[LT] Išradimo objektu yra bendros formulės 1 junginiai@@@@@@@@@@@kurioje@X yra 0 arba CHR;@R1 R2 R3 ir R4 kurie yra vienodi arba skirtingi, ir yra vandenilio atomas arba C1-C7 alkilo grupė, esant galimybei R1 papildomai sudaro ryšį su R;@R5 yra vandenilio atomas, hidroksilo grupė arba R5, paimta kartu su R7 @sudaro ryšį arba O grupę; @R6 yra grupė, kurios struktūra atitinka formulę @@@@@@kurioje R10 ir R11 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro azotą turinčią heterociklinę grupę, ir jų N-oksidai bei farmaciškai priimtinos druskos.@Šie junginiai yra galingi kalio kanalų aktyvatoriai.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas naujiems heterocikliniams junginiams, pasižymintiems farmakologiniu aktyvumu kalio kanalų aktyvacijoje.
[0002] Kalio kanalų aktyvatoriai arba kalio agonistai pasižymi ląstelės membranos kalio kanalų aktyvacijos savybe, atidarydami šiuos kanalus arba prailgindami jų atidarymą. Tai sukelia transmembraninius joninius judėjimus ir, tarp kitų, laisvų intraląstelinių Ca++
[0003] jonų sumažėjimą, dėl ko atpalaiduojamos lygiųjų raumenų skaidulos.
[0004] Šis terapinis potencialumas leidžia šiandien tikėtis, kad tai vieni geriausių kalio agonistų. Tarp labiausiai ištirtų sričių dažniausiai minimas arterinis kraujospūdis, angina ir astma. Didelės kalio kanalų aktyvatorių šeimos jau yra atpažintos dėl jų atpalaiduojančių savybių.
[0005] Benzopirano darinių šeima yra daugelio publikacijų šioje srityje tema.
[0006] Šie junginiai atitinka tokią bendrą formulę A:
[0007] yra pirolidonas. DE-3726261 aprašo
[0008] bendros A formulės junginius, kur R2 - N - C - Rx yra piridonas. 0
[0009] Kita benzopirano šeima a'titinka formulę B žemiau; ji yra aprašyta EP-0298452:
[0010] WO-89/11477 ir EP-0360131 susiję su bendros C formulės benzoksepinais:
[0011] kurioje X yra azotą turintis žiedas, surištas per azoto atomą su benzoksepinų, tokių kaip, pirma, 2-okso-l-pirolidinilo ir 2-okso-l-piridilo grupė, ir antra, 2-okso-l-piridilo grupė arba 4-fluor-benzoilamino grupė, 5-ta pozicija.
[0012] R3, R4, R5 ir R6 yra vandenilio atomas arba žemesniojo alkilo grupė ir Rj bei R2 yra vandenilio atomas arba nitrilo, arilsulfonilo arba nitro grupė.
[0013] Dabar buvo atskleisti nauji junginiai, . turintys benzociklohepteno arba benzoksepino žiedo sistemą, kurie daro pastebimą poveiki, kalio kanalų aktyvacijai.
[0014] Šio išradimo objektas yra I bendros formulės junginiai:
[0015]
[0016] X yra 0 arba CHR, kur R yra vandenilio atomas arba R kartu su Rx sudaro ryšį; Rx R2 R3 ir R4, kurie yra vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba- C: -C7 alkilo grupė, esant galimybei Rx papildomai sudaryti ryšį su R; R5 yra vandenilio atomas, hidroksilo grupė arba R5 kartu su R7 sudaro ryši, arba
[0017] grupę;
[0018] R8 ir R9, kurie yra vienodi arba skirtingi, yra vandenilio arba halogeno atomas, hidroksilo, nitro, ciano, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoroetilo, Cx -C7 alkilo, Cx -C7 alkoksi, Cx -C7 alkiltio, Cx -C7 aciltio, Ci~C7 alkilsulf onilo arba alkilsulfinilo grupė, grupė, kurios s^tjruktūra atitinka formulę:
[0019]
[0020] arba R8 ir Rg, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra heterociklas, turintis nuo 3 iki 11 narių žiede, įskaitant nuo 1 iki 4 heteroatomų, vienodų arba skirtingų, parinktų iš 0, S ir N, galimai pakeistų nuo vieno iki šešių pakaitų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, nitro, ciano, karboksilo, karbamoilo, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, Ci -C7
[0021] alkilo, C1 -C7 alkoksi, Cx -C7 alkiltio, Cx -C7 aciltio, Cį —C7 alkilsulfonilo arba Cj_ -C7 alkilsulfinilo,
[0022] arba Rs ir R9 kartu sudaro grupę (CH2)n, kur n yra skaičius nuo 1 iki 6, arba R8 ir R9 kartu sudaro heterociklą, turinti, nuo 3 iki 11 narių, įskaitant nuo 1 iki 4 heteroatomų, vienodų arba skirtingų, parinktų iš 0, S ir N, galimai pakeistų nuo 1 iki 6 pakaitų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, nitro, ciano, karboksilo, karbamoilo, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, C1 -C7 alkilo, Cx -C7 alkoksi, Cx -C7 alkiltio, CL -C7. aciltio, Cx -C7 alkilsulfonilo arba CL -C7 alkilsulfinilo,
[0023] ir jų N-oksidai bei farmaciškai priimtinos jų druskos.
[0024] "Ci —C7 alkilo grupė" reiškia grupes, turinčias linijinę arba šakotą Cx -C7 grandinę, ypač metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo, tret-butilo, izobutilo, pentilo, heksilo ir heptilo grupes.
[0025] "C! -C7 alkoksi grupė" reiškia grupes, turinčias linijinę arba šakotą Cx -C7 grandinę, ypač metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi, heksiloksi ir heptiloksi grupes.
[0026] " Cj_ -C7 aciloksi grupė" reiškia alkilo grupes, turinčias linijinę arba šakotą CL -C7 grandinę, prijungtą prie karboniloksi funkcionalinės grupės, ypač acetoksi ir propioniloksi grupes.
[0027] " -C7 alkiltio grupė" reiškia alkilo grupes, turinčias linijinę arba šakotą Cx -C7 grandinę, prijungtą prie sieros atomo, ypač metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, heksiltio ir heptiltio grupes.
[0028] "C- l -C7 alkilsulf onilo grupė" reiškia alkilo grupes, turinčias linijinę arba šakotą Cx -C7 grandinę, prijungtą prie -S02- sulfonilo grupės, ypač metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, heksilsulfonilo ir heptilsulfonilo grupes.
[0029] "C! -C7 alkilsulfinilo grupė" reiškia alkilo grupes, turinčias linijinę arba šakotą C: -C7 grandinę, prijungtą prie -S0- sulfinilo grupės, ypač metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, heksilsulfinilo ir heptilsulfinilo grupes.
[0030] " C6 —C10 arilo grupė" reiškia mono- arba biciklines karbociklines aromatines grupes, yprač fenilo, naftilo arba indenilo grupes.
[0031] Terminas "halogenas" reiškia fluoro, chloro, bromo arba jodo atomus.
[0032] Heterociklas, turintis nuo 3 iki 11 atomų, įskaitant nuo vieno iki 4 heteroatomų, parinktų iš 0, S ir N, gali būti aromatinis arba nearomatinis, monociklinis arba biciklinis, ir tai gali būti piridilo, imidazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, furazanilo, tienilo, aziridilo, oksiranilo, azetidinilo, chinolilo, tetrahidrochinolilo ir tetrazolilo grupė.
[0033] Kur R8 ir R9 kartu sudaro heterociklą, turinti, nuo 3 iki 11 narių, įskaitant vienodus arba skirtingus 1-4 heteroatomus, parinktus iš 0, S ir N, jie yra, ypač su fenilo grupe, prie kurios jie prijungti, chinolilo, izochinolilo, benzimidazolilo, benzofurilo arba benzoksadiazolilo grupė.
[0034] R5 grupė gali būti 2-piridilas, 2-piridil N-oksidas, 3-piridilas, 3-piridil N-oksidas, 4-piridilas, 3-hidroksi-4-piridilas, 2-pirimidinilas, 2-pirimidinil N-oksidas, 6-pirimidinilas," 6-pirimidinil N-oksidas, 2-chinolilas, 2-chinolil N-oksidas, 1-izochinolil ir 1-izochinolil N-oksido grupė, pasirinktinai pakeista prie anglies atomų 1-3 pakaitais, parinktų iš hidroksilo, nitro, ciano, Cx -C7 alkilo ir Cx -C7 alkoksi.
[0035] I formulės junginių fiziologiškai priimtinos druskos apima druskas, sudarytas su metalais, tokiais kaip natris, kalis, kalcis ir magnis, arba organinių rūgščių, tokių kaip oksalo, fumaro, maleino, citrinos, metanosulfoninė arba pieno rūgštis, druskas.
[0036] I formulės N-oksidai yra junginiai, kuriuose vienas ar daugiau R6 grupės azoto atomų yra oksiduoti.
[0037] Terminas "trans", naudojamas junginiams, kurie neša asimetrinius anglies atomus žieduose, rodo, kad du pakaitai yra skirtingose žiedo centrinės plokštumos pusėse, o terminas "eis" naudojamas dviems pakaitams, kurie yra toje pačioje žiedo centrinės plokštumos pusėje.
[0038] Tinkamiausi I formulės junginiai yra tie, kuriuose X reiškia deguonies atomą.
[0039] Naudinga, kai Rx ir R2 yra vandenilio atomas ir/arba R5 yra vandenilio atomas.
[0040] Taip pat naudinga, kai R7 yra parenkamas iš vandenilio atomo, hidroksilo, metoksi ir acetoksi grupės.
[0041] Pirma tinkamesnių šio išradimo junginių šeima yra junginiai, kurių struktūra atitinka formulę:
[0042] kurioje X yra 0 arba CH-R ir R, R5, R6, R7, R8 ir R9 yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau.
[0043] II formulės anglies atomai 4 ir 5 gali kartu arba nepriklausomai būti chiralinis centras.
[0044] Dariniai, tokie kaip optiniai izomerai, racematai, cis-arba trans- dariniai, enantiomerai ir diastereoizomerai sudaro šio išradimo dalį.
[0045] Tarp tinkamesnių II formulės junginių galima paminėti ypač šiuos junginius: 3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli, ; 7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli, ; 7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli,; 8-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli,; 7-brom-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli,;5-acetiloksi-7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepiną;7-brom-4,5-epoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepiną;7-brom-5-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepiną;7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli;7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;3,3-dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetoksi-2,3,4, 5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli,;3,3-dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;8-chlor-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4, 5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli,;3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli,; 6, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- oli, ; 7, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- ol i, ; 7, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 3- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olį; 7. 8- dimetoksi- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)-2, 3, 4, 5- tetrahidro- l- benzoksepin- 5- oli, ; 7. 9- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- oli.
[0046] Antra tinkamesnių šio išradimo ju** ginių šeima yra junginiai, kurių struktūra atitinka bendrą III formulę:
[0047] kurioje X yra 0 arba CH- R ir R, R6, R8 ir R9 yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau.
[0048] Tarp tinkamesnių III formulės junginių ypač paminėtini šie junginiai: 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas;
[0049] 7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepinas;
[0050] 7-brom-3, 3-dimeti'l-5- (2-piridil N-oksido) -2, 3-dihidro-1-benzoksepinas;
[0051] 7-chlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepinas;
[0052] 8-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepinas;
[0053] 7-brom-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepinas;
[0054] 3,3,7~trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0055] 7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepinas;
[0056] 3,3-dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil N-oksido)-2, 3-dihidro-l-benzoksepirias;
[0057] 7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)- 2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0058] 7-metoksi-3, 3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0059] 3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2,3-dihi'dro-l-benzoksepinas;
[0060] 3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-8-trifluormetil-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0061] 3,3 dimetil 5 (2 piridil N-oksido)-7-trifluormetoksi— 2, 3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0062] 3,3-dimetil-7-metilsulfinil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0063] 3,3-dimetil-7-metilsulfonil-5-(2-piridil)-2, 3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0064] 3,3-dimetil-7-metilsulfonil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0065] 7-cian -3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas ;
[0066] 8-cian-3, >-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas ;
[0067] 3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-pentafluoroetil-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0068] 3,3-dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0069] 3, 3-dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0070] 7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepinas;
[0071] 6.8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2, 3-dihidro-1-benzoksepinas;
[0072] 7.9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepinas;
[0073] 8, 9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0074] 7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0075] 7, 8-difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0076] 9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2, 3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0077] 8-cian-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0078] 7-cian-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0079] 7, 8-dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0080] 8-chlor-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;-
[0081] 3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,7,8,9,10-heksahidro-l-naft[ 2,3-b] oksepinas;
[0082] 8-cian-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-4,5-dihidro-3H-benzo[ 4, 3 — f] cikloheptenas;
[0083] 3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepin-7-karboksamidas;
[0084] 3,3-dimetil-7-fenilsulfonil-5- (2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0085] 7-chlor-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas;
[0086] 8-brom-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-3H-benzo[ f] - ciklohepta-1,4-dienas.
[0087] Šio išradimo junginiai gali būti gauti būdu, į kuri, įeina:
[0088]
[0089] kuriame R14 yra Cx -C7 alkilo arba C? -C7 acilo grupė ir Y yra paliekanti grupė, kad būtų gautas junginys pagal bendrą I formulę, kurioje R7 atitinkamai yra Ct -C7 alkoksi arba aciloksi grupė; arba
[0090] c2) pagal b) punktą gauto VI bendros formulės junginio dehidrinimas, dalyvaujant rūgščiai arba rūgšties chloridui, kad būtų gautas I bendros formulės junginys:
[0091]
[0092] c2) arba d), reakcija su farmaciškai priimtina neorganine arba organine rūgštimi, kad susidarytų atitinkama druska.
[0093] Stadijos a) reakcijoje IV formulės junginys, kaip apibrėžta aukščiau, yra naudingai paveikiamas formulės LiR6' organoličio junginiu, kur R61 yra toks, kaip apibrėžta aukščiau.
