra peptidų chemijoje įprasta amino grupės apsauginė grupė, pavyzdžiui formilo, tret-butoksikarbonilo, fenoksiacetilo, fenilacetilo, aliloksikarbonilo, benziloksikarbonilo ir 4-nitrobenziloksi-karbonilo grupė.
[0040] Apsauginių grupių atskėlimas vyksta žinomais būdais. Pvz., formilo grupę ir tret-butiloksikarbonilo grupę galima atskelti rūgšties pagalba. Fenoksiacetilo grupę ir fenilacetilo grupę galima atskelti fosforo pentachlorido pagalba arba fermento penicilinacilazės pagalba. Esant aliloksikarbonilo grupei, atskėlimas vykdomas Pd[ P (C6H5) 3] 4. Benziloksikarbonilo grupę ir 4-nitrobenziloksikarbonilo grupę galima pašalinti hidro-litiškai.
[0041] Atskeliant fenoksiacetilo grupę arba fenilacetilo grupę fosforo pentachlorido pagalba esant nenutrūkstamam pro-cesui, gaunamas didesnis kiekis labiau poliarinio diastereomero hidrochlorido; apdorojant dalyvauja nepaša-linti mišrus fosforo rūgšties esteriai - chloranhid-ridai, kurie lėtai išskiria vandenilio chloridą.
[0042] Iš VI formulės junginių galima gauti diastereometriškai grynus V formulės junginius tuo būdu, kad iš pradžių atskiriami diastereomerai ir po to atskeliama apsauginė grupė. Diastereomerus galima atskirti kristalinant arba chromatografiškai, be to, sąlygos pasirenkamos priklausomai nuo apsauginės R1 grupės. Pavyzdžiui, jeigu R1 yra fenoksiacetilo grupė, tai diastereomerus galima išskirti chromatografuoj ant per silikagelį, panaudojant organinių tirpiklių mišinį.
[0043] Kita alternatyva IV formulės gryniems diastereomerams gauti išplaukia iš VII formulės Šifo bazių, kur R2 yra fenilo arba naftilo liekana, kurioje gali būti (C1-C4)-alkilas, fenilas, metoksigrupė, halogenas (pavyzdžiui, fluoras, bromas, chloras, jodas) arba nitrogrupė, kaip pakaitai.
[0044] VII formulės Šifo bazių diastereomerų mišinys išskirs-tomas arba chromatografuoj ant per silikagelį, arba frakcinės kristalizacijos metodu. Grįžtamas Šifo su-skaldymas iki IV formulės grynų diastereomerų vykdomas žinomais metodais, pavyzdžiui, panaudojant rūgštinę hidrolizę arba Girard-T-reagentą.
[0045] Iš V formulės diastereomeriškai grynų druskų žinomais metodais gaunamos IV formulės diastereomerinės bazės ir paverčiamos į II formulės diastereomerines druskas, kaip aprašyta VFR patentuose P 38 04 841 ir P 39 19 259.
[0046] Šio išradimo svarba yra ta, kad II formulės mažiau poliarinis diastereomeras yra labiau rezorbuojamas žar-nyne. Tai iliustruoja 1 lentelėje pateikti p-toluen-sulforūgšties druskos duomenys.
[0047]
[0048] Išradime siūlomi II formulės junginiai peroraliai įve-dami įprastų farmacinių kompozicijų formoje, pavyz-džiui, kapsulėmis, tabletėmis, milteliais, sirupais ar-ba suspensijomis. Dozė priklauso nuo paciento amžiaus, simptomų ir kūno svorio, taip pat nuo gydymo trukmės. Tačiau kaip taisyklė, ji sudaro maždaug nuo 0,1 g iki 5 g per dieną, geriausia maždaug 0,2 g - 3 g per dieną. Tikslingiausiai junginiai įvedami išskirstytomis dozė-mis, pavyzdžiui, 2-4 kartus per dieną, tad vienkartinė dozė gali sudaryti, pavyzdžiui 50-500 mg biologiškai aktyvios medžiagos.
[0049] Oralinės kompozicijos gali turėti įprastus nešiklius ir (arba) skiediklius. Pavyzdžiui, kapsulėms arba table-tėms, panaudojami rišikliai, pavyzdžiui, želatina, sor-bitolis, polivinilpirolidonas arba karboksimetilceliu-liozė, skiedikliai, pvz., laktozė, cukrus, krakmolas, kalcio fosfatas arba polietilenglikolis, sutepančios medžiagos, pavyzdžiui, talkas arba magnio stearatas. Skystoms kompozicijoms, pavyzdžiui, vandeninėms arba aliejinėms suspensijoms, tinka sirupai arba įprastinės žinomos sudėties formos.
