[LT] Šis išradimas skirtas junginiams, kurių formulė I, kurioje R yra alkilo grupė, kurioje yra 4 iki 12 anglies atomų, kurioje, kaip pakaitas, gali būti ir hidroksilo grupė; I formulės junginių dariniams, kuriuose viena arba daugiau hidroksilo grupių yra paverstos į -O- acilo arba -O-gliukozilo grupes arba į fosforo esterio grupes; tokios pakeistos hidroksilo grupės yra hidrolizuojamos in vivo tiek grynu pavidalu, tiek ir mišiniuose.@Šie junginiai randa pritaikymą medicinoje arba veterinarijoje, t.y. esant autoimuniniams susirgimams, įskaitant cukrinį diabetą, arterinei hipertonijai, uždegiminėmsligoms, tokioms kaip reumatinis artritas ir astma, o taip pat ir ligoms, kurioms charakteringa patologinė ląstelių diferenciacija ir/arba ląstelių proliferacija, ir/arba imuninės sistemos disbalanso profilaktikai ir gydymui.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas anksčiau nežinomai junginių klasei, kurioje pastebimas imunomoduliuojantis efektas, o taip pat jie labai sumažina ir leidžia išvengti tam tikrų ląstelių, įskaitant vėžines ir odos ląsteles, proliferacijos; farmaciniams prepara-tams, į kuriuos įeina šie junginiai; tokių preparatų standarti-nėms dozėms ir šių preparatų panaudojimui autoimuninių sutrikimų, įskaitant cukrinį diabetą, arteriną hipertoniją, uždegiminius susirgimus, tokius kaip reumatinis artritas ir astma, o taip pat ir ligų, kurioms charakteringa patologinė ląstelių diferenciacija ir/arba proliferacija, ir/arba imuninės sistemos disbalansas, profilaktikai ir gydymui.
[0002]
[0003] kurioje R yra alkilo grupė, turinti nuo 4 iki 12 anglies ato-mų, kurioje gali būti hidroksilo pakaitas.
[0004]
[0005] 12
[0006] kur n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 7, R ir R , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilis, žemesnysis cikloalkilas, žemesnysis alkilas arba abu radikalai kartu su anglies atomu ( II formulėje pažymėtu žvaigždute), prie kurio yra X,
[0007] 1.2
[0008] R ir R , gali sudaryti ciklinio angliavandenilio žiedą C^- Cg, o X yra vandenilis arba hidroksilas.
[0009] Šio išradimo kontekste terminas " žemesnysis alkilas" yra tiesios arba šakotos grandinės, soti arba nesoti anglies ato-mų grandinė, kurios ilgis yra nuo 1 iki 5 anglies atomų, o terminas " žemesnysis cikloalkilas" - sotus arba nesotus karbocik-linis žiedas C^- C^.
[0010] R 1 ir R 2, šio išradimo junginiai' gali būti kelių diastereoizo-merinių formų ( pavyzdžiui, R arba S konfigūracijos prie žvai-gždute pažymėto anglies atomo). Išradimas apima tiek atskirus visus šiuos diastereoizomerus, tiek ir diastereoizomerų miši-nius. Be to, išradimas apima ir I formulės darinius, kuriuose viena arba kelios hidroksilo grupės yra blokuotos, kurios in vivo gali vėl virsti hidroksilo grupėmis ( "biogrįžtami dariniai arba I formulės vaistų pirmtakai").
[0011] Terminas "biogrįžtami dariniai arba I formulės vaistų pirmtakai" apima, bet neapsiriboja, I formulės junginius, kuriuose viena arba daugiau hidroksilo grupių yra paverstos į O-acilo arba O-gliukozilo grupes, arba fosfatinį esterį; šios grupės yra hidrolizuojamos in vivo.
[0012] yra kito tipo vaistų pirmtakai. Tokie junginiai in vivo yra palyginus neaktyvūs, tačiau kada juos naudoja pacientas, dėl fer-mentinės hidrolizės virsta į aktyvius I formulės junginius.
[0013] Pastaruoju metu buvo parodyta, kad lūC, 25-dihidroksi-vitaminas D, (1,25(OH)) yra efektyvus ir/arba gamina interleuki-nus, todėl potencialiai galima naudoti šį junginį, gydant ligas, kurioms būdinga imuninės sistemos disfunkcija, pavyzdžiui, auto-imuninius sutrikimus ir transplantantų atmetimą. Be to, l,25(OH)2D^ galima gydyti kitas būsenas, kurioms charakteringas patologinis interleukino-I susidarymas, pavyzdžiui, uždegiminius susirgimus, tokius kaip reumatinis artritas.