[0094] Formulės LiR6' junginiai gali būti gauti šios srities specialistams žinomu būdu, pvz., paveikiant formulės Rg'Br, kur R6' yra toks, kaip apibrėžta aukščiau, jungini, n-butilličiu organiniame tirpiklyje, tokiame kaip dietilo eteris arba tetrahidrofuranas, galimai dalyvaujant heksametilfosforamidui arba 1,3-dimetil-imidazolidonui, temperatūrai esant tarp -110°C ir tirpiklio arba tirpiklių mišinio virimo su grįžtamu šaldytuvu temperatūrai, nuo 4 iki 24 valandų.
[0095] Kai į IV arba V formulės junginius įeina OH grupės, pastarosios yra apsaugotos hidroksilo funkcinės grupės apsaugine grupe, žinoma šios srities specialistams, pvz.-, SiMe3 arba SiMe3tBu grupe.
[0096] Stadijos a) reakcija vyksta inertiniame tirpiklyje, ypač dietilo eteryje, THF arba heksane, -78°C— -20°C temperatūroje, po to pridedant atskiestos rūgšties atpalaiduoti alkoholi, iš susidariusio ličio alkoksido komplekso.
[0097] Stadijos b) deblokavimo reakcija vykdoma apdorojant rūgštimi vandens terpėje arba panaudojant fluoridą
[0098] (pvz., tetrabutilamonio fluoridą) tetrahidrofurane temperatūroje tarp -20°C ir 100°C, geriau 25°C temperatūroj e.
[0099] Stadijoje cl) paliekanti grupė yra halogeno atomas arba alkil-ar arilsulfoniloksi grupė, ypač meziloksi arba toziloksi grupė.
[0100] Geriau, kai acilo halogenidas arba alkilo halogenidas yra naudojami, dalyvaujant Lewis bazei tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas.
[0101] Reakcija H20 pašalinimui stadijoje c2) yra naudingai vykdoma rūgštinėje terpėje, dalyvaujant organiniam tirpikliui, tokiam kaip benzolas, toluolas arba ksilolas, ir ypač tinkama rūgštis yra para-toluolsulforūgštis arba sieros rūgštis.
[0102] Rūgštis taip pat gali susidėti iš rūgšties chlorido, tokio kaip metansulforūgšties chloridas, dalyvaujant tirpikliui, tokiam kaip chloroformas, dichlormetanas arba dichloretanas.
[0103] Reakcija yra naudingai vykdoma tirpiklio virimo su grįžtamu šaldytuvu temperatūroje.
[0104] Stadijos d) reakcija vyksta, dalyvaujant peroksidui, ypač perc.-.sorūgščiai, tokiai kaip peracto rūgščiai, perbenzoinei rūgščiai, perftalio rūgščiai arba 3-chlorperbenzoinei rūgščiai. Naudojamo peroksido kiekis gali svyruoti nuo 1 iki 4 ekvivalentų, atsižvelgiant d, oksiduojamą jungini,. Tinkamesni tirpikliai yra vanduo, acto rūgštis arba chlorinti tirpikliai-, tokie kaip dichlormetanas, chloroformas arba dichloretanas. Tinkama reakcijos temperatūra yra tarp -20°C ir tirpiklio virimo su grįžtamu šaldytuvu temperatūros.
[0105] Stadijos e) reakcija vyksta, dalyvaujant oksiduojančiai medžiagai, atskiru atveju aukščiau minėtai perokso-rūgščiai (pvz., 3-chlorperbenzoinei rūgščiai) tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas.
[0106] Atskirais atvejais gaunami tokie ketonai: 7-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0107] Vi r . t . (59.2 Pa-0.4 ir. m Hg) 1 7-12 1 C .
[0108] 7- chlor- 3, 3- dimetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l- benzoksepin- 5-onas
[0109] Vir. t. ( 66i5 Pa. 0i5 Hg| =80- 100°C.
[0110] 7 cian- 3, 3- dimetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro— l— benzoksepin- 5-onas
[0111] Lyd. t . «=114°C.
[0112] 7- etil- 3, 3- dimetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l- benzoksepin- 5-onas
[0113] Vir • t- • ( 39. 9 Pa- 0. 9 mm Hg) — 97 — 104°C .
[0114] ^ 7- fluor- 3, 3- dimetil- 2, 3, 4., 5- tetrahidrq- l- benzokgepi n- 5-onas
[0115] Vir. t. ( 59 2 pa- 0. 4 nm Hg) =102- 108°C.
[0116] 7- izopropil- 3, 3- dimetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l-benzoksepin- 5- onas
[0117] Vir. t. ( 59 2 Pa- 0. 4 mn Hg) =H2- 122°C .
[0118] 7- metoksi- 3, 3- dimetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l- benzoksepin-5- onas
[0119] Vir. t. ( 99. 25 Pa- 0. 25 nm Hg) =122- 12 6°C .
[0120] 3' 3- dimetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l- benzoksepin- 5- onas Vir. t. ( 109. 4 pa_ 0. 8 mm Hg) =90°C.
[0121] 3' 7- trimetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l- benzoksepin- 5- onas Vir. t. ( 59 2 Pa_ ū- 4 mn Hg) =90- 1040C.
[0122] 7-(1-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0123] Vir.t. (53.2 Pa=0. <3 mm Hg)=H5-120 C.
[0124] 7-metiltio-3,3-dimetil-2,3, 4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0125] Vir.t. (79.8 Pa=0 . 6 mm Hg)=125~135 C.
[0126] 7-pentafluoretil-3, 3-dimetil-2, 3,4, 5-te.trahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0127] 7-fenil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0128] Vir.t. (26f6 Pa=0.2 rnm Hgl=135~140 C.
[0129] 7-feniltio-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0130] 7-trifluormetoksi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0131] Vir.t. (2i28 Pa=16 mm Kg)=135~138 C.
[0132] 7-trifluormetil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0133] Vir. t. (199 Pa=1 mm Hg) =80-100 C .
[0134] 8-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[ f] ciklohepten-5-onas
[0135] Lyd.t. = 94°C.
[0136] 7-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0137] Vi r . t . ( 99. 9 Pa = 0. 9 mm Hg) =108-112 C .
[0138] 8-trifluormetil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0139] vi r .t. (99i9 pa=o . 9 mm Hg)=85-110 C.
[0140] 9-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0141] Lyd. t. = 8 6°C .
[0142] 7-(2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0143] Vir . t . ( 59. 2 Ps = 0 . 4 mm Hg) =128- 138 C.
[0144] 7-brom-8-metil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0145] Vir . t . (59.2 Pa-0.4 mm Hg) =120-130 C.
[0146] 6,8-dichlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0147] VlIT . t . (].05.4 Pa=0.8 mm Hg) —120 C.
[0148] 7.8-dichlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0149] Lyd.t. = 94°C .
[0150] 7.9-dichlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0151] Vi r . t. (79 8 Pa=06 mm Hg) -120-130°C .
[0152] 8,9 dichlor-3,3-dimetil-2,3, 4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0153] 7-chlor-8-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin—5—onas
[0154] Vir.t.(S9 2 Pa=0. 4 mm Hg) =108-112°C .
[0155] 7-chlor-3,3,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0156] Vir.t. f592 Pa=0 4 m Hg) =115-122°C .
[0157] 7, 8-difluor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0158] Lyd.t. = 8 4°C.
[0159] 7-fluor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0160] Vir.t.Lyd.t.=82°C .
[0161] 7-fluor-9-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0162] Vir -1. (79.8 Pa=0.6 mm Hg] =102-106UC .
[0163] 7, 8-di'metoksi-3, 3-dimetil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0164] Lyd.t. = 110°C.
[0165] 7-metil-8-brom-3,3-dimetil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0166] vi r - t . (66.5 Pa=0 . 5 mm Hg)=125~130 C.
[0167] 7,8-dichlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0168] Lyd.t. = 95°C.
[0169] 3, 3-dimetil-2, 3,4,5, 7, 8, 9, 10-oktahidro-l-naft[ 2, 3-b] - oksepin-5-onas
[0170] Vir.t. (59.2 Pa-0.4 mm Hg)=135~150 C.
[0171] 7-(2-met »lpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0172] Vir.t. = 128-136°C.
[0173] 8-chlor-3, 3-dimetil-7-trifluormetil-2, 3, -4, 5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0174] Lyd.t. = 80°C.
[0175] 7-brom-8-chlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
[0176] Lyd.t. = 94°C.
[0177] benzo[ f] cikloheptano-l-onas
[0178] 7,8-dichlor-3,3-dimetil-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[ f] cikloheptano-l-onas
[0179] Lyd.t. = 74°C .
[0180] 8-brom-4,4-dimetil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[ f] cikloheptan-l-onas
[0181] 8-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[ f] cikloheptan-l-onas
[0182] IV formulės ketonai gali būti gauti VIII formulės rūgščių
[0183]
[0184] kurioje X, Rlf R2, R3A R4, Rs, R8 ir Rg yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, ciklizacija pagal būdą, aprašytą Guy Fontaine (Annalen der Chemie, 1968, t. 3, No.3, p. 180) ir skirtą benzoksepinų gavimui fenoksisviesto rūgščių ciklizacija, dalyvaujant vienai fosforo rūgščiai arba jos mišiniui su organiniu tirpikliu, tokiu kaip ksilolas, toluolas arba benzolas, arba Friedel-Crafts'o reakcija iš aliuminio chlorido ir atitinkamų 4-fenoksibutano, 4-feniltiobutano arba 5-fenilpentano rūgščių chloridų tirpiklyje, tokiame kaip CS2 arba nitrobenzolas.
[0185] Gali būti panaudoti ir kiti sintetiniai būdai, atskiru atveju Dieckmann kondensavimo reakcijos.
[0186] Kai X yra O, bendros VIII formulės rūgštys gali būti gautos IX bendros formulės junginio
[0187]
[0188] kurioje Rx, R2, R3, R4 ir Rs yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, pagal Reppe W. būdą (Annalen der Chemie, 1955," t. 596, 158-224) .
[0189] Reakcija vyksta, šildant butanolyje, dalyvaujant NaOH.
[0190] VIII bendros formulės rūgštys gali būti gautos, paveikiant IX formulės fenold,, kaip apibrėžta aukščiau, XI bendros formulės junginiu:
[0191] kurioje Rlf R2, R3/ R4 ir R5 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, A yra halogeno atomas ir B yra žemesniojo alkilo arba fenilo grupė, tirpiklyje, tokiame kaip DMF, ir dalyvaujant K2C03, arba acetone, dalyvaujant K2C03 bei KI.
[0192] Kai X yra CHR, VIII bendros formulas rūgštys gali būti gautos pagal Mathur K.C. ir Singh V.P. (Proc. Natl. Acad. Sci. India. sk. A, 1981, 51^ (2), p. 177 ir 180) arba pagal Klaus Michael ir Mohr Peter (EP-0315071), būtent, atliekant:
[0193]
[0194] arba rūgštinę terpę, kad būtų gautas XVI formulės junginys:
[0195]
[0196] kurioje Rl7 R2, R3, R4, R5, Re ir R9 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, ir
[0197] XVI formulės junginio karbonilo funkcinės grupės redukciją pagal Wolf f-Kishner redakciją, dalyvaujant hidrazino ir stiprios bazės, pvz., kalio hidroksido, pertekliui, dietilenglikolyje arba polietilenglikolyje aukštoje temperatūroje.
[0198] Gaunamos tokios VIII formulės rūgštys: 4-fenoksi-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0199] Vir . t . (19_ 9 Pa « o.l rnm Hg) =130 ^ ;
[0200] 4-(4-bromfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0201] Vir .t. (59.2 Pa = 0.4 mm HęO =154 — 1 62 C,-4-(4-chlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0202] Vir . t . (59.2 Pa - 0.4 mm Hq) =130-145 C;
[0203] 4-(4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0204] Vir • t . (59-2 Pa - 0.4 mm Hg; =128 — 134 C,* 4- (4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0205] Vir.t. Į59 2 Pa - 0.4 mm Hg) =1 3 0 ~ 1 3 6°C ,*
[0206] 4-(4-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0207] Vir.t. (59_2 Pa = 0.4 mm Hg) =13 2 -13 6°C;
[0208] 4- (4-izopropilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0209] Vir.t. (59 2 Pa = 0.4 mm Hg)~130~142 C;
[0210] 4-[ 4-(1-metilpropil)fenoksi] -3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0211] Vir.t. (59.2 Pa - 0.4 mm Hg) = 15 5 - 1 6 5'°C ;
[0212] 4-(4-metoksifenoksi)-3, 3-dimetilbutana rūgštis/ T"'
[0213] Lyd. t. = 69°C;
[0214] 4-(4-trifluormetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0215] Vir.t. (59.2 Pa . mm Hg) =100-120°C;
[0216] 4-(4-metiltiofenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0217] Vir.t. (106.4 Pa . o.8 mn Hą) =150-170°C;
[0218] 4-(4-fenilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0219] Lyd.t. = 124°C;
[0220] 4-(3-bromfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0221] Vir.t. (106.4 Pa . 0>8 mm Hg) =140-160JC;
[0222] 4 (3,5 dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, Vir.t. (59.2 Pa = 0.4 mm Hg] =13 0 -15 0 °C ; 4-(3,4-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, Lyd. t. = 66°C; 4-(2,4-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, Vi r. t. (66.5 Pa = 0.5 mm Hg) =15 0 -16 0 °C ; 4-(2,3-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, Vir.t. (6S.5 Pa = 0_5 mm Hg) =130-160°C; 4-(3, 4-difluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, Vir.t. (59.2 Pa , 0 A mm Kg) =150-160°C; 4-(3-chlor-4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, Vir.t. (59 2 Pa = Q 4 Hg, =130 — 145^0; 4- (2-etil-4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, Vir.t. (59 2 Pa , Hg) =123-136°C; 4-(3,4-dimetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, Vir.t. (59_2 Pa = g 4 ^ Hi?j =150-170"C; 4 (4-brom-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, Vir.t. (59 2 Pa = 0 4 rin HgJ =130 — 135°C; 4 (3-brom-4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, Vir . t . ( 59.2 Pa = 0.4 mm Hg)~ 155 160 C;
[0223] 4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0224] Lyd. t. = 85°C;
[0225] 4-[ 4-(2-metilpropil)fenoksi] -3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0226] Vir . t . |565 Pa = 5 mrri Hg) =160- 18 0 C;
[0227] 4- (4-chlor-3-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0228] Vir. t. ( 59. 2 pa = 0. 4 mm Hg) ^ 0 ~ 1 6 6 C ;
[0229] 4-(4-chlor-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0230] Vir . t . (59.2 Pa = 0.4 mm Hg) =150 — 158 C;
[0231] 4-(4-brom-3-chlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
[0232] Vir . t . (59i2 pa = 0.4 mm Hgl 5 0 - 1 7 0 C ;
[0233] 5-(4-bromfenil)-3,3-dimetilpentano rūgštis,
[0234] Lyd.t. = 72°C;
[0235] 5-(3,4-dichlorfenil)-3,3-dimetilpentano rūgštis,
[0236] 5-(4-bromfenil)-4,4-dimetilpentano rūgštis,
[0237] Lyd.t. = 106-108°C.
