[LT] Šis išradimas apima 2,4-diaminopirimidino junginius bei kompozicijas, į kurių sudėtį įeina šie junginiai bei jų panaudojimą kaip insekticidų prieš įvairius vabzdžius, ypač vikšrus, tokius kaip tabakolapsukis.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas pirimidino junginiams bei kompozicijoms, kurių sudėtyje yra šių junginių ir kurios yra naudingos, naikinant vabzdžius žemės ūkio pasėliuose. Tiksliau, šis išradimas skirtas tam tikriems 2,4-diaminopirimidino junginiams bei kompozicijoms ir jų, kaip insekticidų prieš įvairius vabzdžius, ypač vikšrus, tokius kaip tabako lapsukis, panaudojimui. Daug čia naudojamų diaminopirimidino junginių ir jų gavimas buvo aprašyti literatūroje kaip tinkami naudojimui įvairiose srityse, bet ne kaip insekticidai.
[0002] Pagal ši, išradimą buvo atskleista, kad 5-pakeisti-2,4-diaminopirimidinai bei žemės ūkyje tinkamos jų druskos,
[0003] kai jie naudojami insekticidiškai efektyviais kiekiais ir su žemės ūkyje tinkamais nešikliais, yra naudingi kaip aktyvūs ingredientai insekticidinėse kompozicijose ir šio išradimo būduose. Šių pirimidinų struktūra atitinka formulę
[0004]
[0005] (a) vandenilis, linijinės arba šakotos grandinės alkilas, cikloalkilas, policikloalkilas (pvz., adamantilas), ciano, morfolinilas, alkilsilanas, arilsilanas, fenilas arba pakeistas fenilas, kurio formulė yra
[0006] V yra vandenilis, halogenas, žemesnysis alkilas arba žemesnysis halogenalkilas (pvz., -CF3) ;
[0007] W yra vandenilis, halogenas, linijinės arba šakotos grandinės alkilas, alkilsilanas, alkil-silanilalkilas, fenilas, alkoksi, halogenalkilas, piridinilalkilas, nitro, pakeistas fenilalkilas, ciano, aminokarbonilas, fenil (hidroksialkilas), pakeistas fenoksialkilas, bicikloalkoksi, NHC(0)R4 arba -NHR5, kur R4 yra alkilas, halogenalkilas, pakeistas fenilas, pakeistas fenilalkilas arba pakeistas fenoksialkilas; R5 yra alkilas, cikloalkilas, pakeistas fenilalkilas, pakeistas fenoksialkilas arba piridinilalkilas, kur fenilo pakaitai yra halogenas, alkoksi arba alkilsulfonilas;
[0008] X yra vandenilis, halogenas, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi, alkoksikarbonilas, alkiltio, alkilsulfonilas, žemesnysis haloalkilas, aminokarbonilas, žemesnysis halogenalkilsulfonilas (pvz.,
[0009] -S02CF3) , žemesnysis halogenalkoksi (pvz., ■ - OCF2CHF2) , ciano, žemesnysis alkilkarbonilamino
[0010] amino arba (žemesniojo alkilo) (fenilo arba pakeisto fenilo žemesniuoju alkilu) amino, kur fenilas, kai pakeistas, yra pakeistas bent vienu, bet geriau dviem halogenais (pvz., 3,5-Cl2), žemesniuoju alkoksi (pvz., 4-OCH3) , žemesniuoju alkilu arba žemesniuoju halogenalkilu;
[0011] Y yra vandenilis, halogenas, žemesnysis alkilas, žemesnysis halogenalkilas (pvz., ~CF3) arba žemesnysis alkoksi; ir
[0012] Z yra vandenilis, halogenas arba žemesnysis alkilas;
[0013] arba
[0014] (b) pakeistas žemesniuoju alkilu fenilas, kurio formulė yra
[0015]
[0016] V1, N1, X1, Y1 ir Z1 yra nepriklausomai parenkami iš vandenilio, žemesniojo alkilo, halogeno, žemesnio-jo alkoksi, žemesniojo halogenalkilo, žemesniojo alkilsulfonilo, ciano arba aminokarbonilo; arba
[0017] (c) naftilas arba pakeistas naftilas, kurio formulė yra
[0018] V 2 , W 2 , X 2 , Y 2 ir Z 2 yra nepriklausomai parenkami iš halogeno, žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, žemesniojo alkilsulfonilo, ciano arba aminokarbonilo; arba
[0019] (d) tiazol-2-ilas, benzotiazol-2-ilas arba 5-pakeistas
[0020]
[0021] V 3 yra halogenas, žemesnysis alkilas, žemesnysis halogenalkilas, ciano arba aminokarbonilas;
[0022] R1 yra vandenilis, žemesnysis alkilas, amino, fenilas arba fenilo žemesnysis alkilas; R2 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; R3 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; arba R 2 ir R 3, kartu paėmus, sudaro grupę -R6-0-R6-, kur R6 yra žemesnysis alkilenas;
[0023] m yra 0 arba 1;
[0024] su sąlyga, kad kai m, n ir p yra 0, R yra ne vandenilis; ir su dar viena sąlyga, kad kai m ir p yra 1, n turi būti mažiausiai 1.
[0025] Tarp šių junginių labiausiai tinkami naudoti kompozicijose ir būduose pagal šd, išradimą yra tie diaminopirimidinai, kurių struktūra atitinka (I) formulę, kurioje
[0026] (i) m ir p yra 0; R yra žemesnysis alkilas, cikloalkilas, pvz., cikloheksilas, policikloalkilas, pvz., adamantilas; naftilas arba pakeistas naftilas; fenilas arba pakeistas fenilas, kurio formulė
[0027] kurioje
[0028] V, W, X, Y ir Z nepriklausomai yra vandenilis, halogenas, pvz., chloro; žemesnysis alkilas, pvz., metilas; žemesnysis alkoksi, pvz., etoksi arba propoksi; trihalogenalkilas, pvz., trifluorometilas; nitro, fenilas arba (pakeisto fenilo žemesniuoju alkilu) aminas [pvz., (3,5-dichlorofenilmetil)aminas arba (4-metoksifenilmetil)-amino] , kur bent vienas iš V ir Z yra ne vandenilis;
[0029] n yra nuo 0 iki 10;
[0030] R1 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba aminas;
[0031] R 2 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas, pvz., etilas; ir
[0032] R3 yra vandenilis;
[0033] (ii) m yra 1 ir p yra 0; R yra pentan-3-ilas, ciklopentanilas arba fenilas; n yra nuo 1 iki 3; R1 yra vandenilis, žemesnysis alkilas, pvz., metilas arba etilas, arba aminas, ir R 2 i. r R 3 yra vandenilis; arba (iii) m ir p yra 1;
[0034] R yra pakeistas fenilas, kurio struktūra atitinka formulę
[0035] W, X, Y ir Z yra vandenilis, o V yra trihalogenalkilas;
[0036] n yra 3;
[0037] R1 yra žemesnysis alkilas, pvz., metilas; ir R2 bei R3 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba aminas.
[0038] Ypač tinkami tarp anksčiau paminėtų junginių, turinčių struktūrą, atitinkančią (I) formulę, naudojimui šiame išradime yra tie junginiai, kurie yra išvardinti 1-oje lentelėje žemiau, t.y. tie junginiai, kuriems (iv) m, n ir p yra 0;
[0039] R yra adamantilas;
[0040] R 2 bei R 3 yra vandenilis (110 junginys);
[0041] (v) m ir p yra 0;n yra 2; R yra pakeisto fenilo žemesnysis alkilas, kurio formulė
[0042] q yra 1, Wx (136 junginys) arba X1 (137 junginys) yra trihalogenalkilas, pvz., trifluorometilas, ir kurioje likę pakaitai V1, WX, X1, Y1 ir Z1 kiekvienam junginiui yra vandenilis arba halogenas, geriau chloras;
[0043] R1 yra žemesnysis alkilas, pvz., etilas; ir R 2 i. r R 3 yra vandenilis; (vi) m ir p yra 0;
[0044] n yra 3 arba 4;
[0045] R yra naft-l-ilas (47, 48 ir 50 junginiai) arba pakeistas fenilas, kurio formulė
[0046] V yra žemesnysis alkilas, pvz., metilas (123 junginys) arba trihalogenalkilas, pvz., trifluorometilas (120 junginys); W yra fenilas (33 junginys); X yra halogenas, geriau chloras (67 junginys) arba žemesnysis alkilas, pvz., metilas (125 junginys) ; arba V, X ir Y yra halogenas, pvz., chloras (34, 38, 117 ir 118 junginiai) arba žemesnysis alkilas, pvz., metilas (128 junginys) arba V ir X yra halogenas, geriau chloras (136 ir 139 junginiai); ir kiekvieno junginio likę pakaitai V, W, X, Y ir Z yra vandenilis;
[0047] R1 yra vandenilis (47, 50 ir 67 junginiai), žemesnysis alkilas, pvz., metilas (117, 120, 123 ir 128 junginiai) arba etilas (33, 34, 38 ir 118 junginiai), arba amino (4 8 junginys);
[0048] R2 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas, pvz., etilas; ir
[0049] R3 yra vandenilis; (vii) m yra 1;
[0050] n yra 1 arba 3;
[0051] p yra 0;
[0052] R yra pentan-3-ilas (56 ir 132 junginiai) arba fenilas (134 junginys);
[0053] R1 yra vandenilis (56 junginys) arba žemesnysis alkilas, pvz., metilas (132 ir 134 junginiai); ir
[0054] (viii) m ir p yra 1;n yra 3; R yra pakeistas fenilas, kurio struktūra atitinka formulę
[0055] V yra trihalogenalkilas, pvz., trifluorometilas, o likę pakaitalai W, X, Y ir Z yra vandenilis;
[0056] Kiekvienas iš aukščiau paminėtų junginių, kuriems teikiama pirmenybė dėl jų didelio insekticidinio aktyvumo, gali būti panaudoti vabzdžių naikinimui, apdorojant vietą, kur tai reikalinga, insekticidiniu šių junginių, sumaišytų su tinkamu žemės ūkyje nešiklių kiekiu.
[0057] Šio išradimo tikslams aukščiau paminėtos pakaitų grupės suprantamos taip: terminas "alkilas" apima nuo 1 iki 14 anglies atomų linijinės arba šakotos grandinės alkilą; geriau 1-6 anglies atomų linijinį arba šakotą alkilą; "halogenas" apima chloro, bromo ir fluoro atomus. Terminai "halogenalkilas" ir "halogenalkoksi" apima 1-14 anglies atomų linijinės arba šakotos grandinės alkilą, geriau 1-6 anglies atomų linijini, arba šakotą alkilą, kuriame vienas ar daugiau vandenilio atomų pakeisti halogeno atomais. Cikloalkilo grupės apima policikloalkilą, kuris gali būti sotusis arba nesotusis, pvz., cikloheksilas, cikloheksenilas, dekalinilas arba adamantilas, turintis nuo 3 iki mažiausiai 10 anglies atomų, ir gali būti pakeistas halogenu, alkilu, pakeistu arilu, ciano, alkoksi ar panašiai. Terminai "arilas" ir "pakeistas arilas" apima fenilą ir naftilą, geriau fenilą arba pakeistą fenilą. Terminas "arilas" taip pat apima arilo grupes, pakeistas vienu ar daugiau alkilo, halogeno, alkoksi, cikloalkilo, arilo, halogenalkilo, halogenalkoksi, ciano, aminokarbonilo, nitro, dialkilamino, tioalkilo, alkilsulfonilo ar panašiomis dalimis.
[0058] Kaip nurodyta aukščiau, šie 2,4-diaminopirimidinai, ypač tie, kurie nurodyti lentelėse žemiau, sumaišyti su tinkamais nešikliais ir panaudoti vabzdžiais užkrės-tiems pasėliams, tokiems kaip medvilnės, daržovių, vaisių ir kiti pasėliai, yra labai efektyvūs prieš šiuos kenkėjus.
[0059] Kiekvienas iš šių naujų papildomų įgyvendinamų junginių gali būti gauti tuo pačiu ar panašiu būdu, kaip ir (I) formulės junginiai.
[0060] Junginių sintezė
[0061] Junginiai, naudojami kaip insekticidai pagal ši, išradimą, yra apskritai žinomi šios srities specialistams arba gali būti greitai gauti iš šių junginių žinomais būdais. Šie ir kiti būdai yra smulkiau aprašyti pavyzdžiuose žemiau. Taip, pvz., tie junginiai, kuriuose m yra 0 ir n yra 1 arba daugiau, gali būti gauti vienu ar dviem būdais, atsižvelgiant i, tai, ar R1 6-toje pirimidino žiedo pozicijoje yra vandenilis, ar vienas iš kitų apibrėžtų pakaitų.
[0062] Tie junginiai, kuriems R1 yra vandenilis, gali būti gauti Smirnow ir kt. būdu ("Alkylation of 3 Ethoxy-2-lithioacrylonitrile .. , Synthetic Communications, 16(10), (1986), pp. 1187-1193), 3-etoksiakrilonitrilo metalinimu su n-butilličiu tetrahidrofurane maždaug - 110°C temperatūroje. Gautas anijonas savo ruožtu yra veikiamas (paprastai pakeisto) alkilo halogenido pertekliumi, pvz., 3-(naft-l-il) propilo jodidu, gaunant atitinkamą l-etoksi-2-ciano-2-akrilonitrilą. Tada nitrilas kondensuojamas su guanidino hidrochloridu ir kalio karbonatu N,N-dimetilformamide maždaug 125°C temperatūroje, gaunant 5-(pasirinktinai pakeisto alkilo) -6-nepakeistus-2,4-diaminopirimidinus. 1,3 ir 6 pavyzdžių aprašymuose žemiau pateiktos šio būdo detalės.
[0063] 1-etoksi-2-cian-2-akrilonitrilas taip pat gali būti kondensuotas su 1-etilguanidino hidrochloridu ir kalio karbonatu dimetilformamide, kaip aprašyta ankščiau, gaunant 5-(pasirinktinai pakeisto alkilo)-6-nepakeisto-2-etilamino-4-aminopirimidiną. 9-tas pavyzdys pateikia šio pakeisto amino darinio gavimo būdo detales.
[0064] Junginiai, kur R1 yra ne vandenilis, paprastai yra gaunami antru būdu, pagal kuri, reikia pasirinktinai pakeisto alkanonitrilo, pvz., 5-(2, 4,5-trichlorfenil) pentanitrilo arba 7-fenilheptanonitrilo, metalinimo su n-butiličiu tetrahidrofurane maždaug -78°C tempera-tūroje. Tada gautas anijonas yra veikiamas etilo (paprastai pakeisto) alkanoatu, pvz., etilo propanoatu sarba etilo 5-fenilpentanoatu, gaunant atitinkamai pakeistą cianoalkanoną, pvz., 1-(2,4,5-trichlorfenil)-4-cian-5-heptanoną arba 1, ll-difenil-6-cian-5-unde-kanoną. Šis alkanonas paskui gali būti metilinamas deguonyje su diazometanu dietilo eteryje, gaunant 1-metoksi-1- ir 2-(pasirinktinai pakeisto alkilo)-2-cianoetileną, pvz., 1-(2,4,5-trichlorfenil)-4-cian-5-metoksi-4-heptileną arba 1,ll-difenil-5-metoksi-6-cian-5-undecileną. Paskui taip gautas etilenas gali būti kondensuotas su guanidino hidrochloridu ir kalio karbonatu N,N-dimetilformamide, kaip aprašyta anksčiau, taip gaunant 5- ir 6-(pasirinktinai pakeisto alkilo)-2,4-diamino-pirimidiną. 4,5,7 ir 8 pavyzdžių aprašymuose žemiau šis būdas paaiškintas smulkiau.
[0065] Šis antras būdas, kaip aprašyta aukščiau, gali būti panaudotas junginių, kuriuose R1 yra vandenilis, gavimui. Pagal ši, būdą geriau reikia panaudoti etilo formiatą negu etilo (paprastai pakeisto) alkanoatą. Smulkiau šis būdas aprašytas 2-ajame pavyzdyje.
[0066] Aukščiau apibrėžtas junginys, kuriame R1 yra aminas, gali būti gautas, paveikiant malononitrilą natrio hidridu tetrahidrofurane, po to taip gautos natrio druskos reakcija su pasirinktinai pakeistu alkilo halogenidu, pvz., 3-(naft-l-il)propilo jodidu, taip gaunant 2-ciano-(pasirinktinai pakeistą)alkanonitrilą. Tada 2-cian-(pasirinktinai pakeistas)alkanonitrilas, pvz., 2-cian-5-(naft-l-il)pentanonitrilas, gali būti paveiktas natrio etoksidu etanolyje ir guanidino hidrochloridu, taip gaunant 2,4,6-triamino-5-
[0067] (pasirinktinai pakeistus alkilo) pirimidinus. Smulkiau šis būdas aprašytas 11-taj ame pavyzdyje.
[0068] Alternatyviai galima gauti jungini,, kuriame m ir n yra 0, o R yra fenilas. Šis junginys yra gaunamas benzilo cianido ir N,N-dimetilformamido dimetilo acetalo reakcija metanolyje. Taip gautas l-cian-l-fenil-2-N,N-dimetilaminoetilenas paskui yra kondensuojamas su guanidino hidrochloridu ir kalio karbonatu dimetilformamide, kaip aprašyta anksčiau, taip gaunant 2,4-diamino-5-fenilpirimidiną (I) . Smulkiau šis būdas aprašytas 10-taj ame pavyzdyje.
