[LT] Nauji junginiai formulės@@@@@@@@@@@kurioje R1 yra H, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas; R2 yra heterociklinis radikalas, pasirinktas iš 1-imidazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirimidinlo, oksazolilo, tiazolilo, izoksazolilo, ir izotiazolilo, R3 yra H arba OH, R4 yra H, R5 yra H arba OH;@arba R4 yra H, o R3 ir R5 kartu sudaro ryšį;@arba R3 yra H, o R4 ir R5 sudaro =O;@R6 yra metilenas, etilenas, -CHOH-, CH2-CHOH, -CHOH-CH2-, -CH=CH- arba -C(=O)-;@arba R4 yra H, R5 ir R6 kartu sudaro =CH- arba =CH-CH2-;@jų stereoizomerai ir netoksiškos, farmaciniu požiūriu priimtinos jų rūgščių druskos rodo aromatazės selektyvaus slopinimo poveikį, lyginant su dezmolaze. Išradimo junginiai yra vartotini gydant su ekstrogenu susijusias ligas, pavyzdžiui, krūties vėžį arba nepiktybinę prostatos hiperplaziją.
[EN]
[0001] Šis išradimas siejasi su naujais heterocikliniais diarilalkiliniais junginiais, jų stereoizomerais ir jų
[0002] netoksinėmis, farmaciniu požiūriu priimtinomis rūgščių druskomis ir su jų gavimu iki farmacinių kompozicijų,
[0003] susidedančių iš tų pačių junginių, bei su jų panaudoj imu.
[0004] Šio išradimo junginiai turi bendrą formulę (I):
[0005]
[0006] kurioje R- yra H, CH-,, OCH-,, N02, NH2, CN, CF-,, CHF2, CH2F arba halogenas, R2 yra heterociklo radikalas iš 1-imidazolilo, triazolilo, ypatingai 1-1, 2, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidinilo,
[0007] oksazolilo, tiazolilo, izoksazolilo ir izotiazolilo, R3 yra H arba OH, R/, yra H, R. yra H arba OH; arba R4 yra H, ir Rr< ir R= kartu sudaro ryši; arba R. yra H, o R4 ir R5 kartu sudaro = 0;Rt, yra metilenas, etilenas, -CHOH-,
[0008] -C( = 0)-; arba R.; yra H ir R=; ir R,, kartu sudaro =CH-arba =CH-CH:,;-; jų stereoizomerai ir netoksiškos, farmaciniu požiūriu tinkamos jų rūgščių druskos.
[0009] Junginiai formulės (I) ir jų stereoizomerai -sudaro rūgščių druskas, kaip organines, taip ir neorganines. Taip jie gali sudaryti daug farmaciniu požiūriu naudojamų druskų, pavyzdžiui, hidrochloridu, hidrobromidų, sulfatų, nitratų, sulfonatų, formiatų, tartratų, maleatų, citratų, benzoatų, salicilatų, askorbatų ir panašių.
[0010] Išradimas apima farmacines kompozicijas su nors vienu junginiu (I) formulės, jo stereoizomeru arba netoksiška, farmaciniu požiūriu priimta druska ir jo suderinamu, farmaciniu požiūriu priimtinu nešikliu.
[0011] EP-A-0390558 aprašo difenilu pakeistus 4 (5)-imidazolilo junginius, kurie patente yra atskleisti kaip aromatazės inhibitoriai. US 4978672 aprašo difenilu pakeistus 1-1, 2, 4- ir 1-1, 3,4- triazolilo darinius, kur pageidaujama anglies atomų grandine tarp fenilo grupių yra metilas, toks kaip 2-[ alfa-(4-chlorfenil)-1-(1, 2, 4-triazolil)metil] benzonitrilas. US 4937250 aprašo difenilu pakeistus 1-imidazolilo darinius, US 5071861 aprašo difenilu pakeistus 3-piridilo darinius ir US 5073574 aprašo difenilu pakeistus 1- ir 2-tetrazolilo darinius. Dariniai iš aukščiau paminėtų JAV patentų yra taip pat laikomi aromatazės inhibitoriais.
[0012] Šio išradimo junginiai pasižymi selektyviu aromatazės slopinimu, lyginant su dezmolazės slopinimu. Tuo jie yra vertingi gydant su estrogenu susijusias ligas, pavyzdžiui krūties vėži, arba nepiktybinę prostatos hiperplaziją. Stereocheminis izomerizmas apsprendžia formulės (I) junginių veikimo selektyvumą.
[0013] Tikra formulės (I) junginių stereocheminė konfigū-racija nėra eksperimentiškai nustatyta. Bendrai priimta žymėti stereomerus "a", "b" ir taip toliau nenurodant tikrosios stereocheminės konfigūracijos.
[0014] Junginių formulės (I) stereoizomerai, aišku, įeina išradimo apimti,.
[0015] Junginiai formulės (I) gali buti gaunami veikiant formulės (II) halogenidą,
[0016]
[0017] Heterociklinis junginys, pageidaujama, yra jo druskos pavidalu, ypatingai natrio druskos. Pradiniai junginiai formulės (II) gali būti gauti įprastiniais būdais pasirinktinai iš pavaduoto benzaldehido ir atitinkamo benzolo darinio.
[0018] Atitinkami junginiai formulės (III), kur R2' yra 4-1, 2, 3-1, 2, 4-tetrazolilas arba 5-tetrazolilas, gali būti gauti pagal būdą, aprašytą aukščiau, dalyvaujant stipriai bazei, tokiai kaip ličio alkilas, kai pradinis heterociklinis junginys yra N-apsaugotas atitinkama apsaugine grupe.