[0238] Išradimo junginiai pasižymi puikiomis kalio kanalų aktyvacijos savybėmis ir daro stiprų atpalaiduojanti, poveiki, lygiesiems raumenims. Todėl jie gali būti naudojami kaip bronchus plečiantys vaistai, esant respiratorinės sistemos sutrikimams, ir ypač kaip vaistai nuo astmos ir viršutinių kvėpavimo takų nepraeinamumo. Jie taip pat naudingi padidėjusio kraujospūdžio reguliavimui ir esant skrandžio bei žarnyno, gimdos, šlapiminio trakto lygiųjų raumenų susitraukimo sutrikimams bei nelaikymo reiškiniams. Jie taip pat naudingi kitokių negu padidėjęs kraujospūdis širdies-kraujagyslių sutrikimų, ypač širdies nepakankamumo, stenokardijos, galvos smegenų bei periferinių kraujagyslių patalogijos ir plaučių padidėjusio kraujospūdžio atveju. Dar šie junginiai yra veiksmingi, gydant plikimą.
[0239] "Kalio kanalų aktyvacijos" veiksmingumas buvo matuojamai rubidžio-86 išėjimo iš trachėjinių lygiųjų raumenų ląstelės greičiu pagal būdą, aprašytą Allen S.L., Br. J. Pharmac., 1986, 8_7, p. 117-127 ir 8_9, p. 395-405.
[0240] Rubidžio- 86 ištekėjimo greitis jūros kiaulytės trachėjos in vitro bandyme
[0241] Jūrų kiaulyčių patinėliai pritrenkiami, išleidžiamas jų kraujas, perpjaunant kaklą. Trachėjos greitai išimamos ir išvalomos vietoje. Atskirtos dalys yra patalpinamos laikymui deguonies prisotintame modifikuotame Krebs-Henseleit (MKH) tirpale. Kai visos trachėjos yra atskirtos, kiekviena praturtinama lygiaisiais raumenimis. Trachėja padedama i, kristalizacini, indą, turintį MKH ir 02/C02 srautą, 37°C temperatūroje. Atsargiai padaromi du išilginiai pjūviai abiejuose raumens atraižos pusėse 1 mm atstumu nuo pastarojo. Tada trachėja ekvilibruojama inde, turinčiame 30 ml MKH, 30 minučių, po to pridedamas radioaktyvus rubidis-86. Per visą procedūrą palaikomas pastovus ir nepertraukiamas dujinio srauto greitis. Tada indas pakeičiamas kitu, turinčiu 25 ml deguonimi prisotinto MKH ir 125 mikrokiuri 86Rb, trachėja jame laikoma 3 valandas. Tada trachėjos du kartus plaunamos inde, turinčiame maždaug 100 ml MKH, 3 minutes.
[0242] Trachėjos atskirai įvedamos j, 10 ml talpos vamzdelius. Pastarieji 30 sekundžių prieš trachėjų panardinimą užpildomi 4 ml deguonimi prisotinto MKH. Tada atliekamas trachėjų panardinimas 5 minutėms, skalavimai po 10 minučių ir ištekėjimo matavimai po 3 minutes. Pirma vamzdelių grupė naudojama bazės ištekėjimo įvertinimui: jie turi 10 |.il gryno DMSO ir 4 ml MKH. Antra vamzdelių grupė įgalina susieti pavyzdžius su tiriamų produktų koncentracija, ir šis bandymas tęsiasi septynis laiko intervalus po 3 minutes. Produktai naudojami motininių tirpalų pavidalo, turintys 40.1 mmol gryno DMSO, tada atskiedžiami tame pačiame skiediklyje, ir įvedama 10 į.iI/4 ml MKH. Skaičiavimas atliekamas pagal Cerenkov efektą.
[0243] Nustatoma efektyvi produkto koncentracija, kuri padidina bazės ištekėjimo greitį 25% (EK?51) ,
[0244] Radioaktyvaus indikatoriaus ištekėjimo greitis yra išreikštas kaip procentinis išskyrimas per minutę bendro indikatoriaus kiekio atžvilgiu per tyrimo laiką.
[0245] EK25% yra paskaičiuojama kaip tiesinė regresija iš tokio ryšio: Maksimalus ištekėjimas, esant produktui, bazės ištekėjimo atžvilgiu kaip koncentracijos logaritmo funkcij a.
[0246] Rezultatai, gauti su išradimo junginių pavyzdžiais, pateikti I lentelėje.
[0247] Bronchų atpalaidavimo aktyvumas buvo matuojamas in vivo pagal Konzett H. ir Rossler R. būdą (Arch. Exp. Pathol. Pharmak., 1940, 195, p.71-74) ir Dauhalt. J. ir kt.
[0248] (Arzneim. Forsch. /Drug. res., 1987, r p.1353-1362) .
[0249] Dukan-Hartley jūros kiaulytės (400-500 g) buvo paruoštos pagal metodiką, aprašytą Konzett ir Rossler. Gyvulėliai anestezuojami uretano (1.5 g/kg) injekcija i pilvaplėvės ertmę ir tracheotomij a paruošiama dirbtiniam kvėpavimui (45 ciklai/min; kvėpavimo tūris 10 ml/kg).
[0250] Prie gyvulėlių prijungiamas respiracinis siurblys, kuris reguliuojamas taip, kad būtų paduodamas 1 ml tūris/100 g jūros kiaulytės svorio. Jis sujungtas su registratoriumi per slėgio daviklius. Kateteris įstatomas j, kaklą intraveninėms injekcijoms.
[0251] Atliekama galamino ir propanolio injekcija. Stabili-zavus plaučių slėgi, 30 minučių, kas 10 minučių atliekama histamino injekcija, kol pasiekiamas atgaminimas; Tada, praėjus 10 minučių po paskutinio spazmo, ^švirkščiamas tiriamas junginys. Histaminas tikrinamas po 5 ir 15 minučių po junginio injekcijos, tada paskaičiuojama 50% inhibicija.
[0252] Rezultatai, gauti su išradimo junginių pavyzdžiais, pateikti II lentelėje.
[0253] Išradimo junginiai yra aktyvūs tiek žmogui, tiek gyvuliams, ypač žinduoliams, iš jų ypač šunims, jūros kiaulytėms, triušiams, žiurkėms ir pelėms.
[0254] Kita išradimo sritis skirta farmacinėms kompozicijoms,■ i, kurių sudėti, kaip aktyvus ingredientas įeina aukščiau apibrėžtas išradimo junginys mišinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu.
[0255] Šios farmacinės kompozicijos yra naudojamos peroraliai, injekcijomis i, veną, i, arteriją, po oda, i, žarnyną arba kaip aerozoliai. Be to, šių naujų produktų veikimas yra ilgalaikis nepriklausomai nuo naudojimo būdo.
[0256] I bendros formulės junginiai bus įjungiami i, farmacines priemones kartu su nešikliais, aromatizuotojais, dažais, kurie tinka pvz., tablečių gamybai, o jos gali būti liposomalinės, mikrokapsulių ar nanokapsulių formos arba gali būti apvilktų tablečių, želatino kapsulių, tirpalų, tirpalų injekcijoms, žvakučių, aerozolių arba kremo pavidalo. Nešikliai, kurie gali būti naudojami, yra mikrokristalinė celiuliozė, laktozė, polividonas, krakmolo natrio glikolatas, talkas arba magnio stearatas. Nešikliai liposomalinėms ar mikrokapsulių formoms gali būti polialkilociano-akrilatai arba fosfolipidai.
[0257] Tabletės gali būti apvelkamos priedais, tokiais kaip hidroksipropilo metilceliuliozė, įvairūs akrilo poli-merai, propileno glikolis ir titano dioksidas.
[0258] Preparatuose, skirtuose oraliniam naudojimui, gali būti aromatizuojančių ir saldinančių medžiagų, tokių kaip cukrus ar aspartamas.
[0259] Tirpalai, skirti injekcijoms, bus gaminami su vandeniu, kuriame bus stabilizuojančių, tirpinančių medžiagų, tokių kaip natrio chloridas, manitolis arba sorbitolis, ir/arba buferių, reikalingų injekcijoms skirtiems tirpalams.
[0260] Žvakučių preparatams galima naudoti nešiklius, tokius kaip pusiau sintetiniai gliceridai.
[0261] Kremo pavidalo preparatai bus pagaminti, tarp kitų pridedant nejoninių paviršiaus aktyvių medžiagų.
[0262] Aerozoliniai preparatai gali būti gaminami iš susmulkinto aktyvaus ingrediento kartu su paviršiaus aktyvia medžiaga, tokia kaip sorbitano trioleatas, nešiklio dujose, tokiose kaip CFC-11 ir -12 arba kitose pakeistose nešiklio dujose. Išradimo junginiai gali būti naudojami kartu su kitomis terapinėmis medžia-gomis, pvz., diuretikais, beta-blokatoriais, PAF-acto antagonistais, TxA2 antagonistais, transformuojančiais fermento inhibitoriais, beta-adrenerginiais inhibitoriais ir vaistais prieš aritmiją.
[0263] Aktyvaus ingrediento dienos dozė, naudojama per vieną kartą arba per kelis kartus, gali būti tarp 0.0001 ir 100 mg/kūno svorio kilogramui, geriau 0.001-1 mg/kg. Tačiau esant reikalui šios ribos gali būti praplėstos.
[0264] Žemiau pateikiami tabletės ir želatino kapsulės pagal ši, išradimą pavyzdžiai.
[0265]
[0266] Toliau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja išradimą, neapribodami jo. Protono branduolių magnetinio rezo-nanso (lH BMR) duomenyse naudojami tokie sutrumpinimai: m.d. reiškia milijonines dalis; s - singletą; d - dubletą; t - tripletą; q - kvartetą; pl - platus; J - derinį, išreikštą Hz; dd - dvigubą dubletą.
[0267] C17H18BrN02 MM=34 8 .2 39
[0268] n-butilličio (1.6 mol/1) tirpalas heksane (93 ml, 0.15 mol) ir bevandeniame dietilo eteryje (200 ml) šaldomas iki -78°C sauso azoto srove. Per 1 valandą pridedamas 2-brompiridino (14.3 ml, 0.15 mol) tirpalas dietilo eteryje (100 ml), tada mišinys maišomas dar 0.5 valandos -78°C temperatūroje.
[0269] Per 1 valandą -78JC temperatūroje pridedama 7-brom-3,3-dimetil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-ono (13.5 g, 0.05 mol) tirpalo sausame benzole (150 ml) . Maišymas tęsiamas 1.5 valandos -78JC temperatūroje ir 1 valandą
[0270] -15°C temperatūroje. Per piltuvėli, įlašinama ledinio vandens (100 ml) ir ekstrahuojama dietilo eteriu. Organinė fazė perplaunama vandeniu ir išdžiovinama
[0271] bevandeniu natrio sulfatu. Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje (rudas aliejus).
[0272] [geltona kieta medžiaga: 14 g; Vir.t. = 124-128°C; heksanas; 80%]
[0273] IR cm"1: 3340. 2950. 1595. 1580
[0274] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.50 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.2 (6H, m), 5.75 (1H, s), 4.08 (1H, d, J=ll Hz), 3.80 (1H, d, J=ll Hz), 2.34 (1H, d, 13.5 Hz), 1.66 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.06 (3H, s), 0.86 (3H, s).
[0275]
[0276] Naudojant tą patį būdą, gaunami tokie junginiai: 7- chlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l-benzoksepin- 5- olis
[0277] C17H18CIN02 MM=303.788
[0278]
[0279] IR cm"1: 3320. 2960. 1595. 1580
[0280] :H BMR (CDCI3) m.d.: 8.50 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.05 (6H, m), 5.65 (1H, s), 4.05 (1H, d, J=12 Hz), 3.80 (1H, d, J=12 Hz), 2.42 (1H, d, J=14 Hz), 1.75 (1H, d, J=14 Hz), 1.09 (3H, s), 0.88 (3H, s) .
[0281] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l-benzoksepin- 5- olis
[0282] C17H18N02 MM=269.343
[0283] IR cm"1: 3360. 2950. 1595. 1580
[0284] *H BMR (CDC13) m.d.: 8.46 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.15 (6H, m), 5.75 (1H, m), 4.15 (1H, d, J-12 Hz), 3.85 (1H, d, J=12 Hz), 2.37 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.70 (1H, d, J=13.5 Hz) , 1.10 (3H, s), 0.92 (3H, s) .