[0014] Taip pat buvo parodyta, kad l^SfOH^D^ gali skatinti ląste-lių diferianciaciją ir inhibuoti per daug didelę ląstelių proli-feraciją, ir buvo padaryta prielaida, kad šie junginiai gali bū-
[0015] ti naudingi gydant ligas, charakterizuojamas patologine ląstelių proliferacija ir/arba ląstelių diferenciacija, tokias kaip vė-
[0016] Taip pat siūloma panaudoti l,25(OH)2D^ arterinės hipertoni-jos ir cukrinio diabeto gydymui.
[0017] Tačiau tokio l,25(OH)2D^ terapinio panaudojimo galimybes labai riboja šio hormono žinomas potencialus poveikis į kalcio apykaitą; padidintos kraujo koncentracijos gali sukelti stiprią hiperkalcemiją. Taigi šis junginys ir jo potencialūs sintetiniai analogai nepilnai tenkina visus vaistams keliamus reikalavimus, gydant, pavyzdžiui, psoriazę, vėžį arba imuninius susirgimus, kurių atveju reikalingas ilgalaikis vaisto naudojimas ir palyginus didelės dozės.
[0018] Žinoma keletas vitamino D? oksa-analogų. N.Hubader ir kt., Chem. Pharm. Bull. , 3į_4, 2286 (1986) darbe aprašomi lcx, 25-dihidroksi-20-oksa-21-norvitaminas ir lec -hidroksi-20-oksa-21-norvi-taminas . 1(X, 25-dihidroksi-22-oksavitaminas D- ir 25-dihidroksi-22-oksavitaminas aprašyti E. Muryama ir kt., Chem. Pharm. Bull., 34, 4410 (1986), J. Abe ir kt., FEBS Letters, 226, 58
[0019] (1987) darbuose ir paraiškoje Europos patentui Nr. 184112, o loc, 2 5-dihidroks i-2 3-oksa vitaminas aprašytas paraiškoje Europos patentui Nr. 78704.
[0020] Bandymai in vitro parodė, kad kai kurie iš šių junginių
[0021] gali turėti privalumų, palyginus su l^SfOH^D^- Pavyzdžiui, 10c, 25-dihidroksi —22-oksavitaminas , palyginus su ict, 25 (OH) , turi tik 1/14 dalį giminingumo viščiukų citozolinių receptorių atžvilgiu, mažiau panašus, palyginus su l^SfOH^D^, žmogaus mie-loidinės leukemijos (HL-60) ląstelių linijos receptorių atžvil-giu ir yra labai aktyvus, mažinant HL-60 ląstelių diferenciaciją.
[0022] Priešingai šio išradimo junginiams, aukščiau minėtų 22-oksa-junginių konfigūracija 20-je padėtyje yra S-konfigūracija.
[0023] Vitamino D analogo vertingumas aukščiau minėtų panaudojimų atveju priklauso ne tik nuo tinkamo giminingumo atitinkamiems re--ceptoriams santykio, palyginus su žarnyno receptoriumi, bet ir nuo junginio pakitimų organizme.
[0024] Dabar yra nustatyta, kad šio išradimo junginiai pasižymi tinkamu selektyvumu receptoriaus surišimo atžvilgiu ir tuo pa-čiu metu yra labai biologiškai tinkami bei stabilūs cheminiu ir metaboliniu požiūriais.
[0025] Junginių selektyvumą iliustruoja tas faktas, kad apart jų didelio giminingumo vėžinių ląstelių receptoriui (analogiško arba žymiai didesnio, negu atitinkamas 1,25(0*1)203 rodiklis),
[0026] koncentracija, kurios reikia sumažinti žmogaus monocitinių ląste-lių linijos diferenciacijai, yra ta pati arba žymiai mažesnė, negu 1,25(OH)2D3» kurios reikia, norint pasiekti tą patį efek-tą, o jų susirišimo giminingumas žarnyno receptoriaus atžvil-giu yra mažesnis, negu atitinkamas l^SfOH^D^ rodiklis. In vi-vo bandymuose su žiurkėmis, junginiai yra mažiau aktyvūs, negu l,25(OH)2D2 šlapimo hiperkalcinavimo ir hiperkalcemijos požiū-riu .
[0027] Dėl šios priežasties šio išradimo junginiai ypatingai tinka tiek vietiniam, tiek ir sisteminiam gydymui ir profilaktikai tiek žmonių, tiek ir gyvulių susirgimų, t.y. tokių, kuriems charakteringa patologinė ląstelių proliferacija ir/arba ląste-lių diferenciacija, kaip tam tikri dermatologiniai susirgimai, įskaitant psoriazę, ir tam tikros vėžio formos, pavyzdžiui, leu-kemija ir mielofibrozė, bei ligų, kurioms charakteringi imuni-nės sistemos balanso sutrikimai, pavyzdžiui, autoimuninės ligos arba AIDS, ir tokiems atvejams, kuriuose reikalingas imuninis slopinimas, kaip apvyzdžiui, transplantacijos atvejais, o taip pat gydant aknę, cukrinį diabetą, arterinę hipertoniją ir užde-giminius susirgimus, tekius kaip reumatinis artritas ir astma.