[0069] Kitas, alternatyvus būdas gauti daug junginių, kuriems m yra 1 ir R1 yra vandenilis, apima 3-etoksiakrilonitrilo kondensavimą su guanidino hidrochloridu ir kalio karbonatu N,N-dimetilformamide, kaip aprašyta anksčiau, taip gaunant 2,4-diamino pirimidiną. Šis pirimidinas gali būti savo ruožtu paveiktas amonio persulfatu vandeniniame 5N natrio hidroksido tirpale, taip gaunant 2,4-diamino-5-pirimidinilo vandenilio sulfatą. Vandenilio sulfatas paskui yra paveikiamas sieros rūgštimi vandenyje, taip gaunant atitinkamą 2,4-diamino-5-hidroksipirimidino hidrosulfato druską. Taip gautas 5-hidroksipirimidinas paskui gali būti paveiktas (pasirinktinai pakeistu) alkilo halogenidu ir kalio karbonatu N,N-dimetilformamide, taip gaunant 2,4-diamino-5-(pasirinktinai pakeistus alkoksi) pirimidinus . 12-tame pavyzdyje šis būdas paaiškintas smulkiau.
[0070] Kiti būdai, kuriais gaunami aukščiau nurodytų junginių tarpiniai produktai, smulkiau aprašyti 1-9 ir 11 pavyzdžiuose.
[0071] 90-96 junginiai, kurie apima substruktūrę-(0)p-, taip pat gali būti gauti aukščiau aprašytais būdais, pvz.,
[0072] naudojant Smirnow ir kt. anksčiau aprašytą būdą, paveikiant litintą 3-etoksiakrilonitrilą pakeisto oksaalkilo halogenidu, pvz., 3-(4-propiltiofenoksi) propilo jodidu, taip gaunant atitinkamą l-etoksi-2-cian-2-(pakeisto oksaalkilo)-6-nepakeistus-2,4-diamino-a
[0073] pirimidinus. 1,3 ir 6 pavyzdžiai demonstruoja ši, būdą.
[0074] Kita junginių klasė, atstovaujama 100-103, 105-109 junginiams, kuriems m yra 1, n ir p yra 0, R yra pakeistas fenilas, gali būti gauti būdais, aprašytais 14 pavyzdyje. Pagal ši, būdą etilo 3-oksopentanoatas yra chlorinamas sulfurilo chloridu, taip gaunant atitinkamą etilo 2-chlor-3-oksopentanoatą. Tada etilo 2-chlor-3-oksopentanoatas yra veikiamas natrio hidridu, po to tinkamai pakeistu fenoliu, taip gaunant etilo 2-(pakeisto fenoksi)-3-oksopentanoatą. Taip gautas etilo pentanoatas yra ciklinamas su guanidino karbonatu etanolyje, gaunant 2-amino-6-etil-4-hidroksi-5(pakeisto fenoksi) pirimidiną. 4-hidroksipirimidinas paskui yra chlorinamas fosforo oksichloridu, gaunant atitinkamą 2-amino-4-chlor-6-etil-5-(pakeisto fenoksi) pirimidiną. Šis junginys paveikiamas amoniako dujomis etanolyje po slėgimu, gaunant 2,4-diamino-6-etil-5-(pakeisto fenoksi) pirimidiną. 72-89 junginiai, kur m, n ir p yra 0, o R struktūra atitinka formulę
[0075]
[0076] 19 pavyzdžio būdas yra panašus į 12 pavyzdžio. Junginys 2,4-diamino-5-(adamant-l-il)-6-metilpirimidinas, gautas 19-to pavyzdžio būdu, yra aktyvus įvairiuose testuose, kaip parodyta žemiau. 20-28 pavyzdžiai atskleidžia kai kuriuos tinkamesnius junginius, t. y. tuos junginius, kurių pl50 dydis yra 25.7 eksperimento bandyme. 29 ir 30 pavyzdžių būdai panašūs i, 4, 5 ir 17 pavyzdžius; tačiau 29 ir 30 pavyzdžiai moko, kaip gauti tuos junginius, kuriuose R yra pakeisto fenilo žemesniojo alkilo liekana kaip parodyta struktūroje
[0077] Panaudojant 2 9-to pavyzdžio būdą, tretinis benzilo alkoholis, pvz., 5-hidroksi-5-(3-trifluormetilfenil) heksanonitrilas buvo redukuotas į atitinkamą arilal-kanonitrilą šio alkoholio reakcija su chlortrimetilsilano-natrio jodido-acetonitrilo reagentu heksane. Arilalkanonitrilas, pvz., 5-(3-trifluormetilfenil)-heksanonitrilas, buvo toliau veikiamas būdais, aprašytais anksčiau atitinkamo pakeisto pirimidino gavimui.
[0078] Toliau einantys pavyzdžiai, kurie atskleidžia šd, išradimą atstovauja junginių (1 lentelė) gavimą, iliustruoja žinomus būdus ir kompozicijas šiame išradime naudojamų junginių gavimui.
[0079] 1 PAVYZDYS
[0080] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( naft- l- il) propil] pirimidino sintezė
[0081] Stadija A. 3-(naft-l-il) propilo jodido, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0082] 6.8 gramų (0.04 mmol) 3-(naft-l-il)-1-propileno tirpalas azoto atmosferoje buvo maišomas 25°C tempera-tūroje, ir buvo įlašinta 14 ml (0.013 mmol) 1M borano-
[0083] tetrahidrofurano komplekso. Reakcijos mišinio temperatūra buvo palaikoma apie 25°C lašinant ir po to dar valandą, užbaigus lašinimą. Po to buvo pridėta 1 ml metanolio suardyti perteklinius borano tarpinius produktus. Tada per vieną kartą buvo pridėta 7.7 g (0.03 mol) jodo, po to įlašinta 10 ml 3M metanolinio natrio hidroksido. Viską sudėjus, reakcijos mišinys buvo maišomas penkias minutes, tada išpiltas į 3.0 g natrio tiosulfato tirpalą 150-tyje ml vandens. Mišinys buvo ekstrahuotas du kartus po 100 ml metileno chlorido. Filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje iki likusio aliejaus. Aliejus buvo gryninamas silikagelio chromatografijos kolonėlėje. Eliucija atlikta su petrolio eteriu. Eliuatas koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 4.0 gramų 3-(naft-1-il) propilo jodido. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0084] Stadija B. l- etoksi- 2- cian- 5-( naf- l- il)- 1- penteno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0085] Azoto atmosferoje maišomas 1.5 ml (0.014 iranol) 3-etoksiakrilonitrilo tirpalas 45-iuose ml tetrahidrofurano atšaldytas iki -110°C ir po to lašinama 6.2 ml (0.015 mol) 2.5M n-butiličio heksane tokiu greičiu, kad reakcijos mišinio temperatūra būtų žemiau -65°C. Pabaigus lašinimą, reakcijos mišinys maišomas apie 10 minučių, po to buvo įlašinta 4.0 g (0.014 mol) 3- (naft-1-il) propilo jodido tirpalo 15 ml tetrahidrofurano. Užbaigus lašinimą, reakcijos mišinys maišomas maždaug - 78°C temperatūroje dvi valandas. Po to reakcijos mišiniui leista atšilti iki aplinkos temperatūros, maišant apie 16 valandų. Reakcijos mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant tamsų aliejų. Šis aliejus praleistas per trumpą silikagelio kolonėlę, panaudojant metileno chloridą kaip eliuentą. Eliuatas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Šis aliejus gryninamas chromatografinėje silikagelio kolonėlėje. Eliucija atliekama, naudojant 2:1 metileno chloridą ir petrolio eteri,. Tinkamos frakcijos sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, gaunant 1.0 g l-etoksi-2-cian-5-(naft-l-il)-1-•penteno. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0086] Stadija C. 2, 4- diamino- 5-[ 3( naft- l- il)- propil] pirimidino sintezė
[0087] Azoto atmosferoje maišomas 0.85 g (0.003 mol) 1-etoksi-2-cian-5-(naft-l-il)-1-penteno, 1.22 g (0.013 mol) guanidino hidrochlorido ir 2.65 g (0.019 mol) kalio karbonato tirpalas 20-tyje ml N,N-dimetilformamido buvo šildomas 110°C temperatūroje 20 valandų. Po to reakcijos mišinys analizuojamas plonasluoksne chromatografija (PSC), kuri parodė, kad reakcija dar nėra pasibaigusi. Reakcijos mišinys pašildytas iki 125°C ir maišomas tokioje temperatūroje šešias valandas. Reakcijos mišinio PSC po to parodė, kad reakcija dar nepasibaigusi. Buvo pridėta dar 10 ml dimetilformamido, ir reakcijos mišinys buvo maišomas 125°C temperatūroje dar 64 valandas. Tada reakcijos mišinys buvo išpiltas i, vandeni, ir ekstrahuotas du kartus po 100 ml etilo acetato. Sujungti ekstraktai sukoncentruoti sumažintame slėgyje, taip gaunant geltoną kietą medžiagą. Ši medžiaga sutrinta į miltelius su dichlormetanu. Kieta medžiaga nufiltruota ir gryninama silikagelio chromatografijos kolonėlėje. Eliucija buvo atlikta su 10:1 metileno chloridu ir metanoliu. Eliuatas buvo koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.30 g 2, 4-diamino-5-[ 3-(naft-l-il)propil] pirimidino, lyd. t. 179-181°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0088] 2, 4- Diamino- 5-( 4- fenilbutil) propil] pirimidino sintezė
[0089] Stadija A. l- metilsulfoniloksi- 5- fenilpentano, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0090] Maišomas 25.0 g (0.152 mol) 5-fenilpentanolio ir 23.3 ml (0.167 mol) trietilamino tirpalas 250-tyje ml metileno chlorido atšaldytas iki 0°C ir įlašinta 13.0 ml (0.167 mol) metansulfonilo chlorido tirpalo 50 ml metileno chlorido tokiu greičiu, kad reakcijos mišinio temperatūra būtų 0°C-5°C. Tam reikėjo 45 minučių. Užbaigus lašinimą, reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros. Po to reakcijos mišinys perplautas dviem 200 ml vandeninio 5 % natrio bikarbonato tirpalo porcijomis, po to 200 ml vandeninio tirpalo, prisotinto natrio chloridu. Organinis sluoksnis išdžiovintas su magnio sulfatu ir filtruotas. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant 36.8 g l-etilsulfoniloksi-5-fenilpentano. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0091] Stadija B. 6- fenilheksanonitrilo, kaip tarpinio produkto , sintezė
[0092] Maišomas 15.0 g (0.0062 mol) l-metilsulfoniloksi-5-fenilpentano ir 9.1 g (0.190 mol) natrio cianido tirpalas 150-tyje ml N,N-dimetilformamido buvo šildomas 50°C-55°C temperatūroje apie 60 valandų. Po to reakcijos mišinys supiltas i, 400 ml vandens. Mišinys išekstrahuotas trimis 250 ml dietilo eterio porcijomis. Tada sujungti ekstraktai perplauti tris kartus po 200 ml vandens ir 200 ml vandeninio tirpalo, prisotinto natrio chloridu. Organinis sluoksnis išdžiovintas su magnio sulfatu ir filtruotas. Filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 10.2 g 6-fenilheksanonitrilo. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0093] Stadija C. 2- ciano- 6- fenil- l- heksen- l- olio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0094] Maišomas 2.2 ml (0.016 mol) diizopropilamino tirpalas 200-tuose ml tetrahidrofurano buvo atšaldytas iki 80°C ir per 15 minučių sulašinta 6.4 ml (0.016 mol) n-butiličio (moliaringumas heksane 2.5). Pabaigus lašinimą, reakcijos mišinys buvo maišomas dar 15 minučių. Palaikant reakcijos mišinio temperatūrą -30°C-75°C per 30 minučių buvo sulašinta 2.5 g (0.016 mol) 6-fenilheksanonitrilo tirpalo 50-tyje ml tetrahidrofurano. Pabaigus lašinimą, reakcijos mišinys maišomas - 80°C temperatūroje dar 30 minučių. Po to per 10 minučių įlašintas 1.3 ml (0.016 mol) etilo formito tirpalas 50-tyje ml tetrahidrofurano. Pabaigus lašinimą, reakcijos mišinys maišomas dvi valandas -80°C-70°C temperatūroje. Reakcija užgesinta 100 ml vandens, ir mišinys parūgštintas 6N druskos rūgštimi. Mišinys ekstrahuotas dviem po 150 ml dietilo eterio porcijomis. Sujungti ekstraktai išdžiovinti su magnio sulfatu ir filtruoti. Filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis gryninamas silikagelio kolonėlėse chromatografiškai. Eliucija atlikta, naudojant 1-3% metanoli, metileno chloride. Tinkamos frakcijos sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 2.7 g 2-cian-6-fenil-l-heksen-l-olio. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0095] Stadija D. l- metoksi- 2- cian- 6- fenil- l- hekseno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0096] 3.0 g kalio hidroksido tirpalas 6-iuose ml vandens patalpintas komerciškai žinomame diazometano generatoriuje. Į generatorių įdėta 8 ml etanolio, ir generatoriaus turinys buvo lėtai šildomas iki 60°C-70°C. Į ji, įlašinta 4.6 g (0.021 mol) Diazald R minimaliame dietilo eterio kiekyje. Generuotas diazometanas buvo kondensuotas ant šalto strypo ir, savo ruožtu, jam leista lašėti į maišomą atšaldytą 2.5 g (0.012 mol) 2-cian-6-fenil-l-heksen-l-olio tirpalą minimaliame dietilo eterio kiekyje. Visiška diazometano generacija pareikalavo 30-45 minučių. Ją užbaigus, reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros. Po to reakcijos mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 2.4 g l-metoksi-2-cian-6-fenil-l-hekseno. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0097] Diazald® (N-metil-N-nitrozo-p-toluol-sulfonamidas) iš Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin.
[0098] Stadija E. 2, 4- diamino- 5-( 4- fenilbutil) pirimidino sintezė
[0099] Maišomas 2.4 g (0.011 mol) l-metoksi-2-cian-6-fenil-l-hekseno, 4.2 g (0.044 mol) guanidino hidrochlorido ir 7.6 g (0.055 mol) kalio karbonato tirpalas 40-tyje ml N,N-dimetilformamido šildomas 100°C-105°C temperatūroje 20 valandų. Po to reakcijos mišinys atskiestas 100 ml vandens. Mišinys ekstrahuotas dviem po 100 ml etilo acetato porcijomis. Sujungti ekstraktai perplauti trimis po 75 ml vandeninio 10 % ličio chlorido tirpalo porcijomis. Organinis sluoksnis išdžiovintas su natrio sulfatu ir filtruotas. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Likutis buvo gryninamas kolonėlėje chromatografiškai ant bazinio aliuminio oksido, kuris dezaktyvuotas iki III lygio vandeniu. Eliucija atlikta 1-3% metanoliu metileno chloride. Tinkamos frakcijos sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 1.4 g 2,4-diamino-5-(4-fenilbutil) pirimidino; lyd.t. 126-127°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0100] 2, 4- Diamino- 5-[ naft- l- il) pentil] pirimidino sintezė
[0101] Stadija A. 5-( naft- l- il)- 4- pentil- l- olio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0102] Azoto atmosferoje 4.0 ml (0.027 mol) 1-jodonaftalino, 0.1 g (0.0003 mol) vario (I) jodido ir 0.19 g (0.0003 mol) bis(trifenilfosfino) paladžio (II) chlorido mišinys 75-iuose ml dietilamino maišomas, ir iš karto pridėta 2.6 ml (0.027 mol) 4-pentil-l-olio. Pabaigus įdėjimą, reakcijos mišinys dar maišomas kambario temperatūroje 18 valandų. Reakcijos mišinio dujinės chromatografijos (DC) analizė parodė, kad reakcija dar nepasibaigusi. Pridėta dar 0.5 ml 4-pentin-l-olio, ir reakcijos mišinys maišomas dar 6 valandas. Reakcijos mišinio DC analizė parodė, kad reakcija pasibaigė. Reakcijos mišinys praleistas per silikagelio kolonėlę. Eliucija atlikta, panaudojant metileno chloridą. Eliuatas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 3.9 g 5-(naft-l-il)-4-pentin-l-olio. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0103] Stadija B. 5-( naft- l- il) pentanolio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0104] 3.5 g (0.017 mol) 5-(naft-l-il)-4-pentin-l-olio ir 0.5 g (katalizatoriaus) 10 % paladžio/anglies mišinys 30-tyje ml etanolio buvo kratomas Parr hidrogeneratoriuj e, kol buvo prisijungtas teorinis vandenilio dujų kiekis.