[0285] 3, 3, 7- trimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l-benzoksepin- 5- olis
[0286] CL8H21N02 MM=2 83.369
[0287]
[0288] IR cm"1: 3310. 2960. 1595. 1500
[0289] :H BMR (CDC13) m.d.: 8.52 ( 1H, dd, J=4.5 Hz), 7.05 (6H, m), 5.63 (1H, s), 4.07 (1H, d, J=ll Hz), 3.85 (1H, d, J=ll Hz), 2.41 (1H, d, J=13.5H2), 2.10 (3H, s), 1.74 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.09 (3H, s), 0.88 (3H, s).
[0290] 7- etil- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l-benzoksepin- 5- olis
[0291] CL9H23N02 MM=297.396
[0292]
[0293] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 98/2; Lyd.t.=84°C; heksanas; 76%]
[0294] IR cm"1: 3350, 2970, 1595, 1565, 1500
[0295] 7- izopropil- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0296] C20H25NO2 MM=311 .423
[0297] IR cm"1: 3310, 2960, 1585, 1495
[0298] :H BMR (CDC13) m.d.: 8.50 (1H, m), 7.53 (1H, m), 6.91 (5H, m), 5.63 (1H, s), 4.10 (1H, d, J=ll Hz), 3.82 (1H, d, J=ll Hz), 2.68 (1H, m), 2.38 (1H, d, 13.5 Hz), 1.70 (1H, d, 13.5 Hz), 1.02 (12H, m).
[0299] 3, 3- dimetil- 7-( 1- metilpropil)- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0300] C21H27N02 MM=325.450
[0301] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/heptanu: 80/20; 33%]
[0302] IR cm"1: 3370, 2970, 1600, 1580, 1500
[0303] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.46 (1H, m), 7.05 (6H, m), 5.65 (1H, s), 4.09 (1H, d, J=ll Hz), 3.79 (1H, d, J=ll Hz), 2.35 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.22 (1H, m), 1.65 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.06 (14H, m).
[0304] 7- metoksi- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro-l- benzoksepin- 5- olis
[0305] C18H21N02 MM=299.3 69
[0306]
[0307] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 95/5; Lyd.t.=98"C; heksanas; 68%]
[0308] IR cm"1: 3270, 2970, 1595, 1575, 1500
[0309] XH BMR ( CDCI3) m.d.: 8.50 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.05 ( 6H, m), 5.53 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.55 (3H, s), 2.42 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.76 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.04 (3H, s), 0.80 (3H, s).
[0310] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 7- trifluormetoksi- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0311] C18H18F3N03 MM=353.340
[0312] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 95/5; Lyd.t.=7 6°C; heptanas; 62%]
[0313] IR cm"1: -290, 2950, 1590, 1485
[0314] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.52 (1H, m), 7.13 (6H, m), 5.78 (1H, s), 4.-16 (1H, d, J=ll Hz), 3.84 (1H, d, J=ll Hz), 2.93 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.73 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.10 (3H, s) , 0 .90 (3H, s) .
[0315] 3, 3- dimetil- 7- metiltio- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0316] C18H21N02S MM=315.435
[0317] IR cm"1: 3340, 2970, 1595, 1575
[0318] :H BMR (CDC13) m.d.: 8.53 (1H, m), 7.23 (6H, m), 5.70 (1H, s), 4.10 (1H, d, J=ll Hz), 3.81 (1H, d, J=ll Hz), 2.36 (1H, d, J=14 Hz), 2.25 (3H, s), 1.71 (1H, d, J=14 Hz), 1.09 (3H, s), 0.89 (3H, s) .
[0319] 3, 3- dimetil- 7- fenil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l-benzoksepin- 5- olis
[0320] C23H23N02 MM=345.44 0
[0321]
[0322] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd. t. =140-150°C; heptanas; 95%]
[0323] IR cm"1: 3290, 2930, 1600
[0324] lE BMR (CDC13) m.d.: 8.50 (1H, m), 7.22 (11H, m), 5.82 (1H, m), 4.20 (1H, d, J=ll Hz), 3.89 (1H, d, J=ll Hz), 2.41 (1H, d, J=14 Hz), 1.75 (1H, d, J=14 Hz), 1.13 (3H, s) , 0 . 95 (3H, s) .
[0325] 8- brom- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1-benzoksepin- 5- olis
[0326] C17H18BrN02 MM=348.239
[0327] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd.t.=110°C; kristalizacija iš heksano; 85%]
[0328] IR cm"1: «: 300, 2950, 1595, 1565, 1480
[0329] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.55 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J=1.5 Hz, J=7.5 Hz), 7.07 (4H, m), 6.57 (1H, d, J=8 Hz), 5.87 (1H, m), 4.20 (1H, d, J=ll Hz), 3.90 (1H, d, J=ll Hz), 2.37 (1H, d, J=13 .5 Hz), 1.71 (1H, d, -13.5 Hz), 1.12 (3H, s), 0.92 (3H, s) .
[0330] 6, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0331] C17H1VC12N02 MM=338 .233
[0332] IR cm"1: 3350, 3060, 2950, 1585, 1550
[0333] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.49 (1H, m), 7.12 (5H, m), 5.81 (1H, s), 4.16 (1H, d, J=10.5 Hz), 3.92 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.12 (1H, d, J=14 Hz), 1.52 (1H, d, J=14 Hz), 1.19 (3H, s) , 0 . 98 (3H, s) .
[0334] 7, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0335] C17H17C12N02 MM=338 .233
[0336]
[0337] IR cm"1: 3350, 2970, 1595, 1585, 1550
[0338] :H BMR (CDCI3) m.d.: 8.51 (1H, m), 7.35 (3H, m), 7.08 (1H, s), 6.83 (1H, s), 5.77 (1H, s), 4.12 (1H, d, J=ll Hz), 3.83 (1H, d, J=ll Hz), 2.34 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.70 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.06 (3H, s), 0.88 (3H, s).
[0339] 7, 9- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0340] CuH17C12N02 MM=338.233
[0341] IR cm"1: 3300, 2950, 1590, 1570, 1560
[0342] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.52 (1H, m), 7.25 (5H, m), 5.70 (1H, s), 4.00 (2H, s), 2.39 (1H, d, J=14 Hz), 1.76 (1H, d, J=14 Hz), 1.05 (3H, s), 0.86 (3H, s).
[0343] 8, 9- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0344] C1VH17C12N02 MM=338.233
[0345]
[0346] IR cm"1: 3300, 2960, 1595, 1585, 1560
[0347] XH BMR (CDClg) m.d.: 8.52 (1H, m), 7.15 (5H, m), 5.76 (1H, s), 4.07 (2H, s), 2.37 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.72 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.90 (3H, s).
[0348] 7, 9- difluor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0349] C17HL7F2N02 MM=305.324
[0350]
[0351] IR cm"1: 3320, 2990, 1600, 1575, 1505
[0352] :H BMR (CDC13) m.d.: 8.52 (1H, m), 7.61 (1H, m), 6.84 (4H, m), 5.71 (1H, s), 4.08 (1H, d, J=ll Hz), 3.83 (1H, d, J=ll Hz), 2.35 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.70 (1H, d, J=13.5), 1.06 (3H, s), 0.87 (3H, s).
[0353] 8- chlor- 7- fluor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0354] C17H17CIFN02 MM=321.778
[0355] IR cm"1: 3310, 2965, 1595, 1585, 1485
[0356] ?H BMR (CDC13) m.d:: 8.55 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.10 (3H, m), 6.63 (1H, d), 5.70 (1H, s), 4.08 (1H, d, J=6 Hz), 3.83 (1H, d, J=6 Hz), 2.40 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.75 (1H, d, 13.5 Hz), 1.08 (3H, s), 0.86 (3H, s).
[0357] 9- etil- 7- fluor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0358] C19H22FN02 MM=315.387
[0359] IR cm"1: 3260, 2965, 1590
[0360] lH BMR (CDC13) m.d.: 8.53 (1H, m), 7.04 (5H, m), 5.45 (1H, s), 3.85 (2H, s), 2.70 (2H, q) , 2.40 (1H, d, 13.5 Hz), 1.75 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.19 (3H, t), 1.02 (3H, s), 0.78 (3H, s) .
[0361] 7, 8- diraetoksi- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0362] C19H23N04 MM=32 9 . 395
[0363]
[0364] [chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd.t.=147°C; kristalizuoja iš heksano; 63%]
[0365] IR cm"1: 3360, 2970, 1595, 1570, 1540
[0366] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.54 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.05 (4H, m), 5.70 (1H, m), 4.10 (1H, d, J=ll Hz), 3.81 (1H, d, 11 Hz), 2.35 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.27 (3H, s), 1.69 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.07 (3H, s), 0.88 (3H, s).
[0367] 8- brom- 3, 3, 7- trimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro-l- benzoksepin- 5- olis
[0368] C18H20BrNO2 MM=362.266
[0369] [chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd.t.=129°C; kristalizuoja iš heksano; 70%]
[0370] IR cm"1: 3320, 2950, 1595, 1560
[0371] LH BMR (CDC13) m.d.: S . 52 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.04 (2H, m), 6.62 (1H, s), 5.64 (1H, s), 4.05 (1H, d, J=ll Hz), 3.80 (1H, d, J=ll Hz), 2.32 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.11 (3H, s), 1.67 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.05 (3H, s), 0.66 (3H, s) .
[0372] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10- oktahidro- l-naf t [ 2 , 3- bloksepin- 5- olis
[0373] C21H25N02 MM=323.434
[0374]
[0375] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd.t.=116°C; kristalizacija iš izooktano; 29%]
[0376] IR cm"1: 3330, 2970, 1625, 1600, 1580, 1505
[0377] XH BMR (CDCI3) m.d.: 8.50 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.25 (6H, m), 5.90 (1H, s), 4.22 (1H, d, J=ll Hz), 3.90 (1H, d, 11 Hz), 2.35 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.72 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.92 (3H, s).
[0378] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 8- trifluormetil- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0379] C18H18F:<N02 MM=337 .341
[0380]
[0381] [ chrorruit «-.afija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd .t.=7 8'C; 31%]
[0382] IR cm": 3330, 2970, 1595, 1575, 1500
[0383] XH BMR (CDC1-.) m.d.: 8.55 (1H, dd, J=4.5.Hz), 7.25 (6H, m), 5.94 (1H, s), 4.22 (1H, d, J=ll Hz), 3.90 (1H, d, 11 Hz), 2.40 (1H, d, J=14 Hz), 1.72 (1H, d, J=14 Hz), 1.12 (3H, s), 0.95 (3H, s) .
[0384] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 7- pentafluoretil- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0385] C15HlsFcNO, MM=387.34 9
[0386] IR cm"1: 3330, 2950, 1620, 1595, 1575, 1500
[0387] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.55 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7. 28 (6H, m), 6.00 (1H, s), 4.33 (1H, d, J=ll Hz), 3.94 ( 1H, d, 11 Hz), 2.38 (1H, d, J=14 Hz), 1.75 (1H, d, J=14 Hz), 1.15 (3H, s) , 0.97 (3H, s) .
[0388] 8- brom- 3, 3- dimetil- l-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- lH-benzo[ f] ciklohepten- l- olis
[0389] C18H20BrNO MM=34 6 .2 66
[0390]
[0391] [ chromatografija su silikageliu ir .dichlormetanu; aliejus; 7 8%]
[0392] IR cm"1: 3340, 2960, 1590, 1570
[0393] XH BMR (CDC1,) m.d.: 8.50 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.04 (5H, m), 5.39 (1H, s), 2.90 (2H, m), 2.32 (1H, d, 14 Hz), 1.77 (1H, d, J=14 Hz), 1.70 (2H, m), 1.02 (6H, m).
[0394] 7- brom- 3, 3- dimetil- 5-( 3- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l-benzoksepin- 5- olis
[0395] C17H18BrN02 MM=348.234
[0396]
[0397] Naudojamas tas pats būdas, kaip aukščiau, tik vietoj 2-brompiridino naudojamas 3-brompiridinas
[0398] IR cm"1: 3120, 2950, 1585, 1475
[0399] :H BMR (CDC13) m.d.: 8.37 (2H, m), 7.14 (4H, m), 6.88 (1H, d, J=9 Hz), 3.76 (2H, s), 3.74 (1H, m), 2.35 (1H, d, J=13 .5 Hz), 2.00 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.01 (3H, s), 0.62 (3H, s) .
[0400] 7, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 3- piridil)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzok. sepin- 5- olis
[0401] C17H18C12N02 MM=338.233
[0402] IR cm"1: 3100, 2930, 1595, 1585
[0403] XH BMR (CDC13) dal./mil: 8.41 (2H, m), 7.34 (4H, m), 3.76 (3H, s), 2.35 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.00 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.00 (3 H," s) , 0.61 (3H, s).
[0404] 2 PAVYZDYS
[0405] 7- brom- 5- metoksi- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 1-benzoksepinas
[0406] C18H20BrNO2 MM=3 62.2 65
[0407] 7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-l-benzoksepin-5-olio (5 g, 0.014 mol) tirpalas bevandeniame DMF (50 ml) lašinamas j, natrio hidrido (50% disperguoto aliejuje, 0.8 g, 0.0168 mol) suspensiją bevandeniame DMF (25 ml), temperatūra pakyla iki 88°C, maišymas tęsiamas 1 valandą, ir reakcijos mišinio temperatūra palaikoma apie 80°C. Tada 25°C temperatūroje įlašinama metilo jodido (1.9 g, 0.014 mol) tirpalo bevandeniame DMF (10 ml) . Gauta masė ištirpinama dichlormetane (250 ml) . Organinė fazė perplaunama vandeniu, išdžiovinama virš bevandenio natrio sulfato ir koncentruojama sumažintame slėgyje.
[0408] _IR cm"1: 2960, 1590, 1565 -
[0409] :H BMR (CDC13) m.d.: 8.55 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.33 (6H, m), 3.91 (1H, s), 3.88 (1H, s), 3.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 1.11 (3H, s), 0.43 (3H, s) .