[0028] Kadangi šio .išradimo junginiai gali sukelti plaukų folikulo ląs-telių diferenciaciją, jie gali būti panaudojami gydant alopeciją
[0029] I formulės junginiai gali būti gaunami žinomu būdu iš I D--darinic (arba jo 20R -izomero (Tetrahear on, 4_3 , 4609 ( 1987 )) pagal 1-je schemoje pavaizduotą metodą. Pavyzdžiui, oksiainant 1 vau rthaenen (Tetrahedron i^ettors, 1369, 985) metodu, gaunamas ketonas 2, kuris redukuojamas į 20R-alkoholį. Panaudojant tinkamą chiralinį reduktorių, gali būti gautas labai stereoselektyvus 3 junginys, bet paprastai 3 junginys gaminamas, redukuojant 2 jun-ginį.NaEH , ir minimalus atitinkamo 20S-alkoholio kiekis atskiriamas chromatografiškai. O-alkilintas 3 junginys (III) gaunamas, veikiant šarminėse sąlygoje junginiu, kurio bendra forrau-
[0030] lė Z-R 3, kurioje Z yra atskylanti (galinė) grupe, tokia kaip halogenas (Cl, Br arba J), arba p-toluolsulfoniloksigrupė, arba metansulfonilcksigrupė, o R yra R (pagal I formulę), arba, esant reikalui, radikalas, kuris gali būti paverstas į R bet kurioje iš patogių tolimesnių stadijų (arba keliose stadijose). Iš to seka, kad R"* III, IV, V ir v*I junginiuose nebūtinai turi tą pa-
[0031] cią reikšmę sintezes stadijų sekoje. R pavertimas į R gali buti vykdomas per kelias stadijas, į kurias gali įeiti ir molekulės labilios trieninės sistemos laikina apsauga. Šalia tokios rei-kiamos modifikacijos šoninėje grandinėje (R 3), III junginio pavertimas į 1 apima f otoizoraerizaci jos ir desil.il inimo stadijas, analogiškas stadijoms, naudojamoms kitų vitamino D analogų sin-tezės paskutinėse stadijose (žr. Europos patentą Kr. 0 227 826).
[0032] .. 3
[0033] Šonines grandines įvedami blokai R Z yra arba žinomi junginiai (kai Kurie iš jų aprašyti paraiškoje tarptautiniam patentui
[0034] PCT/DK 89/00079) arba gali buti sintezuoti analogiškai kaip ap-rašyta PCT/DK 89/00079. R 3 paprastai yra toks pats, kaip II for-mulėje, kurioje X yra blokuota OH grupė, pavyzdžiui, tetrahidro-piraniloksigrupė arba trialkilsililoksigrupė. (Bet kokie tokie R 3Z tetrahidropirano eteriai, aprašyti PCT/DK 89/00079, lengvai gaunami iš atitinkamo alkoholio).
[0035] Šiame išradime naudojami tokie standartiniai sutrumpinimai: Me = metilas, Et = etilas, Pr = propilas, Pr1 = izopropilas,
[0036] Bu*" = tret.-butilas, THP = tetrahidro-4H-piran-2-ilas, THF = tetrahidrofuranas, T = p-toluolsulfonilas, TBA = tetra-(n-butil)-amonis.
[0037] a) oksidinimas, pavyzdžiui, panaudojant C>2r CuCAcO^f 2,2'-bipiridilą ir 1,4-diazabiciklo/2.2.2/oktaną, kaip katali-zatorių ; b) redukcija (pavyzdžiui, panaudojant NaBH^); c) alkilinimas, panaudojant šoninės grandinės fragmentą R 3 -Z, esant bazei (pavyzdžiui, KOH, KOBu t arba KH, be katali-zatoriaus arba su juo (pavyzdžiui, 18-kraun-6) tirpiklyje, pa-vyzdžiui, tetrahidrofurane; d) nebūtina (papildoma) šoninės grandinės grupių modifi-kacija ; e) izomerizacija, panaudojant h£ -tripletinį sensibiliza-torių, pavyzdžiui, antraceną; f) apsauginės grupės atskėlimas, panaudojant TBA+F arba HF.
[0038] Reikia pažymėti, kad nors nurodytuose tarpiniuose junginiuose gali būti blokuotos hidroksilo grupės, pavyzdžiui, tret.-bu-tildimetilsililo esteriai, šis išradimas apima ir gerai žinomų al-ternatyvių blokuotų hidroksilo grupių (analogiškų aprašytoms T. W. Green "Protective Groups in Organic Synthesis, Willey, New York, 1981) panaudojimą, o taip pat ir alternatyvias apsauginių grupių atskėlimo reakcijas.