[0019] Junginiai formulės (I) taip pat gali būti gauti dariniui formulės (IV),
[0020]
[0021] Junginiai formulės (VIII) vėliau gali būti katalitiškai hidrinami, jei norima, kad gautųsi atitinkami prisotinti junginiai.
[0022] Kitas būdas gauti junginiams formulės (I)-tai leisti junginiui formulės (IV), kurioje R2 ir R7 yra nurodyti anksčiau, reaguoti su atitinkamu esteriu formulės (IX):
[0023]
[0024] dalyvaujant tionilo chloridui, kad gautųsi neprisotinti junginiai formulės (VIII), kur R2 yra R2" . Pradiniai junginiai formulės (XI) gali būti paruošiami įprastiniais būdais nuo pasirinktinai pakeisto benzaldehido ir atitinkamo benzeno darinio.
[0025] Junginiai formulės (I) gali būti paruošiami veikiant ketoną formulės (XII):
[0026]
[0027] kurie gali buti dehidratuojami, jei norima, kad gautųsi neprisotinti junginiai formulės (I).
[0028] Dar kitą būdą junginiams formulės (I) gauti sudaro reakcija, kurioje junginys formulės (IV) reaguoja su formamidu, dalyvaujant stipriai bazei, tokiai kaip ličio n-butilas, kad gautųsi junginiai formulės (XV):
[0029] Junginių formulės (XV) aldolinė kondensacija su atitinkamu acetofenonu duoda neprisotintus ketonus, kurie vėliau gali būti redukuojami i, alkoholius, įeinančius i, formulę (I) .
[0030] Junginiai formulės (VIII) taip pat gali būti gauti leidžiant ketonui formulės (XVI)
[0031]
[0032] kurie vėliau gali buti dehidratuojami ir hidrinami pagal pageidavimą.
[0033] Junginiai formulės (XX) taip pat gali būti gauti leidžiant ketonui formulės (XVI) reaguoti su halogenidu, turinčiu formulę (V). Reakcija yra vykdoma atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, dalyvaujant ličio alkilui, pavyzdžiui, ličio arba magnio n-butilui.
[0034] Junginiai formulės (XIV), kur R"2 yra R2 gali būti gauti jungiant epoksido darinius, turinčius formulę
[0035] (XXI)
[0036]
[0037] kurioje RL yra kaip apibrėžta anksčiau, ir n'yra 0 arba 1, su junginiais, turinčiais formulę (IV), dalyvaujant stipriai bazei.
[0038] R7, kuris gali būti paverčiamas i, ciano grupę, yra, pavyzdžiui, nitro grupė, amino grupė, halogenas, pageidautina bromidas, formilas arba karboksilinės rūgšties amidas.
[0039] Junginiai formulių (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV), ir (XX), kur R7 yra nitro grupė, gali būti paversti i, junginius formulės (I), panaudojant hidrinimą, ir tolesni, amino grupės diazotinimą.
[0040] Junginiai formulių (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV) , (XV) ir (XX) , kur R7 yra halogenas, gali būti paversti į junginius formulės (I), panaudojant, pavyzdžiui, cianido druskų, ypatingai natrio arba kalio cianidą.
[0041] Junginiai formulių (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV) , (XV) ir (XX) , kur R7 yra formilas, gali būti paversti i, junginius formulės (I) , panaudojant būdus, aprašytus literatūroje.
[0042] Junginiai formulių (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) ir (XX), kur R7 yra karboksilinės rūgšties amidas, gali būti paversti i, junginius formulės (I), reaguojant, pavyzdžiui, su S0C12 arba PC15, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu.
[0043] Pradinių ir tarpinių junginių reakcijomis, aprašytomis aukščiau, kurie yra paverčiami i išradimo junginius, funkcinės grupės, tokios kaip NH2, CN ir žiedo NH, yra pasirinktinai apsaugojamos įprastiniais preparatyvinėj e organinėje chemijoje būdais, naudojamais funkcinėms grupėms apsaugoti nuo nepageidaujamų reakcijų.
[0044] Heterociklinių radikalų apsaugojančiomis azotą gru-pėmis yra pageidautinas žemesnysis tri- alkilsililas, toks kaip trimetilsililas.
[0045] Junginių formulės (I) stereoizomerai gali būti gaunami pritaikant specialistui žinomus atskyrimo būdus, tokius kaip selektyvi kristalizacija ir chromatografija, kaip chromatografija kolonėlėse ir didelio apkrovimo skystinė chromatografija.
[0046] Junginiai formulės (I), jų netoksiškos, farmaciniu požiūriu priimtinos rūgščių druskos, arba jų mišiniai gali būti naudojami parenteraliniu, intraveniniu arba oraliniu būdu. Paprastai veiksmingas junginio kiekis yra sumaišomas su atitinkamu farmaciniu nešikliu. Čia pavartotas terminas "veiksmingas kiekis" reiškia tuos kiekius, kurie duoda norimą aktyvumą, nesukelianti, neigiamų šalutinių poveikių. Tikslus kiekis, naudojamas konkrečioje situacijoje, priklauso nuo daugelio faktorių, tokių kaip vaistų vartojimo būdas, žinduolio rūšis, būsena, dėl kurios šis junginys yra skiriamas, ir t. t., bei, žinoma, junginio struktūra.
[0047] Farmaciniai nešikliai, tipiškai vartojami su šio išradimo junginiais, gali būti kieti arba skysti ir paprastai yra parenkami, turint omenyje jų vartojimo būdą. Todėl, pavyzdžiui, kieti nešikliai turi laktozės, sacharozės, želatinos ir agaro, o skysti nešikliai turi vandens, sirupo, žemės riešutų arba alyvų aliejaus. Kitoks junginio ir nešiklio derinys gali būti formuojamas daugeliu priimtinų formų, tokių kaip tabletės, kapsulės, žvakutės, tirpalai, emulsijos ir milteliai.