[0050] Pateikti pavyzdžiai iliustruoja pagal išradimą I for-mulės junginių 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-oksi-imino-acetamido)-3-metoksi-metil-3-cefem-4-karboksi-rūgšties 1,1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilo esterių diastereomeriškai grynų druskų gavimą, plačiau paaiš-kina išradimą, tačiau jie neapriboja jo apimties.
[0051] Paruošiamoji stadija
[0052] 2-( 2- tritilaminotiazol- 4- il)- 2- ( Z)- tritiloksiimino- acto rūgšties chloranhidridas (tritil=trifenilmetilas)
[0053] Į 42,0 g (54 mmol) 2(-2-tritilaminotiazol-4-il)-2-(Z)-tritiloksiiminoacto rūgšties trietilamonio druskos 400 ml bevandenio metileno chlorido tirpalą - 70°C temperatū-roje per 30 min sulašinama 11,4 g (55 mmol) fosforo pentachlorido, ištirpinto 200 ml bevandenio metileno chlorido, palaikant reakcijos mišinio temperatūrą ne aukščiau -50°C. Palaikius 60 min -70°C temperatūroje,
[0054] tirpiklis nugarinamas vakuume (vonios temperatūra neturi viršyti 30°C). Po to trumpai džiovinama giliame vakuume. Tokiu būdu gautas nevalytas produktas tirpinamas 100 ml bevandenio metileno chlorido ir naudojamas acilinimui.
[0055] 1 Stadija
[0056] 3- metoksimetil- 7-( 2-( 2- tritilaminotiazol- 4- il)- 2-( Z) - tritiloksi iminoacetamido) - 3- cefem- 4- karboninės rūgš-ties 1-( 2, 2- dimetilpropioniloksi)- etilo esteris
[0057] I 14,0 g (57 mmol) 7-amino-3-metoksimetil-3-cefem-4-karboksirūgšties 160 ml bevandenio metileno chlorido suspensiją 0°C temperatūroje lėtai pridedama 9,5 ml (64 mmol) DBV ir maišoma dar 30 min 0°C temperatūroje. Po to pridedama 20,8 g (81 mmol) 2,2-dimetilpropiono rūgšties 1-jodetilo esterio, maišoma dar 30 min 0°C temperatūroje ir paliekama sušilti iki kambario tem-peratūros 30 min laikotarpyje. Vėl atšaldžius iki 0°C, sulašinamas grynas 2(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-(Z)-tritiloksiiminoacto rūgšties chloranhidridas (apy-tikriai 54 mmol), ištirpintas 100 ml metileno chlorido ir dar maišoma 2 vai 0°C temperatūroje. Reakcijos mi-šinys koncentruojamas vakuume. Liekana tirpinama etil-acetate, tirpalas kelis kartus perplaunamas 5 % natrio tiosulfato tirpalu, po to sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir sočiu natrio chlorido tirpalu. Organinė fazė džiovinama natrio sulfatu ir sausai nugarinama vakuume. Produktas valomas, chromatografuo j ant per silikageli, (35 — 7 0(j.įj.) (kolonėlė: 50 cm x 8,5 cm, toluolas/etilacetatas = 5/1) . Išeiga: 36, 5 (66 %) . Diastereomerų santykis 1/1.
[0058] 17 g diastereomerų mišinio chromatografuojama per silikageli, (35 - 70 |xm, kolonėlė:46 x 7,5 cm), panaudojant tolueno/etilacetato mišinį (15/1), ištekėjimo greitis - 50 ml/min. Sukoncentravus vakuume, gaunama 6,0 g ne-poliarinio 1 diastereomero ir 4,5 g poliarinio 2 diastereomero.
[0059] 1H - BMR (DMSO - d6, 270 MHz) : 5 = 1,15 (singletas, 9H, C (CH3) 3) , 1,50 (dubletas 3H, 0CH(CH3)0), 3,20 (singletas, 3H, OCH3) , 3,57 (AB-sistema, 2H, SCH2) , 4,5 (singletas, 2H, CH20) , 5, 25 (dubletas, 1H, H-6), 5,89 (dvigubas dubletas, 1H, H-7), 6,59 (singletas, 1H, tiazolas-H) , 6,89 (kvadrupletas, 1H, 0CH(CH3)0), 7,12-7,37 (multipletas, 3 OH, aromatiniai H), 8,75 (singletas 1H, NH), 9,90 (dubletas, 1H, amido NH).