[0039] Kaip jau buvo minėta, numatoma šiuos junginius panaudoti farmacinėse kompozicijose, skirtose žmogaus ligų gydymui ir veterinari joje.
[0040] Reikiamas I formulės junginio (toliau vadinamo veikliąja me-džiaga) kiekis, kurio reikia terapiniam efektui pasiekti, savaime aišku, kinta priklausomai nuo vartojimo būdo. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami parenteriniu būdu, leidžiami į są-narius, enteriniu bei vietiniu būdu. Enterinio vartojimo atveju jie yra gerai absorbuojami, ir šis būdas yra tinkamiausias gydant sisteminius susirgimus. Gydant dermatologinius susirgimus, pavyzdžiui, psoriazę, geriausiai tinka vietinis arba enterinis būdas.
[0041] Gydant respiratorines ligas, tokias kaip astma, tinkamiausia vaistinė forma yra aerozolis.
[0042] Nors veiklioji medžiaga gali būti naudojama ir viena (kaip cheminis junginys), pageidautina, kad ji būtų farmacinėje kompo-zicijoje. Paprastai veikliosios medžiagos kiekis yra nuo 1 m.d. iki 0,1 % farmacinės kompozicijos kiekio.
[0043] Terminas "standartinė dozė" reiškia vienkartinę dozę, ku-rią gali vartoti pacientas, ir kuri gaki būti greitai priimama ir išfasuota, kaip fiziškai ir chemiškai stabili standartinė dozė, į kurią įeina vien tik veiklioji medžiaga, arba jos miši-nys su kietais arba skystais farmaciniais skiedikliais arba ne-šėjais .
[0044] Į šio išradimo kompozicijas, naudojamas tiek veterinarijoje, tiek ir žmonių gydymui, įeina veiklioji medžiaga kartu su farma-ciškai tinkamais nešėjais ir, esant reikalui, kitais terapiniais ingredientais. Nešėjas turi būti"tinkamas" ta prasme, kad jis turi būti suderinamas su kitais kompozicijos ingredientais ir ne-turi būti kenksmingas pacientui.
[0045] Pavyzdžiui, šios medžiagos į kompozicijas įeina tinkamoje oraliniam, rektaliniam, parenteriniam (įskaitant įvedimą po oda,
[0046] į raumenis ir į veną), įvedimui į sąnąrius ir vietiniam naudoji-mui formoje.
[0047] Paprastai kompozicijose yra standartinė dozė, ir jos gali būti gaminamos bet kokiu, farmacijoje gerai žinomu būdu. Visi šie būdai apima veikliosios medžiagos sumaišymą su nešėjais, kuriuos sudaro vienas arba daugiau pagalbinių ingredientų. Paprastai kompozicijos gaminamos, maišant veikliąją we<j?. j acą su skystu arba gerai susmulkintu kietu nešėju arba vienu metu su dviem ne-šėjais, o po to, jeigu reikia, produktui suteikiama reikiama vais-tinė forma.
[0048] Šio išradimo kompozicijos,skirtos oraliniam vartojimui, gali būti diskretinių elementų, tokių kaip kapsulės, milteliai, table-tės arba paplotėliai, formoje (kiekviename iš šių vienetų yra tam tikras veikliosios medžiagos kiekis); miltelių arba granulių formoje, tirpalų arba suspensijų vandenyje arba kitokiame skysty-je formoje arba emulsijų tipo alyva/vandenyje arba vanduo/alyvoje formoje. Veiklioji medžiaga taip pat gali būti naudojama boliusų
[0049] Tabletės gali būti gaminamos, presuojant arba išlydant veikliąją medžiagą, reikalui esant, su vienu arba daugiau rei-kiamų ingredientų. Presuotos tabletės gali būti gaminamos, presuojant atitinkamu įrenginiu veikliąją medžiagą, kuri laisvai juda, kaip, pavyzdžiui, miltelius arba granules, reikalui esant, pagamintas su rišikliu, tepalu, inertiniu skiedikliu, paviršiaus aktyviu arba disperguojančiu priedu.
[0050] Kompozicijos, skirtos rektaliniam vartojimui, gali būti gaminamos žvakučių pavidalu, į kurias įeina veiklioji medžiaga ir nešėjas, toks kaip kakao sviestas; arba medžiaga naudojama kliz-moms .
[0051] Į kompozicijas, skirtas parenteriniam vartojimui, paprastai įeina sterilūs veikliosios medžiagos ir vandens arba aliejaus mišiniai; vandens tirpalų atveju pageidautina, kad jie būtų izo-toniniai paciento kraujo atžvilgiu.