[0048] Išradimo junginiai yra ypatingai vertingi kaip aromatazės inhibitoriai ir todėl yra naudingi gydant su estrogenu susijusias ligas, pavyzdžiui, krūties vėžį arba nepiktybinę prostatos hiperplaziją.
[0049] Estrogenai yra svarbūs hormonai normalaus moters krūtų ir lyties organų vystymosi fiziologijoje ir funkcionavime. Iš kitos pusės yra žinoma, kad estrogenai skatina su estrogenu susijusio vėžio augimą, ypatingai krūties ir gimdos gleivinės vėžio, ir jie gali padidinti krūties vėžio vystymosi riziką, jei jų farmakologinės dozės yra naudojamos ilgą laiką. Per didelis estradiolio susidarymas taip pat gali sukelti kitus nepiktybinius sutrikimus nuo hormonų priklausančiuose organuose. Estrogenų kaip vėžio augimo stimuliatorių ir/arba reguliatorių svarbą aiškiai pabrėžia tas faktas, kad antiestrogenai užėmė pagrindinę vietą gydant estrogeno receptorių turintį krūtų vėži,. Antiestrogenai veikia prisijungdami prie estrogeno receptorių ir tokiu būdu slopina biologini, estrogenų aktyvumą. Tai buvo pasiekta klinikiniu būdu, naudojant nebūdingą steroidų sintezės inhibitorių aminoglutetimidą. Estrogeno sintezė gali būti specifiškai blokuojama slopinant aromatazės fermentą, kuris yra pagrindinis fermentas biocheminėje estrogeno sintezėje. Aromatazės slopinimas yra svarbus tuo, kad kai kuriuose krūties augliuose sintetinamas estradiolis ir estronas ir tokiu būdu vyksta nepertraukiamas augimo stimuliavimas (Alan Lipton ir kiti, Cancer 59:770-782, 1987) .
[0050] Išradimo junginių sugebėjimą slopinti aromatazės fermentą buvo parodytas in vitro mėginimo būdu pagal M. Pasanen (Biological Research in Pregnancy, t. 6, Nr. 2, 1985, 94-99 psl.). Buvo naudojamas žmogaus fermentas aromatazė. Fermentas paruoštas iš žmogaus placentos, kurioje yra daug šio -fermento. Mikrosominė frakcija (100000 x g nuosėdų) paruošta centrifuguoj ant. Fermento preparatas naudojamas be tolesnio gryninimo. Testuojami junginiai, išvardinti 1-oje lentelėje, pridėti kartu su 100000 dpm 1,2 [ 3H] -androsten-3,17-diono ir NADPH generuojančia sistema. Testuojamų junginių koncentracijos buvo 0.001; 0.01; 0.1 ir 1.0 mM. Inkubacija vykdoma 37UC temperatūroje 40 minučių. 1, 2[ JH] -adrosten-3, 17-diono aromatizaci j a baigėsi 3H20 susidarymu. Tričio turintis vanduo ir substratas yra lengvai atskiriami panaudojant Sep-Pak1, minikolonėlę, kuri absorbuoja steroidą, bet leidžia išplauti iš absorbento laisvą vandeni,. Radioaktyvumas buvo matuojamas scintiliaciniame skaitiklyje. Aromatazės slopinimas įvertintas lyginant inhibitoriumi apdorotų pavyzdžių JH20 radioaktyvumą su pavyzdžiais, neturinčiais inhibitoriaus. IC-50 tai koncentracijos, prie kurios fermento aktyvumas slopinamas 50%. Koncentracijos yra pateiktos 2-oje lentelėje.
[0051] Cholesterolio šoninės grandinės pertraukimo aktyvumas (dezmolazė) buvo matuojamas Pasanen ir Pelkonen (Steroids 43:517-527, 1984) būdu. Inkubacijos vykdomos 1,5 ml Eppendorfo mėgintuvėliuose, o Eppendorfo purtytuvas, centrifuga ir inkubatorius buvo naudojami kaip vienas įrenginys. 300 Įil inkubaciniame tūryje paruoštas substratas (5 į.iM) pagal Hanukoglu ir Jefcoate (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980), ir pridėta 100000 dpm radioktyvaus JH-4-cholesterolio (junginio grynumas buvo patikrintas plonasluoksnės chromatografijos būdu) i, 0,5% tvino 20,10 mM MgCl2, 5 (.iM cianoketono ir .2 mM NADPH. Kontroliniai pavyzdžiai turėjo visas aukščiau minėtas medžiagas, o fermento preparatas buvo dezaktyvuotas prieš inkubaciją, pridedant 900 įj.1 metanolio. Mitochondrinė frakcija (lmg baltymų) iš žmogaus placentos arba jaučio antinksčių, buvo naudojama kaip fermento šaltinis. Po 30 min. trukusios inkubacijos 37°C temperatūroje, reakcija buvo nutraukta pridėjus 900 Į.il metanolio; 1500 dpm14 C-4-pregnenolono markerio pridėta i, kiekvieną inkubatą ir energingai kratoma. Po 10 min. pusiausvyros būsenos metanoliu nusėsdinti baltymai buvo atskirti centrifuguoj ant (8000
[0052] x g 2 min.) ir supernatanas buvo įsiurbtas i, 1 ml 1 plastikinį švirkštą ir įvestas į iš anksto išbalansuotą (75% metanolio) minikolonėlę. Kolonėlė buvo plaunama 1 ml 75% metanolio, o po to su 3 ml 80% metanolio. 80% metanolio eliuentas buvo įpiltas į matavimo indą, ir
[0053] pridėta 10 ml scintiliacinio skysčio. Radioktyvumas 1 matuojamas naudojant dvigubos žymės programą skysčių scintiliaciniu skaitikliu (LKB RackBeta). Placentos ir jaučio antinksčių preparatų tipiškas fermentinis aktyvumas buvo 0.5-3 ir 50-100 pmol susidariusio
[0054] I
[0055] Slopinimo eksperimentuose medžiaga (galutinės koncentracijos diapazonas nuo 1 iki 1000 f.iM) buvo pridedama į inkubacinį mišinį 10-20 |_il tūryje,
[0056] dažniausiai kaip metanolio arba etanolio tirpalas. Toks i pat tirpalo tūris pridėtas į kontrolinį inkubacinį
[0057] indą. IC-50 reikšmės (koncentracija sukelianti 50% slopinimą) buvo nustatytos grafiniu būdu ir yra pateiktos 2-oje lentelėje.