[0105] Reakcijos mišinys nufiltruotas nuo katalizatoriaus, o filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 3.4 g 5-(naft-l-il) pentanolio. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0106] ' stadija C. l- metilsulfoniloksi- 5-( naft- l- il) , kaip tarpinio produkto, sintezė
[0107] Šis junginys gautas būdu, analogišku 2 pavyzdyje, stadijoje A, panaudojant 3.1 g (0.015 mol) 5-(naft-1-il) pentanolio, 3.1 ml (0.015 mol) trietilamino ir 1.2 ml (0.015 mol) metansulfonilo chlorido. 1-metilsulfoniloksi-5-(naft-l-il) pentano išeiga 4.1 gramai. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0108] Stadija D. 5-( naft- l- il) pentilo jodido, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0109] Azoto atmosferoje maišomas 4.1 g (0.014 mol) 1-metilsulfoniloksi-5-(naft-l-il) pentano ir 4.2 g (0.028 mol) natrio jodido tirpalas 150 ml acetono buvo šildomas su grįžtamu šaldytuvu 2.5 valandos. Reakcijos mišinys supiltas i, 400 ml vandens, ir mišinys ekstrahuotas dviem 100 ml dietilo eterio dalimis. Mišrūs ekstraktai išdžiovinti su magnio sulfatu ir nufiltruoti. Filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 3.9 g 5-(naft-l-il) pentilo jodido. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0110] Stadija E. l- etoksi- 2- cian- 7-( naft- l- il)- 1- hepteno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0111] Šis junginys buvo gautas analogiškai 1 pavyzdžio stadijos B būdui, panaudojant 3.9 (0.012 mol) 5-(naft-l-il) pentilo jodidą, 1.4 ml (0.013 mol) 3-etoksiakrilonitrilo ir 5.3 ml (0.013 mol) n-butiličio (moliaringumas heksane 2.5) 75-iuose ml tetrahidro-
[0112] furano. 1-etoksi-^-cian-/-(nait-l-il)-nepteno išeiga 1.3 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0113] Stadija F. 2, 4- diamino- 5-[ 5- naft- l- il) pentil] pirimidinas
[0114] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2 pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 1.3 g (0.004 mol) 1-etoksi-2-cian-7-(naft-l-il)-1-hepteno 1.7 g (0.018 mol) guanidino hidrochlorido ir 3.6 g (0.026 mol) kalio karbonato 25-iuose ml N,N-dimetilformamide. 2,4-diamino-5-[ naft-l-il) pentil] pirimidino išeiga 0.8 g, lyd.t. 128-133°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0115] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 3- fenilfenil) propil]- 6-etilpirimidino sintezė
[0116] Stadija A. Etilo 3-( 3- brorafenil)- 2- propenoato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0117] Azoto atmosferoje maišoma 10.1 g (0.045 mol) 3-bromcinamono rūgšties ir 40 lašų koncentruotos sieros rūgšties tirpalas 75-tyje ml etanolio ir šildoma su grįžtamu šaldytuvu maždaug 19 valandų. Po to reakcijos mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Šis aliejus ištirpintas metileno chloride, perplautas 50 ml vandens, tada 50 ml vandeninio tirpalo, prisotinto natrio bikarbonatu. Organinis sluoksnis išdžiovintas su magnio sulfatu ir nufiltruotas. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant maždaug 11.4 g etilo 3-(3-bromofenil)-2-propenoato. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0118] Stadija B. Etilo 3-( 3- fenilfenil)- 2- propenoato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0119] Maišomas 11.0 g (0.043 mol) etilo 3-(3-bromofenil)-2-propenoato, 5.8 g (0.047 mol) fenilboro rūgšties, 0.25 g (katalizatoriaus) tetrakis-(trifenilfosfino)paladžio (0) ir 54.0 ml (0.110 mol) 2M vandeninio natrio karbonato mišinys 100 ml toluolo ir šildomas su grįžtamu šaldytuvu dvi valandas. Po to reakcijos mišinys atšaldytas, vandeninis sluoksnis atskirtas. Toluolo sluoksnis perplautas dviem po 100 ml vandens porcijomis, paskui 100 ml vandeninio tirpalo, prisotinto natrio chloridu. Toluolo sluoksnis išdžiovintas su magnio sulfatu ir nufiltruotas. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 12.0 g etilo 3-(3-fenilfenil)-2-propenoato. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0120] Stadija C. Etilo 3-( 3- fenilfenil) propanoato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0121] Šis junginys buvo gautas analogiškai 3-io pavyzdžio stadijos B būdui, panaudojant 11.8 g (0.047 mol) etilo 3-(3-fenilfenil)-2-propenoato, vandenilio dujas, 0.5 g (katalizatoriaus) 5 % paladžio/anglies, 25 ml etanolio ir 25 ml etilo acetato. Etilo 3-(3-fenilfenil) propanoato išeiga 10.8 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0122] Stadija D. 3- okso- 5-( 3- fenilfenil) pentanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0123] Azoto atmosferoje maišomas 2.3 ml (0.044 mol) acetonitrilo tirpalas 5-iuose ml tetrahidrofurano atšaldytas iki maždaug -80°C ir įlašinta 17.7 ml (0.044 mol) n-butiličio (moliaringumas heksane 2.5) tokiu greičiu, kad reakcijos mišinio temperatūra būtų žemiau -75°C. Užbaigus lašinimą, reakcijos mišinys dar maišomas -78°C temperatūroje 30 minučių. Praėjus šiam laikui, lašinama 10.3 g (0.04 mol) etilo 3-(3-fenilfenil)propanoato tirpalo 100-e ml tetrahidrofurano tokiu greičiu, kad mišinio temperatūra būtų palaikoma žemiau -75°C. Užbaigus lašinimą, reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje vieną valandą. Praėjus šiam laikui, reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros, tada jis atšaldytas iki maždaug 0°C, ir įlašinta 30 ml vandeninio 6N druskos rūgšties tirpalo. Užbaigus lašinimą, reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros, kurioje jis maišomas 30 minučių. Mišinys supiltas į 200 ml vandens, tada ekstrahuotas dviem po 100 ml dietilo eterio porcijomis. Mišrūs ekstraktai išdžiovinti su magnio sulfatu ir filtruoti. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Aliejaus BMR analizė parodė, kad jis negrynas. Tada aliejus ištirpintas 10:1 metileno chloride ir acetone, ir tirpalas praleistas per bazinio aliuminio oksido, kuris buvo dezaktyvuotas iki III lygio vandeniu, kolonėlę. Eliuatas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 5.9 g 3-okso-5-(3-fenilfenil)pentanonitrilo. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0124] Stadija E. 3- hidroksi- 5-( 3- fenilfenil) pentanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0125] Azoto atmosferoje maišomas 5.5 g (0.022 mol) 3-okso-5-(fenilfenil) pentanonitrilo ir 0.5 g (0.013 mol) natrio borohidrido tirpalas 75 ml tetrahidrofurane ir šildomas su grįžtamu šaldytuvu 4 valandas. Po to reakcijos mišiniui leista atšalti iki kambario temperatūros, kurioje jis stovėjo apie 16 valandų. Reakcijos mišinys supiltas į 300 ml vandeni, 1N druskos rūgšties tirpalą. Mišinys išekstrahuotas dviem po 150 ml dietilo eterio porcijomis. Sujungti ekstraktai išdžiovinti su magnio sulfatu ir filtruoti. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Šio aliejaus BMR analizė parodė, kad jis negrynas. Tada aliejus ištirpintas 20:1 metileno chloride ir etilo acetate, ir tirpalas praleistas per silikagelio kolonėlę. Eliuatas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 3.8 g 3-hidroksi-5-(3-fenil-fenil) pentanonitrilo. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0126] Stadija F. 3- metilsulfoniloksi- 5-( 3- fenilfenil) pentanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0127] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-ojo pavyzdžio stadijos A būdui, panaudojant 3.4 g (0.014 mol) 3-hidroksi-5-(3-fenilfenil)-pentanonitrilo, 1.1 ml (0.014 mol) metansulfonilo chlorido ir 1.9 ml (0.014 mol) trietilamino 100 ml etileno chlorido. 3-mitilsulfoniloksi-5-(3-fenilfenil)pentanonitrilo išeiga 3 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0128] Stadija G. 5-( 3- fenilfenil) pentanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0129] Maišomas 3.4 g (0.010 mol) 3-metilsulfoniloksi-5-(3-fenilfenil)-pentanonitrilo, 3.4 g (0.023 mol) natrio jodido, 3.4 g (0.052 mol) cinko miltelių ir 3.4 ml vandens mišinys 50-tyje ml etileno glikolio dimetilo eteryje ir šildomas su grįžtamu šaldytuvu maždaug 22 valandas. Reakcijos mišinys atšaldytas ir buvo pridėta 150 ml dietilo eterio. Mišinys nufiltruotas, filtratas perplautas iš eilės vandeniu, 5 % vandeniniu druskos rūgšties tirpalu, 5 % vandeniniu natio bikarbonato tirpalu, 5 % vandeniniu natrio tiosulfato tirpalu ir, galiausiai, vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovintas su magnio sulfatu ir filtruotas. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Šio aliejaus BMR analizė parodė, kad jis negrynas. Tada aliejus ištirpintas 10:1 petrolio eteryje ir dietilo eteryje, ir tirpalas praleistas per silikagelio kolonėlę. Ankstyvosios eliuato frakcijos sumaišytos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant tarpini, produktą 5-(3-fenilfenil) -2-pentenonitrilą . Vėlyvesnės eliuato frakcijos sumaišytos ir koncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant pageidaujamą produktą 5-(3-fenilfenil)pentanonitrilą. Tarpinis produktas hidrinamas būdu, analogišku 3-io pavyzdžio stadijos B būdui, taip gaunant papildomą kieki, 5— (3 — fenilfenil)pentanonitrilo. Visi pentanonitrilo pavyz-džiai sujungti taip gaunant 1.4 g šio produkto. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0130] Stadija H. 1-( 3- fenilfenil)- 4- ciano- 5- heptanono, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0131] Šis junginys buvo gautas analogiškai šio produkto stadijos D būdui, panaudojant 1.4 g (0.006 mol) 5-(3-fenilfenil)pentanonitrilo, 0.8 ml (0.007 mol) etilo propanoato ir 2.8 ml (0.0007 mol) n-butiličio (2.5 M heksane) 50-tyje ml tetrahidrofurano. 1-(3-fenilfenil)-4-ciano-5-heptanono išeiga 1.0 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0132] Stadija I. 1-( 3- fenilfenil)- 4- cian- 5- metoksi- 4- hepteno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0133] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos D būdui, panaudojant 1.0 g (0.004 mol) l-(3-fenilfenil)-4-ciano-5-heptanono, 1.3 g (0.006 mol) Diazald, 3.5 g (0.0063 mol) kalio hidroksido, 7 ml vandens ir 12 ml etanolio. 1-(3-fenilfenil)-4-cian-4-
[0134] metoksi-4-hepteno išeiga 1.0 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0135] Stadija J. 2, 4- diamino- 5-[ 3- fenilfenil) propil- 6-etilpirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0136] Šis junginys buvo gautas analogiškai 1-o pavyzdžio stadijos C būdui, panaudojant 1.0 g (0.003 mol) l-(3-fenilfenil)-4-ciano-5-metoksi-4-hepteno, 1.3 g (0.013 mol) guanidino hidrochlorido, 2.7 g (0.020 mol) kalio karbonato 15 ml N,N-dimetilformamide. 2,4-diamino-5-(3-fenilfenil)propil] -6-etilpirimidino išeiga 0.3 g, lyd.t. 128-133°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0137] 5 PAVYZDYS
[0138] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 2, 4, 5- trichlorfenil) propil]- 6-etilpirimidino sintezė
[0139] Stadija A. 4-( 2, 4, 5- trichlorfenil)- 3- butin- l- olio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0140] Šis junginys buvo gautas analogiškai 3-io pavyzdžio stadijos A būdui, panaudojant 10.0 g (0.033 mol) 2,4,5-trichlorjodbenzolo 2.5 ml (0.033 mol) 3-butin-l-olio, 0.23 g (0.0003 mol) bis(trifenilfosfino)paladžio (II) chloridą ir 0.1 g (0.0003 mol) vario (II) jodido 100 ml dietilamino. 4-(2,4,5-trichlorfenil)-3-butin-l-olio iš-eiga 7.3 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0141] Stadija B. 4-( 2, 4, 5- trichlorfenil) butanolio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0142] Šis junginys buvo gautas analogiškai 3-io pavyzdžio stadijos B būdui, panaudojant 7 g (0.003 mol) 4-(2,4,5-trichlorfenil)-3-butin-l-olio, vandenilio dujų, 0.25 g (katalizatoriaus) 10 % paladžio/anglis 50-tyje ml etanolio. 4-(2,4,5-trichlorfenil) butanolio išeiga 7.0 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0143] Stadija C. l- metilsulfoniloksi- 4-( 2, 4, 5- trichlorfenil) butano, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0144] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-io pavyzdžio stadijos A būdui, panaudojant 6.6 g (0.026 mol) 4-(2,4,5-trichlorfenil) butanolio, 2.0 ml (0.026 mol) metanosulfonilo chlorido ir 3.6 ml trietilamino 75 ml metileno chlorido. l-metilsulfoniloksi-4-(2,4,5-trichlorfenil)butano išeiga 7.9 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0145] Stadija D. 5-( 2, 4, 5- trichlorfenil) pentanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0146] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-io pavyzdžio stadijos B būdui, panaudojant 7.9 g (0.024 mol) 1-metilsulfoniloksi-4-(2,4,5-trichlorfenil)butano, ir 3.5 g (0.072 mol) natrio cianido 50 ml N,N-dimetilformamido 5-(2,4,5-trichlorfenil) pentanonitrilo išeiga 6.1 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0147] Stadija E. 1-( 2, 4, 5- trichlorfenil)- 4- ciano- 5- heptanono, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0148] Šis junginys buvo gautas analogiškai 4-io pavyzdžio stadijos D būdui, panaudojant 5.8 g (0.022 mol) 5-(2,4,5-trichlorfenil) pentanonitrilo, 2.8 ml (0.024 mol) etilo propanoato ir 9.8 ml (0.024 mol) n-butiličio (2.5 M heksane) 100 ml tetrahidrofurano. l-(2,4,5-
[0149] trichlorfenil)-4-cian-5-heptanono išeiga 7.1 g. BMR spektras atiko pasiūlytą struktūrą.