[0052] Kompozicijos, skirtos įvedimui į sąnarius, gali būti ste-rilūs veikliosios medžiagos tirpalai vandenyje arba mikrokrista-linėje formoje, pavyzdžiui, mikrokristaliukų suspensijos. Gali bū-ti naudojamos taip pat kompozicijos su biologiškai skaldomais po-limerais, skirtos veikliosios medžiagos įvedimui tiek į sąnarius, tiek ir vartojimui oftalmologojoje.
[0053] Kompozicijos, skirtos vietiniam vartojimui, apima skystus arba pusiau skystus sąstatus, tokius kaip linimentai, los jonai, kompresai, aliejus/vandenyje arba vanduo/aliejuje tipo emulsijos, tokios kaip kremai, tepalai arba pastos; arba tirpalus ir sus-pensijas, tokias kaip lašai.
[0054] Astmos gydymui gali būti naudojamos miltelių inhaliacijos, savaime įsiskverbiančios arba įpurškiamos kompozicijos, disperguo-jamos įpurškiant purškikliu arba pulverizatoriumi. Pageidautina,
[0055] kių miltelių formoje) plaučių ligų gydymui. Savaime įsiskver-biančių tirpalų ir įpurškiamų kompozicijų atveju efektas pasie-kiamas arba naudojant vožtuvą, kuris turi reikiamas įpurškimo charakteristikas (t.y. gali įpurkšti reikiamo dydžio daleles)
[0056] arba veiklioji medžiaga įvedama suspenduotų kontroliuojamo dy-džio dalelių pavidalu. Tokios įsiskverbiančios kompozicijos ga-
[0057] li būti arba kompozicijos, kuriose veiklioji medžiaga disper-guojasi tirpalo arba suspensijos lašelių pavidalu, arba kompozicijos, kurios pačios disperguojas i .
[0058] Pageidautina, kad į savaime įsiskverbiančias miltelių pavidalo kompozicijas įeitų kietos veikliosios medžiagos disperguo-tos dalelės ir skystas propelentas, kurio virimo temperatūra at-mosferos slėgyje yra mažv esne uz 18 oC. Skystas propelentas ga-
[0059] li būti bet koks žinomas propelentas, naudojamas medicinoje pri-ėmimui į vidų, ir gali būti vienas arba daugiau C^-Cg-alkilang-liavandenilių arba halogenintų C^-Cg-alkilangliavandenilių ar-
[0060] ba jų mišiniai; ypač tinka chlorinti ir.fluorinti C^-C^-alkil-angliavandeniliai. Paprastai propelentas sudaro nuo 45 iki 99,9 kompozicijos svorio procentų, o veiklioji medžiaga - nuo 1 m.d. iki 0,1 kompozicijos svorio %.
[0061] kių kaip skiedikliai, buferiai, aromatizuojančios medžiagos, rišik-liai, paviršiaus aktyvios medžiagos, kietintojai, tepalai, ap-saugančios medžiagos (stabilizatoriai), pavyzdžiui, metilhid-
[0062] roksibenzoatas, (įskaitant antioksidantus), emulguojančios me-džiagos ir pan.
[0063] Be to, į kompozicijas gali įeiti ir kiti terapiškai aktyvūs junginiai, paprastai naudojami, gydant aukščiau minėtus susirgimus .
[0064] Šis išradimas taip pat apima pacientų,, sergančių viena iš aukščiau minėtų patologijų, gydymo kurso metodą; į šį metodą įeina vieno arba daugiau I formulės junginių efektyvaus kiekio, vienos medžiagos arba kartu su viena arba daugiau kitų terapiš-kai aktyvių junginių, paprastai naudojamų, gydant minėtas pato-logijas, panaudojimas.
[0065] Gydymas minėtais junginiais ir/arba papildomais terapiškai aktyviais junginiais gali būti vienalaikis arba su pertraukomis.
[0066] Gydant sisteminius susirgimus, I formulės junginio paros dor? zės gali būti nuo 0,1 iki 100 y^g (10 ^ g), geriausia nuo 0,2
[0067] iki 25 ^g. Gydant dermatologinius susirgimus vietiniu būdu, vartojami tepalai, kremai arba los jonai, kuriuose I formulės junginio yra nuo 1 iki 100 p g/g. Oraliniam vartojimui skirtos kompozicijos gaminamos geriausia tablečių, kapsulių arba lašų vaistinė-je formoje, kurių standartinėje dozėje yra nuo 0,05 iki 50y<g, geriausia nuo 0,1 iki 25 /fg I formulės junginio.
[0068] Toliau išradimo aprašyme duodami pavyzdžiai, neribojantys išradimo apimties.