[0410] 3 PAVYZDYS
[0411] 7- brom- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil) - 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l-benzoksepin- 5- ilo acetatas
[0412] C19H20BrNO3 MM=3 90 .276
[0413] 7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-l-benzoksepin-5-olio (5 g, 0.014 mol) tirpalas bevandeniame DMF (50 ml) 60°C temperatūroje lašinamas i natrio hidrido (50% disperguoto aliejuje, 0.8 g, 0.0168 mol) suspensiją bevandeniame DMF (25 ml).
[0414] Suspensija maišoma 60°C temperatūroje, tada atšaldoma. 25°C temperatūroje įlašinama acetilo chlorido (1 g, 0.014 mol), po to maišymas tęsiamas 25°C temperatūroje 16 valandų. Gautas mišinys hidrolizuoj amas 600 ml ledinio vandens. Gauta rusva pasta ištirpinama 200 ml dichlormetano. Organinė fazė perplaunama vandeniu, iš-džiovinama bevandeniu natrio sulfatu ir sukoncentruojama sumažintame slėgyje. Gautas aliejus gryninamas chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 98/2.
[0415] IR cm"1: 2950, 1745, 1590, 1570, 1485
[0416] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.50 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.25 (6H, m), 3.78 (2H, s), 2.95 (1H, d, 13.5 Hz), 2.38 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.07 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.37 (3H, s).
[0417] 7- brom- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0418] C17H18BrN03 MM=364 .238
[0419] 7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olio (3.5 g, 0.01 mol) ir 3-chlorperbenzoinės rūgšties ( 2. 8 g, 0. 016 mol) tirpalas dichlormetane (50 ml) 25°C temperatūroje maišomas 16 valandų. Susidariusios -nuosėdos nufiltruojamos. Filtra-tas perplaunamas 5% natrio bisulfito tirpalu, paskui 5% natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu. Organinė fazė išdžiovinama bevandeniu natrio sulfatu ir koncentruojama sumažintame slėgyje (tirštas geltonas aliejus). Produktas perkristalizuoj amas iš heksano (2.6 g) .
[0420] IR cm"1: 3240, 3050, 2950, 1480
[0421] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.18 (1H, m), 7.88 (1H, d>, 7.13 (5H, m), 6.03 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.31 (1H, m), 1.94 (1H, d, J=13.5 Hz), 0.86 (3H, s), 0.51 (3H, s) .
[0422]
[0423] Naudojant tą pati, būdą, buvo gauti tokie junginiai: 7- chlor- 3, 3- dimetil- 5- ( 2- piridil N- oksido) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis CI7H18C1N03 MM=319.787
[0424] IR cm"1: 3250, 3070, 2950, 1480
[0425] XH BMR (CDC1-,) m.d.: 8.23 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.11 (5H, m), 6.05 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.32
[0426] (1H, m), 1.93 (1H, d, J=14 Hz), 0.85 (3H, s), 0.56 (3H, s) .
[0427]
[0428] 7- fluor- 3, 3- dirnetil- 5- ( 2- piridil N- oksido) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-l- benzoksepin-5- olis
[0429] C17HlsFNO:, MM=303 . 332
[0430] IR cm 1: 3390, 3110, 2950, 1485
[0431] :H BMR (CDC13) ra.d.: "8.19 (1H, m), 7.30 (7H, m), 3.80 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.34 (1H, m), 1.93 (1H, d, J=14 Hz), 0.85 (6H, s) .
[0432]
[0433] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro-l- benzoksepin- 5- olis
[0434] C17H19N03 MM=285.342
[0435] [ chromatografija su silikageliu ir etilo acetatu /chloroformu/ metanoliu; 60/30/10; Lyd.t.=127-128°C; cikloheksanas; 41%]
[0436] IR cm 1: 3180, 3070, 2950, 1605,'. 1575, 1480
[0437] XH BMR (CDC1:,) m.d.: .8.20 (1H, ir^ 7. 75 ( 1H, m), 7. 05 ( 6H, m), 3.81 (1H, m), 3.52 (1H, m), " 3.32 ( 1H, m), 1. 97 ( 1H, d, J=14 Hz), 0.88 (3H, s), 0. 60 (3H, s).
[0438]
[0439] 7- etil- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0440] C19H23NO:i MM=313.396
[0441] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu; 98/2; Lyd.t.=123-125°C; diizopropilo eteris; 23%]
[0442] IR cm"1: 3230, 3050, 2950, 1615, 1580, 1500
[0443] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.11 (5H, m), 6.50 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.64 (2H, q), 1.93 (1H, d, 13.5 Hz), 1.21 (3H, t), 0.83 (3H, s), 0.54 (3H, s).
[0444]
[0445] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd.t.=131-133°C; diizopropilo eteris; 39%]
[0446] IR cm"1: 3150, 2960, 1610, 1495
[0447] XH BMR (CDCI3) m.d.: 8.20 (1H m), 7.20 (7H, m), 3.77 (1H, d, J=ll Hz), 3.48 (1H, d, J=ll Hz), 3.28 (1H, d, J=14 Hz), 2.58 (1H, q), 1.92 (1H, d, J=14 Hz), 1. 10 (14H, m).
[0448]
[0449] [chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu; 98/2; Lyd.t.=10 9-110JC; izooktanas]
[0450] IR cm"1: 3200, 3080, 2950, 1605, 1495
[0451] XH BMR (CDCI3) m.d.: 8.19 (1H, m), 7.15 (7H, m), 3.74 (3H, s), 3.58 (3H, m), 1.90 (1H, d, 13.5 Hz), 0.82 (3H, s) , 0.55 (3H, s) .
[0452]
[0453] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd . t. =114-116 JC; heptanas; 50%]
[0454] IR cm"1: 3400, 3130, 3060, 2970, 1490
[0455] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.21 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.01 (6H, m), 3.80 (1H, d, J=ll Hz), 3.49 (1H, d, 11 Hz), 3.30 (1H, d, J=14 Hz), 1.91 (1H, d, J=14 Hz), 0.84 (3H, s) , 0 .52 (3H, s) .
[0456] Elementinė analizė: C18HlnF-(NO,;
[0457]
[0458] 3, 3- dimetil- 7- fenil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-l-benzoksepin- 5- olis
[0459] C23H23N03 MM=361.440
[0460] [ chromatografija su silikageliu ir metanoliu; Lyd.t.=175°C; diizopropilo eteris/etilo acetatas; 50/50; 25%]
[0461] IR cm"1: 3200, 2960, 1610
[0462] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.14 (2H, m), 7.27 (10H, m), 3.85 (1H, d, J=ll Hz), 3.55 (1H, d, J=ll Hz), 3.34 (1H, d, J=14 Hz), 2.02 (1H, d, J=14 Hz), 0.90 (3H, s), 0.60 (3H, s) .
[0463] Elementinė analizė: C2jHi;,NO:;
[0464]
[0465] 7- brom- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0466] C17H18BrN03 MM=3 64 .238
[0467] IR cm"1: 3090, 2950, 1590, 1560, 1475
[0468] XH BMR. (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=8 Hz), 7.03 (5H, m), 3.81 (1H, d, J=ll Hz), 3.50 (1H, d, J=ll Hz), 3.29 (1H, d, J=14 Hz), 1.92 (1H, d, J=14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.53 (3H, s).
[0469] 6, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis
[0470] C17H17CĮ2N03 MM=354 .232
[0471]
[0472] IR cm"1, 3065, 2970, 1585, 1550
[0473] :H BMR (CDC13) m.d.: 8.15 (iH, m), 6.92 (5H, m), 4.00 (2H, s), 2.18 (2H, s), 1,28 (3H, s) 1.00 (3H, s).
[0474] Elementinė analizė: C17H17C12N03
[0475]
[0476] IR cm"1: 3250, 3050, 29.70, 1480
[0477] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.21 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.08 (5H, m), 3.80 (1H. d. J=ll Hz), 3.38 (2H, m), 1.90 (1H, d, J=14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.55 (3H, s).
[0478] Elementinė analizė: C17H17C12N03
[0479]
[0480] IR cm"1: 3230, 3070, 2970, 1570
[0481] :H BMR (CDC1 j) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.09 (4H, m), 3.89 (1H, dd, J=1.5 Hz, J=ll Hz), 3.40 (1H, d, 11 Hz), 3.31 (1H, dd, J=1.5 Hz, J=13.5 Hz), 1.82 (1H, d, J=13.5 Hz), 0.81 (3H, s), 0.59 (3H, s).
[0482]
[0483] 8- chlor- 7- fluor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)-2, 3, 4, 5- tetrahidro - l- benzoksepin- 5- olis
[0484] C17H17C1FN03 MM=337 .777
[0485] IR cm"1 3290, 3070, 1485
[0486] 1H BMR (CDC13) m.d.: 8.23, (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.08 (4H, m), 3,58 (3H, m), 1.90 (1H, d, J=14 Hz), 0.84 (3H, s), 0.55 (3H, s).
[0487]
[0488] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu; 93/2 Lyd.t. = 174°C; etilo acetatas]
[0489] IR cm"1: 3220, 2970, 1615, 1510
[0490] lH BMR (C D C1 • j) m.d.: 8.22 (1H, m), 7.18 (4H, m), 6.62 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.80 -(3H, s), 3.76 (1H, d, J=10 Hz), 3.50 (1H, d, "J=10 Hz), 3.29 (1H, d, 13 Hz), 1.92 (1H, d, J=13 Hz), 0.87 (3H, s), 0.55 (3H, s).
[0491]
[0492] IR cm"1: 3400, 3110, 2950, 1615, 1590, 1500, 1480
[0493] lR BMR (CDC13) m.d.: 8.05 (2H, m), 7.13 (6H, m), 3.80 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3,29 (1H, m), 1.95 (1H, d, J=1'3.5 Hz), 0.86 (3H, s), 0.54 (3H, s).
[0494]
[0495] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu;
[0496] IR cm"1: 3400, 3050, 2950, 1585, 1480 lH BMR (CDCI3) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.37 (7H, m), 3.86 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.32 (1H, m), 1.95 (1H, d, J=14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.56 (3H, s).
[0497] 7- brom- 5- metoksi- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)-2, 3, 4, 5- tetrahidro- l- benzoksepin- 5- olis C18H20BrNO3 MM=378.265
[0498]
[0499] IR cm"1: 2960, 1595, 1560, 1480
[0500] 'H BMR (CDCI3) m.d.: 8.06 (1H, m), 7.14 (6H, m), 3.98 (1H, d, J=ll Hz), 3.70 (1H, dd, J=ll Hz), 3.33 (1H, d, 14Hz) , 3.05 (3H, s), 1.61 (1H, d, J=14 Hz), 1.11 (3H, s) , 0 . 95 (3H, s) .
[0501]
[0502] 7- brom- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- l- benzoksepin- 5- ilo acetatas C19H20BrNO„ MM=4 06. 275
[0503]
[0504] IR cm"1: 2950, 1730, 1605, 1480
[0505] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.05 (1H, m), 7.17 (6H, m), 3.58 (3H, m), 2.19 (3H, s), 2.07 (1H, d, 14 Hz), 0.93 (3H, s) , 0.60 (3H, s) .
[0506]
[0507] 7- brom- 4, 5- epoksi- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)-2, 3- dihidro- l- benzoksepinas
[0508] CnH16BrN03 MM=362. 222
[0509] [chromatografija su silikageliu ir etilo acetatu; Lyd.t. = 186-187 C; etanolis; 20%]
[0510] IR cm"1: 3060, 2970, 1560, 1480
[0511] f
[0512] 1E BMR (C DC1 ) i:i. d. : 8.05 (1H, m), 7.22 (6H, m), 3.75 (2H, s), 2.98 (IH, s), 1.46 (3H, s, 1.17 (3H, s).
[0513] C H Br N O rasta, %: 56.14 4.51 22,27 3.76 13.07 išskaičiuota, %: 56.37 4.45 22.06 3.87 13.26
[0514] 7-brorn-3 , 3-dimetil-5- (3-piridil N-oksido) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
[0515]
[0516] IR cm"1: 318 0, 2950, 1595, 1560, 1485
[0517] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.07 (2H, m), 7.14 (5H, m),6.31 (1H, s) 3.78 (2H, s), 2.30 (1H, d, 13.5 Hz), 1.88 (1H, d, J=13 Hz), 0.94 (3H, s), 0.69 (3H, s).
[0518]
[0519] IR cm"1: 3160, 2950, 1590
[0520] XH BMR (CDCI3) m.d.: 8.05 (2H, m), 7.17 (4H, m), 6.32 (1H, s), 3.81 (2H, s), 2.30 (1H, d, 14 Hz), 1.86 (1H, d, J=14 Hz), 0.96 (3H, s), 0.71 (3H, s).
[0521]
[0522] 7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olio (13.9 g, 0.04 mol) ir koncentruotos sieros rūgšties (3,3 ml komercinio tirpalo) tirpalas benzole (170 ml) šildomas tris valandas, palaikant virimą ir šalinant vandenį.
[0523] Tirpalas 25"C temperatūroje perplaunamas 1% natrio hidroksido tirpalu, tada vandeniu. Organinė fazė
[0524] išdžiovinama bevandeniu natrio sulfatu ir sukoncentruojama sumažintame slėgyje.
[0525] IR cm"1: 2950, 1580, 1560, 1480
[0526] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.62 (1H, m), 7.30 (6H, m), 5.90 (1H, s), 3.93 (2H, s), 1.20 (6H, s).
[0527]
[0528] Naudojant tą pačią procedūrą, buvo gauti tokie junginiai: 7- chlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas C17H16C1N0 MM=2 85.77 3
[0529] IR cm"1: 2960, 1585, 1565, 1480
[0530] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.62 (1H, m), 7.28 (6H, m), 5.92 (1H, s), 3.91 (2H, s), 1.15 (6H, s).
[0531] 7- fluor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0532] C17H16 FNO MM=2 69 .318
[0533]
[0534] IR cm"1: 2970, 1590, 1565, 1495
[0535] XH BMR (CDCI3) m. d. : 8.55 (1H, m), 7.02 (6H, m), 5.89 (1H, s), 3.90 (2H, s), 1.16 (6H, s).