[0060] :H - BMR (CDC13, 270 MHz): 8 1,22 (singletas, 9H, C (CH3) 3) , 1,56 (dubletas, 3H, 0CH(CH3)0), 3,30 (singletas, 3H, OCH3), 3,39 (AB sistema, 2H, SCH2) , 4,27 (singletas, 2H, CH20) , 5, 05 (dubletas, 1H, H-6), 6,04 (dvigubas dubletas, 1H, H-7), 6,41 (singletas, 1H, tiazolas-H), 6,75 (singletas, 1H, NH) , 7,04 (kvadrupletas, 1H, 0CH(CH3)0), 7,10 - 7,44 (multipletas, 30H, aromatiniai H).
[0061] 3 Stadija
[0062] 7-( 2- ( 2- aminotiazol- 4- il) - 2-( Z) - oksiiminoacetamido)- 3-metoksimetil- 3- cefem- 4- karboksirūgšties 1- ( 2, 2- dimetilpropioniloksi)- etilo esteris
[0063] 6,0 g (5,9 mmol) 1 diastereomero iš 2 stadijos tirpalas 15-je ml skruzdžių rūgšties lašinant sumaišomas su 3 ml vandens. Maišoma 90 min kambario temperatūroje, po to - 30 min 0°C temperatūroje. Išsikristalinęs trifenilkar-binolis nufiltruojamas ir perplaunamas nedideliu kiekiu praskiestos vandeniu skruzdžių rūgšties (1/5). Filt-ratai sumaišomi, pridedama 60 ml etilacetato ir 30 ml vandens ir šaldant ledų vonioje su 2 N natrio šarmo tirpalu nustatoma pH reikšmė 3,0. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 2 kartus po 50 ml vandens ir vėl sumaišomas su 50 ml vandens. Pridedama 40 % natrio šarmo tirpalo iki pH = 6,5 (tirpalo temperatūra neturi viršyti 10°C) . Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunama sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu ir koncentruojamas vakuume, iki ketvirtadalio pradinio tūrio. Tokiu būdu gautas tirpalas sulašinamas X 150 ml diizopropilo eterio. Maišoma 60 min prie kambario temperatūros, produktas nusiurbiamas, perplaunamas diizopropilo eteriu, 18 vai džiovinamas ore, po to vakuume virš fosforo pentoksido. Išeiga: 1,7 g (54 %).
[0064] 1H - BMR (DMSO - d6, 270 MHz) : 5 = 1,15 (singletas, (9H, C(CH3)3), 1,48 (dubletas, 3H, 0CH(CH3)0, 3,20 (singletas, 3H, OCH3) , 3,55 (AB - sistema, 2H, SCH2) , 4,13 (singletas, 2H, CH20) , 5,21 (dubletas, 1H, H-6) , 5,85 (dvigubas dubletas, 1H, H-7), 6,65 (singletas, 1H, tiazolas-H), 6,87 (kvadrupletas, 1H, 0CH(CH30), 7,11 (singletas, 2H, NH2) , 9,47 (dubletas, 1H, amido NH) , 11,28 (singletas, 1H, NOH).
[0065] Tokiu pat būdu apdorojama 4,5 g (44 mmol) 2 diastereomero, gauto 2 stadijoje. Išeiga: 1,7 g (71 %) .
[0066] XH - BMR (DMSO - d6, 270 MHz) : 5 = 1,16 (singletas, 9H, C(CH3)3), 1,49 (dubletas, 3H, 0CH(CH3)0), 3,20 (singletas, 3H, OCH3) , 3,55 (AB sistema, 2H, SCH2) , 4,12 (singletas, 2H, CH20), 5,19 (dubletas, 1H, H—6), 5,82 (dvigubas dubletas, 1H, H-7), 6,66 singletas, 1H, tiazolas-H), 6,93 (kvadrupletas, 1H, 0CH(CH3)0), 7,10 (singletas, 2H, NH2) , 9,45 (dubletas, 1H, amido NH) , 11,29 (singletas, 1H, NOH).
[0067] 4 Stadija
[0068] 7- ( 2-( 2- aminotiazol- 4- il)- 2-( Z)- oksiiminoacetamido)- 3-metoksimetil- 3- cefem- 4- karboksirūgšties 1- ( 2, 2- dimetilpropioniloksi)- etilo esterio p- toluensulfonatas 1 Diastereomeras 1 g (1,85 mmol) 1 diastereomero iš 3 stadijos suspensija 35-uose ml n-propanolio sumaišoma su 383 mg (2,0 mmol) p-toluensulforūgšties monohidrato 1 ml n-propanolio. Kieta medžiaga ištirpsta, ir po kelių min pradeda kristalintis druska. Dar 1 vai maišoma kambario temperatūroje, po to produktas nufiltruojamas ir plaunamas 5 ml n-propanolio ir 10 ml diizopropilo eterio. 18 vai džiovinama ore, po to - giliame vakuume virš kalcio chlorido ir parafino. Išeiga: 1,09 g (83 %) .