[0069] Paruošiamieji bandymai ir pavyzdžiai Bendrieji principai
[0070] I formulės junginių pavyzdžiai duoti 1-je lentelėje.
[0071] Tarpinių junginių pagal 1 schemą formulės, atitinkančios paruošiamuosius bandymus, duotos 2-je lentelėje.
[0072] Branduolių magnetinio rezonanso ( 300 MHz) cheminių poslin-kių ( 5 ) reikšmės duotos aeuteriochloroformo tirpalams vidinio standarto - tetrametilsilano ( 5=0) ir chloroformo ( 5" = 7, 25) atžvilgiu. Duotos išreikšto multipleto ( dubleto ( d), tripleto ( t), kvarteto ( k)) reikšmės; neišreikšto multipleto ( m) reikš-mės paimtos apytikriai viduriniame taške, jeigu nenurodytas in-tervalas; singletas ( s), išplitąs signalas ( pl). Spin- spininės sąveikos konstantos ( J) duotos Hz ir kai kuriais atvejais ap-roksimuotos iki artimiausio vieneto.
[0073] Eteris yra dietilo eteris, jis išdžiovintas natriu. THF iš-džiovintas natriu ir benzofenonu. Petrolio eteris atitinka pen-tano frakciją. Jeigu nenurodyta kitaip, reakcijos atliktos kambario temperatūroje. Šioje ištobulintoje metodikoje medžiagos tirpinamos specifiniame tirpiklyje ( t. y. reakcija atliekama organiniame tirpiklyje), plaunama vandeniu, po to natrio chlorido tirpalu, džiovinama MgSO^ ir tirpiklis nugarinamas vaku-
[0074] Į l( S), 3( R)- bis-( tret- butildimetilsililoksi)- 20( S)- for-mil- 9, 10- antr.- pregna- 5( E), 7( E), 10( 19)- trieno ( 3, 44 g, 6 mmol)
[0075] ( I) tirpalą N, N- dimetilformamide ( 150 ml) pridedama 1, 4- diaza-biciklo/ 2, 2, 2/- oktano ( 600 mg, 5, 2 mmol), vario acetato mono-hidrato ( 90 mg, 0, 45 mmol) ir 2, 2'- bipiridilo ( 72 mg, 0, 45 mmol). Per gerai maišomą tirpalą 40 °C temperatūroje 6 dienas buvo pu-čiamas oras.
[0076] Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu ( 500 ml), plaunamas vandeniu ( 2 x 100 ml) ir prisotintu natrio chlorido tirpalu ( 3 x 50 ml), po to džiovintas MgSO^. Etilacetatas nu-garintas, o kieta liekana valyta chromatografiškai ( silikage-
[0077] lis; eliuentas : 10 % eteris petrolio eteryje). Gaunamas norimas junginys.
[0078] BMR: 5 = 0, 037 ( s, 3H), 0, 043 ( s, 3H), 0, 056 ( s, 6H), 0, 49
[0079] ( s, 3H), 8, 84 ( s, 9H), 0, 89 ( s, 9H), 1, 5- 2, 30 ( m, 13H), 2, 13
[0080] ( s, 3H), 2, 55 ( dd, 1H), 2, 70 ( t, 1H), 2, 89 ( pl. d, 1H) , 4, 21 ( m, ĮH] 4, 52 ( m, 1H), 4, 94 ( m, 1H), 4, 98 ( m, 1H), 5, 83 ( d, 1H), 6, 43
[0081] 2 paruošiamasis bandymas: 3 junginys ir jo 20S - izomeras 2 junginys ( 1 paruošiamasis bandymas) ( 3, 10 g, 5, 5 mmol) ištirpinamas tetrahidrofurane ( 140 ml) ir pridedama natrio borhidrido ( 0, 35 g, 3, 3 mmol). Po to per 15 minučių sulašinamas metanolis. Reakcijos mišinys maišomas 20 minučių, po to pras-kiedžiamas etilacetatu (560 ml) . Tirpalas plaunamas vandeniu (5 x x 150 ml) ir prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu (150 ml), džiovinamas MgSO^ ir nugarinamas tirpiklis. Susidaro be-spalvė alyva. Alyvos pavidalo liekana valoma chromatografiškai (silikagelis; eliuentas - 15% etilacetatas petrolio eteryje) ir perkristalinama iš metanolio. Susidaro 3 junginys.
[0082] BMR: 5= 0,05(m, 12H), 0,62(s, 3H), 0,86(s, 9H), 0,89(s,9H), 1,10-2,10 (m, 14H), 1,15(d, 3H), 2,30(pl.d,1H), 2,53(dd, 1H), 2,8 9(m, 1H), 3,71(m, 1H), 4,21(m, 1H), 4,52(m, 1H), 4,93(m, 1H), 4,98(m, 1H), 5,81(d, 1H), 6, 45( d, 1H) m.d.