[0150] Stadija F. 1-( 2, 4, 5- trichlorfenil)- 4- cian- 5- aretoksi- 4-hepteno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0151] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos D būduir panaudojant 7.1 g (0.022 mol) 1-(2,4,5-trichlorfenil)-4-cian-5-metoksi-4-heptanono, 8 .2 g (0.037 mol) Diazald, 10.0 g (0.175 mol) kalio hidroksido, 16 ml vandens ir 20 ml etanolio. l-(2,4,5-trichlorfenil)-4-cian-5-metoksi-4-hepteno išeiga 7.2 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0152] Stadija G. 2, 4- diamino- 5[ 3-( 2, 4, 5- trichlorfenil) propil]- 6- etilpirimidino sintezė
[0153] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 6.6 g (0.02 mol) 1-(2, 4, 5-trichlorfenil)-4-cian-5-metoksi^-4-hepteno, 7.6 g (0.08 mol) guanidino hidrochlorido ir 16.6 g (0.12 mol) kalio karbonato 50-tyje ml N,N-dimetilformamido. 2,4-diamino-5-[ 3-(2, 4, 5-trichlorfenil) propil] -6-etilpirimidino išeiga 0.9 g, lyd.t. 168-182°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0154] 6 PAVYZDYS
[0155] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 4- metoksifenil) propilpirimidino sintezė
[0156] Stadija A. 3-( 4- metoksifenil) propil jodido, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0157] Azoto atmosferoje 8.0 g (0 .048 mol) 3 — (4 — metoksifenil)propanolio ir 7.9 g (0.053 mol) natrio jodido tirpalas 50-tyje ml acetono buvo maišomas ir lėtai pridėta 5.7 ml (0.053 mol) 1-chloretilo chlorformiato. Užbaigus pridėjimą, reakcijos mišinys sildomas su grįžtamu šaldytuvu 4 valandas. Po to reakcijos mišinys atšaldytas ir pridėta 50 ml toluolo. Acetonas atskirtas distiliuojant, ir po to reakcijos mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą toluole. Tada reakcijos mišinys atšaldytas ir supiltas 300 ml vandens. Mišinys ekstrahuotas 200 ml dietilo eterio. Eterio ekstraktas perplautas 100 ml vandeninio 5 % natrio tiosulfato tirpalu, po to vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovintas su magnio sulfatu ir nufiltruotas. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus, ir aliejus buvo ištirpintas metileno chloride bei filtruotas per silikagelio tarpikli,. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Šis aliejus gryninamas silikagelio chromatografijos kolonėlėje. Eliucija buvo atliekama 40:1 petrolio eteriu ir dietilo eteriu. Tinkamos frakcijos sumaišytos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 4.3 g 3-(4-metoksifenil)propilo jodido. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0158] Stadija B. l- etoksi- 2- cian- 5-( 4- metoksifenil)- 1-penteiio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0159] Šis junginys buvo gautas analogiškai 1-o pavyzdžio stadijos B būdui, panaudojant 4.2 g (0.015 mol) 3-(4-metoksifenil)propilo jodido, 1.7 ml (0.0170 mol) 3-etoksiakrilonitrilo, 6.7 ml n-butiličio (2.5 M heksano) 75-iuose ml tetrahidrofurano. l-etoksi-2-cian-5-( 4-metoksifenil)-1-penteno išeiga 0.8 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0160] Stadija C. 2, 4- diamino- 5-[ 3-( 4- metoksifenil) propil] pirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0161] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 0.8 g (0.003 mol) 1-etoksi-2-cian-5-(4-metoksifenil)-1-penteno, 1.3 g (0.012 mol) guanidino hidrochlorido, 2.7 g (0.018 mol) kalio karbonato 15-oje ml N,N-dimetilformamido. 1,4-diamino-5-[ 3-(4-metoksifenil)propil] pirimidino išeiga 0.5 g, lyd.t. 151-154°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0162] 7 PAVYZDYS
[0163] 2, 4- Diamino- 5-( 5- fenilpentil)- 6-( 4- fenilbutil)
[0164] pirimidino sintezė
[0165] Stadija A. Etilo 5- fenilpentanoato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0166] Šis junginys buvo gautas analogiškai 4-o pavyzdžio stadijos A būdui, panaudojant 19.9 g (0.112 mol) 5-fenilpentano rūgšties ir 15 lašų koncentruotos sieros rūgšties 150-tyje ml etanolio. Etilo-5-fenilpentanoato išeiga 22.0 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0167] Stadija B. l, ll- difenil- 6- cian- 5- undekanono, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0168] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos C būdui, panaudojant 8.4 g (0.041 mol) etilo 5-fenilpentanoato, 7.7 g (0.041 mol) 7-fenilheptanonitrilo (gauto būdu, analogišku 2-o pavyzdžio, stadijų A ir B būdui), 5.8 ml (0.041 mol)
[0169] diizopropilamino ir 16.4 ml (0.041 mol) n-butiličio (2.5 M heksane) maždaug 250-tyje ml tetrahidrofurano. 1,ll-difenil-6-cian-5-undekanono išeiga 6.4 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0170] Stadija C. 1, ll- difenil- 5- metoksi- 6- cian- 5- undeceno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0171] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos D būdui, panaudojant 6.4 g (0.018 mol) 1,11-difenil-6-cian-5-undekanono, 6.8 g (0.032 mol) Diazald, 7.5 g (0.132 mol) kalio hidroksido, 12 ml vandens ir 16 ml etanolio. 1,ll-difenil-5-metoksi-6-cian-5-undeceno išeiga 6.7 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0172] Stadija D. 2, 4- diamino- 5-( 5- fenilpentil)- 6-( 4-fenilbutil) pirimidino, sintezė
[0173] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 6.4 g (0.018 mol) 1,11-difenil-5-metoksi-6-cian-5-undeceno, 6.7 g (0.07 mol) guanidino hidrochlorido, 12.1 g (0.09 mol) kalio karbonato 50-tyje ml N,N-dimetilformamido. 2,4-diamino-5-(5-fenilpentil)-6-(4-fenilbutil)pirimidino išeiga 1.1 g, lyd.t. 75-78°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0174] 2, 4- Diamino- 5-( 3- fenilfenil) pirimidino sintezė
[0175] Būdas A. 3-( 3- fenilfenil) propanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0176] Stadija A. 3- fenilfenilmetanolio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0177] Šis junginys buvo gautas analogiškai 4-o pavyzdžio stadijos B būdui, panaudojant 10.0 g (0.054 mol) 3-bromfenilmetanolio, 7.2 g (0.059 mol) fenilboro rūgšties, 0.25 g (katalizatoriaus) tetrakis (trifenil-fosfino)paladžio(0), 66 ml (0.135 mol) vandeninio 2M natrio karbonato 50-tyje ml toluolo. Nevalytas produktas iš šios reakcijos sumaišytas su ankstesniu mažesniu produkto kiekiu, gautu iš 4.6 g (0.02 mol) 3-bromfenilmetanolio. Mišinys buvo valomas silikagelio chromatografijos kolonėlėje. Eliucija buvo atliekama, panaudojant 20:1 metileno chloridą ir etilo acetatą. Tinkamos frakcijos sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 12.9 g 3-fenilfenilmetanolio. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0178] Stadija B. 3- fenilfenilmetilo bromido, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0179] Azoto atmosferoje maišomas 12.9 g 3-fenilfenilmetanolio tirpalas 50-tyje ml 47-49 % bromo vandenilio rūgšties ir šildomas su grįžtamu šaldytuvu dvi valandas. Reakcijos mišinio plonasluoksnės chromatografijos analizė parodė, kad reakcija nepasibaigusi. Buvo pridėta dar 50 ml 47-49 % bromo vandenilio rūgšties, ir maišomas reakcijos mišinys buvo šildomas su grįžtamu šaldytuvu dar dvi valandas. Po to reakcijos mišinys išpiltas d, ledo-vandens mišinį ir ekstrahuotas 100 ml dietilo eterio. Ekstraktas išdžiovintas su magnio sulfatu ir filtruotas. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 16.2 g 3-fenilfenilmetilo bromido. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0180] Stadija C. 3-( 3- fenilfenil) propanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0181] Šis junginys buvo gautas analogiškai 4-o pavyzdžio stadijos D būdui, panaudojant 6.0 g (0.024 mol) 3-fenilfenilmetilo bromido, 2.5 ml (0.048 mol) acetonitrilo, 19.5 ml (0.048 mol) n-butiličio (2.5 M heksane) 75-iuose ml tetrahidrofurano. 3-(3-fenilfenil) propanonitrilo išeiga 0.6 g. Reakcija buvo pakartota būdu B, aprašytu žemiau.
[0182] Būdas B. 3-( 3- fenilfenil) propanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0183] Stadija A. 3- fenilbenzaldehido, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0184] Šis junginys buvo gautas analogiškai 4-o pavyzdžio stadijos B būdui, panaudojant 7 ml (0.060 mol) 3-brombenzaldehido, 8.1 g (0.066 mol) fenilboro rūgšties, 0.25 g (katalizatoriaus) tetrakis (trifenilfosfi-no)paladžio(0) ir 75 ml (0.150 mol) vandeninio 2M natrio karbonato 50-tyje ml toluolo. 3-fenilbenzaldehido išeiga 9.4 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0185] Stadija B. 3- hidroksi- 3-( 3- fenilfenil) propanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0186] Šis junginys buvo gautas analogiškai 4-o pavyzdžio stadijos D būdui, panaudojant 9.4 g (0.052 mol) 3-fenilbenzaldehido, 3.0 ml (0.057 mol) acetonitrilo ir 22.7 ml (0.057 mol) n-butiličio (2.5M heksane) 100-e ml tetrahidrofurano. 3-hidroksi-3-(3-fenilfenil)propanonitrilo išeiga 10.7 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0187] Stadija C. 3-( 3- fenilfenil)- 2- propanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0188] Azoto atmosferoje 1.9 g (0.048 mol) natrio hidrido (60 % mineraliniame aliejuje) mišinys 50-tyje ml tetrahidrofurano maišomas ir įlašinta 10.7 g (0.048 mol) 3-hidroksi-3-(3-fenilfenil)propanonitrilo tirpalo 100-e ml tetrahidrofurano. Užbaigus lašinimą, reakcijos mišinys maišomas, kol pasibaigia vandenilio dujų išskyrimas. Po to reakcijos mišinys šaldomas ledo vonioje, ir įlašinta 4.6 ml (0.048 mol) acto anhidrido. Užbaigus lašinimą, reakcijos mišiniui leista atšilti iki kambario temperatūros, kurioje jis maišomas 18 valandų. Reakcijos mišinys supiltas į 300 ml vandens ir ekstrahuotas 200 ml dietilo eterio. Ekstraktas iš-džiovintas su magnio sulfatu ir nufiltruotas. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Aliejus valomas silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant metileno chloridą kaip eliuentą. Tinkamos frakcijos sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 4.0 g 3-(3-fenilfenil)-2-propenonitrilo. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0189] Stadija D. 3-( 3- fenilfenil) propanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0190] Šis junginys buvo gautas analogiškai 3-io pavyzdžio stadijos B būdui, panaudojant 4.0 g (0.02 mol) 3 — (3— fenilfenil)-2-propenonitrilo, vandenilio dujas ir 0.4 g (katalizatoriaus) 10 % paladžio/anglies 30-tyje ml etanolio. 3-(3-fenilfenil) propanonitrilo išeiga 3.2 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0191] 0.6 g, gauti būdu A, sumaišyti su 3.2 g, gautais būdu B, taip gaunant 3.8 g 3-(3-fenilfenil)propanonitrilo, naudojamo kitoje reakcijoje, pažymėtoje stadija A.
[0192] Stadija A. 1-( 3- fenilfenil)- 2- cian- 3- pentanono, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0193] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos C būdui, panaudojant 3.6 g (0.017 mol) 3 —(3 — fenilfenil)propanoato, 2.4 ml (0.017 mol) diizopropilamino ir 6.9 ml (0.017 mol) n-butiličio (2.5 M heksane) 75-iuose ml tetrahidrofurano. l-(3-fenilfenil)-2-ciano-3-pentanono išeiga 1.5 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0194] Stadija B. 1-( 3- fenilfenil)- 2- cian- 3- metoksi- 2- penteno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0195] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos B būdui, panaudojant 1.4 g (0.005 mol) l-(3-fenilfenil)-2-cian-3-pentanono, 2.1 g (0.010 mol) Diazald, 2.5 g (0.044 mol) kalio hidroksido, 5 ml vandens ir 8 ml etanolio. 1-(3-fenilfenil)-2-cian-3-metoksi-2-penteno išeiga 1.4 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0196] Stadija C. 2, 4- diamino- 5-( 3- fenilmetil) pirimidino sintezė
[0197] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 1.4 g (0.005 mol) l-(3-fenilfenil)-2-cian-3-metoksi-2-penteno, 2.0 g (0.02 mol) guanidino hidrochlorido ir 4.2 g (0.031 mol) kalio karbonato 15-oje ml N,N-dimetilformamido. 2,4-diamino-5-(3-fenilfenilmetil)pirimidino išeiga 0.6 g, lyd.t. 108-115°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0198] 2- Etilamino- 4- amino- 5-( 3-( naft- l- il)-propil] pirimidino sintezė
[0199] Stadija A. Etilo 3-( naft- l- il) propanoato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0200] Maišomas 50 g (0.25 mol) 3-(naft-l-il)propano rūgšties ir 20 lašų (katalizatoriaus) koncentruotos sieros rūgšties tirpalas 250-tyje ml etanolio ir šildomas su grįžtamu šaldytuvu maždaug 24 valandas. Po šio laiko reakcijos mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis ištirpintas dietilo eteryje, ir tirpalas buvo perplautas dviem po 150 ml vandeninio tirpalo, prisotinto natrio bikarbonatu, porcijomis, tada 150 ml vandeninio tirpalo, prisotinto natrio chloridu. Organinis sluoksnis išdžiovintas su magnio sulfatu ir filtruotas. Filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 56.0 g etilo 3-(naft-l-il) propanoato. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0201] Stadija B. 3-( naft- l- il) propanolio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0202] Azoto atmosferoje 1.3 g (0.033 mol) ličio aliuminio hidrido mišinys 40-tyje ml dietilo eterio maišomas vieną valandą. Po to mišinys atšaldytas ir įlašinta 10.0 g (0.044 mol) etilo 3-(naft-l-il)propanoato tirpalo 35-iuose ml dietilo eterio tokiu greičiu, kad reakcijos mišinys būtų palaikomas žemiau 25°C. Pabaigus lašinimą, reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros, kurioje jis maišomas vieną valandą. Reakcijos mišinys vėl atšaldytas ir pridėta 50 ml etilo acetato, kad būtų suardytas ličio aliuminio hidrido perteklius. Po to buvo įlašinta 30 ml vandeninio 10 % natrio hidroksido tirpalo. Tada reakcijos mišinys parūgštinamas vandenine 6N druskos rūgštimi ir supiltas į 300 ml vandens. Organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas su magnio sulfatu ir filtruotas. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 8.2 g 3-(naft-l-il)propanolio. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0203] Stadija C. l- metilsulfoniloksi- 3-( naft- l- il) propano, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0204] Šis junginys buvo gautas analogiškai 2-o pavyzdžio stadijos A būdui, panaudojant 8.2 g (0.044 mol) 3-(naft-l-il)propanolio, 3.4 g (0.044 mol) metanosulfonilo chlorido ir 6.2 ml (0.044 mol) trietilamino 75-iuose ml metileno chlorido. 1-metilsulfoniloksi-3-(naft-l-il)propano išeiga 11.6 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0205] Stadija D. 3-( naft- l- il) propilo jodido, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0206] Alternatyvus šio junginio gavimas yra aprašytas 1-o pavyzdžio stadijoje A. Šiame pavyzdyje šis junginys gautas būdu, analogišku 3-io pavyzdžio stadijos D būdui, panaudojant 11.6 g (0 .044 mol) 1-metilsulfoniloksi-3-(naft-l-il)propano ir 13.2 g (0.088 mol) natrio jodido 250-tyje ml acetono. 3-(naft-l-il) propilo jodido išeiga 12.1 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0207] Stadija E. l- etoksi- 2- ciano- 5-( naft- l- il)- 1- penteno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0208] Tai tas pats junginys, kurio gavimas aprašytas 1-ame pavyzdyje stadijoje B. Šiame pavyzdyje jis gaunamas analogišku būdu, panaudojant 12.1 g (0.042 mol) 3-(naft-l-il)propilo jodido, 48.0 ml (0.046 mol) 3-etoksiakrilonitrilo ir 19.0 ml (0.046 mol) n-butiličio (2.5 M heksane) 200-uose ml tetrahidrofurano. 1-etoksi-2-cian-5-(naft-l-il)-1-penteno išeiga 5.3 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0209] Stadija F. 2- etilamino- 4- amino- 5-[ 3-( naft- l- il) propil] pirimidino sintezė
[0210] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 2-o pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 1.2 g (0.005 mol) 1-etoksi-2-cian-5-(naft-l-il)-1-penteno, 2.2 g (0.02 mol) 1-etilguanidino hidrochlorido ir 3.7 g (0.03 mol) kalio karbonato 12-oje ml N,N-dimetilformamido. 2-etilamino-4-amino-5-[ 3-(naft-l-il)propil] pirimidino išeiga 0.5 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0211] 2, 4- Diamino- 5- fenilpirimidino sintezė
[0212] Stadija A. l- cian- l- fenil- 2-( N, N- dimetilamino) etileno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0213] Maišomas 5.1 g (0.044 mol) benzilo cianido ir 8.7 g (0.065 mol) N, N-dimetilformamido dimetilo acetato tirpalas 150-tyje ml metanolio ir šildomas su grįžtamu šaldytuvu maždaug 20 valandų. Po to reakcijos mišinio chromatografijos analizė parodė, kad reakcija dar nepasibaigusi. Buvo pridėta dar 3.0 ml tarpinio acetato (iš viso 0.088 mol), ir šildymas su grįžtamu šaldytuvu tęsiamas dar 24 valandas. Po to reakcijos mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis sutrintas j, miltelius su 25 % metileno chloridu petrolio eteryje, taip gaunant 5.9 g l-cian-l-fenil-2-(N,N-dimetilamino)etileno. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0214] Stadija B. 2, 4- diamino- 5- fenilpirimidino sintezė
[0215] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 2-o pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 4.9 g (0.031 mol) 1-cian-l-fenil-2-(N,N-dimetilamino)etileno, 11.8 g (0.124 mol) guanidino hidrochlorido ir 21.4 g (0.156 mol) kalio karbonato N,N-dimetilformamide. 2, 4-diamino-5-fenilpirimidino išeiga 0.7 g; lyd.t. 162-164°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0216] 2, 4, 6- triamino- 5-[ 3-( naft- l- il) propil]
[0217] pirimidino sintezė
[0218] Stadija A. 2- cian- 5-( naft- l- il) pentanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0219] 0.7 g (0.011 mol) malononitrilo tirpalas 50-tyje ml tetrahidrofurano maišomas ir dalimis per 10 minučių pridėtas 0.5 g (0.011 mol) natrio hidrido (60 % mineraliniame aliejuje). Pabaigus pridėjimą, reakcijos mišinys maišomas 30 minučių kambario temperatūroje. Po to iš karto sudėta 3.0 g (0.010 mol) 3-(naft-l-il)propilo jodido (gauto kaip aprašyta 9-tame pavyzdyje, stadijose A-D) tirpalo maždaug 5-iuose ml tetrahidrofurano. Po to reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 valandų. Reakcijos mišinys parūgštintas 6N druskos rūgštim, at^'ies^"" 100
[0220] ml vandens. Mišinys ekstrahuotas dviem 100 ml dietilo eterio dalimis. Sujungti ekstraktai perplauti vandeniniu tirpalu, prisotintu natrio chlorido. Organinis sluoksnis išdžiovintas su magnio sulfatu ir nufiltruotas. Filtratas koncentruotas iki likučio, skuris valomas silikageliu kolonėlės chromatografija. Eliucija atliekama, panaudojant 40-60 % metileno chloridą ir petrolio eterį. Tinkamos frakcijos sumaišytos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 1.1 g 2-cian-5-(naft-l-il)pentanonitrilo. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0221] Stadija B. 2, 4, 6- triamino- 5-[ 3-( naft- l- il) propil] pirimidino sintezė
[0222] Natrio etoksido, gauto iš 0.04 g (0.002 mol) metalinio natrio 50-tyje ml etanolio, tirpalas maišomas ir per vieną kartą buvo sudėta 0.2 g (0.002 mol) guanidino hidrochlorido. Reakcijos mišinys maišomas 15 minučių ir filtruotas, kad būtų atskirtos nuosėdos. Filtratas maišomas, ir per vieną kartą buvo sudėta 0.4 g (0.0 02 mol) 2-cian-5-(naft-l-il)pentanonitrilo. Po to reakcijos mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu maždaug 16 valandų. Tada reakcijos mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis smulkiai sutrintas su šiltu vandeniu, po išdžiovinimo gaunant 0.4 g 2, 4, 6-triamino-5-[ 3-naft-l-il) propil] pirimidino, lyd.t. 181-183°C, skyla. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0223] 2, 4- Diamino- 5-( 2- etilbutoksi) pirimidino sintezė
[0224] Stadija A. 2, 4- diaminopirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0225] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 2-o pavyzdžio stadijos A būdui, panaudojant 7.3 g (0.075 mol) 3-etoksiakrilonitrilo, 28.7 g (0.300 mol) guanidino hidrochlorido ir 55.3 g (0.400 mol) miltelių pavidalo kalio karbonato 250-tyje ml N,N-dimetilformamido. 2,4-diaminopirimidino išeiga 7.0 g; lyd.t. 146-147°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą. Reakcija kartojama dideliu mastu.