[0069] ( a) 0° = +48,8 (c = 1, metanolis) . Lyd. temp. >200°C (skyla).
[0070] - BMR (DMSO - d6, 270 MHz): 8 = 1,15 (singletas, 9H, C(CH3)3), 1,48 (dubletas, 3H, 0CH(CH3)0), 2,29 (single-
[0071] tas, 3H, arilas-CH3) , 3,20 (singletas, 3H, OCH), 3,59 (AB - sistema, 2H, SCH2) , 4,14 (singletas, 2H, CH20) , 5,24 (dubletas, 1H, H-6), 5,85 (dvigubas dubletas, 1H, H-7), 6,82 singletas, 1H, tiazolas-H), 6,87 (kvadrupletas, 1H, 0CH(CH3)0, 7,08-7,15 ir 7,45-7,52 (2 x multipletas, 2 x 2H, aromatiniai H), 8,0-8,8 (išplitęs, 3H, NH) , 9,67 (dubletas, 1H, amido NH), 12,04 (singletas, 1H, NOH).
[0072] Iš 1,6 g (2,5 mmol) 2 diastereomero, gauto 3 stadijoje, kristalinant iš 15 ml n-propanolio, gaunama p-toluen-sulforugšties druska. Išeiga: 1,4 g (66 %) (a) D 20 = +12,7 (c = 1, metanolis). Lyd. temp. > 200°C (skyla).
[0073] XH - BMR (DMSO - d6, 270 MHz): 8 = 1,17 (singletas, 9H, C(CH3)3), 1,49 (dubletas, 3H, 0CH(CH3)0), 2,29 (singletas, 3H, aril-CH3) , 3,21 (singletas, 3H, OCH3) , 3,57 (AB-sistema, 2H, SCH2) , 4,13 (singletas, 2H, CH20) , 5,22 (dubletas, 1H, H-6), 5,82 (dvigubas dubletas, 1H, H-7), 6,85 (singletas, 1H, tiazolas-H), 6,94 (kvadrupletas, 1H, 0CH(CH3)0, 7,08-7,16 ir 7,45-7,52 (2 x multipletas, 2 x 2H, aromatiniai H), 8,4-8,9 (išplitęs, 3H, NH3) , 9,68 (dubletas, 1H, amido NH) , 12,12 (singletas, 1H,
[0074] 2 Pavyzdys
[0075] 7- ( 2-( 2- aminotiazol- 4- il)- 2-( Z)- oksiiminoacetamido) - 3-metoksimetil- 3- cefem- 4- karboksirūgšties 1- ( 2, 2- dimetilpropioniloksi)- etilo esterio p- toluensulfonatas (1 diastereomeras
[0076] 50 g (70 mmol) 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-oksiiminoacetamido) -3-metoksimetil-3-cefem-4-karboksirūgš-ties 1- (2,2-dimetilpropioniloksi)etilo esterio p-to-luensulfonato (1 diastereomeras/2 diastereomeras = 63/37) lėtai šildant ištirpinama 65 ml dimetilacetami-do. Tirpalas sulašinamas per 1 vai į 450 ml n-propanolio. Pilnai kristalizacijai pasiekti dar 4 vai maišoma kambario temperatūroje, produktas nufiltruojamas, praplau-namas paeiliui n-propanoliu ir diizopropilo eteriu ir džiovinamas iš pradžių ore, po to vakuume virš fosforo pentoksido. Išeiga: 29,5 g (59 %) ; 1 diastereomeras/2 diastereomeras = 79/21.
[0077] Esant reikalui, po trijų perkristalinimų iš 65 ml di-metilacetamido ir 450 ml-propanolio gaunama 8 g (25 %) 1 diastereomero daugiau kaip 97 % grynumo.
[0078] Spektriniai duomenys atitinka 1 diastereomero, gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Diastereomerų santykis nustatomas aukšto slėgimo skystinės chromatografijos pagalba (Lichrospher 60, RP - select B, 125x4 mm, metanolis/vanduo = 5/6 su 0,12 % amonio dihidrofosfato, pH = 2,3, ištekėjimo greitis: 1 ml/min, detekcija prie A = 228 nm, sulaikymo laikai: 1 diastereomeras: 14,6 min 2 diastereomeras: 11,7 min).
[0079] 1 Stadija
[0080] 3- metoksimetil- 7- fenoksiacetamido- 3- cefem- 4- karboksi-rūgšties natrio druska
[0081] Natrio druska gaunama iš karboksirūgšties (Fujimoto ir kt., J. Antibiotic XL /1987/ 370-84).
