[LT] Pasiūlyta medžiaga lipoidų ir cholesterino apykaitos sutrikimų profilaktikai ir gydymui, kurios aktyvus komponentas - galakturono rūgštis ar jos darinys. Pasiūlytas lipoidų ir cholesterino apykaitos sutrikimų gydymo ir profilaktikos būdas panaudojant šią medžiagą.
[EN]
[0001] Išradimas susijęs su peroraline vaistine medžiaga skirta medžiagų apykaitos sutrikimų gydymui ir profilaktikai, lipoidų ir cholesterino apykaitai paveikti, konkrečiai hiperlipidemijai ir aterosklerozei gydyti.
[0002] Nuo seno vakarų pramoninėse valstybėse sparčiai daugėja medžiagų apykaitos sutrikimų, ypatingai riebalų apykaitos sutrikimų, kurių pagrindinė priežastis - gausi mi-tyba, esant ribotam judrumui. Palaipsniui kraujyje susidaro didesnis tam tikrų lipidų kiekis. Tai padidina aterosklerozinių širdies ir periferinių kraujagyslių susirgimų riziką. Riebalai kraujyje cirkuliuoja smul-kiausių lašelių (chilomikronų), kurie stabilizuoti pro-teinine plėvele (a ir P - globulinai), pavidalu.
[0003] Gausiai vartojant mėsą perdozuojamas cholesterinas, nes šis stearoidas jau pakankamu kiekiu yra biosin-tezuojamas žmogaus kepenyse.
[0004] Maitinantis riebiu maistu, sutrinka gamtinis cholesterinemijos reguliacijos mechanizmas, tai sukelia pa-stovų cholesterino pagausėjimą kraujo plazmoje. Mažai tirpus cholesterinas nusėda aortos sienelėje, akies ragenoje ir lęšiuke. Cholesterino kiekio padidėjimas kraujyje iš dalies kaltas dėl arterinių kraujagyslių sklerozės išsivystymo. Hipercholesterinemija yra hiper-lipidemija, visada lydinti medžiagų apykaitos sutri-nkimą, kuris gali būti labai ryškus, pavyzdžiui, ser-gant cukriniu diabetu.
[0005] Skirtingos patogenezės požiūriu ir turinčios panašius simptomus ligos, hipertrigliceridemijos - hiperlipidemijos, t.y. kraujo plazmos susidrumstimas dėl chilo-mikronų pagausėjimo (turtingi neutraliais riebalais la-šeliai, turintys 1 nm diametrą) ir hipercholesteri-nemijos, t.y. cholesterino kiekio padaugėjimo kraujo plazmoje daugiau nei 200 mg, jungiamos bendru hiper-lipoproteinemijų ir hiperlipidemijų pavadinimu (žiur. Pschyrembel, klinikinis žodynas).
[0006] Iki šio laiko hiperlipoproteinemijų gydymui daugiausia naudoja a- (p-chlorfenoksi)-izosviesto rūgšties etilo esterius, a-(p-chlorfenoksi)-izosviesto rūgšties druską ir nikotino rūgšti,, o taip pat nikotino rūgšties darinius, dirbtines anijonų mainų dervas, bei daug kom-binuotų preparatų.
[0007] Dirbtinės anijoninių mainų dervos dėl savo cheminių ir fizinių savybių dažnai sukelia ryškius skrandžio ir žarnyno sutrikimus. Dėl savo anijonų mainų savybių jos gali neigiamai veikti kitų vaistinių medžiagų ir gamtinių mineralų rezorbciją.
[0008] Augalinės vaistinės medžiagos, kurias galima naudoti anksčiau paminėtų medžiagų apykaitos sutrikimų gydymui, iki šiol nežinomos. Netikėtai buvo aptikta, kad galakturono rūgštis pasižymi hipocholesterineminiu poveikiu. Žemiau aprašytų bandymų pagalba buvo įrodyta, kad vartojant galakturono rūgšti, ar šios rūgšties žinomus darinius žymiai sumažėja cholesterino plazmoje, vadinasi šis junginys ar junginių klasė puikiai tinka hiperlipidemijos gydymui. Tokiu būdu išradimas skirtas galakturono rūgšties panaudojimui, ypatingai a-D-galakturono rūgšties, turinčios bendrą formulę
[0009] vaistinės medžiagos, taikomos hiperlipidemijos profilaktikai ir gydymui, gavimo būdui.