[0226] Stadija B. 2, 4- diamino- 5- pirimidinilo vandenilio sulfato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0227] Azoto atmosferoje maišomas 53.7 g (0.49 mol) smulkiai sutrinto 2,4-diaminopirimidino ir 167.0 g (0.73 mol) amonio persulfato mišinys atšaldytas iki 18°C, ir per 3.5 valandos įlašinta 144.0 g natrio hidroksido tirpalo 250-tyje ml vandens. Užbaigus lašinimą, reakcijos mišiniui leista atšilti iki kambario temperatūros, maišant maždaug 16 valandų. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki 0°C, ir įlašinta 300 ml 12N druskos rūgšties. Užbaigus lašinimą, reakcijos mišinys atsv aldytas i• ki -5 0C, ir gauta kieta medžiaga surinkta filtruojant. Kieta medžiaga perkristalizuota iš vandens, taip gaunant 47.5 g 2,4-diamino-5-pirimidinilo vandenilio sulfato. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0228] Stadija C. 2, 4- diamino- 5- hidroksipirimidino hidrosulfato druskos, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0229] Maišomas 23.0 g (0.235 mol) koncentruotos sieros rūgšties ir maždaug 18 ml vandens tirpalas ir šildomas su grįžtamu šaldytuvu, ir iš karto sudėta 48.5 g (0.235 mol) 2,4-5-pirimidinilo vandenilio sulfato. Po to reakcijos mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu 10 minučių, tada nedelsiant atšaldytas ledo-vandens vonioje. Gauta kieta medžiaga surinkta filtruojant, ir filtravimo nuosėdos perplautos 100 ml šalto vandens. Kieta medžiaga išdžiovinta, taip gaunant 34.0 g 2,4-diamino-5-hidroksipirimidino hidrosulfato druskos, lyd.t. 290°C, (skyla). BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0230] Stadija D. 2, 4- diamino- 5-( 2- etilbutoksi) pirimidino sintezė
[0231] Maišomas 0.50 g (0.003 mol) 2,4-diamino-5-hidroksipirimidino hidrosulfato druskos, 0.47 g (0.007 mol) l-brom-2-etilbutano ir 0.95 g (0 .007 mol) bevandenio kalio karbonato tirpalo 5-iuose ml N,N-dimetilformamido ir šildoma 84-8 6°C maždaug dvi valandas. Po to reakcijos mišiniui leista atšilti iki kambario temperatūros, maišant maždaug 16 valandų. Reakcijos mišinys paskui maišomas su 50 ml vandens ir 50 ml metileno chlorido. Metileno chlorido sluoksnis atskirtas ir perplautas 50 ml vandens. Organinis sluoksnis išdžiovintas su natrio sulfatu ir nufiltruotas. Filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje ir kieto likučio. Likutis perkristalizuotas iš 2:1 vandens ir metanolio mišinio, išdžiovinus gaunant 0.2 g 2,4-diamino-5-(2-etilbutoksi) pirimidino. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0232] 2, 4- Diamino- 6- etil- 5-( 4- chlor- 3-undecilaminofenil) pirimidino sintezė
[0233] Stadija A. 2, 4- diamino- 6- etil- 5-( 4- chlor- 3-nitrofenil) pirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0234] 90 ml koncentruotos sieros rūgšties ir 90 ml 70 % azoto rūgšties maišoma kartu, kol mišinys sušilo iki maždaug 65°C. Mišiniui leista atšalti iki maždaug 50°C, ir dalimis per 45 minutes pridėta 30.0 g (0.12 mol) 2,4-diamino-6-etil-5-(4-chlorfenil)pirimidino (komerciškai žinomas), palaikant reakcijos temperatūrą apie 50-53°C. Užbaigus pridėjimą, reakcijos mišinys maišomas vieną valandą, dar palaikant reakcijos mišinio temperatūrą apie 50UC. Po to reakcijos mišinys atšaldytas ir supiltas ant ledo. Gautas mišinys toliau šaldomas ir padarytas baziniu su koncentruotu amonio hidroksidu. Nuosėdos surinktos filtravimu, praplautos vandeniu ir išdžiovintos, taip gaunant 35.4 g 2,4-diamino-6-etil-5-(chlor-3-nitrofenil) pirimidino, lyd.t. 220-223°C (skyla). BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0235] Stadija B. 2, 4- diamino- 6- etil- 5-( 3- amino- 4- chlor- fenil) pirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0236] Heterogeninis, 7 6.4 g alavo chlorido dihidrato mišinys vandeniniame 10M druskos rūgšties tirpale maišomas ir atšaldytas iki maždaug 5-10°C. Į ji, dalimis per 15 minučių pridėta 32.2 g (0.11 mol) 2,4-diamino-6-etil-5-(4-chlor-3-nitrofenil)pirimidino, palaikant reakcijos mišinio temperatūrą maždaug 5-10°C. Užbaigus pridėjimą, reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros, kurioje jis maišomas maždaug 16 valandų. Gautos kietos nuosėdos surinktos filtravimu ir sumaišytos su 1500 ml vandens. Tirpalas atšaldytas ledo vonioje, pH buvo sureguliuotas iki 12 su vandeniniu 20 % natrio hidroksido tirpalu. Gautos nuosėdos surinktos filtruojant ir išdžiovintos, taip gaunant 26.2 g kietos medžiagos. Ši kieta medžiaga ištirpinta 350-tyje ml etanolio, ir tirpalas šildomas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas filtruotas karštas, ir filtratui leista atšalti. Gauta kieta medžiaga surinkta filtruojant ir išdžiovinta, taip gaunant 9.6 g produkto. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą. Filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje, o likutis rekristalizuotas iš 125 ml etanolio, taip gaunant dar 8.9 g produkto. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą. Filtratas po perkristalizavimo buvo sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant dar 2.3 g produkto. Jo BMR spektras taip pat atitiko pasiūlytą struktūrą. Bendra 2,4-diamino-6-etil-5-(3-amino-4-chlorfenil)pirimidino
[0237] Stadija C. Undekanolio chlorido, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0238] Azoto atmosferoje 5.0 g (0.027 mol) undekano rūgšties tirpalas 75-iuose ml metileno chlorido maišomas ir pridėta 2.8 ml (0.032 mol) oksalilo chlorido bei 5 lašai N,N-dimetilformamido. Pabaigus pridėjimą, reakcijos mišinys maišomas 16 valandų, tada koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 2.2 g undekanolio chlorido.
[0239] Stadija D. 2, 4- diamino- 6- etil- 5-( 4- chlor- 3- decilkar-bonilaminofenil) pirimidino sintezė ( 85 junginys) bio-loginiam tyrimui kaip tarpinis produktas
[0240] Azoto atmosferoje 2.5 g (0.001 mol) 2,4-diamino-6-etil-5-(3-amino-4-chlorfenil)pirimidino (gauto šio pavyzdžio stadijoje B) tirpalas 75-iuose ml pirimidino ir 25-iuose ml tetrahidrofurano maišomas ir šaldomas ledo vonioje. Į j d, per 10 minučių įlašinta 2.2 g (0.001 mol) undekanoilo chlorido tirpalo 50-tyje ml tetrahidrofurano. Lašinant reakcijos mišinio temperatūra palaikoma apie 10 C. Pabaigus pridėjimą, reakcijos mišinys maišomas azoto atmosferoje 4 dienas. Po to reakcijos mišinys ekstrahuotas 100 ml vandens ir supiltas i, 500 ml vandens. Tada mišinys ekstrahuotas dviem 200 ml etilo acetato dalimis. Sujungti ekstraktai perplauti 150 ml 10 % vandeninio ličio chlorido tirpalo. Organinis sluoksnis išdžiovintas su magnio sulfatu ir filtruotas. Filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Siekiant pašalinti pirimidino perteklių, likutis ekstrahuotas 50 ml toluolo, ir tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Ši procedūra buvo pakartota dar du kartus. Likutis valomas silikagelio chromatogtafijos kolonėlėje. Eliucija buvo atliekama su 10:1 metileno chlorido ir metanolio mišiniu. Produkto turinčios frakcijos sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 2.8 g 2, 4-diamino-6-etil-5-(4-chlor-3-decilkarbonilaminofenil)pirimidino. BMR spektras atitiko psiūlytą struktūrą.
[0241] Stadija E. 2, 4- diamino- 6- etil- 5-( 4- chlor- 3- undecil-aminofenil) pirimidino sintezė
[0242] Azoto atmosferoje maišomas 40 ml 1M borano-tetrahidrofurano komplekso tirpalas atšaldytas žemiau 10°C ir per 5 minutes buvo įlašinta 2.4 g (0.006 mol) 2,4-diamino-6-etil-5-(4-chlor-3-decilkarbonilaminofe-nil)pirimidino tirpalo 60-tyje ml tetrahidrofurano. Visą lašinimo laiką temperatū— ra palaikoma žemiau 10 GC. Po to reakcijos mišinys šildomas 60°C temperatūroje apie 18 valandų. Tada reakcijos mišiniui leista atšalti iki kambario temperatūros, kurioje jis buvo maišomas apie 24 valandas. Reakcijos tirpalas po to parūgštinamas su vandeniniu 2N druskos. rūgšties tirpalu, ir po to maišomas apie 15 minučių. Mišinys padarytas baziniu su vandeniniu 10 % natrio hidroksidu, tada ekstrahuotas dviem po 150 ml etilo acetato porcijomis. Mišrūs ekstraktai išdžiovinti su magnio sulfatu ir filtruoti. Filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis valomas silikagelio chromatografijos kolonėlėje. Eliucija buvo atliekama, panaudojant 10:1 metileno chloridą ir metanoli,. Produkto turinčios frakcijos buvo sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, išdžiovinus gaunant 0.7 g 2,4-diamino-6-etil-5-(4-chlor-3-undecilaminofenil) pirimidino. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0243] 2, 4- Diamino- 6- etil- 5-( 3- undecilfenoksi)
[0244] pirimidino sintezė
[0245] Stadija A. 3-( fenilmetoksi) fenilo bromido, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0246] Azoto atmosferoje 50.0 g (0.29 mol) 3-bromfenolio ir 120.0 g (0.87 mol) kalio karbonato tirpalas 400-tuose ml N,N-dimetilformamido maišomas ir šildomas iki 80°C. Per 20 minučių į ji, dalimis pridėta 36.1 ml (0.30 mol) fenilmetilo bromido. Užbaigus pridėjimą, reakcijos mišinys maišomas 80°C temperatūroje 1 valandą. Po to reakcijos mišiniui leista atšalti iki kambario temperatūros, kurioje jis atskiestas 600 ml vandens. Mišinys ekstrahuotas 600 ml dietilo eterio. Tada ekstraktas perplautas trimis po 50 ml vandens porcijomis, paskui sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki liekamosios kietos medžiagos. Kieta medžiaga buvo perkristalizuota iš 250 ml metanolio, taip gaunant 68.3 g 3-(fenilmetoksi)fenilo bromido. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0247] Stadija B. 1-[ 3-( fenilmetoksi) fenil undekanolio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0248] Azoto atmosferoje 17.0 g (0.065 mol) 3-(fenilmetoksi)fenilo bromido tirpalas 125-iuose ml tetrahidrofurano maišomas ir šaldomas iki -70°C. Per 15 minučių i, ji, buvo įlašinta 28.0 ml (0.071 mol) 2.5M n-butiličio (heksane). Lašinant reakcijos mišinio temperatūra palaikoma žemiau -60"C. Pabaigus lašinimą, per 5 minutes įlašinta 11.5 g (0.068 mol) undekanaldehido tirpalas 15-oje ml tetrahidrofurano. Užbaigus lašinimą, reakcijos mišiniui leista atšilti iki 0°C per vieną valandą. Reakcijos mišinys vėl atšaldytas iki -60"C, ir pridėta 100 ml vandens. Reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros, tada jis ekstrahuotas 200 ml dietilo eterio. Eterio ekstraktas perplautas 59 ml vandens, tada sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis valomas silikagelio chromatografijos kolo-nėlėje. Eliucija atliekama, naudojant 9:1 petrolio eterį ir dietilo eterį, 7:3 petrolip eterį ir dietilo eterį. Produkto turinčios frakcijos sumaišytos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 20.5 g 1~[ 3-(fenilmetoksi) fenil] undekanolio. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0249] Stadija C. 3- undecilfenolio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0250] 3.0 g (0.008 mol) l-[ 3-(fenilmetoksi) fenil] undekanolio, 0.5 g (katalizatoriaus) 10 % paladžio/medžio anglies ir 50 ml acto rūgšties mišinys 50-yje ml etanolio hidrinamas, panaudojant Paar hidrogeneratorių. Kai buvo prijungtas teorinis vandenilio kiekis, reakcijos mišinys nufiltruotas ir koncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Aliejaus BMR analizė parodė, kad molekulės fenolio dalis buvo visiškai neapsaugota, ir
[0251] apie 70 % benzilo hidroksilo atskirta. Tada aliejus sumaišytas su 16.5 g (0 .047 mol) l-[3-(fenilmetoksi)fenil] undekanolio, 2.0 g 10 % paladžio/medžio anglies, 10 ml vandens ir 50 ml etanolio 130 ml acto rūgšties. Mišinys vėl hidrinamas, kaip aprašyta anksčiau, panaudojant Paar hidrogeneratorių. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir koncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis gryninamas silikagelio chromatografijos kolonėlėje. Eliucija buvo atliekama, panaudojant 9:1 petrolio eteri, ir dietilo eteri, bei 8:2 petrolio eteri, ir dietilo eteri,. Produkto turinčios frakcijos sujungtos ir koncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 7.7 g 3-undecilfenolio. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0252] Stadija D. Etilo 2- chlor- 3- oksopentanoato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0253] 20.0 g (0.175 mol) etilo 3-oksopentanoato maišoma kambario temperatūroje ir per 20 minučių įlašinta 23.6 g (0.175 mol) sulfurilo chlorido. Pabaigus lašinimą, reakcijos mišinys maišomas apie 16 valandų. Tada reakcijos mišinys distiliuotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 23.3 g etilo 2-chlor-3-oksopentanoato; vir.t. 100-103°C, esant 21 mm slėgiui.
[0254] Stadija E. Etilo 2-( 3- undecilfenoksi)- 3- oksopentanoato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0255] 7.0 g (0.028 mol) 3-undecilfenolio (gauto šio pavyzdžio stadijose A-C) ir 1.1 g (0.028 mol) 60 % natrio hidrido (mineraliniame aliejuje) mišinys 100 ml toluolo maišomas apie 2 0 minučių, ir per maždaug 12 minučių įlašinta 4.2 g (0.028 mol) etilo 2-chlor-3-oksopentanoato (gauto šio pavyzdžio stadijoje D) . Užbaigus lašinimą, reakcijos mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu, maišant apie 6.5 valandos. Po to
[0256] reakcijos mišiniui leista atšilti iki kambario temperatūros, kurioje jis paliktas 16 valandų. Paskui reakcijos mišinys ekstrahuotas 50 ml vandens ir 5 ml acto rūgšties. Mišinys perplautas papildomu 50 ml vandens, po to 25 ml vandeninio tirpalo, prisotinto natrio chloridu. Organinis sluoksnis išdžiovintas su natrio sulfatu ir filtruotas . Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 8.9 g etilo 2-(3-undecilfenoksi)-3-oksopentanoato. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0257] Stadija F. 2- amino- 6- etil- 4- hidroksi- 5-( 3- undecilfenoksi) pirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0258] Maišomas 8.9 g (0.028 mol) etilo 2-(3-undecilfenoksi)-3-oksopentanoato ir 2.5 g (0.028 mol) guanidino karbonato tirpalas 30-tyje ml etanolio ir šildomas su grįžtamu šildymu apie 6 valandas. Reakcijos mišinys koncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis ekstrahuotas 50 ml vandens ir 5 ml acto rūgšties, ir mišinys ekstrahuotas 50 ml dietilo eterio. Eterio sluoksnis ekstrahuotas 29 g vandeninio 10 % natrio hidroksido, po to 100 ml vandens. Vandens ekstraktas parūgštintas acto rūgštimi, tada ekstrahuotas 50 ml dietilo eterio. Eterio ekstraktas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki nuosėdų. Nuosėdos užpiltos 25 ml heptano, ir mišinys vėl sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki kietos liekanos. Kieta medžiaga suspenduota papildomai 25 ml heptano ir surinkta filtruojant. Kieta medžiaga buvo išdžiovinta sumažintame slėgyje, taip gaunant 1.7 g 2-amino-6-etil-4-hidroksi-5-(3-undecilfenoksi) pirimidino. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0259] Stadija G. 2- amino- 4- chlor- 6- etil- 5-( 3-undecilfenoksi) pirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0260] Maišomas 1.7 g (0.004 mol) 2-amino-6-etil-4-hidroksi-5-(3-undecilfenoksi)pirimidino tirpalas 5-iuose ml fosforo oksichlorido ir šildomas su grįžtamu šaldytuvu apie 1.5 valandos. Tada reakcijos mišinys išpiltas ant 50 g ledo. Mišinys pašarmintas koncentruotu amonio hidroksidu. Skystis nudekantuotas nuo dervos likučio. Likutis perplautas 50 ml vandens, ir vanduo dekantuotas nuo likučio. Likutis, kuris buvo nevalytas 2-amino-4-chlor-6-etil-5- (3-undecilfenoksi)pirimidinas,
[0261] naudojamas be tolesnio gryninimo sekančioje reakcijoje.