[0082] 50,3 g (133 mmol) karboksirūgšties ir 11,7 g (140 mmol) natrio hidroksikarbonato maišoma su 900 ml vandens. Nufiltravus ir išdžiovinus, šaldant gaunama natrio druska. Išeiga: 47,8 g (67 %) .
[0083] :H - BMR (D20, 270 MHz): 8 = 3,28 (singletas, 3H, OCH3) , 3,42 (AB - sistema, 2H, SCH2) , 4,16 (AB - sistema, 2H, CH20) 4, 72 (AB - sistema, 2H, OCH2CO) , 5,12 (dubletas, 1H, H-6), 5,67 (dubletas, 1H, H-7), 6,98-7,12 ir 7,32-7,42 (2 x multipletas, 5H, aromatiniai H) .
[0084] 2 Stadija
[0085] 3- metoksimetil- 7- fenoksiacetamido- 3- cefem- 4- karboksi-rūgšties 1-( 2, 2- dimetilpropioniloksi) eilo esteris
[0086] 42,8 g (107 mmol) 3-metoksimetil-7-fenoksiacetamido-3-cefem-4-karboksirūgšties natrio druskos, ištirpintos 430 ml bevandenio dimetilformamido sumaišoma su 25,7 g (100 mmol) 2,2-dimetilpropiono rūgšties 1-jodetilo esterio. Reakcijos mišinys maišomas kambario tempe-ratūroje dar 1 vai, po to išpilamas i, mišinį iš 2,5 1 vandens ir 1,5 1 etilacetato. Vandeninis sluoksnis dar kartą ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džio-vinami magnio sulfatu ir nugarinami vakuume. Išeiga: 50,3 g (98 %) ; 1 diastereomeras/2 diastereomeras = 50/50.
[0087] 3 stadijoje gautas diastereomerų mišinys atskiriamas vidutinio slėgimo chromatografijos pagalba (silikagelis: 35-70 Įim, 1 g medžiagos 40 g silikagelio, toluenas/etilacetatas/diizopropilo eteris = 120/15/6).
[0088] :H - BMR (DMSO - d6, 270 MHz): 8 = 1,14 (singletas, 9H, C(CH3)3), 1,48 (dubletas, 3H, 0CH(CH3)0), 3,21 (sing-
[0089] lėtas, 3H, OCH3) , 3, 59 ( AB- sistema, 2H, SCH2), 4, 14 ( singletas, 2H, CH20) , 4, 52 ( dubletas, 2H, OCH2CO) , 5, 18 ( dubletas, 1H, H- 6), 5, 78 ( dvigubas dubletas, 1H, H- 7), 6, 87 ( kvadrupletas, 1H, 0CH( CH3) 0, 6, 9- 7, 0 ir 7, 25- 7, 32 ( 2 x multipletas, 5H, aromatiniai H), 9, 13 ( dubletas, 1H, amido NH).
[0090] * H - BMR ( DMSO - d6, 270 MHz) : 5 = 1, 17 ( singletas, 9H, C( CH3) 3), 1, 49 ( dubletas, 3H, 0CH( CH3) 0), 3, 22 ( singletas, 3H, OCH3) , 3, 60 ( AB- sistema, 2H, SCH2) , 4, 13 ( singletas, 2H, CH20), 4, 52 ( dubletas, 2H, OCH2CO) , 5, 18 ( dubletas, 1H, H- 6), 5, 75 ( dvigubas dubletas, 1H, H- 7), 6, 90- 6, 99 ( multipletas, 4H, aromatiniai H ir 0CH( CH3) 0), 7, 20- 7, 32 ( multipletas, 2H, aromatiniai H), 9, 12 ( dubletas, 1H, amido NH) .
[0091] 4 Stadija
[0092] 7- amino- 3- me toks imeti1- 3- cefem- 4- karboks i rūgsties 1 -
[0093] ( 2, 2- dimetilpropioniloksi)- etilo esteris 1 Diastereomero p- toluensulfonatas
[0094] Tirpalas iš 3, 93 g ( 7, 8 mmol) 3 stadijos 1 diastereomero ir 1, 07 ml ( 8, 45 mmol) N, N- dimetilanilino 39 ml bevandenio metileno chlorido - 40°C temperatūroje sulašinamas į 1, 94 g ( 9, 32 mmol) fosforo pentachlorido
[0095] 32 ml bevandenio metileno chlorido tirpalą, išlaikant tirpalo temperatūrą ne aukščiau - 25°C. Paliekama sto-vėti 2 vai, kol temperatūra pakyla iki - 10°C, po to iš karto pridedama 19, 4 ml izobutanolio. Po 10 min reakcijos tirpalas išpilamas i, 250 ml sotaus natrio hidroksikarbonato tirpalo ir 250 ml etilacetato mišinį ir kaip galima greičiau atskiriamas organinis sluoksnis. Vandeninis sluoksnis dar kartą ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami magnio sulfatu ir nugarinami vakuume. Liekana tirpinama 5 ml etilacetato ir sumaišoma su 1,47 g (7,47 mmol) p-toluensulforūgš-ties monohidrato tirpalu 10- je ml etilacetato. Produktas filtruojamas, plaunamas etilacetatu ir džiovinamas virš fosforo pentoksido vakuume. Išeiga: 2,57 g (61 %).