[0010] Be to, išradimas skirtas galakturono rūgšties polimerų panaudojimui, ypatingai a-D-galakturono rūgšties, tu-rinčios bendrą formulę
[0011]
[0012] n sudaro sveiką skaičių, pagal apibrėžties 1 punkto paskirti,.
[0013] Išradimas taip pat apima galakturono rūgšties metilo testerio ir jos polimerų, ypatingai a-D-galakturono rūgšties, panaudojimą 1 punkte nurodytam tikslui bei aterosklerozės prifilaktikai ir gydymui, kai
[0014] 3 punkto nurodytam tikslui pasiekti, išradimas apima esterių, eterių ir/arba glukurono rūgšties acetalių, ypatingai a-D-galakturono rūgšties ir jos polimerų, turinčių tretinių ir ketvirtinių aminų anijoninų dervas, panaudojimą, kai esteryje
[0015] R3' = R3 arba H,
[0016]
[0017] m yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5,
[0018] Įgyvendinant išradimą, palankiausia panaudoti fermen-tuotą pektiną, 1 iR3 punkte nurodytam tikslui pasiekti. Pektinas fermentacijos būdu nesunkiai paverčiamas i, a-D-galakturono rūgšti,.
[0019] Be to, išradimas skirtas ir peroralinei vaistinei me-džiagai, naudojamai hiperlipidemijos ir/arba atero-sklerozės gydymui. Jai būdinga tai, kad jos aktyvi medžiaga yra junginys, aprašytas 1 ir 2 arba 3-5 punk-tuose .
[0020] Priešingai negu sintetiniai medikamentai, anksčiau ap-rašytos medžiagos priklauso maisto gamtiniams kompo-nentams. Galakturono rūgšties polimerai tampriai susiję su pektinais, kurie sutinkami visuose augaliniuose kom-ponentuose. Junginiai gali būti skiriami peroraliai kaip granulės, sirupai arba suspensijos.
[0021] Lipidinio balanso, kaip medžiagų apykaitos sutrikimo, patologinei biomorfozės ligai, kraujagyslių atero-skleroziniams pakitimams, kraujagyslių pakitimams ser-gant cukralige, kraujosrūvoms i, tinklainę gydyti ir iš-vengti pagal išradimą skiriama kiekvieną dieną apie 10-50 g aktyviosios medžiagos.
[0022] Vėliau aprašytuose bandymuose buvo jodyta, kad a-D-galakturono rūgštis, pektino monomeras pasižymi hipocholesterineminiu poveikiu kraujo plazmoje. Galakturono rūgštis, priešingai nei pektinas gerai tirpsta van-denyje ir todėl nesukelia jokių vartojimo sunkumų.
[0023] Cholesterinemijos gydymas a-D-galakturono rūgštimi nesukelia jokių problemų. Toksiniai efektai nežinomi. a-D-galakturono rūgštis yra cukrus, kuris labai dažnai randamas įvairiuose augaluose. DEAE-anion-mainų grupės su galakturono rūgšties pektino monomero dviem iš trijų C-0-grupių acetalinio susijungimo dėka cholesteriną mažinantis poveikis žiurkėno modelyje gali dvigubai padidėti.
[0024] Vertėtų paminėti, kad pagal išradimą vietoje a-D-galakturono rūgšties galima naudoti (3-D-galakturono rūgš-ti,. Tačiau pastaroji yra žymiai brangesnė, todėl pa-prastai išradime naudoja a -D-galakturono rūgšti,. Vėliau aprašyti bandymai aiškiai įrodo, kad galakturono rūgšties vartojimas žymiai sumažina cholesterino ir lipidų, kurie iš dalies atsakingi už hiperlipidemijos ir/arba aterosklerozės išsivystymą, koncentraciją.
[0025] Bandymų rezultatai rodo, kad visi medžiagų, turinčių a-D-galakturono rūgštį, tyrimai yra efektyvūs. Galakturono rūgšties rūgštinės grupės metilinimas tik ne-žymiai keičia a-D-galakturono rūgšties poveiki,. a-D-galakturono rūgštis ir monomero, ir polimero pavidalu turi panašų efektyvumą.
[0026] Pektino fermentacijos metu susidaro galakturono rūgš-tis, vadinasi, galima naudoti fermentuotą pektiną.