[0262] Stadija H. 2, 4- amino- 6- etil- 5-( 3- undecilfenoksi) pirimidino sintezė
[0263] Dervos likutis iš stadijos G, kuris buvo 2-amino-4-chlor-6-etil-5-(3-undecilfenoksi)pirimidinas, ištir-pintas 50-tyje ml etanolio ir patalpintas į autoklavą. Etanolio tirpalas šaldytas ledo vonioje, ir burbuliuojamas perteklius amoniako dujų.
[0264] Autoklavas uždaromas, ir reakcijos mišinys šildytas iki maždaug 126°C temperatūros, kurioje jis maišomas apie 16 valandų. Po to reakcijos mišinys atšaldytas ir išpiltas iš autoklavo. Reakcijos mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis estrahuotas 40 ml vandens, 10 ml vandeninio 10 % natrio hidroksido tirpalu ir 50 ml dietilo eterio. Eteris nugarintas sumažintame slėgyje ir pridėta 40 ml heptano. Heptanas nugarintas sumažintame slėgyje, ir pridėta etilo acetato. Mišinys kratomas ir organinis sluoksnis atskirtas. Organinis sluoksnis perplautas 25 ml tirpalo, prisotinto natrio chloridu, tada išdžiovintas su natrio sulfatu. Mišinys perfiltruotas, ir filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis ekstrahuotas 15 ml dietilo eterio ir atšaldytas sausu ledu. Gauta kieta medžiaga surinkta filtruojant ir perplauta šaltu dietilo eteriu. Plaunant kietą medžiagą šaltu eteriu, dalis kietos medžiagos ištirpsta su filtratu. Mišinys sukoncentruotas sumažincame slėgyje, kad būtų pašalintas dietilo eteris. Tada mišinys nufiltruotas, kad būtų surinkta kieta medžiaga. Kieta medžiaga išdžiovinta, perplauta heptanu ir išdžiovinta, taip gaunant 0.5 g 2,4-diamino-6-etil-5-(3-undecilfenoski) pirimidino; lyd.t. 97-99°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0265] 2, 4- Diamino- 5-[ 3- nitro- 4-[( 3, 4-dichlorfenil) metilaminofenil]- 6- etilpirimidinas
[0266] Stadija A. 2, 4- diamino- 5-( 4- chlor- 3- nitrofenil)- 6-etilpirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0267] Maišomas 75 ml 70 % azoto rūgšties ir 75 ml koncentruotos sieros rūgšties tirpalas sušilo iki maždaug 50°C dėl pačio tirpalo įšilimo. Į jį per 10 minučių pridėta 25 g (0.10 mol) 2,4-diamino-5-(4-chlorfenil)-6-etilpirimidino (komerciškai žinomo). Užbaigus pridėjimą, reakcijos mišinys maišomas 50°C temperatūroje apie 1 valandą. Po to reakcijos mišiniui leista atšalti iki kambario temperatūros, kurioje jis buvo maišomas apie 18 valandų. Reakcijos mišinys supiltas i, 1000 ml ledo, turinčio 110 ml koncentruoto amonio hidroksido. Gauta kieta medžiaga surinkta filtruojant ir reksristalizuota iš vandeninio etanolio tirpalo, taip gaunant 29.2 g 2,4-diamino-5-(4-chlor-3-nitrofenil)-6-etilpirimidino. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0268] Stadija B. 2, 4- diamino- 5-[ 3- nitro- 4-[ 3, 4- dichlorfenil)-metilamino] fenil]- 6- etilpirimidino sintezė
[0269] ' 2. 0 g (0.007 mmol) 2,4-diamino-5-(4-chlor-3-nitro-fenil)-6-etilpirimidino ir 15 ml 3,4-dichlorfenilamino mišinys maišomas 100°C temperatūroje apie 4 valandas. Po to reakcijos mišinys išpiltas į 250 ml vandens. Vandeninis sluoksnis dekantuotas nuo aliejingos medžiagos, ir aliejinga medžiaga maišoma, įpylus papildomai 200 ml vandens. Gauta kieta medžiaga nufiltruota ir išdžiovinta, taip gaunant 0.8 g 2,4-diamino-5-[ 3-nitro-4-[ (3, 4-dichlorfenil)metil-amino] fenil] -6-etilpirimidino, lyd.t. 244-246°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0270] 16 PAVYZDYS
[0271] 2, 4- Diamino- 5-[ 2, 4, 5- trichlorfenil) propil- 6-etilpirimidino hidrochlorido druskos sintezė
[0272] 25 ml etanolio maišoma atšaldoma ledo vonioje bei
[0273] prisotinama chloro vandenilio dujomis per 15 minučių, tuo tarpu palaikant reakcijos mišinio temperatūrą žemesnę už maždaug 40°C. Tęsiant maišymą ir šaldant, per 2 valandas įlašinta 0.3 g (0.0008 mol) 2,4-diamino-5-[ 3-(2,4,5-trichlorfenil)-6-etilpirimidino (34 junginio, gauto 5 pavyzdyje). Užbaigus lašinimą, reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros, kurioje jis maišomas 19 valandų. Po to reakcijos mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.3 g 2,4-diamino-5-[ 3- (2,4,5-trichlorfenil) propil-6-etilpirimidino hidrochlorido druskos. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0274] 17 PAVYZDYS
[0275] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 2- trifluormetilfenil) propil]- 6-metil] pirimidino sintezė
[0276] Stadija A. 5-( 2- trifluormetilfenil)- 4- pentenonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0277] Azoto atmosferoje 15.0 g (0.055 mol) 2-trifluormetilfenilo jodido, 4.8 g (0.061 mol) 4-pentinonitrilo, 30.6 ml (0.22 mol) trietilamino, 0.4 g (0.0006 mol) bis(trifenilfosfino) paladžio (II) chlorido ir 0.1 g (0.0006 mol) vario (II) jodido tirpalas 50-tyje ml acetonitrilo maišomas kambario temperatūroje 5 valandas. Po to reakcijos mišinio dujinė chromatografinė analizė (DC) parodė, kad reakcija įvykusi 60 %. Reakcijos mišinys pašildytas iki 40°C temperatūros, kurioje jis buvo maišomas 16 valandų. Po to reakcijos mišinys supiltas d, 300 ml vandens, ir mišinys ekstrahuotas dviem po 100 ml dietilo eterio porcijomis. Mišrūs ekstraktai perplauti vandeniu atskiesta druskos rūgštimi ir išdžiovinti su magnio sulfatu. Mišinys perfiltruotas ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Aliejus valomas silikagelio kolonėlėje chromatografiškai. Eliucija atliekama, panaudojant 1:1 metileno chloridą ir petrolio eterį. Produkto turinčios frakcijos sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 11.4 g 5- (2-trifluormetilfenil)-4-pentenonitrilo. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0278] Stadija B. 5-( 2- trifluormetilfenil) pentanonitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0279] 11.1 g (0.05 mol) 5-(2-trifluormetilfenil)-4-pentenonitrilo ir 0.8 g 10 % paladžio/medžio anglies tirpalas 150-tyje ml etanolio bandinys hidrinamas, panaudojant Paar hidrogeneratorių. Reakcijoje prisi-jungė teorinis vandenilio kiekis. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir katalizatorius atskirtas, o filtratas sukoncentruotas iki nuosėdų. Nuosėdos valomos silikagelio kolonėlėje chromatografiškai. Eliucija atliekama panaudojant 2:1 petrolio eteri, ir metileno chloridą. Produkto turinčios frakcijos sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 8.7 nuosėdų. Nuosėdos vėl hidrinamos, kaip aprašyta, 3 valandas, naudojant 0.3 g platinos oksido katalizatorių. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki nuosėdų. Jų BMR spektras parodė, kad liko tam tikras kiekis pradinės medžiagos. Likutis buvo hidrinamas 2 valandas, panaudojant 0.3 g platinos oksido katalizatoriaus. Po to reakcijos mišinys nufiltruotas, ir filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje iki nuosėdų. Jos gryninamos kolonėlėje chromatografiškai, kaip aprašyta anksčiau. Produkto turinčios frakcijos sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 6.8 g 5-(2-trifluormetilfenil)pentanonitrilo. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0280] Stadija C. 3- cian- 6-( 2- trifluormetilfenil)- 2- heksanono, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0281] Šis junginys gautas būdu, analogišku 4 pavyzdžio stadijos D būdui, panaudojant 6.5 g (0.029 mol) 5-(2-trifluormetilfenil) pentanonitrilo, 4.2 ml (0.044 mol) etilo acetato ir 12.6 ml (0.032 mol) n-butiličio (2.5M heksane) 75-iuose ml tetrahidrofurano. 3-cian-6-(2-trifluormetilfenil)-2-heksanono išeiga buvo 7.6 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0282] Stadija D. 3- cian- 2- metoksi- 6-( 2- trifluormetilfenil)- 2-hekseno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0283] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 2 pavyzdžio stadijos D būdui, panaudojant 7.6 g (0.028 mol) 3-cian-6-(2-trifluormetilfenil)-2-heksanono, 10.3 g (0.048) Diazald, 7.0 g (0.125 mol) kalio hidroksido, 12 ml vandens ir 16 ml etanolio. 3-cian-2-metoksi-6-(2-trifluormetil-fenil)-2-hekseno išeiga buvo 7.6 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0284] Stadija E. 2, 4- diamino- 5-[ 3-( 2- trifluormetilfenil) propil- 6- metilpirimidino sintezė
[0285] Azoto atmosferoje maišomas 7.6 g (0,027 mol) 3-cian-2-metoksi-6-(2-trifluormetilfenil)-2-hekseno ir 12.2 g (0.068 mol) guanidino karbonato tirpalas 35-iuose ml N,N-dimetilacetamido ir šildomas apie 150°C temperatūroje 40 valandų. Po to reakcijos mišinys supiltas į 300 ml vandens. Gauta kieta medžiaga surinkta nufiltravus ir suspenduota 100-e ml dietilo eterio. Kieta medžiaga vėl buvo surinkta filtruojant ir gryninama silikagelio kolonėlėje chromatografiškai. Eliucija atliekama, panaudojant 10 % metanoli, metileno chloride. Produkto turinčios frakcijos buvo sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 3.4 g 2, 4-diamino-5-[ 3-(2-trifluormetilfenil)propil] -6-metil-pirimidino, lyd.t. 151-158°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0286] 18 PAVYZDYS
[0287] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 2- trifluormetilfenoksi) propoksi]- 6-metilpirimidino sintezė
[0288] Stadija A. 2, 4- diamino- 6- metilpirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0289] 50.0 g (0.348 mol) 2-amino-4-chlor-6-metilpirimidino (komerciškai žinomas) ir 100 ml vandeninio 30 % amoniako tirpalo mišinys 400-uose ml metanolio patalpintas į aukšto slėgio indą ir šildomas iki 130-165°C 965-1723 kPa slėgyje, kur jis maišomas 13 valandų. Po to reakcijos mišiniui leista atšalti iki kambario temperatūros. Tada reakcijos indas atidarytas ir reakcijos mišinys išpiltas. Reakcijos indas perplautas 200 ml metanolio ir gautas tirpalas sujungtas su reakcijos mišiniu. Mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki nuosėdų. Jos maišomos 2 valandas kambario temperatūroje su 100 ml vandeninio 30 % amoniako tirpalo. Mišinys atšaldytas iki 0°C, ir kieta medžiaga nufiltruota ir išdžiovinta, taip gaunant 40.8 g 2,4-diamino-6-metilpirimidino. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0290] Stadija B. 2, 4- diamino- 6- metil- 5- pirimidinilo hidrogensulfato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0291] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 12 pavyzdžio stadijos C būdui, panaudojant 30.0 g (0.242 mol) 2,4-diamino-6-metilpirimidino, 82.8 g (0.363) amonio persulfato ir 360 ml vandeninio 5N natrio hidroksido. Produktas perkristalizuotas iš vandens, taip gaunant 27.3 g 2,4-diamino-6-metil-5-pirimidinilo hidrogensulfato, lyd.t. 285°C (skyla). BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0292] Stadija C. 2, 4- diamino- 5- hidroksi- 6- metilpirimidino hidrosulfato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0293] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 12 pavyzdžio stadijos C būdui, panaudojant 26.7 g (0.121 mol) 2,4-diamino-6-metil-5-pirimidinilo hidrogensulfato ir 12.3 g (0.125 mol) koncentruotos sieros rūgšties 50-tyje ml vandens. 2,4-diamino-5-hidroksi-6-metilpirimidino hid-ro*sulfato druskos išeiga 27 g, 270 C (skyla). BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0294] Stadija D. 2- trifluormetilfenilo 3- brompropilo eterio, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0295] Azoto atmosferoje maišomas 4.0 g (0.025 mol) 2-trifluormetilfenolio, 17.8 ml (0.178 mol) 1,3-dibrompropano ir 9.0 g (0.0 65 mol) kalio karbonato 120-tyje ml acetono mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu apie 18 valandų. Po to reakcijos mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Aliejus gryninamas silikagelio kolonėlės chromatografija. Eliucija atliekama naudojant petrolio eteri,. Produkto turinčios frakcijos sujungtos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 5.9 g 2-trifluormetilfenilo 3-brompropilo eterio. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0296] Stadija E. 2, 4- diamino- 5-[ 3-( 2- trifluormetilfenoksi)-propoksi]- 6- metilpirimidino sintezė
[0297] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 12 pavyzdžio stadijos D būdui, panaudojant 2.4 g (0.010 mol) 2,4-diamino-5-hidroksi-6-metilpirimidino hidrosulfato druskos (gautos šio pavyzdžio stadijose A-C), 3.0 g (0.011 mol) 2-trifluormetilfenilo 3-bromopropilo eterio ir 8.3 g (0.060 mol) smulkiai sutrinto kalio karbonato 50-tyje ml N,N-dimetilformamido. Produktas perkristalizuotas iš etanolio ir vandens, gaunant 0.8 g 2,4-diamino-5-[ 3-(2-
[0298] trifluormetilfenoksi)propoksi] -6-metilpirimidino, lyd.t. 130-134°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0299] 19 PAVYZDYS
[0300] 2, 4- Diamino- 5-( adaraant- l- il)- 6- metilpirimidino sintezė
[0301] Stadija A. Etilo 2-( adamant- l- il)- 3- oksobutanoato, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0302] Maišomas 5.0 g (0.033 mol) adamantan-l-olio ir 4.7 g (0.036 mol) etilo acetoacetato tirpalas 60-tyje ml pentano šaldomas iki 7°C ir per 2 minutes pridėta 5.1 g (0.036 mol) boro trifluorido eterato. Tada pridėta dar 3.8 ml boro trifluorido eterato, taip pat per 2 minutes. Užbaigus pridėjimą, reakcijos mišiniui leista atšalti iki kambario temperatūros, kurioje jis maišomas apie 16 valandų. Po to reakcijos mišinys vėl atšaldytas iki 7°C ir pridėta 24 g vandeninio 50 % kalio hidroksido tirpalo. Reakcijos mišinys parūgštintas 12 ml acto rūgšties. Reakcijos mišinys supiltas į dalomąjį piltuvėli, su 50 ml vandens ir 130 ml dietilo eterio. Mišinys buvo kratomas ir sluoksniai atsiskyrė. Vandeninis sluoksnis perplautas dviem po 30 ml toluolo porcijomis. Toluolas, kuriuo perplauta, sumaišytas su dietilo eterio sluoksniu ir i, mišinį pridėta 100 ml vandens. Mišinys nufiltruotas ir sluoksniai atskirti. Organinis sluoksnis išdžiovintas natrio sulfatu ir nufiltruotas. Filtratas koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 6.4 g etilo 2-(adamant-l-il)-3-oksobutanoato. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0303] Stadija B. 2- amino- 4- hidroksi- 5-( adamant- l- il)- 6-metilpirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0304] Maišomas 5.4 g (0.02 mol) etilo 2-(adamant-l-il)-3-oksobutanoato, 2.0 g (0.02 mol) guanidino hidrochlorido ir natrio etoksido [ gauto pridedant 1.6 g (0.04 mol) 60 % natrio hidrido (mineraliniame aliejuje) į 30 ml etanolio] mišinys 67.5 ml etanolio ir šildomas su grįžtamu šaldytuvu 20 valandų. Po to reakcijos mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki liekanos. Liekana ekstrahuota 50 ml vandens 5 ml acto rūgšties. Mišinys nufiltruotas. Filtro nuosėdos sutrintos karštame etanolyje, ir mišiniui leista atšalti. Kietos medžiagos nufiltruotos ir išdžiovintos, taip gaunant 2.6 g 2-amino-4-hidroksi-5-(adamant-l-il)-6-metilpirimidino, lyd.t. 280-287°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0305] Stadija C. 2- amino- 4- chlor- 5-( adamant- l- il)- 6- metilpirimidino hidrochlorido, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0306] Maišomas 2.4 g (0.009 mol) 2-amino-4-hidroksi-5-(adamant-l-il)-6-metilpirimidino ir 2.4 g (0.012 mol) fosforo pentachlorido tirpalas 24-iuose ml fosforooksichlorido ir šildomas su grįžtamu šaldytuvu apie 90 minučių. Po to reakcijos mišinys išpiltas į 600 ml ledo. Gauta kieta medžiaga nufiltruota, perplauta vandeniu, ir išdžiovinus gauta apie 1.8 g 2-amino-4-chlor-5-(adamant-l-il)-6-metilpirimidino hidrochlorido. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0307] Stadija D. 2, 4- diamino- 5-( adamant- l- il)- 6-metilpirimidino sintezė