[0536] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l- benzoksepinas C17H16NO MM=251 .327
[0537]
[0538] IR cm"1: 2960, 1590, 1565, 1495
[0539] XH BMR' (CDC1S) m.d.: 8.56 (1H, m), 7.20 (7H, m), 5.83 (1H, s), 3.94 (2H, s), 1.18 (6H, s).
[0540] 3, 3, 7- trimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0541] C18H19NO MM=2 65.354
[0542]
[0543] IR cm"1: 2960, 1590, 1565, 1500
[0544] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.58 (1H., m), 7.10 (6H, m), 5.83 (1H, s), 3.91 (2H, s), 2.10 (3H, s), 1.18 (6H, s).
[0545] 7- etil- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0546] C19H21NO MM=27 9.381
[0547]
[0548] IR cm"1: 2960, 1590, 1565, 1500
[0549] XH BMR (CDCI3) m.d.: 8.58 (1H, m), 7.14 (6H, m), 5.84 (1H, s), 3.91 C2H, s), 2.40 (2H, q), 1.16 (6H, s), 1.03 (3H, t) .
[0550] 7- izopropil- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil) - 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0551] C20H23NO MM=2 93.408
[0552] IR cm"1: 2960, 1585, 1495
[0553] LH BMR (CDC13) m.d.: 8.59 (1H, m), 7.64 (1H, m), 6.90 (5H, m), 5.84 (1H, s), 3.91 (2H, , 2.68 (1H, m), 1.10
[0554] (12H, m).
[0555] 3, 3- dimetil- 7-( 1- metilpropil)- 5-( 2- piridil)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0556] C2iH25NO MM=307.435
[0557]
[0558] IR cm"1: 2965, 1585, 1565, 1500
[0559] XH BMR ( CDCI3) m.d.: 8.59 (1H, m), 7.29 (5H, m) 6.54 (1H, s), 5.86 (1H, s), 3.92 (2H, s), 2,31 (1H, m), 1.09 (14H, m).
[0560] 7- metoksi- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0561] Ci8HI9N02 MM=281 .353
[0562]
[0563] IR cm"1: 2960, 1585, 1565, 1495
[0564] LH BMR ( CDCI3) m.d.: 8.54 (1H, m), 7.00 ( 6H, m), 5.85 (1H, s), 3.88 (2H, s), 3.50 (3H, s), 1.03 (6H, s).
[0565] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 7- trifluormetoksi- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0566] ci8HI5F3N02 MM=335.325
[0567]
[0568] IR cm"1: 3070, 3045, 2960, 1585, 1560
[0569] :H BMR (CDC13) m. d. 8.59 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.13 ( 4H, m), 6.59 (1H, s), 5.91 (1H, s), 3.91 (2H, s), 1.17 ( 6H, s) .
[0570] 3, 3- dimetil- 7- metiltio- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0571] C18H19NOS MM=297 . 420
[0572] IR cm"1: 2970, 2870, 1585, 1560
[0573] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.58 (1H, m), 7.65 (1H, m), 6.96 (5H, m), 5.87 (1H, s), 3.90 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.19 (6H, s) .
[0574] 3, 3- di. metil- 7- feni. l- 5- ( 2- piridil) - 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0575] C23H21NO MM=327.425
[0576]
[0577] IR cm"1: 3050, 2950, 1600
[0578] 1H BMR (CDCI3) m.d.: 8.60 (1H, m), 7.30 (11H, m), 5.91 (1H, s), 3.99 (2H, s), 1.21 (6H, s).
[0579] 8- brom- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0580] C17H16BrNO MM=330.224
[0581] IR cm"1: 3060, 2950, 1585, 1555, 1485, 1465
[0582] H BMR (CDC13) m.d.: 8.59 (1H, m), 7.62 (1H, dd) , 7.11 (4H, m),6.61 (1H, d, J=8 Hz), 5.90 (1H, s), 3.95 (2H, s) , 1.18 (6H, s) .
[0583] 7- cian- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0584] Ci8H16N20 MM=27 6.337
[0585] [ chromatografj a su silikageliu ir cikloheksanu/ chloroformu/ metanoliu; 56/33/11; Lyd.t. = 155-157°C, etilo acetatas; 57 %]
[0586] IR cm"1: 2960, 2220, 1590, 1570, 1495
[0587] XH BMR (CDC13) m. d. : 8 .5 5 (1H, m), 7.37 (6H, m), 5.90 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1,20 (6H, s).
[0588]
[0589] [chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu;
[0590] Lyd.t. = 132^C. kristalizacija iš heptano; 30%]
[0591] IR cm"1: 2950, 2210, 1585, 1565, 1540, 1500
[0592] H BMR (CDC13) m.d. : 8.56 (1H, m), 7.66 (1H, m) 7.16
[0593] (4Hf m), 6.83 (1H, d, J=8 Hz), 6.01 (1H, s) , 3.95 (2H, s) , 1.19 (6H, s) .
[0594]
[0595] IR cm"1: 2960, 1585, 1565, 1500
[0596] 3, 3- dimetil- 5-( 2- pįridil)- 8- trifluormetil- 2, 3- dihidro-l- benzoksepinas
[0597] C!8Hi6FjNO MM=319 . 32 6
[0598] IR cm 1: 2960, 1585, 1565, 1500
[0599] LH BMR (CDC13) m.d.: 8.60 (1H, m), 7.34 (6H, m), 6.00 (1H, s), 3.98 (2H, s),' 1.19 (6H, s).
[0600] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 7- pentafluoretil- 2, 3- dihidro-1- benzoksepinas
[0601] C19H16F5NO MM=369 .334
[0602]
[0603] IR cm"1: 2960, 1590, 1565, 1500.
[0604] 6, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0605] C17H15C12N0 MM=320.218
[0606]
[0607] IR cm"L: 2960, 1585, 1545
[0608] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.47 (1H, m), 7.22 (5H, m), 6.50 (1H, s) , 4.05 (2H, s), 1,10 (6H, s) .
[0609] 7. 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0610] C18H15C12N0 MM=320.218
[0611] IR cm"1: 2960, 1580, 1475
[0612] 'H BMR (CDC13) m.d.: 8.58 (1H, m), 7.40 (5H, m) 5.88 (1H, s), 3.90 (2H, s), 1.15 (6H, s).
[0613] 7, 9- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0614] Ci7H15C12NO MM=320.218
[0615]
[0616] IR cm"1: 2970, 1585, 1470
[0617] :H BMR (CDC15) m.d.: 8.59 (1H, m), 7.45 (4H, m), 6.62 (1H, d, J=1 .5 Hz), 5.95 (1H, s), 4.00 (2H, s), 1,21 (6H, s) .
[0618] 8, 9- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0619] Ci8HI5C12NO MM=32 0.218
[0620] IR cm"1: 2970, 1580, 14.75 m
[0621] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.62 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8 Hz), 6.57 (1H, d, J=8 Hz), 5.92 (1H, s) 4.02 (2H, s), 1.22 (6H, s).
[0622] 7, 8- diflour- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0623] C17H15F2NO MM=287.308
[0624] IR crrfL: 3070, 2970, 1585, 1510
[0625] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.58 (1H, m), 7.68 (1H, m), 6.85 (4H, m), 5.85 (1H, s), 3.93 (2H, s), 1.20 (6H, s).
[0626] 8- chlor- 7- fluor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro-1- benzoksepinas
[0627] C17H15C1FN0 MM=303 .763
[0628]
[0629] IR cm"1: 2950, 1585, 1560, 1485
[0630] 1H BMR (CDC13) m.d.: 8.63 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.18 (3H, m), 6.55 (1H, d), 5.90 (1H, s), 3.92 (2H, s), 1.15 (6H, s) .
[0631] 9- etil- 7- fluor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0632] C19H20NFO MM=2 97 .372
[0633] IR cm"1: 2950, 1585
[0634] LH BMR (CDC13) m.d.: 8.60 (1H, m). 7.64 (1H, m), 7.15 (2H, m) 6.70 (1H, dd, J=2 Hz, J=8 Hz), 6.30 (1H, dd, J=2 Hz, J=10 Hz),5.90 (1H, s), 3.90 (2H, s), 2.69 (2H, q) , 1.20 (9H, m) .
[0635] 7, 8- dimetoksi- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0636] C19H21N03 MM=311.380
[0637] IR cm"1: 2950, 1605, 1580, 1515
[0638] ^ BMR (CDC13) m.d.: 8.61 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.25 (1H, s), 5.76 (1H, s), 3.92 (2H, s), 3.56 (3H, s), 3,50 (3H, s), 1.16 (6H, m).
[0639] 7- cian- 3, 3, 8- trimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0640] C19H18N20 MM=290 .364
[0641]
[0642] [chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd.t. = 171UC; toluolas; 32%]
[0643] IR cm"1: 3060, 2970, 2220, 1610, 1585, 1560, 1495
[0644] XH BMR (CDCI3) m.d.: 8.59 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.19 (2H, m) 7.00 (1H, s), 6.90 (1H, s), 5.85 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.41 (3H, s), 1,.19 (6H, s).
[0645] 8- cian- 3, 3, 7- trimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0646] C19H18N20 MM=2 90 .364
[0647]
[0648] IR cm"1: 3070, 2980, 2230, 1590, 1500
[0649] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.62 (1H, s), 5.96 (1H, s), 3.90 ( 2H, s), 2.27 (3H, s), 1.18 (6H, s).
[0650] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 7, 8, 9, 10- heksahidro- l-naft[ 2, 3- b] oksepinas
[0651] C21H23NO MM=3 0 5 .419
[0652] IR cm"1: 2930, 1610, 1580, 1560, 1500
[0653] XH BMR (CDClj) m.d.:*~8.56 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7. 17 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.40 (1H, s), 5.75 (1H, s), 3.90 (2H, s), 2.56 (4H, m), 1.70 (4H, m), 1.14 (6H, s).
[0654] 8- cian- 3, 3- dimetil- l-( 2- piridil)- 4, 5- dihidro- 3H-benzo[ f] cikloheptenas
[0655] C19H18N2 MM=274 .365
[0656] [ chromatografija su silikageliu ir etilo acetatu/ heksanu: 25/75 mišinys; Lyd.t.=120°C; diizopropilo eteris; 31%]
[0657] IR cm"1: 2960, 2915, 2230, 1585, 1560
[0658] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.55 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.20 (5H, m), 6.30 (1H, s), 2.80 (2H, m), 1.88 (2H, m), 0.95 (6H, m) .
[0659] 7- brom- 3, 3- dimetil- 5-( 3- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0660] C17H16BrNO MM=330 .224
[0661] • f
[0662]
[0663] IR cm"1: 2950, 1560, 1485, 1465
[0664] XH BMR ( CDCI3) m.d.: 8.51 (2H, m), 7.35 (3H, m), 6. 88
[0665] (2H, m), 5.74 (1H, s), 3.91 (2H, s), 1.17 (6H, s).
[0666] 7- cian- 3, 3- dimetil- 5-( 3- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0667] C18H16N20 MM=27 6.237
[0668] [chromatografija su silikageliu ir cikloheksano/ chloroformo/ metanolio mišiniu: 56/33/11 Lyd.t.=150°C; heptanas; 38%]
[0669] IR cm"1: 3090, 2980, 2250, 1600, 1570, 1500
[0670] XH BMR (CDC13) , m.d.: 8.46 (2H, m), 7.18 (5H, m), 5.79 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.18 (6H, s).
[0671] 7, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 3- piridil)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0672] C1VH15C12N0 MM=320.218
[0673] IR cm"1: 3020, 2970, 1590, 1565, 1540
[0674] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.54 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.10 (1H, s), 6.77 (1H, s), 5.72 (1H, s), 3.92 (2H, s), 1.17 (6H, s) .
[0675] 7 PAVYZDYS
[0676] 7- etil- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- l-benzoksepinas
[0677] C19H23NO MM=2 81.386
[0678]
[0679] 7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2, 3-dihidro-l-benzoksepino (75 g, 0.26 mol) tirpalas 96% etanolyje (95 ml) patalpinamas d, 125 ml autoklavą. Pridedama paladžio, turinčio 50% drėgmės (0.3 g 10% Pd/medžio anglis).
[0680] Tada 180 bar slėgyje įvedamas vandenilis. Gautas mišinys maišomas 4 valandas 80LC temperatūroje. Suspensija filtruojama ir sukoncentruojama sumažintame slėgyje.
[0681] IR cm 1: 2960, 1590, 1570, 1495
[0682] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.63 (1H, m), 7.30 (5H, m), 6. 19 (1H, s), 4.54 (1H, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 3.89 (1H, d, J=12 Hz), 3.48 (1H, d, J=12 Hz), 2.42 (3H, m), 1.67 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.03 (3H, t), 0.85 (3H, s).
[0683] 8 PAVYZDYS
[0684] 3, 3-dimetil-7-nitro-5- (4-nitro-2-pir.idil) -2, 3-dihidro-1-benzoksepinas
[0685] C17H15N305 . MM=341 .323
[0686]
[0687] 3, 3-dimetil-5-(2-piridil)-1-benzoksepin-5-olio (5 g, 0,018 mol) ir komercinės koncentruoto sieros rūgšties tirpalo (32 ml) mišinys atšaldomas iki 0'JC. Porcijomis per dvi valandas 0'C temperatūroje maišant pridedama natrio nitrato (1.8 g, 0.02 mol). Po to reakcijos mišinys išpilamas į ledini, vandeni, (100 ml) ir ekstrahuojamas dichlormetanu.
[0688] Organinė fazė perplaunama vandeniu, išdžiovinama bevandeniu natrio sulfatu ir sukoncentruojama sumažintame slėgyje.
[0689] IR cm"1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480
[0690] 1H BMR (CDC13) m.d.: 8.56 (1H, m), 8.34 (1H, d, J=2.50 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.50 Hz), 7.48 (3H, m), 6.15 (1H, s) , 4.15 (2H, s), 1.25 (6H, s) .