[0083] Nugarinus likusias labiau poliarinio 20S-izomero frakcijas, gaunama bespalvė liekana, kuri perkristalinama iš metanolio.
[0084] BMR: 5= 0,052 (pl .d, 12H), 0,54(s, 3H), 0,85(3, 9H) , 0,89 (s, SH), 1,22(d, 3H), 1,20-2,10(m, 14H), 2,30(pl.d, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87(m, 1H), 3,72(m, 1H), 4,21(m, 1H), 4,52(m, 1H), 4,94(pl.s, 1H), 4,98(m, 1H), 5,82(d, 1H), 6,44(d, IH) m.d.
[0085] 3 paruošiamasis bandymas: 14 junginys ( R"^ = 5-( tetrahidro- 4H- piran- 2- iloksi)- 5- metil- l- heksilas)
[0086] Į 3 junginio (5,61 mg, 1 mmol) tirpalą sausame tetrahidrofurane (10 ml) pridedama kalio hidroksido (0,70 g, 10 mmol), 18-kraun-6 (40 mg) ir 2-( 6-brom-2-rnetil-2-heksiloksi )-tetrahidro--4H-pirano (5a paruošiamasis bandymas)(2,7 g, 10 mmol). Mišinys intensyviai maišomas per savaitgalį, reakcijos mišinys filtruojamas ir filtratas nugarinamas vakuume.
[0087] Liekana chromatografuojama (silikagelis; eliuentas - 10% eteris petrolio eteryje). Gaunamas bespalvės alyvos pavidalo 14 junginys.
[0088] BMR: 6 = O,054(m, 12H), 0,54(s, 3H), 0,86(s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6, 3H), 1,17(s, 3H), l,19(s, 3H), l,15-l,95(m, 23H), 2,02(t, 1H), 2,20(pl.d, 1H), 2,30(pl.d, 1H), 2,53(dd,lH), 2,85(m, 1H), 3 ,10-3,30(m, 2H), 3,40(m, 1H), 3,55(m, 1H), 3,93
[0089] (m, 1H), 4,20(ra, 1H), 4,51(m, 1H), 4,69(m, 1H), 4,93(m, 1H), 4,98(m, 1H), 5 , 79(d, J=ll, 1H), 6,45(d, J=ll, 1H) m.d. 4 paruošiamasis bandymas: 1( S), 3( R)- dihidroksi- 20( R)-^ 5'-( tetrahidro- 4H- piran- 2"- iloksi)- 5'- meti 1- 1'-heksiloksi]- 9, 10- antr.- pregna- 5( Z), 7( E), 10( 19)- trienas ( 33 junginys ) 14 junginio (400 mg, 0,5 mmol), antraceno (200 mg, 1,1 mmol) ir trietilamino (1 lašas) tirpalas dichlormetane (15 ml) azoto atmosferoje, pyrekso kolboje apspinduliuojamas ultravioletine aukšto slėgio lempa (TQ 150Z2 tipo, Hanau) kambario temperatū-roje 30 min. Tirpalas filtruojamas, nugarinamas vakuume ir gaunamas negrynas tarpinis produktas (IV junginys, 1 schema, R 3 = 5-(tetrahidro-4H-piran-2-iloksi)-2-metil-l-heksilas). Šis junginys tirpinamas tetrahidrofurane (THF) (15 ml) ir pridedama tetra--n-butilamonio trihidrato (1,05 g, 3,7 mmol). Tirpalas šildomas vieną valandą 60 °C temperatūroje, azoto atmosferoje. Atšaldžius, į reakcijos mišinį pridedama etilacetato (50 ml) ir sotaus van-deninio hidrokarbonato tirpalo (10 ml) ir suplakama. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (10 ml), džiovinamas ir nugarinamas. Liekana chromatografuojama (100 g silikagelio; eliuentas - 50% etilacetatas petrolio eteryje). Gaunamas norimas junginys.
[0090] BMR: 5= 0,5 6 (s, 3H), l,07(d, 3H), l,18(s, 3H), l,20(s, 3H), 1,1-2,05 (m, 24H) , 2,17(pl.d, 1H), 2,30(dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,81(m, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,42(m, 1H), 3,56(m, 1H), 3,93
[0091] (ra, 1H), 4,22(m, 3H), 4,41(m, 1H), 4,70(m, 1H), 5,00(pl.s, 1H), 5,33(pl.s, 1H), 5,S9(d, 1H), 6,3S(d, 1H) m.d.