[0308] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 12 pavyzdžio stadijos H būdui, panaudojant 0.92 g (0.003 mol) 2-amino-4-chlor-5-(adamant-l-il)-6-metilpirimidino hidrochlorido ir 50 ml vandeninio 30 % amonio hidroksido tirpalo. 2,4-diamino-5-(adamant-l-il)-6-metilpirimidino išeiga 0.13 g, lyd.t. 254-258°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0309] 20 PAVYZDYS
[0310] 2, 4- Diamino- 5-[ 4-( 2, 4, 5- trichlorfenil) butil]- 6-etilpirimidino sintezė
[0311] Šis junginys gautas būdu, analogišku 5 pavyzdžio būdui, panaudojant 7.0 g (0.020 mol) 1-(2,4,5-trichlorfenil)-5-cian-6-metoksi-5-okteno, 7.7 g (0.08 mol) guanidino hidrochlorido ir 1.0 g (0.08 mol) kalio karbonato 40-tyje ml N,N-dimetilformamido. 2, 4-diamino-5-[ 4-(2,4,5-trichlorfenil)butil] -6-etilpirimidino išeiga 1.5 g, lyd.t. 158-163°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0312] 2, 4- Diamino- 5-( 2- etilbutoksi) pirimidino sintezė
[0313] Šis junginys gautas būdu, analogišku 12 pavyzdžio būdui, panaudojant 0.50 g (0.003 mol) 2,4-diamino-5-hidroksi pirimidino hidrosulfato druskos, 0.47 g (0.007 mol) l-bromo-2-etilbutano ir 0.95 g (0.007 mol) vandeninio kalio karbonato tirpalo 5-iuose ml N,N-dimetilformamido. 2,4-diamino-5-(2-etilbutoksi)pirimi-
[0314] dino išeiga 0.21 g, lyd.t. 173-174°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0315] 2, 4- Diamino- 5-[ 4-( 4- chlorfenil) butil] pirimidino sintezė
[0316] Šis junginys gautas būdu, analogišku 3 pavyzdžio būdui, panaudojant 2.7 g (0.010 mol) l-etoksi-2-cian-6-(4-chlorfenil)-1-hekseno, 3.9 g (0.041 mol) guanidino hidrochlorido ir 5.7 g (0.041 mol) bevandenio kalio karbonato 5-iuose ml N,N-dimetilformamido. 2,4-diamino-5-[ 4-(4-chlorfenil) butil] pirimidino išeiga 0.9 g, lyd.t. 159-162°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0317] 23 PAVYZDYS
[0318] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 2, 4, 5- trichlorfenil) propil- 6-metilpirimidino sintezė
[0319] Šis junginys gautas būdu, analogišku 5 pavyzdžio būdui, panaudojant 2.7 g (0.008 mol) 1-(2,4,5-trichlorfenil)-4-cian-5-metoksi-5-hekseno, 2.1 g (0.022 mol) guanidino hidrochlorido ir 3.0 g (0.022 mol) bevandenio kalio karbonato 40-tyje ml N,N-dimetilformamido. 2,4-diamino-5-[ 3- (2,4,5-trichlorfenil)propil] -6-metilpirimidino
[0320] išeiga 0.5 g, lyd.t. 215-218°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0321] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 2- metilfenil) propil]- 6-metilpirimidino sintezė
[0322] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 5 pavyzdžio stadijų A-F būdams ir 17 pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 3.2 g (0.014 mol) 1-(2-metilfenil)-4-cian-5-metoksi-4-hekseno ir 6.3 g (0.035 mol) guanidino karbonato 75-tyje ml N,N-dimetilacetamido. 2,4-diamino-5-[ 3- (2-metilfenil)propil] -6-metilpirimidino išeiga 0.5 g, lyd.t. 213-215°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0323] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 4- metilfenil) propil]- 6-metilpirimidino sintezė
[0324] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 5 pavyzdžio stadijų A-F būdams ir 17 pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 1.4 g (0.006 mol) 1-(2-metilfenil)-4-cian-5-metoksi-4-hekseno ir 2.7 g (0.015 mol) guanidino karbonato 20-tyje ml N,N-dimetilacetamido. 2,4-diamino-5-[ 3-(4-metilfenil)propil] -6-metilpirimidino išeiga 0.1 g, lyd.t. 210-213°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0325] 26 PAVYZDYS
[0326] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 2, 4, 5- trimetilfenil) propil- 6-metilpirimidino sintezė
[0327] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 5 pavyzdžio stadijų A-F būdams ir 17 pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 4.4 g (0.017 mol) 1-(2,4,5-trimetilfenil)-4-cian-5-metoksi-4-hekseno ir 7.1 g (0.042 mol) guanidino karbonato 25-iuose ml N,N-dimetilacetamido. 2, "4-diamino-5-[ 3-(2, 4, 5-trimetilf enil) propil] -6-metilpirimidino išeiga 2.9 g, lyd.t. 188-190°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0328] 27 PAVYZDYS
[0329] 2, 4- Diamino- 5-( 2- etilbutoksi)- 6- metilpirimidino sintezė
[0330] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 12 ir 18 pavyzdžių būdams, panaudojant 2.4 g (0.010 mol) 2,4-diamino-6-metil-5-hidroksipirimidino hidrosulfato druskos, 2.8 g (0.020 mol) l-brom-2-etilbutano ir 8.3 g (0.060 mol) bevandenio kalio karbonato 5-iuose ml N,N-dimetilformamido. 2,4-diamino-5-(2-etilbutoksi)-6-metilpirimidino išeiga 0.6 g, lyd.t. 142-143°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0331] 28 PAVYZDYS
[0332] 2, 4- Diamino- 5-( 3- fenilpropoksi)- 6- metilpirimidino sintezė
[0333] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 12 ir 18 pavyzdžių būdams, panaudojant 2.1 g (0.009 mol) 2,4-diamino-5-hidroksi-6-metilpirimidino hidrosulfato druskos, 2.7 ml (0.018 mol) 3-fenilpropilo bromido ir 7.6 g (0.055 mol) bevandenio kalio karbonato 40-tyje ml N,N-dimetilformamido. 2,4-diamino-5-(3-fenilpropoksi)-
[0334] 6-metilpirimidino išeiga 0.7 g, lyd.t. 160 .5-161.5°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0335] 29 PAVYZDYS
[0336] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 3- trifluormetilfenil) butil]- 6-etilpirimidino sintezė
[0337] Stadija A. 5- hidroksi- 5-( 3- trifluormetilfenil) heksano nitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0338] 7.0 ml (0.05 mol) 3-trifluormetilfenilo bromido, 1.2 g (0.05 mol) magnio ir kristalinio jodo mišinys maždaug 70-tyje ml tetrahidrofurano pašildytas iki 35°C, kad būtų iniciuotas Grinjaro reagento susidarymas. Susidarius Grinjaro reagentui, reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros ir maišant įlašinta 5.8 ml (0.05 mol) 5-oksiheksanonitrilo tirpalo 10-tyje ml tetrahidrofurano. Reakcijos mišinio temperatūra padidėjo maždaug iki 35°C, ir nuo tada lašinimo greitis sumažintas, kad būtų palaikoma 35-40°C reakcijos mišinio temperatūra. Visas lašinimas užėmė apie 15 minučių. Ji, užbaigus, reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros, kurioje jis buvo maišomas 2 valandas. Po to reakcijos mišinys išpiltas i, 200 ml vandens ir parūgštintas 2N druskos rūgštimi. Po to mišinys ekstrahuotas dviem po 150 ml dietilo eterio porcijomis sujungti ekstraktai išdžiovinti magnio sulfatu ir nufiltruoti. Koncentratas koncentruotas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Aliejus gryninamas silikagelio kolonėlės chromatografija. Eliucija atliekama, panaudojant metileno chloridą. Produkto turinčios frakcijos sumaišytos ir sukoncentruotos sumažintame slėgyje, taip gaunant 6.3 g 5-hidroksi-5-
[0339] (3-trifluormetilfenil) heksano nitrilo. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0340] Stadija B. 5-( 3- trifluormetilfenil) heksano nitrilo, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0341] Azoto atmosferoje 4.4 g (0.017 mol) 5-hidroksi-5-(3-trifluormetilfenil)heksano nitrilo, 13 ml (0.102 mol) chlortrimetilsilano, 15.4 g (0.102 mol) natrio jodido ir 8 ml (0.153 mol) acetonitrilo 30 ml heksano maišoma apie 30 minučių. Po to dujinė chromatografinė analizė parodė, kad reakcija įvykusi. Reakcijos mišinys sumaišomas su 100 ml vandens, ekstrahuotas su 100 ml dietilo eterio. Sujungti ekstraktai išdžiovinti su magnio sulfatu ir nufiltruoti. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje iki likučio. Likutis gryninamas silikagelio kolonėlės chromatografija. Eliucija atliekama, naudojant metileno chloridą. Metileno chlorido eliuatas išdžiovintas su magnio sulfatu ir filtruotas. Filtratas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 1.9 g 5-(3-trifluormetilfenil)heksano nitrilo. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0342] Stadija C. 4- cian- 7-( 3- trifluormetilfenil)- 3- oktanono, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0343] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 4 pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 1.9 g (0.008 mol) 5-(3-trifluormetilfenil)heksano nitrilo, 1.0 ml (0.009 mol) etilo propionato ir 3.6 ml (0.009 mol) n-butiličio (2.5M heksane) 75-iuose ml tetrahidrofurano. 4-cian-7-(3-trifluormetilfenil)-3-oktanono išeiga apie 2.1 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0344] Stadija D. 4- cian- 3- metoksi- 7-( 3- trifluormetilfenil)- 3-okteno, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0345] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 2 pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 2.1 g (0.007 mol) 4-cian-7-(3-trifluorometilfenil)-3-oktanono, 2.6 g (0.012 mol) Diazald, 4.0 g kalio hidroksido, 7.0 ml vandens 12-oje ml etanolio. 4-cian-3-metoksi-7-(3-trifluormetilfenil)-3-okteno išeiga apie 2.1 g. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0346] Stadija E. 2, 4- diamino- 5-[ 3-( 3- trifluormetilfenil) butil- 6- etilpirimidino, kaip tarpinio produkto, sintezė
[0347] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 17 pavyzdžio stadijos E būdui, panaudojant 2.1 g (0.007 mol) 4-cian-3-metoksi-7-(3-trifluormetilfenil)-3-okteno ir 3.1 g (0.018 mol) guanidino karbonato 25-iuose ml N,N-dimetilacetamido. 2,4-diamino-5-[ 3-(3-trifluormetilfenil)butil] -6-etilpirimidino išeiga apie 0.7 g, lyd.t. 93-96°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0348] 30 PAVYZDYS
[0349] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 4- trifluormetilfenil) butil]- 6-etilpirimidino sintezė
[0350] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 29 pavyzdžio būdui, panaudojant 7.3 g (0.023 mol) 4-cian-3-metoksi-7-(4-trifluormetilfenil)-3-okteno ir 10.5 g (0.058 mol) guanidino karbonato 30-tyje ml N,N-dimetilformamido. 2,4-diamino-5-[ 3-(4-trifluormetilfenil)butil] -6-etilpirimidino išeiga 2.4 g, lyd.t. 48-55°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0351] 31 PAVYZDYS
[0352] 2, 4- Diamino- 5-[ 3-( 2, 4- dichlorfenil) butil]- 6-metilpirimidino sintezė
[0353] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 29 pavyzdžio būdui, panaudojant 1.9 g (0.006 mol) 3-cian-2-metoksi-6-(2,4-dichlorfenil)-2-hepteno ir 2.8 g (0.015 mol) guanidino karbonato 30-tyje ml N,N-dimetilacetamido. 2,4-diamino-5-[ 3-(2,4-dichlorfenil)butil]-6-metilpirimidino išeiga 0.6 g, lyd.t. 164-168°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0354] 32 PAVYZDYS
[0355] 2, 4- Diaraino- 5-[ 3-( 4- chlorfenil) butil]- 6- metilpirimidino sintezė
[0356] Šis junginys buvo gautas būdu, analogišku 29 pavyzdžio būdui, panaudojant 5.3 g (0.02 mol) 3-cian-2-metoksi-6-(4-dichlorfenil)-2-hepteno ir 9.2 g (0.05 mol) guanidino karbonato 30-tyje ml N,N-dimetilacetamido. 2,4-diamino-5-[ 3-(4-dichlorfenil)butil] -6-metilpirimidino išeiga 1.7 g, lyd.t. 127-128°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0357] 33 PAVYZDYS
[0358] 2, 4- Diaraino- 5-[ 3-( 4, 4- dichlorfenil) propil]- 6-metilpirimidino sintezė
[0359] Tarpiniai produktai 136 junginiui buvo gauti būdu, analogišku 5 pavyzdžio stadijų A-F būdui. 136 junginys buvo gautas, kaip nurodoma 17 pavyzdžio stadijos D aprašyme, panaudojant 7.8 g (0.028 mol) 3-cian-2-metoki-6-(,4-dichlorfenil)-2-hekseno ir 12.4 g (0.069 mol) guanidino karbonato 30-tyje ml N,N-dime-tilacetamido. 2,4-diamino-5-[ 3-(2,4-dichlorfenil)propil] -6-metilpirimidino išeiga buvo 1.0 g, lyd.t. 181-185°C. BMR spektras atitiko pasiūlytą struktūrą.
[0360] Pridedamoje I lentelėje yra pateikti 141 įvairūs pirimidinai ir jų druskos, kurių struktūra atitinka šio išradimo I formulę (aukščiau) . Tam tikrų iš šių junginių gavimas aprašytas prieš einančiuose 1-33 pavyzdžiuose. 5 LENTELĖ
[0361]
[0362] kur n yra 3, R1 yra metilas, R2 ir R3 vandenilis, ir R yra
[0363] v
[0364] Y
[0365]
[0366] LYDYMOSI TAŠKAS/ EMPIRINĖ FORMULĖ
[0367]
[0368] LYDYMOSI TAŠKAS/ EMPIRINĖ FORMULĖ
[0369]
[0370] LYDYMOSI TAŠKAS/ EMPIRINĖ FORMULĖ
[0371]
[0372] LYDYMOSI TAŠKAS/ EMPIRINĖ FORMULĖ
[0373]
[0374] Įprastame insekticidinių šio išradimo pirimidinų panaudojime jie nebus naudojami ne mišinyje arba neatskiesti, bet paprastai bus naudojami kaip tinkamai sudarytos kompozicijos, suderintos su jų naudojimo būdu ir turinčios savo sudėtyje efektyvų pirimidino kieki,. Šio išradimo pirimidinai, panašiai kaip daugelis pesticidinių medžiagų, gali būti sumaišyti su žemės ūkyje tinkamais paviršiaus aktyviais agentais ir nešikliais, paprastai naudojamais aktyvių ingredientų išsklaidymo palengvinimui, pripažįstant tą faktą, kad insekticido sudėtis ir panaudojimo būdas gali veikti medžiagos aktyvumą. Šie pirimidinai gali būti panaudoti, pvz., kaip apipurškimo priemonės, kaip dustai, granulės, tose vietose, kur reikia naikinti kenkėjus, o panaudojimo būdas, žinoma, keičiasi, atsižvelgiant į kenkėjus ir aplinką. Ir taip, šio išradimo pirimidinai gali būti gaminami kaip stambios granulės, miltelių dustai, drėkinami milteliai ir emulguojami koncentratai, kaip tirpalai ir pan. Bus suprantama, kad patys insekticidai įeis i, sudėti, arba kaip gryni junginiai, arba kaip šių pirimidino junginių mišiniai.
[0375] Granulės gali būti sudarytos iš poringų arba neporingų dalelių, tokių kaip, pvz., atapulgito molis arba smėlis, kurie yra kaip nešikliai pirimidinams. Granulės yra santykinai didelės, paprastai jų diametras apie 400-2500 mikronų. Dalelės yra arba impregnuojamos pirimidinu iš tirpalo arba apvelkamos pirimidinu, ir kartais naudojama rišanti medžiaga. Apskritai granulėse yra 0.05-10%, geriau 0.5-5% aktyvaus ingrediento kaip insekticidiškai efektyvaus kiekio.
[0376] Dustai yra pirimidinu mišiniai su smulkiai sutrintomis kietomis medžiagomis, tokiomis kaip talkas, atapulgito molis, diatomitas, pirofilitas, kreida, kalcio fosfatai, kalcio bei magnio karbonatai, siera, miltai ir kitos organinės bei neorganinės kietos medžiagos, kurios yra insekticidų nešikliai. Šių smulkiai sutrintų kietų medžiagų dalelių vidutinis dydis yra mažiau kaip 50 mikronų. Būdinga dusto, naudingo vabzdžių naikinimui sudėtis yra tokia: 1 dalis 2,4-diamino-5-[ 3-(2,4,5-trichlorfenil)propil] -6-etilpirimidino (34 junginys) ir 99 dalys talko.