[0058]
[0059] Apskritai paciento dienos dozė turėtų būti nuo maždaug 10 iki maždaug 200 mg, vartojamų oraliniu būdu. l-[ 1- (4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroksipro-pil] -1, 2, 4-triazolo diastereomero a+d ūmus toksiškumas, LD50, buvo nustatytas, naudojant jaunas NMRI linijos suaugusias moteriškos lyties peles. Testuojami junginiai buvo vartojami oraliniu būdu. Didžiausia testuojama dozė buvo 400 mg/kg, ir ji buvo gerai toleruojama. Jokio neigiamo efekto nebuvo pastebėta.
[0060] lH BMR (branduolių magnetinis rezonansas) spektrai buvo nustatyti Bruker AC-300 P aparatais. Etaloninė medžiaga buvo tetrametilsilanas.
[0061] 1 pavyzdys
[0062] l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-f luorofenil) butil] -1H-imidazolas
[0063] 1-(4-cianobenzil)-imidazolas (1 g, 0.0054 mol) ištirpinamas sausame tetrahidrofurane (30ml) ir atšaldomi iki -70°C. n-BuLi (0.0054 mol) heksane lašinamas į reakcijos mišinį. Dar 30 min. pamaišius, esant -70°C, 3- (4-fluorofenil)propil bromidas (1.5 g, 0.0069 mol)/THF (10 ml) pridedamas i, mišinį, ir maišoma dar 2 valandas. Po to mišiniui duodama sušilti iki kambario temperatūros. Prisotinto vandeninio amonio chlorido tirpalo pridedama į mišinį, plakama ir po to yra atskiriami sluoksniai. THF fazė išdžiovinama ir išgarinama iki sausumo. Liekana kristalizuojama iš izopropanolio hidrochlorido druskos pavidale. Filtratas yra išgryninamas momentinės chromatografijos būdu.
[0064] 1.5-1.63 (kvintetas,2H) , 2.3-2.5 (m, 2H) , 2.7 (t, 2H), 5.75 (t, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H) , 7.14-7.19 (m, 2H) , 7.62 (d, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 9.6 (s, 1H).
[0065] 2 pavyzdys
[0066] l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil] -1, 2, 4,-triazolas
[0067] Junginys gaunamas būdu, aprašytu 1-ajame pavyzdyje, iš 1-(4-cianobenzil)-1, 2, 4,-triazolo (6.0 g, 0.0272 mol), n-BuLi (0.0272 mol) ir 3-(4-fluorofenil) propilbromido (7.6 g, 0.035 mol). Iš pradžių produktas gryninamas suspenduojant liekaną su 2 M druskos rūgšties ir petrolio eteriu. Petrolio eterio fazė yra atskiriama, ir vandeninis sluoksnis, ir alyva ekstrahuojami su dietilo eteriu. Dietilo eterio fazė išgarinama, ir liekana gryninama momentine chromatografij a.
[0068] 1.4-1.65 (m, 2H) , 2.2-2.4 (m, 1H), 2.45-2.6 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 6.12 (t, 1H) , 6.94 (t, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.73 (d, 2H) , 8.43 (s, 1H) , 11.31 (s, 1H).
[0069] 1-f 1-(4-cianofenil) -4-fenil-l-butenil] -1, 2, 4-triazolas
[0070] a) l-[ 1-(4-cianofenil)-2-hidroksi-4-fenilbutil] -1, 2, 4-triazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-2-hidroksi-4-fenilbutil] -1, 2, 4-triazolas gaunamas būdu, aprašytu 1-ajame pavyzdyje, iš 1-(4-cianobenzil)-1, 2, 4-triazolo (2.0 g, 0.0108 mol), n-BuLi (0.0108 mol) ir 3-fenilpropionaldehido (1.74 g, 0.013 mol) . Produktas gryninamas momentine chromatograf i j a.
[0071] 1.5-1.75 (m, 2H) , 2.6-2.75 (m, 1H) , 2.8-2.95 (m, 1H) , 4.3-4.5 (m, 1H), 5.25-5.27 (m, 1H), 7.0-7.35 (m, 5H), 7.39 ir 7.51 (d, 2H), 7.60 (d, 2H) , 7.89 ir 7.91 (s, 1H), 8.08 ir 8.13 (s, 1H).
[0072] Toliau einantys sio išradimo junginiai buvo sintetinami pagal tą pačią procedūrą: l-[ 1- (4-cianofenil) - 4- (4-fluorofenil) -2-hidroksibutil] 1, 2, 4-triazolas, diastereomerai a+d ir b+c lH BMR (baze, CDCl-,) :
[0073] 1.5-1.7 (m, 2H) , 2.6-2.73 (m, 1H) , 2.8-2.9 (m, 1H) , 4.4-4.5 (m, 1H) , 5.23 (d, 1H) , 6.96 (t, 2H) , 7.11 (dd, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.05 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
[0074] 1.5-1.7 (m, 2H) , 2.63-2.73 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H) , 4.3-4.4 (m, 1H) , 5.26 (d, 1H), 6.95 (t, 2H), 7.05 (dd, 2H), 7.38 (dr 2H), 7.65 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) . l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil) -2-hidroksibutil] - lH-imidazolas, diastereomerai a+d ir b+c diastereomeras a+d:
[0075] 1.6-1.8 (m, 2H) , 2.6-2.75 (m, 1H) , 2.81-2.9 (m, 1H) , 4.24-4.3 (m, 1H) , 5.04 (d, 1H), 6.9-7.0 (m, 4H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.49 (d, 2H) , 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, 2H).