[0691] Naudojant būdą, aprašytą 4 pavyzdyje, buvo gauti tokie junginiai: 7- brom- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3- dihidro- l - benzoksepinas
[0692] CnH16BrN02 MM=346.223
[0693]
[0694] [ chromatografija su silikageliu ir etilo acetatu; Lyd. t. =158-160UC; etilo acetatas; 29%]
[0695] IR cm"1: 3040, 2960, 1480 ?H BMR (CDCI3) m.d.: 8.25 (1H, m), 6.98 (6H, m), 5.82 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.19 (6H, s).
[0696] Elementinė analizė: C17Hli5BrN02
[0697]
[0698] IR cm"1: 2960, 1480
[0699] XH BMR (CDCI3) m.d.: 8.25 (1H, m), 6.93 (6H, m), 5.84 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.19 (6H, s).
[0700] Elementinė analizė: C^H^dNOj
[0701]
[0702] IR cm"1: 3050, 2950, 1490
[0703] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.23 (1H, m), 6.75 (6H, m), 5.83 (1H, s), 3.96 (2H, s), 1.19 (6H, s).
[0704] Elementinė analizė: Cr,H1.^FNOž
[0705]
[0706] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0707] C17H17N02 MM=2 65 .327
[0708] IR cm"1: 3050, 3010, 2960, 2870, 1605, 1570, 1490 . 'H BMR (CDC1-,) m.d.: 8,20 (1H, m)_6.91 (7H, m), 5.80 (1H, s), 4.00 (2 H, s), 1.21 (6H, s) .
[0709]
[0710] 3, 3, 7- trimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepinas
[0711] Cl8HlįN°: MM=2 81.354
[0712] IR cm"1: 3030, 2960, 2930, 2870, 1605, 1570, 1490
[0713] lH BMR (CDC13) m.d.: 8.23 ( 1H, m), 7. 21 ( 3H, m), 6. 89 ( 2H, m), 6.34 (1H, m), 5.75 ( 1H, s), 3. 95 ( 2H, s), 2. 11 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.16 (6H, s).
[0714] Elementinė analizė: CigHiįNO;;
[0715]
[0716] [ Lyd. t.---=126-129 C; etilo acetatas/diizopropilo: 2/1;
[0717] 20%]
[0718] IR cm"1: 3030, 2960, 2930, 2870, 1610, 1575, 1500
[0719] LH BMR (CDC13) m.d.: 8.28 (1H, m), 7.23 (3H, m), 6.94
[0720] (2H, m)/ 6.38 (1H, m), 5.78 (1H, s), 3.96 (2H, s), 2.43 (2H, q), 1.18 (6H, s), 1.04 (3H, t).
[0721]
[0722] IR cm"1: 3025, 2950, 1500
[0723] H BMR (CDC13) m.d.: 8.26 (1H, m), 7.08 (5H, m),. 6.38 (1H, s), 5.75 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.65 (1H, m), 1.10 (12H, m).
[0724] Elementinė analizė: C20H23NO2
[0725]
[0726] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 99/1; Lyd.t.=110-112UC; cikloheksanas]
[0727] IR cm"1: 3030, 2950, 1605, 1500, 1480
[0728] XH BMR (CDClj) m.d.: 8.28 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.91 (2H, m), 6.33 (1H, s), 5.77 (1H, s), 3.98 (2H, s), 2.32 (1H, m), 1.18 (6H, s), 1.05 (8H, m).
[0729] Elementinė analizė: C21H2c,N02
[0730]
[0731] IR cm"1: 3050, 2960, 1615, 1580, 1495
[0732] H BMR (CDC13) m. d. : 8.20 (1H, m), 6.93 (5 H, m), 6. 14 (1H, m), 5.79 (1H, s), 3.93 (2H, s), 3.56 (3H, s), 1.15 (6H, s) .
[0733]
[0734] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 7- trifluormetoksi-2, 3- dihidro- l- benzoksepinas
[0735] C18H16F3N03 MM=351.325
[0736] IR cm"1: 3070, 2970, 1495
[0737] 1H BMR (CDC1 j) m.d.: 8.24 (1H, m), 7.14 ( 5H, m), 6. 39 (1H, s),-5.85 (1H, s), 3.96 (2H, s), 1.19 ( 6H, s).
[0738]
[0739] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 7- trifluormetil- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0740] C19H1?F\NO; MM=335 . 325
[0741] IR cm"1: 3060, 2970, 1610, 1495
[0742] XH BMR (C D C1 j) m. d.: 8.2 0 (1H, m), 7.13 (6H, m), 5.8 9 (1H, s), 5.85 (1H, s), 4.00 (2H, s), 1.18 (6H, s).
[0743]
[0744] 3, 3- dimetil- 7- metilšulfonil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0745] C13Hi:„NO,S MM=345.418
[0746] [ chromatografija su silikageliu ir acetonu; Lyd. t. =200°C; diizopropilo eteris]
[0747] IR cm" 1: 2970, 1600, 1565, 1490
[0748] XH BMR ( CDC13) m. d. : 8. 23 ( 1H, m), 7. 65 ( 1H, m), 7. 19 ( 5H, m), 5. 97 ( 1H, s), 4. 04 ( 2H, s), 2. 91 ( 3H, s), 1. 22 ( 6H, s) .
[0749]
[0750] [ chromatografija su silikageliu ir etilo acetato/ chloroformo/ metanolio mišiniu: 60/ 30/ 10; Lyd. t. =165-168°C; 35%] .
[0751] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.24 (1H, m), 7.08 (11H, m), 5.82 (1H, s), 3.98 (2H, s), 1.16 (6H, s).
[0752]
[0753] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 98/2; Lyd.t.=135-137JC; diizopropilo eteris/etilo acetatas: 60/40]
[0754] IR cm 1: 3080, 2970, 1590, 1550, 1480
[0755] BMR (CDC13) m.d.: 8.21 (1H, m), 7.09 (5H, m), 6. 40 (1H, d, J=8 Hz), 5.81 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.17 (6H, s) .
[0756] Elementinė analizė: ClvH16BrN02
[0757]
[0758] IR cm"1: 2985, 2220, 1595, 1560, 1490
[0759] H BMR (CDC13) m.d.: 8.79 (1H, m), 8.05 (4H, m), 7.25 (1H, d, J=8 Hz), 6.88 (1H, d, J=2 Hz), 6.22 (1H, s), 4.15 (2H, s), 1.30 (6H, s) .
[0760] Elementinė analizė: C18Hlr,N202
[0761]
[0762] [ chromatografija su -silikageliuiii_^ ir dichlormetanu/ metanoliu: 98/2; Lyd.t.=195-7°C; etanolis]
[0763] IR cm"1: 3090, 2970, 2230, 1550
[0764] H BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.18 (5H, m), 6.64 (1H, d, J=8 Hz), 5.95 (1H, s), 3.96 (2H, s), 1.20 (6H, s) .
[0765]
[0766] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 8- trifluormetil- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0767] Ci9HI6F3N02 MM=335 .235
[0768] IR cm 1: 3060, 2960, 1570, 1485
[0769] ^ BMR (CDC13) m.d.: 8.25 (1H, m), 7.03 (6H, s), 5.95 (1H, s), 4.01 (2H, s), 1.19 (6H, s).
[0770]
[0771] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 7- pentafluoretil-2, 3- dihidro- l- benzoksepinas
[0772] C19H16F5N02 MM=385.333
[0773] IR cm"1: 3070, 2970, 1610, 1585, 1600, 1590
[0774] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.25 (1H, m), 7.98 (6H, m), 5.93 (1H, s), 4.03 (2H, s), 1.20 (6H, s).
[0775]
[0776] [chromatografija su silikageliu ir etilo acetatu/ chloroformu'metanoliu: 60/30/10; Lyd.t.=228°C; metanolis]
[0777] IR cm"1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480 ?H BMR (CDCI3) m.d'.: 8.37 (1H, d, J=2.70 Hz), 8.25 ( 1H, m, ■ J=2.50 Hz), 7.65 (1H, d, 2.70 Hz), 7.38 (3H, m, J=2.50 Hz), 6.17 (1H, s), 4.21 (2H, s), 1.28 ( 6H, s).
[0778] Elementinė analizė: C17H15N306
[0779]
[0780] [chromatografija su silikageliu ir cikloheksano/ chloroformo/metanolio mišiniu: 70/20/10; Lyd.t.=189°C; toluolas; 42%]
[0781] IR cm"1: 2950, 2225, 1595
[0782] lH BMR (CDCI3) m.d.: 8.08 (1H, m), 7.27 (5H, m), 6.85 (1H, s), 5.92 (1H, s), 2.93 (2H, m), 1.88 (2H, m), 0.95 (6H, m) .
[0783] Elementinė analizė: C1SH1AN02
[0784] 6, 8- dichlor- 3, 3 dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0785] 15 2 2 MM=336. 217
[0786]
[0787] IR cm"1: 3050, 2970, 1590, 1550
[0788] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.09 (1H, m), 7.47 (5H, m), 6.21
[0789] (1H, s), 4.00 (2H, s), 1.15 (6H, s).
[0790]
[0791] 7, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- plridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0792] C17H15C12N02
[0793] MM=336.217
[0794] IR cm 1: 3070, 2960, 1475
[0795] 1H BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.20 ( 4H, m), 6.60 (1H, s), 5.85 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1. 15 ( 6H, s).
[0796]
[0797] 7, 9- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0798] C17H15C12N02 MM=336.217
[0799] [ Lyd.t.=155-157°C; diizopropilo eteris/etilo acetatas: 70/30; 30%]
[0800] IR era"1: 3035, 1470, 1419
[0801] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.22 (1H, m), 7.34 (4H, m), 6.42 (1H, d, J=2 Hz), 5.88 (1H, s), 4.02 (2H, s), 1.21 (6H, s) .
[0802]
[0803] IR cm"1: 2960, 1470, 1422
[0804] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.25 (3H, m), 6.95 (1H, d, J=8 Hz), 6.42 (1H, d, J=8 Hz), 5.85 (1H, s), 4.07 (2H, s), 1.24 (6H, s).
[0805]
[0806] IR cm"1: 3060, 2965, 1600, 1515
[0807] XH BMR (CDC1:,) m.d.: 8.23 (1H, m), 7.28 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J=7.0 Hz), 6.35 (1H, dd, J=8.0), 5.80 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.18 (6H, s) .
[0808] Elementinė analizė: C17H15FN02
[0809]
[0810] IR cm"1: 3050, 2970, 1485
[0811] LH BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.15 (4H, m), 6.35 (1H, d), 5.85 (1H, s), 3.93 (2H, s), 1.14 (6H, s).
[0812] Elementinė analizė: C17H15C1FN02
[0813]
[0814] 7, 8- dimetoksi- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0815] C19H21N04 MM=327 .37 9
[0816] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 98/2; Lyd.t.=146JC; etilo acetatas]
[0817] IR cm"1: 3110, 2950, 1615, 1520, 1490.
[0818] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.26 (1I-I, m), 7.25 (3H, m), 6.57 (1H, s), 6.08 (1H, s), 5.70 (1H, s), 3.99 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.56 (3H, s), 1.19 (6H, s).
[0819]
[0820] 7- cian- 3, 3, 8- trimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0821] C19H18N202 MM=306. 363
[0822] [chromatografija su silikageliu ir chloroformo/ metanolio mišiniu: 98/2; Lyd.t.=230-235°C; toluolas/ diizopropilo eteris]
[0823] IR cm"1: 30 60, 2950, 2210, 1605, 1495.
[0824]
[0825] 8- cian- 3, 3, 7- trimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0826] C19H18N202 MM=30 6 .363
[0827] IR cm"1: 3070, 2960, 2225, 1605, 1545, 1490.
[0828] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.22 (4H, m), 6.44 (1H, s), 5.90 (1H, s), 3.92 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.18 (6H, s) .
[0829]
[0830] [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/metanoliu: 98/2; Lyd.t.=18 4°C; toluolas]
[0831] IR cm"1: 2930, 1610, 1550, 1500.
[0832] ?H BMR (CDCI3) m.d.: 8.22 (1H, ra), 7.22 (3H, m), 6.72 (1H, s), 6.24 (1H, s), 5.69 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.58 (4H, m), 1.70 (4H, m), 1.16 (6H, s).
[0833] Elementinė analizė: C21H23N02
[0834]
[0835] IR cm"1: 3060, 3020, 2960, 2930, 2870, 1610, 1490
[0836] XH BMR (CDCI3) m.d.: 8.28 (1H, m), 7.16 (3H, m), 6.96 (2H, m), 6.45 (1H, m), 5.20 (1H, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 3.71 (2H, s), 2.50 (3H, m), 1.70 (1H, dd, J=2 Hz, J=13.5 Hz), 1.07 (3H, s), 1.06 (3H, t), 0.80 (3H, s).
[0837] Elementinė analizė: C2LH2-,NO-,
[0838]
[0839] IR cm"1: 3090, 2950, 1580, 1540, 1460.
[0840] 'H BMR (CDC13) m,.d.: 8.19 (2H, m), 7.23 (3H, m), 6. 90 (2H, m), 5.77 (1H, s), 3.90 (2H, s), 1.17 (6H, s).
[0841]
[0842] 7- cian- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3- dihidro-1- benzoksepinas
[0843] Ci8H16N202 MM=292. 337
[0844] IR cm"1: 3070, 2960, 2230, 1600
[0845] 'H BMR (CDC13) m.d.: 8.17 (2H, m), 7.25 (5H, m), 5.85 .
[0846] (1H, s), 3.92 (2H, s), 1.15 (6H, s).
[0847]
[0848] [ 137-139°C; izooktanas ir diizopropilo eteris: 50/50;
[0849] 4 6%]
[0850] IR cm"1: 3120, 3030, 2950, 1590, 1540.