[0027] Tačiau anijonų mainų grupės pakeitimas aiškiai padidina efektyvumą.
[0028] Ši, padidėjimą sąlygoja DEAE-šaiutinės grupės tretinio azoto anijonų mainų talpa.
[0029] Efektyvumo padidėjimas tikriausiai pasiekiamas ir dėka kitų anijonų mainų grupių, turinčių tretinius ir ket-virtinius aminus.
[0030] Dėl to visos aprašytos medžiagos kaip hipolipideminės ir antiaterosklerotinės vaistinės medžiagos yra efek-tyvios.
[0031] Galakturono rūgštis ir jos dariniai yra gerai toleruojami. Galakturono rūgšties polimerų LD50 žiurkėms, žiur-kėnams ir triušiams yra žymiai didesnė negu 10 g/kg. Ir kiti anksčiau aprašyti junginiai gerai toleruojami. Jų giminingumas arba priklausomumas maisto gamtiniams kom-ponentams užtikrina junginių nekenksmingumą.
[0032] 3 grupes po 20 vyriškos giminės gelsvųjų žiurkėnų 4 sa-vaites šėrė lipidemine dieta (dieta žiurkėnų išlaikymui ir 2 % cholesterino). Į dviejų grupių, kurias gydė, maistą papildomai pridėdavo po 5 % galakturono rūgšties arba DEAE-poligalakturono rūgšties (DEAE = dietilami-noetil) . Vartojama dozė sudaro tarp 4 ir 5 g/kg masės per parą. Po 4 savaičių gyvuliukus nigaišindavo ir ma-tuodavo lipidų koncentraciją kraujo plazmoje ir kepenyse. Analizės rezultatai apibendrinti 1, 2 ir 3 len-telėse .
[0033] Po 4 savaičių gydymo galakturono rūgštis sumažina kraujo plazmoje bendrą cholesterino kieki, 20 %, HDL-cholesterino, 20 %, LDL-cholesterino 23 %, VLDL- ir LDXL-cholesterino 20 % ir laisvo cholesterino 19 % (p 0,05). Be to, galakturono rūgštis sumažina kraujo plazmoje bendrą lipidų koncentraciją 18 % ir fosfolipidų kon-centraciją 17 %. Be to, buvo sumažėjusi bendra lipidų koncentracija kepenyse 34 %.
[0034] Po 4 savaičių gydymo DEAE-poligalakturono rūgštis suma-žino kraujo plazmoje bendro cholesterino koncentraciją 43 %, HDL-cholesterino 47 %, LDL-cholesterino 46 %,
[0035] VLDL-cholesterino 24 % ir VLDL plius LDL-cholesterino
[0036] 41 % palyginant su kontroliniais gyvuliukais. Be to, buvo sumažinta bendra lipidų koncentracija 37 % ir fosfolipidų koncentracija 41 % palyginant su kontroliniais gyvuliukais.
[0037] Priešingai nei kontroliniams gyvuliukams, guvuliukams, gydytiems DEAE-poligalakturono rūgštimi, buvo sumažinta cholesterino koncentracija kepenyse 21 % ir bendra li-pidų koncentracija kepenyse 4 4 %.
[0038] 3 grupes po 20 vyriškos giminės gelsvųjų žiurkėnų 4 sa-vaites gydė kaip ir 1 bandyme aprašytus gyvuliukus. 2 grupę gydė 5 % poligalakturono rūgštimi, 3 grupę 5 % poligalakturono rūgšties metilo esteriu. 1 grupė skirta lipidemijos kontrolei. Lipidų koncentracijos kraujo plazmoje ir kepenyse po 4 savaičių gydymo apibendrintos 4, 5, 6 lentelėse.
[0039] Gyvuliukams po 4 savaičių gydymo poligalakturono rūgš-timi, priešingai nei kontroliniams gyvūnams, kraujo plazmoje sumažėjo bendro cholesterino 13 %, HDL-cholesterino 15 %, laisvo cholesterino 32 %, o taip pat bendra lipidų koncentracija 14 % ir fosfolipidų koncentracija 19 % (p < 0,05 lentelė 4 ir 5) . Be to, gydymas poligalakturono rūgštimi sumažino cholesterino koncentraciją kepenyse 26 % ir bendrą lipidų kon-centraciją 25 %.