[0076] 1.6-1.8 (m, 2H) , 2.6-2.73 (m, 1H) , 2.8-2.89 (m, 1H) , 4.21-4.27 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 6.93-7.11 (m, 6H), 7.3 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.69 (s, 1H). b) l-[ 1-(4-cianofenil) -4-fenil-1-butenil] -1, 2, 4-triazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-2-hidroksi-4-fenilbutil] -1, 2, 4-triazolo (0.42 g, 0.00132 mol) ištirpinama acetonit-rile. Į tirpalą pridedamas fosforo pentachloridas ( 0. 27 g, 0.0013 mol) ir mišinys šildomas 2 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu. Acetonitrilas nugarinamas, o liekana yra ištirpinama 2 M vandeniniame natrio hidroksido tirpale ir ekstrahuojama metilo chloridu. Ekstraktas džiovinamas, metileno chloridas išga-rinamas, o produktas kristalinamas hidrochlorido druskos pavidale (izomeras a).
[0077] 2.40 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.84-7.28 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H) .
[0078] Toliau einantys išradimo junginiai sintetinami pagal tas pačias procedūras: l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-butenil] -1, 2, 4-triazolas,
[0079] 2.42 (q, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 6.85 (t, 1H) , 7.0 (t, 2H) , 7.16-7.21 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 9.38 (s, 1H).
[0080] 2.53 (q, 2H) , 2.83 (t, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.98 (t, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.33 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.33 (s, 1H). l-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-butenil] -1H-imidazolas,
[0081] 2. 4 ( q, 2H) , 2.77 (t, 2H) f 6.33 (t, 1H) , 6.69 (s, 1H), 7.0 (t, 2H) , 7.05-7.1 (m, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.19 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.6 (d, 2H).
[0082] 2.56 (q, 2H), 2.87 (t, 2H) , 6.55 (t, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.0 (t, 2H), 7.11 (dd, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.44 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 9.64 (s, 1H).
[0083] 4 pavyzdys
[0084] l-[ 1-(4-cianofenil) -3-(4-f luorofenil) propil] -1, 2, 4-triazolas
[0085] a) l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-onas
[0086] 4-acetilbenzonitrilas (14.5 g, 0.1 mol) ir 4-fluorobenzaldehidas (12.1 g, 0.1 mol) yra ištirpinami metanolyje (150 ml), ir pridedant kieto natrio hidroksido, palaikomas tirpalo šarminis pH. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Produktas nufiltruojamas ir perplaunamas metanoliu.
[0087] 7.14 (t, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 7.66 (dd, 2H) , 7.81 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.09 (d, 2H).
[0088] b) 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanonas
[0089] 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-onas
[0090] hidrinamas etanolyje, naudojant 5% Pd-C katali-zatorių.
[0091] 3.05 (t, 2H), 3.29 (t, 2H) , 6.98 (t, 2H) , 7.20 (dd, 2H) , 7.76 (d, 2H), 8.02 (d, 2H) .
[0092] c) 1-(4-cianofenil)-3-(4—fluorofenil)-1-propanolis
[0093] 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanonas (6.35
[0094] g, 25 mmol) ištirpinamas metanolyje (50 ml) . Pridedame natrio borohidrido (0.48 g, 12,6 mmol), ir mišinys maišomas 30°C temperatūroje 1 valandą. Mišinys yra parūgštinamas 2 M druskos rūgštimi, ir tirpiklis išgarinamas. Liekana ištirpinama etilo acetate. Tirpalas perplaunamas natrio hidroksido tirpalu ir vandeniu, išdžiovinamas, o tirpiklis išgarinamas. Produktas yra naudojamas tolesniame etape be papildomo gryninimo.
[0095] 1.94-2.10 (m, 2H) , 2.66-2.74 (m, 2H) , 4.74 (dd, 1H) , 6.97 (t, 2H) , 7.13 (dd, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 7.64 (d, 2H) .
[0096] d) 1-chloro-l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propanas
[0097] 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanolis (3.43
[0098] g, 13 mmol) ištirpinamas dichlormetane (20 ml). Į atšaldytą tirpalą lašinamas tionilo chloridas (1.2 ml, 16 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Mišinys perplaunamas vandeniu, išdžiovinamas, o tirpiklis išgarinamas. Liekanos naudojamos tolesniame etape be papildomo gryninimo.
[0099] 2.20-2.44 (m, 2H), 2.66-2.83 (m, 2H), 4.77 (dd, 1H) , 6.99 (t, 2H) , 7.13 (dd, 2H) , 7.46 (d, 2H), 7.65 (d, 2H) .
[0100] e) l-[ 1-(4-cianofenil) -3-(4-fluorofenil) propil] -1, 2, 4-triazolas
[0101] 1-chloro-l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propano (4.18 g, 15 mmol) ir 1, 2, 4-triazolo natrio druskos (1.37 g, 15 mmol) mišinys dimetilformamide DMF (30 ml), švelniai šildomas 4 valandas. DMF nugarinamas. Liekana ištirpinama etilo acetate ir praplaunama vandeniu. Organinis sluoksnis yra išdžiovinamas, o tirpiklis išgarinamas. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu (Silikagelis 60/230-400, eliuentas: metileno chloridas - metanolis 99:1).