[0851] LH BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (2H, m), 7.16 (3H, m), 6.80 (1H, s), 5.79 (1H, s), 3.90 (2H, s), 1.19 (6H, s).
[0852]
[0853] 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepino- 7- karboksamidas
[0854] C18H15N203 ■ MM=310.352
[0855] IR cm"1: 3400, 3200, 2970, 1665, 1605.
[0856] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.16 (1H, m), 7.35 (6H, m), 5.85 (1H, s), 3.93 (2H, s), 1.13 (6H, s).
[0857] Elementinė analizė: CĮ;,H-į,N?Oį
[0858]
[0859] IR cm"1: 3060, 2950, 1600, 1560, 1490.
[0860] lH BMR (CDC1S) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.38 (11H, m), 5.93 (1H, s), 5.79 (1H, s), 3.99 (2H, s), 1.19 (6H, s).
[0861] Elementinė analizė: C23H21N04S
[0862]
[0863] IR cm"1: 3070, 2950, 1485.
[0864] lH BMR (CDC13) m.d.: 8.23 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6. 87 (1H, s), 6.50 (1H, s), 5.78 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.62 (2H, q), 1.18 (3H, t), 1.15 (6H, s).
[0865] Elementinė analizė: ClįH20ClNO2
[0866]
[0867] IR cm"1: 3080, 2980, 1485.
[0868] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.11 (1H, m), 7.15 (6H, m), 6.52 ( 1H, d, J=10 Hz), 5.88 (1H, s), 5.75 (1H, d, J=10 Hz), 1.11 (6H, s) .
[0869]
[0870] 3, 3- dimetil- 7-( 2- metilpropil)- 5-( 2- piridil N- oksido)-2, 3- dihidro- l- benzoksepinas
[0871] C21H25N02 MM=323.434
[0872] IR cm"1: 3060, 2960, 1600, 1500, 1490.
[0873] ?H BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, • m) , 7.20 (3H, m), 6.86 (2H, m), 6.30 (1H, s f, 5.76 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.22 (2H, d), 1.68 (1H, m), 1.16 (6H, s), 0.8 (3H, s), 0.58 (3H, s) .
[0874]
[0875] 7- chlor- 3, 3, 8- trimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0876] C18H18C1N02 MM=315.803
[0877] IR cm"1: 3060, 2960, 1610, 1490.
[0878] XH BMR (CDC13) m.d.: 8.19 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.85 (1H, s), 6.49 (1H, s), 5.75 (1H, s), 3.92 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.15 (6H, s).
[0879]
[0880] 7- brom- 8- chlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0881] C17H15BrClN02 MM=380.672
[0882] IR cm"1: 3060, 2950, 1580, 1540, 1470.
[0883] XH BMR (CDCI3) m.d.: 5.22 (1H, m), 7.22 (3H, m), 7.08 (1H, s), 6.72 (1H, s), 5.83 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.17 ( 6H, s) .
[0884]
[0885] 8- chlor- 7- cian- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepinas
[0886] C18H15C1N202 MM=32 6.78 6
[0887] IR cm"1-: 3080, 2990, 2240, 1600, 1550, 1490.
[0888] lH BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.23 (3H, m), 7.13 (1H, s), 6.83 (1H, s), 5.93 (1H, s), 4.02 (2H, s), 1.20 (6H, s) .
[0889]
[0890] IR cm"1: 3080, 2980, 1610, 1565, 1495.
[0891] XH. BMR (CDC13) m.d.: 8.18 (1H, m), 7.58 (4H, m) , 6.80 (1H, s), 5.88 (1H, s), 3.98 (2H, s), 1.15 (6H, s).
[0892]
[0893] 8- brom- 3, 3- dimetil- l-( 2- piridil N- oksido)- 4, 5- dihidro-3H- benzo[ f]- ciklohept- l- enas
[0894] C18H15BrMO MM=344 . 250
[0895] IR cm"1: 3070, 2960, 1590, 1490.
[0896] XH BMR ( CDC13) m. d. : 8.11 ( 1H, m), 7. 18 ( 5H, m), 6. 73 ( 1H, d), 5. 90 ( 1H, s), 2. 59 ( 2H, m), 1. 85 ( 2H, m), 1. 09 ( 6H, s) .
[0897]
[0898] IR cm"1: 3060, 2950, 1595, 1585, 1560, 1485.
[0899] XH BMR (CDC1;<) m. d. : 8.08 ( 1H, m), 7. 45 ( 11H, m), 5. 95 ( 1H, s), 2.92 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1. 10 ( 6H, s).
[0900] Elementinė analizė: C^H-.jNC^S
[0901]
[0902] IR c i: 1 1: 3070, 2970, 1550, 1480.
[0903] ?H BMR (CDC1;.) m.d.: S. 12 (1H, m), 7. 25 ( 4H, m), 6. 68 (1H, 3), 5.92 (1H, s), 2.61 (2H, m), 1. 85 ( 2H, m), 1. 11 (6H, s) .
[0904] Elementinė analizė: C-. ;.H; .Cl-.NO
[0905]
[0906] IR cm"": 2960, 2930, 1610, 1590, 1550, 1490.
[0907] ?H BMR (-CDCI3) m. d.: 8.12 (1H, m), 7. 12 ( 6H, m), 6. 51 (1H, d), 2.58 (2H, s), 1.74 (2H, d), 1. 05 ( 6H, s).
[0908]
[0909] 7- fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2, 3- dihidro-1-benzoksepino heiaisulfatas
[0910] C17H17FNO^SO, 5 MM=334 . 357
[0911] IR cm"1: 3090, 2970, 1620, 1580, 1500.
[0912] :H BMR (CDC13) m.d.: 10.28 (1H, s), 8. 36 (1H, m), 7.55 (3H, m), 6.99 (2H, m) r. -6.07 (2H, m), 3. 90 ( 2H, s), 1.14 (6H, s) .
[0913]
[0914] 7, 8- dichlor- 3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- 1- benzoksepino hidrochloridas
[0915] C17H1SC1-, N0;: MM=372. 690
[0916] IR cm"1: 3090, 2970, 2270, 1700, 1605, 1525
[0917] *H BMR (CDC13) m.d.: 11.78 ( 1H, s), 8. 43 ( 1H, m), 7. 63 (3H, m), 7.26 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6. 00 ( 1H, s), 3. 95 (2H, s), 1.15 (6H, s) .
[0918]
[0919] 4-( 4- fluorfenoksi)- 3, 3- dimetilbutano rūgštis C12H15F03 MM=226. 247
[0920]
[0921] 4-fluorfenolio (21.3 g, 0.19 mol) ir natrio hidroksido (7.6 g, 0.19 rnol) suspensija n- butanolyje sauso azoto srove šildoma aliejaus vonioje 190°C temperatūroje 10 minučių. Reaktoriuje įrengta distiliacijos sistema susidarančio azeotropinio vandens pašalinimui. Šildymas tęs iainas, kol nudistiliuo j amas visas n- butanolis. Pridedama 3,3-dimetilbutirolacetono ( 22. 8 g, 0. 20 mol). Reakcijos terpė šildoma 10 valandų 160°C temperatūroje (temperatūra terpės viduje), tada atšaldoma iki 80°C ir pridedama vandens (65 ml). Gautas tirpalas perplaunamas dichlormetanu ir dekantuoj amas. Vandeninė fazė rūgšti-nama ir reikalinga rūgštis ekstrahuojama dichlormetanu bei išdžiovinama bevandeniu natrio sulfatu. Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje ir aliejingas likutis distiliuojamas.
[0922] IR cin ; : 3480, 2200, 1705, 1600, 1505.
[0923] XH BMP. (c;;ci.) m.d. : 10.75 (1H, m), 6. 82 ( 4H, m), 3. 66 (2H, s), 2.40 (2H, s), 1.11 (6H, s).
1. Junginiai bendros formulės
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad X yra deguonies atomas.
3. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad Ri ir R-, yra vandenilio atomas.
4 . Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R.- yra vandenilio atomas.
5. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad Rs yra parenkamas iš 2-piridilo, 2-piridil N-oksido, 3-piridilo, 3-piridil N-oksido, 4-piridilo, 3-hidroksi-4-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-pirimidinil N-oksido, 6-pirimidinilo, 6-pirimidinil N-oksido, 2-chinolilo, 2-chinolil N-oksido, 1-izochinolilo ir 1-izochinolil N-oksido, galimai pakeisto prie anglies atomų 1-3 pakaitais, parinktais iš hidroksilo, nitro, ciano, C^-C, alkilo ir Ct-C7 alkoksi.
6. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R7 yra vandenilio atomas arba hidroksilo, metoksi ar acetoksi grupė.
7. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra formulės
8. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra formulės
9. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie parenkami iš:3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetoksi-2,3-dihidro-l-bęnzoksepino;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;8-brom-3-, 3*; 7-trimetil-5- (2-piridil N-oksido) -2, 3-dihidro-1-benzoksepino;7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-(1-metilpropil)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)- 2, 3-dihidro-1-benzoksepino ;7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino ;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-metilsulfinil-2,3-dihidro-1-benzoksepino ;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzoksepino; 3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-pentafluoretil-2,3-dihidro-l-benzoksepino;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2,3-dihidro-l-benzoksepino;8-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;7-brom-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;3,3-dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;3,3-dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;8-ciano-3, 3-dirnetil-5- (2-piridil N-oksido) -2, 3-dihidro-l-benzoksepino;6.8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;7.9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;8, 9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;7,8-dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)- 2,3-dihidro-l-benzoksepino;9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)- 2,3-dihidro-1-benzoksepino; 7-chlor-8-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,7,8,9,10-heksahidro-l-naft[ 2,3-b] oksepino;7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,5-dihidro-l-benzoksepin-5-olo;7-chlor-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;8-brom-3, 3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-3H-benzo[ f] - ciklohepta-1,4-dieno.
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetoksi-2,3-dihidro-l-bęnzoksepino;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;8-brom-3-, 3*; 7-trimetil-5- (2-piridil N-oksido) -2, 3-dihidro-1-benzoksepino;7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-(1-metilpropil)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)- 2, 3-dihidro-1-benzoksepino ;7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino ;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-metilsulfinil-2,3-dihidro-1-benzoksepino ;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzoksepino; 3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-pentafluoretil-2,3-dihidro-l-benzoksepino;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2,3-dihidro-l-benzoksepino;8-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;7-brom-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;3,3-dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;3,3-dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;8-ciano-3, 3-dirnetil-5- (2-piridil N-oksido) -2, 3-dihidro-l-benzoksepino;6.8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;7.9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;8, 9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l-benzoksepino;7,8-dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)- 2,3-dihidro-l-benzoksepino;9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)- 2,3-dihidro-1-benzoksepino; 7-chlor-8-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,7,8,9,10-heksahidro-l-naft[ 2,3-b] oksepino;7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,5-dihidro-l-benzoksepin-5-olo;7-chlor-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;8-brom-3, 3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-3H-benzo[ f] - ciklohepta-1,4-dieno.10. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra parenkami iš:7-chlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2, 3-dihidro-1-benzoksepino;7-ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;8-ciano-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-4, 5-dihidro-3H-benzo[ f] ciklohepteno;7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;7,8-difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;7- ciano- 3, 3, 8- trimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepino;8- ciano- 3, 3, 7- trimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepino;3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepin- 7- karboksamido; ir3, 3- dimetil- 7- fenilsulfonil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepino ;
7-chlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2, 3-dihidro-1-benzoksepino;7-ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;8-ciano-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-4, 5-dihidro-3H-benzo[ f] ciklohepteno;7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;7,8-difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-1-benzoksepino;7- ciano- 3, 3, 8- trimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepino;8- ciano- 3, 3, 7- trimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepino;3, 3- dimetil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3- dihidro- l-benzoksepin- 7- karboksamido; ir3, 3- dimetil- 7- fenilsulfonil- 5-( 2- piridil N- oksido)- 2, 3-dihidro- l- benzoksepino ; 11. Gavimo būdas junginio, kurio formulė I:
12. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį kaip aktyvus ingredientas įeina junginys pagal bet kurį iš 1-10 punktų.
13. Junginiai formulės
14. Junginiai, parinkti iš:4-fenoksi-3,3-dimetilbutano rūgšties,4- (4-bromfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties, 4- (4-chlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties, 4-(4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-izopropilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-[ 4-(1-metilpropil) fenoksi] -3, 3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-metoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-trifluormetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-metiltiofenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-fenilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3-bromfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3,5-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3,4-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4- (2,4-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(2,3-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3,4-difluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3-chlor-4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4- (2-etil-4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3,4-dimetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-brom-3-metilfenoksi)-3, 3-dimetilbutano rūgšties,4-(3-brom-4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-[ 4-(2-metilpropil) fenoksi] -3, 3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-chlor-3-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4- (4-chlor-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-brom-3-chlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,5-(4-bromfenil)-3,3-dimetilpentano rūgšties,5-(3,4-dichlorfenil)-3,3-dimetilpentano rūgšties,5-(4-bromfenil)-4,4-dimetilpentano rūgšties.
4-fenoksi-3,3-dimetilbutano rūgšties,4- (4-bromfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties, 4- (4-chlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties, 4-(4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-izopropilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-[ 4-(1-metilpropil) fenoksi] -3, 3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-metoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-trifluormetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-metiltiofenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-fenilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3-bromfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3,5-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3,4-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4- (2,4-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(2,3-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3,4-difluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3-chlor-4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4- (2-etil-4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(3,4-dimetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-brom-3-metilfenoksi)-3, 3-dimetilbutano rūgšties,4-(3-brom-4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-[ 4-(2-metilpropil) fenoksi] -3, 3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-chlor-3-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4- (4-chlor-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,4-(4-brom-3-chlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,5-(4-bromfenil)-3,3-dimetilpentano rūgšties,5-(3,4-dichlorfenil)-3,3-dimetilpentano rūgšties,5-(4-bromfenil)-4,4-dimetilpentano rūgšties.