[0377] Šio išradimo pirimidinai gali būti skystų koncentratų sudėtyje, ištirpinant arba emulguojant tinkamuose skysčiuose, ir kietų koncentratų sudėtyje, sumaišant su talku, moliu ir kitais žinomais nešikliais, naudojamais šioje srityje. Koncentratai yra kompozicijos, kurių sudėtyje yra, kaip efektyvus insekticidinis kiekis, apie 5-50% pirimidino ir 95-50% inertinės medžiagos, kuri apima sklaidančias paviršiaus aktyvias medžiagas, drėkinančias medžiagas, bet eksperimentiškai gali būti panaudotas net didesnių koncentracijų aktyvus ingredientas. Koncentratai skiedžiami vandeniu arba kitais skysčiais praktiniam naudojimui kaip priemonės purškimui, arba su papildomu kietu nešikliu naudojant kaip dustą.
[0378] Būdingi kietų koncentratų (taip pat drėkinamų miltelių) nešikliai yra fulerio žemė, moliai, silicio dioksidai ir kiti gerai absorbuojantys, lengvai sudrėkinami neorganiniai skiedikliai. Kieto koncentrato, naudingo vabzdžių naikinimui, sudėtis yra tokia: 1,5 dalies kiekvieno iš natrio lignosulfato ir natrio laurilo sulfato kaip drėkinančių agentų, 25 dalys 52 junginio (aukščiau) ir 72 dalys atapulgito molio.
[0379] Gaminami koncentratai yra naudingi pervežimui laivais, lengvai besilydantys šio išradimo produktai. Tokie koncentratai yra gaunami, sulydant lengvai besilydančias kietas medžiagas kartu su vienu ar daugiau procentų tirpiklio, kad būtų pagamintas koncentratas, kuris nesukietėja šaldant gryną produktą iki užšalimo arba dar giliau.
[0380] Naudingi skysti koncentratai apima emulguojamus koncentratus, kurie yra homogeniški skysčiai arba pastos pavidalo kompozicijos, greitai išsisklaidančios vandenyje arba kituose skystuose nešikliuose. Jie gali susidėti vien iš pirimidinų su skystu arba kietu emulguojančiu agentu, arba iš skysto nešiklio tokio, kaip ksilenas, sunkus aromatinis ligroinas ir kiti santykinai nelakūs organiniai tirpikliai. Naudojimui šie koncentratai yra išsklaidomi vandenyje ar kituose skystuose nešikliuose ir jais paprastai apipurškiamos tos vietos, kurias reikia apdoroti.
[0381] Tipiškos paviršiaus aktyvios drėkinančios, išsklaidan-čios ar emulguojančios medžiagos, naudojamos pesticidinėse priemonėse, apima, pvz., alkilo ir alkilarilo sulfonatus ir sulfatus bei jų natrio druskas; akrilarilo sulfonatus, įskaitant riebiuosius metilo tauridus; alkilarilo, polieterio alkoholius; aukštesniųjų alkoholių sulfatus; polivinilo alkoholius; polietileno oksidus; sulfonuotus petrolio aliejus; polihidroksilių alkoholių riebiųjų rūgščių esterius ir tokių esterių oksido prisijungimo produktus; be to, ilgos grandinės merkaptanų ir etileno oksido prisijungimo produktus. Daug kitokių naudingų paviršiaus aktyvių medžiagų yra žinomos komerciškai. Kai naudojama paviršiaus aktyvi medžiaga, normaliai ji sudaro 1-15 insekticidinės kompozicijos svorio%.
[0382] Kitos naudingos insekticidinės priemonės yra paprasti aktyvaus ingrediento tirpalai tirpikliuose, kuriuose jis tirpsta iki pageidaujamų koncentracijų, tokiuose, kaip acetonas arba kiti organiniai tirpikliai.
[0383] Kaip parodyta biologiniuose bandymuose žemiau, šio išradimo junginiai buvo tiriami laboratorijoje kaip dimetilsulfoksido tirpalai, įjungti d, dirbtini, vabzdžio racioną, arba kaip vandeniniai acetono arba metanolio tirpalai, kuriuose yra nedidelis kiekis oktilfenoksipolietoksietanolio paviršiaus aktyvios medžiagos naudotinos lapų apipurškimui. Insekticidiškai efektyvus pirimidino kiekis insekticidinėj e kompozicijoje, atskiestas naudojimui normaliai yra maždaug nuo 0.001 iki maždaug 8 svorio %. Gali būti panaudotos įvairios purškimo ir dulkinės kompozicijos, žinomos šioje srityje, pakeičiant šio išradimo pirimidiną žinomomis kompozicijomis.
[0384] Insekticidinės šio išradimo kompozicijos gali būti sudarytos su kitais aktyviais ingredientais, įskaitant kitus insekticidus, nematocidus, akaricidus, fungi-cidus, augalų augimo reguliatorius, trąšas ir 1.1. Naudojant kompozicijas vabzdžių naikinimui, būtina tik tai, kad insekticidiškai efektyvus pirimidino kiekis būtų panaudotas židinyje, kur tai reikalinga. Toks židinys gali būti, pvz., patys vabzdžiai, augalai, kuriais jie minta, arba vabzdžių paplitimo vietos. Kai židinys yra dirvožemis, pvz., dirvožemis, kuriame pasodintos ar bus pasodintos žemės ūkio kultūros, aktyviu junginiu galima apdoroti dirvožemi, arba įjungti jį i, dirvožemį. Daugeliui taikymų insekticidiškai efektyvus kiekis bus apie 75-4000 g hektarui, geriau 150-3000 g hektarui.
[0385] t
[0386] Šio išradimo 5-pakeisti 2,4-diaminopirimidinai buvo įjungti į dirbtinį racioną insekticidinio aktyvumo prieš tabako kenkėją lapsukį (Heliothis virescens [ Fabricius] ) įvertinimui.
[0387] Tiriamų chemikalų pagrindiniai tirpalai dimetilsulfok-side buvo paruošti kiekvienam jų panaudojimo laipsniui. Panaudojimo laipsnis, išreikštas kaip neigiamas molinės koncentracijos logaritmas, ir atitinkamos pagrindinių tirpalų koncentracijos kiekvienam laipsniui parodyti žemiau:
[0388] Šimtas mikrolitrų kiekvieno iš pagrindinių tirpalų buvo maišoma rankomis 50-tyje ml skysto (65-70%) kviečių daigų pagrindu pagaminto raciono. 50 ml skysto raciono, kuriame buvo tiriamas chemikalas, buvo po lygiai supilta į 20 šulinėlių kraštinėse keturiose eilėse iš penkių eilių plastmasiniame lovelyje buvusių 25-ių šulinėlių. Kiekvienas šulinėlis buvo apie 1 cm gylio su 3x cm anga. Skystas racionas, kurio sudėtyje buvo tik dimetilsulfoksido toks kiekis, koks naudojamas tiriamu chemikalu apdorotame racione, buvo supiltas į penkis
[0389] šulinėlius trečioje lovelio eilėje. Tuo būdu kiekvienas lovelis turėjo vieną tiriamą chemikalą vienam panaudojimo laipsniui, kartu su neapdorotu kontroliniu bandiniu.
[0390] Į kiekvieną šulinėli, buvo padėta viena antros augimo stadijos tabako lapsukio lerva. Lervos buvo parinktos tokioje augimo stadijoje, kurioje kiekviena iš jų sveria apie 5 mg. Užbaigus užkrėtimą, loveliai buvo uždengti skaidria plastmasine plėvele, užlydant jos kraštus paprastu lygintuvu. Loveliai buvo laikomi 25°C 60% santykinėje drėgmėje 5 dienas augimo kameroje. 14 valandų loveliai būdavo apšviesti, 10 valandų būdavo tamsoje.
[0391] Po 5 dienų buvo, paskaičiuotas mirtingumas, o išlikę gyvi vabzdžiai buvo sveriami. Panaudojant išlikusių gyvų vabzdžių, kurie maitinosi apdorotu ir neapdorotu racionu, svorius, buvo įvertinama augimo inhibicija, kurią sukėlė kiekvienas tiriamas chemikalas. Pagal šiuos duomenis buvo paskaičiuojamas neigiamas tiriamo chemikalo koncentracijos, kuri sukėlė 50% augimo inhibiciją (plC50) , logaritmas, naudojant tiesinės regresijos būdą, kur buvo galima, kiekvienam tiriamam chemikalui. Kur buvo galima, buvo taip pat nustatomas neigiamas tiriamo chemikalo koncentracijos, kuri sukėlė 50% mirtingumą (plC50) logaritmas.
[0392] Apskritai šio išradimo junginiai slopino tabako lapsukio augimą. Efektyviausi junginiai 32. 34. 38. 37. 48. 50. 56. 67. 71. 74. 97. 100. 110-140, kuriems pl50 reikšmės daugiau už 5. 34. Junginiai 110. 116. 118. 136-140 buvo veiksmingiausi iš tų junginių, kuriems pl50 reikšmė buvo 6.4. Visi junginiai, kurie aukščiau pateikti kaip pavyzdžiai, sukėlė vabzdžių mirtingumą šiame bandyme. Duomenys pateikti 2-oje lentelėje.
[0393] Tam tikri 5-pakeisti-2,4-diaminopirimidino dariniai su dideliais pl50 iš bandymo su racionu buvo tiriami, norint nustatyti jų insekticidinį aktyvumą lapijos įvertinimuose prieš tabako lapsukį, burokų kirminą-žygeivį (Spodoptera exiqua Hubner) ir kopūstų pelėdgalvį (Trichoplusia ni [ Hubner] ) .
[0394] Šiuose bandymuose prieš tabako lapsukį ir burokų kirminą-žygeivį devynių dienų amžiaus žirniai (Cicer arietinum) buvo apipurkšti 138 kPa slėgiu iš abiejų lapo pusių tiriamų junginių tirpalais, kad panaudojimo laipsnis būtų iki 1000 dal./mil. tiriamo chemikalo. Tirpiklis, kuris buvo naudojamas gauti tiriamų chemikalų tirpalus, buvo 10% (pagal tūrį) acetonas arba metanolis ir 0.1% paviršiaus aktyvios medžiagos oktilfenoksipolietoksietanolio distiliuotame vandenyje. Keturi pakartotiniai bandiniai, iš kurių kiekviename buvo keturi žirnių daigai, buvo apipurkšti tiriamais chemikalais. Apipurkšti augalai buvo perkelti po gaubtu, kur jie buvo laikomi, kol apipurškimas išdžiuvo.
[0395] 4 žirnių daigai kiekviename pakartotiniame bandinyje, apdoroti tiriamais, chemikalais, kaip aprašyta aukščiau, buvo išimti iš puodų, nupjaunant jų stiebus iš karto prie dirvožemio. Nupjauti lapai ir stiebai iš 4-ių augalų kiekviename bandinyje buvo padėti į atskirus 248,8 g popierinius puodelius, kuriuose buvo sudrėkintas filtrinis popierius. Į kiekvieną puodelį buvo sudėta po penkis antros augimo stadijos (4-5 dienų amžiaus) tabako lapsukius arba burokų kirminus-žygeivius, stengiantis jų nepažeisti. Neskaidrūs plastmasiniai dangteliai buvo uždėti ant kiekvieno puodelio, ir puodeliai buvo perkelti į auginimo kamerą 96-ioms valandoms 25°C temperatūroje 50% santykinėje drėgmėje. Baigiantis 96-ioms valandoms, puodeliai buvo atidaryti, ir buvo suskaičiuoti gyvi ir negyvi vabzdžiai. Mirštančios lervos, kurios buvo sutrikusios orientacijos arba negalėjo normaliai šliaužti, buvo priskaičiuotos kaip negyvos. Pagal šiuos skaičius buvo įvertintas chemikalų efektyvumas, išreikštas procen-tiniu mirtingumu. Taip pat buvo tirta tiriamų augalų būklė, įvertinant chemikalų fitotoksiškumą ir maitinimo žalą, lyginant su neapdorotais bandiniais. Kur buvo galima, buvo nustatytos kompiuteriu generuotu LC50 reikšmės, naudojant vabzdžių mirtingumo procentus.
[0396] Lapijos tyrimai su kopūstų pelėdgalviais buvo atliekami tuo pačiu būdu, tik su tuo skirtumu, kad buvo naudojami pupų augalai (Phaseolus vulvaris).
[0397] Iš junginių, kurių insekticidinis aktyvumas buvo tirtas su lapija, aktyviausi yra 32. 34. 47. 50. 56 ir kiekvienas iš 110-137 1-os lentelės junginių. Iš jų pats aktyviausias yra 34 junginys, kuris sukėlė didelį visų trijų rūšių vabzdžių mirtingumą lapijos bandymuose. Šie rezultatai yra akivaizdūs 3-ioje lentelėje pateiktuose duomenyse. Gerus rezultatus rodo ir 110-137 junginiai, kurie atstovauja tinkamiausiems šio išradimo junginiams. 4 lentelėje pateiktos vabzdžių augimo inhibicijos VAI pl50 reikšmės šio išradimo junginių tyrimo raciono bandymuose kartu su procentinio mirtingumo duomenimis šiems junginiams lapijos bandymuose. Šie duomenys aiškiai rodo, kas šio išradimo junginiai, kurių VAI pl50 reikšmės yra apie 5.0 ar daugiau, yra insekticidiškai aktyviausi lapijos bandymuose. 34 junginys, kurio VAI pl50 reikšmė yra 6.4, raciono bandymuose sukėlė puikų vabzdžių mirtingumą lapijos bandymuose su tabako lapsukiu, burokų kirminu-žygeiviu ir ypač kopūstų pelėdgalviu. Tuo būdu rezultatai, gauti raciono bandymuose, aiškiai rodo junginių potencinį insekti-cidinį aktyvumą ir augalų lapijos bandymuose.
[0398] Bandymai su racionu, kaip aprašyta čia, kai jie lyginami su lapijos bandymais, yra tikslesnis tiriamų junginių insekticidinio aktyvumo nustatymo būdas, be to, čia išvengiama aplinkos užteršimo, kuris gali būti atliekant tokius bandymus šiltnamiuose, auginimo kamerose arba su pačiais augalais. Rezultatai, gauti iš bandymų su racionu, yra labiau atgaminami, negu iš bandymų su lapija, ir jie remiasi daugiau kiekybiniais matavimais, negu stebėjimais.
[0399] Eilė sintetinių piretroidų, kurių insekticidinis aktyvumas prieš tabako lapsuki, buvo žinomas bandymuose su lapija, buvo taip pat tiriama bandymuose su racionu, ir rasta, kad jų VAI pl50 reikšmės yra 6.6 arba daugiau. Šie žinomi sintetiniai piretroidai yra cipermetrinas, permetrinas, ciflurinas, flucitrinatas ir bifentrinas. 2 Lentelė 5- pakeistų- 2, 4- diaminopirimidinų, įjungtų į tabako lapsukio racioną, insekticidinis aktyvumas
[0400] Panaudojimo laipsnis, išreikštas kaip neigiamas junginio molinės. koncentracijos racione logaritmas.
[0401] Procentinė augimo inhibicija yra paskaičiuojma iš
[0402] bendro vabzdžių svorio (IW) kiekvienam panaudojimo laipsniui bandyme, padalinant iš bendro vabzdžių svorio neapdorotame (kontroliniame) bandinyje.
[0403]
[0404] Panaudojimo laipsnis, išreikštas kaip neigiamas tiriamo junginio molinės koncentracijos racione logaritmas.
[0405] Procentinė augimo inhibicija yra paskaičiuojama iš
[0406] bendro vabzdžių svorio (IW) kiekvienam panaudojimo laipsniui bandyme, padalinant iš bendro vabzdžių svorio neapdorotame (kontroliniame) bandinyje.
[0407]
[0408] 5- pakeistų- 2, 4- diaminopirimidinų, panaudotų lapų
[0409]
[0410] Augimo inhibicijos dydžių pl50 iš raciono bandymo koreliacija su tabako lapsukio mirtingumu lapijos bandyme1
1. Insekticidinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad jos mišinyje su tinkamu žemės ūkyje nešėju yra insekticidiškai efektyvus kiekis junginio, kurio sstruktūra atitinka formulę
2. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kadm ir p yra 0; R yra žemesnysis alkilas, cikloalkilas, policikloalkilas, naftilas arba pakeistas naftilas, fenilas arba pakeistas fenilas formulės
3. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kadm yra 1 ir p yra 0;R yra pentan-3-ilas, ciklopentanilas arba fenilas; n yra nuo 1 iki 3; R1 yra vandenilis, žemesnysis alkilas, arba aminas; irR2 ir R" yra vandenilis.
4. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kadm ir p yra 1;R yra pakeistas fenilas, kurio struktūra atitinka formulę
5. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad m, n ir p yra 0;R yra adamantilas;R1 yra žemesnysis alkilas; irR2 bei R3 yra vandenilis.
6. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kadm ir p yra 0;n yra 2;R yra pakeisto žemesniuoju alkilu fenilas formu-lės :
7. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kadm ir p yra 0;n yra 3 arba 4;R yra naft-l-ilas arba pakeistas fenilas formulės
8. Kompozicija pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad V, X ir Y visi yra chloras arba visi metilas, o likę pakaitai yra vandenilis.
9. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskiriant i tuo, kadm yra 1;n yra 1 arba 3;p yra 0;R yra pentan-3-ilas arba fenilas;R1 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; ir2 3R ir R yra vandenilis.
2 3 10. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kadm ir p yra 1;n yra 3;R yra pakeistas fenilas, kurio struktūra atitinka formulę
11. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad insekticidas yra 2,4-diamino-5-[ 3-(2,4-dichlorfenil)propil] -6-metilpirimidinas.
12. Vabzdžių naikinimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sritį, kurioje reikalingas vabzdžių naikinimas, apdoroja kompozicijos pagal bet kuri, iš 1-11 punktų insekticidiniu kiekiu.