[0102] 2.55-2.65 (m, 3H) , 2.78-2.84 (m, 1H) , 5.83 (dd, 1H) , 7.00 (t, 2H) , 1.17 (dd, 2H) , 7.68 (d, 2H) , 6.78 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.69 (s, 1H). l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil] -1H-imidazolas gaunamas taip pat, pradinėmis medžiagomis naudojant 1-chloro-l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil) propaną ir lH-imidazolio natrio druską.
[0103] 2.59-2.80 (m,4H) , 5.72 (m, 1H) , 7.00 (t, 2H) , 7.19 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 1. 61 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). 5 pavyzdys l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil) propil] -1H-imidazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil] -1H-imidazolas sintetinamas naudojantis 1-ojo pavyzdžio procedūromis, vartojant 4-fluorofenetilo bromidą kaip
[0104] alkilinimo agentą. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu.
[0105] 2.59-2.80 (m, 4H) , 5.72 (m, 1H) , 7.00 (t, 2H) , 7.19 (dd, 2H) , 7.63 (d, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.81 (d, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H). l-[ 1-(4-cianofenil) -3-(4-f luorofenil) propil] -1, 2, 4-triazolas sintetinamas tokiu pat būdu, vietoje pradinių medžiagų naudojant 1-(4-cianofenil)-1, 2, 4-triazolą ir 4-fluorofenetilo bromidą. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu. 6 pavyzdys l-[ 1-(4-cianofenil)-3- (4-fluorofenil)-1-propenil] -1H-imidazolas a) l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-propil] -lH-imidazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-3- (4-fluorofenil)-2-hidroksipro-pil] -lH-imidazolas sintetinamas taip pat kaip ir 1-ajame pavyzdyje, bet vietoje pradinių medžiagų yra naudojamas 1-(4-cianobenzil)-imidazolas ir 4-fluoro-fenilacetaldehidas. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu.
[0106] 2.57-2.70 (m, 1H) , 2.75-2.82 (m, 1H) , 4.62-4.68 (m, 1H), 5.64-5.66 (m, 1H) , 6.97-7.05 (m, 2H) , 7.17-7.24 (m, 2H) , 7.54-7.85 (m, 6H), 9.16 ir 9.21 (2s, kartu 1H) . b) l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil] - IH-imidazolas l-[ 1- (4-cianofenil)-3-.(4-fluorofenil) -2-hidroksipropil] -IH-imidazolas yra dehidratuoj amas būdu, aprašytu 3-iajame b pavyzdyje. Produktas yra E- ir Z-izomerų (1:1) mišinys. Jis gryninamas momentinės chromatografijos būdu.
[0107] 3.42 ir 3.52 (2d, kartu 2H) , 6.16 ir 6.50 (2t, kartu 1H), 6.91-7.12 (m, 6H) , 7.26 ir 7.42 (2d, kartu 2H) , 7.55 ir 7.59 (2s, kartu 1H) , 7.62 ir 7.75 (2d, kartu 2H) .
[0108] 7 pavyzdys
[0109] l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil] -IH-imidazolas
[0110] Imidazolas (0.55 g, 8 mmol) ištirpinamas sausame tetrahidrofurane ir šaldomas ledo vonelėje. Į atšaldytą tirpalą sulašinamas S0C12 (0.16 ml, 2 mmol) ir maišomas 10 min . Pridėjus 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanono (0.34 g, 1.3 mmol), reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 dienas. Pridedama metileno chlorido, ir reakcijos mišinys praplaunamas su vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovinamas, o tirpiklis išgarinamas. Liekanoje yra 35% produkto (1H BMR), izomerų mišinio 9:1 pavidalu. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu (eliuentas CH2C12 - MeOH 99:1) .
[0111] 3.62 (d, 2H) , 6.65 (t, 1H) , 7.05 (t, 2H) , 7.26 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 9.16 (s, 1H).
[0112] 8 pavyzdys
[0113] l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil] -1, 2, 4-triazolas
[0114] a) 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-onas
[0115] 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-onas
[0116] sintetinamas būdu, aprašytu 4-ajame a pavyzdyje, vietoje pradinių medžiagų naudojant 4-cianoben-zaldehidą ir 4-fluoroacetofenoną.
[0117] 7.21 (t, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.08 (dd, 2H) .
[0118] b) 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)-3 - (1-triazolil) propanonas
[0119] Mišinys iš 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ono (2.5 g, 10 mmol) , 1, 2, 4-triazolo (0.7 g, 10 mmol) ir vieno lašo tritono B šildomas, kol ištirps. Atšaldytas mišinys atskiedžiamas eteriu, ir gautas produktas nufiltruojamas. Produktas naudojamas tolesniam etapui be papildomo gryninimo.
[0120] 3.61 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H) , 6.25 (dd, 1H), 7.15 (t, 2H) , 7.55 (d, 2H), 7.68 (d, 2H) , 7.95 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.23 (s, 1H). c) l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksi-propil] -1, 2, 4-triazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil]-1, 2, 4-triazolas sintetinamas iš 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)-3-(1-triazoil)propanono būdu, aprašytu 4-ajame c pavyzdyje. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu kaip diastereomerų (a+d: b+c, 2:1) mišinys.
[0121] 2.27-2.37 ir 2.54-2.63 (2m, kartu 1H) , 2.76-2.88 (m, 1H), 4.26 ir 4.41 (2dd, kartu 1H) , 5.62 ir 5.91 (2dd, kartu 1H) , 7.03 ir 7.04 (2t, kartu 2H) , 7.22-7.31 (m, 2H) , 7.50 ir 7.55 (2d, kartu 2H) , 7.65 ir 7.69 (2d, kartu 2H) , 7.94 ir 8.04 (2s, kartu 1H) , 8.05 ir 8.22 (2s, kartu 1H).