[0096] *H - BMR (DMSO - d6, 270 MHz) : 8 = 1,15 (singletas, 9H, C(CH3)3), 1,48 (dubletas, 3H, 0CH(CH3)0), 2,29 (singletas, 3H, arilas-CH3, 3,23 (singletas, 3H, OCH3) , 3,69 (AB - sistema, 2H, SCH2) , 4,16 singletas, 2H, CH20) , 5,24 ir 5,28 (2 x dubletas, 2 x 1H, H-6 ir H-7) , 6,89 (kvadrupletas, 1H, 0CH(CH3)0), 7,12 (dubletas, 2H, aromatiniai H), 7,49 (dubletas, 2H, aromatiniai H), 8,88 (singletas, 2H, NH2) .
[0097] Iš 506 mg (1 mmol) 2 stadijos 2 diastereomero pagal aukščiau aprašytą metodiką atskeliama fenoksiacetilo grupė. 2 Diastereomeras kristalinasi iš etilacetato hidrochlorido pavidalu. Išeiga: 223 mg (55 %).
[0098] *H - BMR (DMSO - d6, 270 MHz): 5 = 1,17 (singletas, 9H, C(CH3)3), 1,49 (dubletas, 3H, 0CH(CH3)O), 3,24 (singletas, 3H, OCH3) , 3,63 (AB-sistema, 2H, SCH2) , 4,20 (singletas, 2H, CH20) , 5,21 (dvigubas dubletas, 2 x 1H, H-6, ir H-7), 6,93 (kvadrupletas, 1H, 0CH(CH3)0), 9,18 (singletas, 2H, NH2) .
[0099] 5 Stadija
[0100] 3- metoksimetil- 7- ( 2(-( 2- tritilaminotiazol- 4- il)- 2- ( Z)-tritiloksiiminoacetamido- 3- cefem- 4- karboksirūgšties 1-( 2, 2- dimetilpropioniloksi)- etilo esteris ( 1 diastereomeras)
[0101] 1,5 g (2,75 mmol) 4 stadijos 1 diastereomero tozilato suspenduojama 100 ml etilacetato ir 30 ml vandens. Intensyviai maišant 0°C temperatūroje sočiu natrio bikarbonato tirpalu nustatomas pH = 6,5. Organinis sluoksnis pradžioje plaunamas 30 ml vandens, po to - sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu ir sausai nugarinamas vakuume. Išeiga: 1,03 g (98 %) .
[0102] Pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką 1,81 g (2,3 mmol) 2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-(Z)-tritiloksiiminoacto rūgšties trietilamonio druskos paverčiama i, rūgšties chloranhidridą.
[0103] Į 880 mg (2,3 mmol) esterio tirpalą 10 ml bevandenio metileno chlorido -5°C temperatūroje lašinamas rūgšties chloranhidridas 8 ml bevandenio metileno chlorido. Po 2 vai išskiriama kaip aprašyta 1 pavyzdyje. Gautas produktas chromatografuojamas, panaudojant tolueno ir etilacetato (5/1) mišinį, ir gaunamas diastereomeriškai grynas produktas. Išeiga: 2,38 g (99 %) .
[0104] Spektriniai duomenys sutampa su 1 pavyzdžio 1 diastereomero duomenimis. Tolesni keitimai atliekami ten ap-rašytais būdais.
[0105] 7- amino- 3- metoksimetil- 3- cefem- 4- karboninės rūgšties 1-( 2, 2- dimetilpropioniloksi)- etilo esteris, 1 diastereomero tozilatas ir 2 diastereomero hidrochloridas
[0106] Pagal 3 pavyzdžio 4 stadijos aprašymą fenoksiacetilo gru-pės atskėlimas, atliekamas panaudojant 3,03 g (6 mmol) 3-metoksimetil-7-fenoksiacetamido-3-cefem-4-karboksirūgš-ties 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)etilo esterio (1 diastereomeras/2 diastereomeras = 52/48). Išdžiovinti organiniai sluoksniai koncentruojami iki 10 ml tūrio. At-šaldžius iki 0°C temperatūros, hidrochlorido pavidalu išsodinamas ir nufiltruojamas 2 diastereomeras. (Išei-ga: 759 mg = 31 %) . Motininis tirpalas sumaišomas su 1,13 g (5,9 mmol) p-toluensulforūgšties monohidrato tirpalu 5 ml etilo acetato. Išsikristalinusios p-to-luensulforūgšties druskos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos nedideliu etilo acetato kiekiu ir džiovinamos virš fosforo pentoksido vakuume. Išeiga: 667 mg (23 %).