[0040] Po 4 savaičių gydymo poligalakturono rūgšties metilo esteris kraujo plazmoje sumažino koncentraciją bendro cholesterino (-24 %) , HDL-(-24 %) , LDL-(-23 %), VLDL-(-44 %) , VIjDL plius LDL-(-22 %) ir laisvo cholesterino (-41 %) (lentelė 4).
[0041] Be to, poligalakturono rūgšties metilo esteris sumažino kraujo plazmoje bendrą lipidų koncentraciją 18 % ir fosfolipidų koncentraciją 23 % (lentelė 5) . Kepenyse poligalakturono rūgšties metilo esteris sumažino cholesterino koncentraciją 29 % ir visų lipidų koncent-raciją 32 %.
[0042] Naudoja 50 mmol NaH2P04 buferini, tirpalą, kurio pH = 4, 5, 60° C ir 1 g pektinazės/ 1 ( pektinazė 5S, Servą Asper-gillus niger, 0, 66 vienetai/ mg) . Per kelias valandas i, šį tirpalą palaipsniui primaišoma pektino iki galutinės koncentracijos, maždaug 500 g/ l, ir 1 kg pektino pri-dedama 10 g oektinazės pH reikšmė sureguliuojama pri-dedant 5- moliarinio NaOH i, NaH2P04 buferini, tirpa-lą, kurio pH = 4, 5.
[0043] Cholesterino koncentracija žiurkėno kraujo plazmoje po keturių savaičių gydymo ( n = 20/ grupė). Vidurkiai / mg/ dl/ ± standartinė paklaida ( SD)
[0044] Lipidų koncentracija žiurkėno kraujo plazmoje po keturių savaičių gydymo (n = 20/grupė)
[0045]
[0046] Lipidų koncentracija žiurkėno kepenyse po keturių savaičių gydymo ( n = 20/ grupė)
[0047] Vidurkiai / mg/ g/ gryna masė/ ± standartinė paklaida ( SD)
[0048]
[0049] Cholesterino koncentracija žiurkėno kraujo plazmoje po keturių savaičių gydymo ( n = 20/ grupė)
[0050]
[0051] Lipidų koncentracija žiurkėno kraajo plazmoje po keturių savaičių gydymo (n = 20/grupė)
[0052]
[0053] Lipidų koncentracija (mg/g gryna masė) žiurkėno kepenyse po keturių savaičių gydymo (n = 20/grupė)
[0054] Vidurkiai /mg/g gryna masė ± standartinė paklaida (SD)
1. Vaistinė medžiaga, skirta lipoidų ir cholesterino apykaitos sutrikimų profilaktikai ir gydymui, besiskirianti tuo, kad aktyviuoju komponentu yra galakturono rūgštis ir jos dariniai ir, esant reikalui, priedai.
2. Vaistinė medžiaga pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad vietoj galakturono rūgšties i, jos sudėti, įeina a-D-galakturono rūgštis, turinti bendrą formulę
3. Vaistinė medžiaga pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėta, kaip galakturono rūgšties darinys įeina a-galaktu.rono rūgšties poli-meras, turintis bendrą formulę
4. Vaistinė medžiaga pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėti, kaip galakturono rūgšties darinys įeina galakturono rūgšties ir jos po-limerų metilo esteris, kuriameR1=CHy3l, Rx'=CH3 arba H,R2=H, R2'=H,r3=h, r3' =h.
5. Vaistinė medžiaga pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad i jos sudėti, kaip galakturono rūgšties dariniai įeina esteriai, eteriai ir/arba galakturono rūgšties acetaliai, ypatingai a-D-galakturono rūgšties ir jos polimerų, turintys tretinių ir ket-virtinių aminų anijonų mainų dervas, kai esteryjeRi= _ch2 _r4, Ri'=Ri arba H, R2=H, R2'=H' R3=H, R3,s=H,eteryjeRj=H arba CH3, Ri^R^ R2 arba R3= -CH2 -R4, R2'=R2 arba H,R3'=R3 arba H, acetaliuose
6. Vaistinė medžiaga pagal i punktą, besiskirianti tuo, kad i jos sudėti kaip galakturono rūgšties darinys įeina fermentuotas pektinas.
7. Vaistinės medžiagos pagal 1-5 punktus panaudojimas lipoidų ir cholesterino sutrikimų gydymui ir profilaktikai .