[0122] Diastereomerų mišinys ištrinamas dietilo eteryje ir filtruojamas. Diastereomeras a+d prisodrintas netirpia medžiaga (>90%), o diastereomerų b+c - filtratas (>80%). Abu diastereomerai toliau gryninami perkristalinant iš toluolo.
[0123] 2.67 (ddd, 1H), 2.84 (dd, 1H) , 4.54 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.33 (dd, 2H) , 7.77 (d, 2H) , 7.81 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.86 (s, 1H).
[0124] 2.43 (ddd, 1H), 2.94 (ddd, 1H) , 4.33 (dd, 1H) , 6.14 (dd, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H) , 7.66 (d, 2H) , 7.75 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
[0125] d) l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil] -1, 2, 4-triazolas
[0126] 1—[ 1 — (4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil] -1, 2, 4-triazolas (100 mg) kaitinamas su kalio hidro sulfatu (400 mg) aliejaus vonelėje 140JC temperatūroje 2 valandas. Pridedama metanolio, o neorganinė medžiaga nufiltruojama, išgarinus metanolį gaunasi produktas eis ir rrans izomerų mišinys.
[0127] 6.22 (m, 1H) , 6.56 (m) eis izomero vinilo protonai, 6.47 (d) ir 6.81 (dd) , trans izomero protonai, 6.09 ir 7.12 (2t, kartu 2H) , 7.29-7.34 (m, 2H) , 7.36 ir 7.49 (2d, kartu 2H) , 7.69 ir 8.02 (2d, kartu 2H) , 8.03 ir 8.02 (2s, kartu 1H), 8.26 ir 8.12 (2s, kartu 1H). 9 pavyzdys l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil] -1, 2, 4-triazolas a) l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-propil]-1, 2, 4-triazolas l-[ 1- (4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroksipro-pil]-l, 2, 4-triazolas gaunamas būdu, aprašytu 2-ajame pavyzdyje, vietoje pradinių medžiagų naudojant l-(4-cianofenil)-1, 2, 4-triazolą ir 4-fluoro-fenilacetaldehidą. Produkto diastereomerai atskiriami momentinės chromatografijos būdu (eliuentas: etilo acetatas/metanolis 95:5).
[0128] 2.62 (dd, 1H) , 2.72 (dd, 1H) , 4.73 (ddd, 1H), 5.73 (d, 1H) , 7.00 (t, 2H) , 7.19 (dd, 2H) , 7.80 (s, 4H) , 8.75 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) .
[0129] 2.66-2.70 (m, 2H) , 4.67 (dt, 1H) , 5.70 (d, 1H), 6.98 (t, 2H) , 7.15 (dd, 2H) , 7.80 (s, 4H) , 8.78 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) . b) l-[ 1-(4-cianofenil) -3-(4-fluorofenil) -2-propenil] -1, 2, 4-triazolas l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-f luorofenil)-1-propenil] -1, 2, 4-triazolas sintetinamas būdu, aprašytu 3-iajame b pavyzdyje nuo l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroksipropil] -1, 2, 4-triazolo diastereomero b+c. Šiuo būdu daugiausiai gaunama izomero a. Produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu.
[0130] 3.47 (d, 2H) , 6.97 (t, 1H) , 7.04 (t, 2H) , 7.26 (dd, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.75 (d, 2H) , 8.86 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) .
[0131] 3.58 (d, 2H) , 6.79 (t, 1H), 7.04 (t, 2H) , 7.23 (dd, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.39 (s, 1H) .
[0132] 10 pavyzdys
[0133] 2, 4-triazolas
[0134] 2, 4-triazoias gaunamas būdu, aprašytu 1-ajame pavyzdyje, pradedant nuo 1-(4-cianobenzil)-1, 2, 4-triazolo (1.7 g, 0.0092 mol), n-BuLi (0.0108 mol) ir etilo 3-(4-fluorofenil)propionato (2.3 g, 0.0117 mol), gauto esterinant ir hidrinant 4-fluorocinamono rūgštį. Produktas gryninamas momentinės cnromato-grafijos būdu, naudojant eliuentą metileno chlorido - metanolio mišini (95:5) .
[0135] 2.65-2.95 (m, 4H) , 6.15 (s, 1H) , 6.93 (t, 2H) , 7.04 (dd, 2H), 7.37 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H).
[0136] 2-[ 1-(4-cianofenil)-3- (4-fluorofenil)propil] tetrazolas ir l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil) propil] tetrazolas
[0137] Į bevandenį DMF azoto atmosferoje pridedama NaH (0.45 g 55% suspensija mineralinėje alyvoje) ir tetrazolo (1.1
[0138] g), ir reakcijos mišinys lengvai šildomas 20 min. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir
[0139] pridedama 1-chloro-l- (4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil) propano (1.53 g). Tada reakcijos mišinys šildomas dar 6 valandas. Pridedama vandens, ir produktai ekstrahuojami etilo acetatu. Išdžiovinus ir išgarinus tirpiklį, produktai gryninami momentinės chromatografijos būdu. Eliucija, pradėta su grynu metileno chloridu,
[0140] palaipsniui pridedant didėjanti, metanolio kiekį, duoda iš pradžių 2-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil] tetrazolą, kurio 1H BMR spektrai yra tokie:
[0141] 2.47-2.61 (m, 3H) , 2.88-3.01 (m, 1H) , 5.93 (dd, 1H) , 6.96-7.10 (m, 4H), 7.51 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H), 8.57 (s, 1H) .