[0107] Pagal aukšto slėgio skystinės chromatografijos duomenis 1 diastereomero kiekis sudaro daugiau kaip 97 % (aukšto slėgio skystinė chromatografija: Lichrospher 100 RP - 18,5 |xm, 125 x 4 mm, ištekėjimo greitis 1 ml/min, detektavimas prie A - 254 nm, vanduo/metanolis - 52/48 su 0,1 % amonio acetato, sulaikymo laikas: 1 diastereomero = 12,1 min, 2 diastereomero = 11,8 min).
[0108] Tarpiniai produktai paverčiami galutiniais pagal aukš-čiau aprašytuose pavyzdžiuose pateiktas metodikas.
[0109] 7- amino- 3- metoksimetil- 3- cefem- 4- karboninės rūgšties 1-( 2 , 2- dimetilpropooniloksi)- etilo esteris, 1 diastereomero p- toluensulfonatas
[0110] Suspensija iš 4,88 g (20 mmol) 7-amino-3-metoksimetil-3-cefem-4-karboksirūgšties 200 ml bevandenio metileno chlorido 0°C temperatūroje sumaišoma su 3,12 ml (21 mmol) DBV. Į šiek tiek drumstą gelsvą tirpalą pridedama 4,99 g (24 mmol) 2,2-dimetilpropiono rūgšties 1-brometilo esterio ir maišoma kambario temperatūroje 3 vai. Reakcijos tirpalas išpilamas i, 600 ml sotaus natrio hidrokar-bonato ir 800 ml metileno chlorido mišini,. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas vakuume. Gautas produktas (9,3 g) tirpinamas 15 ml etilacetato ir sumaišomas su 1,9 g (10 mmol) p-toluensulforūgšties monohidrato tirpalu 10 ml etilacetato. Išsiskyrusios produkto nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos diizopropilo eteriu, džiovinamos vakuume. Išeiga: 3, 95 (36 %) ; 1 diastereomeras/2 diastereomeras = 85/15. Perkristalinant druską iš n-propanolio gaunamas grynas 1 diastereomeras, kuris toliau perdirbamas pagal apra-šytas metodikas.
[0111] 7- amino- 3- metoksimetil- 3- cefeni- 4- karboninės rūgšties 1-( 2, 2- dimetilpropioniloksi)- etilo esteris, 1 diastereomero tozilatas ir 2 diastereomero hidrochloridas
[0112] Pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4,88 g (20 mmol) 7-amino-3-metoksimetil-3-cefem-4-karboksirūgšties gaunamas nevalytas produktas. Gauta tokiu būdu alyva tirpinama 20 ml etilo acetato ir sumaišoma su 0,65 ml (9,2 mmol) tik ką pagaminto acetilo chlorido tirpalo ir 1,07 ml (18,4 mmol) etanolio 5-se ml etilo acetato. Šaldant ledų vonioje, išsiskyrusios hidrochlorido nuo-sėdos filtruojamos, plaunamas etilo acetatu ir džio-vinamos. Išeiga: 2,57 g (32 %) , 1 diastereomeras/2 diastereomeras 2 = 22/78.
[0113] Filtratas sumaišomas su 1,75 g (9,2 mmol) p-toluen-sulforūgšties monohidrato tirpalo 8 ml etilacetato, iš-siskyrusios nuosėdos filtruojamos. Išeiga: 1,15 g (16 %), 1 diastereomeras/2 diastereomeras = 97/3.
[0114] Spektriniai duomenys sutampa su 3 pavyzdyje gauto produkto duomenimis.
[0115] 1 Stadija 3- metoksimetil- 7- (( nafti- 2- il) metilidenamino) - 3- cefem-4- karboninės rūgšties 1-( 2, 2- diraetilpropioniloksi)- etilo esteris Pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2,44 g (10 mmol) 7-amino-3-metoksimetil-3-cefem-4-karboksirūgšties gaunamas nevalytas esteris. Gauta tokiu būdu alyva tirpinama 30 ml bevandenio metileno chlorido ir sumaišoma su 1,56 g (10 mmol) naftalen-2-karbaldehido tirpalu 40 ml tolueno. Išlaikius 3 vai kambario temperatūroje, praskiedžiama 40 ml tolueno ir plaunama 3 kartus po 30 ml vandens. Tirpalas džiovinamas magnio sulfatu ir sausai koncentruojamas vakuume.