[0142] Tolesnė eliucija duoda l-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil] tetrazolą, kurio 1H NMR spektrai yra tokie:
[0143] 2.50-2.65 (m, 3H) , 2.86-2.93 (m, 1H) , 5.54 (dd, 1H) , 6.98-7.26 (m, 4H), 7.44 (d, 2H) , 7.71 (d, 2H) , 8.54 (s, 1H) .
[0144] 5-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4 — fluorofenil)-2-propenil] tiazolas
[0145] a) 5-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-propil] tiazolas
[0146] 5-bromotiazolas (1.66 g, 10 mmol) ištirpinamas dietilo eteryje. Azoto atmosferoje-60°C temperatūroje labai lėtai pridedama n-butilličio (4.85 ml, 2.5 M). Po 20 min. maišymo-60°C temperatūroje i, dietilo eteri, toje pačioje temperatūroje pridedama (4-cianofenil)-2-(4-fluorofenil)etilketono (2.5 g, 10 mmol), ir maišymas tęsiamas dar 2 valandas. Reakcijos mišiniui leidžiama atšilti iki kambario temperatūros, ir po to jis
[0147] suskaldomas su prisotintu amonio chlorido tirpalu. Atskiriamas dietilo eterio sluoksnis, o tirpiklis išgarinamas. Pridedama vandens, ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Išdžiovinus ir išgarinus tirpikli,, liekana maišoma su etanoliu, o juodos nuosėdos nufiltruojamos. Etanolis išgarinamas, o produktas gryninamas momentinės chromatografijos būdu (eliuentas: dichlormetanas/metanolis 46:1).
[0148] 2.33-2.40 (m, 1H) , 2.52-2.67 (m, 2H) , 2.68-2.83 (m, 1H) , 6.96 (t, 2H) , 7.061 (dd, 2H), 7.65 (AB ketvirtis, 4H), 7.73 (s, 1H), 8.73 (s, 1H).
[0149] b) 5-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4 — f luorofenil)-1-propenil] tiazolas
[0150] 5-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil] tiazolas gaunamas būdu, aprašytu 3-iajame b pavyzdyje nuo 5-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-propil] tiazolo. Produktą sudaro daugiausiai izomeras a. Izomerai atskiriami momentinės chromatografijos būdu (eliuentas: etilo acetatas/metanolis 99:1).
[0151] 3.35 (d, 2H) , 6.37 (t, 1H) , 6.70 (t, 2H) , 7.03 (dd,2H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.67 (s, 1H).
[0152] 3.60 (d, 2H) , 6.41 (t, 1H) , 7.01 (t, 2H) , 7.14 (dd, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.79 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) .
1. Junginys formulės(I),
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R3 ir R4 yra H, R5 yra OH arba R3 yra OH, R4 ir R5 yra H ir R5 yra metilenas arba etilenas; arba R3, R4 ir R5 yra H, o Rs yra -CH0H-, -CH2-CH0H- arba-CH0H-CH2-;Rx ir R2 turi reikšmes, nurodytas 1 punkte.
-CH0H-CH2-;3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R-, ir R4 yra H, R; yra OH ir Rs yra metilenas arba etilenas; arba R3, Ri ir R5 yra H, o RK yra -CHOH-, CH2-CHOH- arba -CHOH-CH2-, o R: ir R2 turi reikšmes, nurodytas 1 punkte.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R4 yra H, o R-. ir R. susijungę sudaro ryšį arba =0, o R., yra metilenas arba etilenas;arba R3 ir R4 yra H, o R=. ir R,-, susijungę sudaro =CH-, =CH-CH2- ;arba R3, R4 ir R5 yra H, o R* yra -CH=CH- arba -C(=0)-, arba R3, R4, R5 ir R.; yra H, oRl ir R2 turi reikšmes, nurodytas 1 punkte.
5. Junginys pagal bet kuri, iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad R2 yra parenkamas iš 1-imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo ir tiazolilo.
6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra parenkamas iš 1-imidazolilo, 1-1,2,4-triazolilo, 1- arba 2-tetrazolilo ir 5-tiazolilo.
7. Junginys nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l-(4-cianofenil)-4-(4 — fluorofenil)butil] -lH-imidazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama druska, gauta pridėjus rūgšties.
8. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-hidroksibutil] -1H-imidazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama druska, gauta pridėjus rūgšties.
9. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-butenil] -1, 2,4-triazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama druska, gauta pridėjus rūgšties.
10. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ 1 — (4 — cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroksipropil] -1,2,4-triazolas, jo steroizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
11. Junginys, 'nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-hidroksibutil] -1,2,4-triazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
12. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil] -1,2,4-triazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
13. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra 1 —[ 1 — (4 — cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-oksobutil] -1,2,4-triazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
14. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra 1—[ 1 — cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil]-1,2,4-triazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiuriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
15. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra 5-[ 1 — (4 ■— cianofenil)-3-(4-fluorofenii)-1-hidroksipropil] tiazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties .
16. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra l-[ l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propii] tetrazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta prideius rūgšties.
17. Junginys, nurodytas 1 punkte, kuris yra 2-[ l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propii] tetrazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciniu požiūriu tinkama rūgšties druska, gauta pridėjus rūgšties.
18. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš junginio, nurodyto bet kuriame iš 1-17 punktų, ir farmaciniu požiūriu tinkamo nešiklio.
19. Junginio, nurodyto bet kuriame iš 1-17 punktų, panaudojimas aromatazės slopinimui.
20. Junginio, nurodyto bet kuriame iš 1-17 punktų, panaudojimas vaisto, skirto arommatazės slopinimui, gamybai.
21. Panaudojimas pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad vaisto gamybai naudoja nuo 10 iki 200 mg junginio, nurodyto bet kuriame iš 1-17 punktų.