[0116] 1 stadijos nevalytas produktas chromatografuoj amas per 500 g silikagelio (pH = 7,5). Tam tikslui prekybinis silikagelis (35 - 70 Įim) suspenduojamas vandenyje ir maišomas su praskiestu natrio šarmo tirpalu iki pas-tovaus pH = 7,5. Silikagelis nufiltruojamas, plaunamas metanoliu, džiovinamas 110°C temperatūroje, esant 20 torų slėgiui. Tolueno/etilacetato 20/1 mišiniu pra-džioje išeliuuojama 1,7 g (33 %) 1 diastereomero, po to 1,65 g (32 %) 2 diastereomero. 1 Diastereomeras be-spalvių adatų pavidalu kristalinasi iš metanolio; lyd. temp. 110°C.
[0117] 1H - BMR (CDCI3 270 MHz) : 5 = 1,22 (singletas, 9Hf C (CH3) 3) , 1,58 (dubletas, 3H, CH-CH3) , 3,22 (singletas, 3H, OCH3) , 3,57 (singletas, 2H, SCH2) , 4,31 (AB-sistema, 2H, CH20) , 5,21 (dubletas, 1H, H-6) , 5,50 (dvigubas dubletas, 1H, H-7), 6,99 (kvadrupletas, 1H, CH-CH3) , 7,52 (mc, 2H, aromatiniai H), 7,88 (mc, 3H, aromatiniai H), 8,03 (mc, 3H, aromatiniai H), 8,78 (dubletas, 1H,
[0118] XH - BMR (CDCI3 270 MHz): 8 = 1,22 (singletas, 9H, C(CH3)3), 1,58 (dubletas, 3H, CH-CH3) , 3,32 (sungletas, 3H, OCH3) , 3,52 (singletas, 2H, SCH2) , 4,26 (AB-sistema, 2H, CH20) , 5, 26 (dubletas, 1H, H-6), 5,49 (dvigubas dubletas, 1H, H-7), 7,02 (kvadrupletas, 1H, CH-CH3) , 7,51 (mc, 2H, aromatiniai H), 7,84 (mc, 3H, aromatiniai H), 8,02 (mc, 3H, aromatiniai H), 8,75 (dubletas, 1H,
[0119] Šifo bazių skaldymas iki grynų 7-amino-3-metoksimetil-3-cefem-4-karboksirūgšties 1-/2,2-dimetilpropioniloksi/-etilo esterio diastereomerų atliekamas naudojant Girard T-reagentą pagal literatūroje aprašytas metodikas, (pavyzdžiui, Kamachi ir kt., The Journal of Antibiotics XI, I/II (1988), 1602 - 1616).
1. 3-cefem-4-karboksirūgšties 1-/2,2-dimetilpropioniloksi/-etilo esterio abiejų diastereomerų rūgščių prijungimo kristalinės druskos bendros formulės II:
0 grupė =N-OH yra sin-padėtyje.
2. 3-cefem-4-karboksirūgšties 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilo esterio abiejų diastereomerų rūgščių prijungimo kristalinė druska bendros formulės II pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad (x) pažymėtas C atomas yra (1S) konfigūracijos.
3. 3-cefem-4-karboksirūgšties 1-/2,2-dimetilpropioniloksi/-etilo esterio abiejų diastereoizomerų rūgščių prijungimo kristalinė druska bendros formulės II pagal 1 arba 2 punktą, besiskirianti tuo, kad HX yra benzensulforūgštis, p-toluensulforūgštis arba 4-etilbenzensulforūgštis.
4. Bendros formulės II diastereomerinių junginių pagal 1-3 punktus gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) gauna III formulės jungini,
5. Farmacinės kompozicijos, efektyvios prieš bakterines infekcijas, besiskiriančios tuo, kad jos turi kaip aktyvų ingredientą bendros formulės II 3-cefem-4-karboksirūgšties 1-/2,2-dimetilpropioniloksi/- etilo esterio abiejų diastereomerų rūgščių prijungimo kristalines druskas pagal 1-3 punktus ir įprastų ne-šiklių ir skiediklių.
6. Farmacinių kompozicijų, efektyvių prieš bakterines infekcijas, pagal 5 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad bendros formulės II 3- cefem- 4-karboksirūgšties 1-/ 2, 2- dimetilpropioniloksi/- etilo esterio abiejų diastereomerų rūgšties prijungimo kristalinę druską, kartu su įprastais nešikliais arba skiedikliais paverčia tinkama vartoti vaisto forma.
7. II formulės abiejų diastereomerų rūgščių prijungimo kristalinės druskos pagal 1- 3 punktus, skirtos panau-doti kovai su bakterinėmis infekcijomis.