[0092] 5a paruošiamasis bandymas: 2-( 6- brom- 2- metil- 2- heksiloksi)- tetrahidro- 4H- piranas
[0093] Į maišomą ir ledu šaldomą etil-5-brompentanoato (18,7 ml) tirpalą sausame eteryje (100 ml) per 1 valandą sulašinamas nu-filtruotas Grinjaro reagento, pagaminto iš magnio (10 g) ir metilo jodido (25 ml), tirpalas eteryje (200 ml). Palaikius 30 minučių ledo vonioje, per 3o minučių reakcijos mišiniui bu-vo leista sušilti iki kambario temperatūros, o po to jis buvo išpiltas į šaldomą ledu amonio chlorido (30 g) tirpalą vandenyje (200 ml). Energingai reakcijai pasibaigus, eterio sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas eteriu. Sumaišyti eteriniai sluoksniai perplaunami iš eilės vandeniu
[0094] ir sočiu natrio chlorido tirpalu vandenyje, džiovinami ir nuga-rinami vakuume. Gaunamas nevalytas tarpinis produktas (6-brom--2-metil-2-heksanolis) kaip gelsvos spalvos alyva. Šis produktas tirpinamas dichlormetane (100 ml), po to kambario tempera-tūroje pridedama 3,4-dihidro-2H-pirano (8,9 ml) ir piridinio p-toluolsulfonato (0,8 g). Po valandos reakcijos mišinys pras-kiedžiamas eteriu (250 ml) ir plaunamas iš eilės sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu vandenyje (150 ml), vandeniu (100 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu vandenyje (100 ml). išdžiovinus ir vakuume nugarinus tirpiklį, produktas valomas chromatogra-fiškai (150 g silikagelio; 10% eterio tirpalas petrolio eteryje kaip eliuentas). Gaunamas bespalvės alyvos pavidalo norimas junginys .
[0095] BMR: 5 - 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,40-1,95 (m, 12H), 3,42 (t, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,45(m, 1H), 4,72 (m, 1H) m.d.
[0096] 5b paruošiamasis, bandymas: 2-( 6- brom- 3- eti1-- 2- heksiloksi)- tetrahidro- 4H- piranas
[0097] iš 4-brombutanoato ir Grinjaro reagento, gauto iš etiljodido, gautas norimas junginys.
[0098] 6 paruošiamasis bandymas: 5- hidroksi- 2, 2, 6-- trimetil- 3( E)- heptenas
[0099] Į dietilizobutirilmetilfosfonato (22 g), tetrabutilamonio bromido (4 g) ir pivaldehido (13 ml) tirpalą dichlormetane (340 ml) pridedamas 4N natrio hidroksido tirpalas vandenyje (140 ml). Mišinys maišomas per naktį ir, praskiedus vandeniu, atskiriamas organinis sluoksnis. Distiliuojant vakuume, išskirtas tarpinis 5-okso-2,2,6-trimetil-3(E)-heptanas (vir. temp. 45-48 °C/0,1 milibaro). Į maišomą ir šaldomą ledu šio junginio (5 g) tirpalą 0,4
[0100] M cerio(III) chlorido metanolyje (90 ml) porcijomis buvo dedamas natrio borhidridas (1,4 g). Po 10 minučių, mišinys apdorojamas (etilacetatu) ir gaunamas norimas junginys alyvos pavidalu.
[0101] BMR: 5 = 0.87 (d, 3H, J=6,8), l,02(s, 9H), l,50(pl.s, 1H), 1,70(m, 1H), 3,77(pl.t, 1H), 5,36(dd, 1H, J=7,4 ir 15,7), 5,65 (dd, 1H, J=15,7 ir 0,8).
[0102] Pastaba: Šis raceminis junginys išskirstytas, panaudojant išskirs-tymo. kinetinį metodą (Sharpless, J. Amer. Chem. Soc., 1981, 103, 6237); gaunama arba S-forma (panaudojant (-)--diizopropiltartratą), arba R-forma (panaudojant (+)-di-izopropiltartratą. Šios išskirtos formos gali būti panau-dotos kaip pradinė medžiaga tolimesnėse čia aprašomos re-akcijų sekos stadijose, įvedant jas į šoninę grandinę ir taip gaunant reikiamą 2 pavyzdžio junginį.
[0103] 7 paruošiamasis bandymas: 3- metil- 2-( tret.-- butildimetilsililoksi) butanaiis
[0104] 5-Hidroksi-2,2,6-trimetil-3(E)-hepteno (6 paruošiamasis bandymas) (4,5 g), imiaazolo (5 g) ir tret-butildimetilcililchlori-do (5 g) tirpalas dimetilformamide (40 ml) maišomas 1 valandą. Išskyrus (su eteriu) ir nudistiliavus, gautas tarpinis alyvos
[0105] pavidalo 5-£ tret.-butildimetilsililoksi)-2,2,6-trimetil-3(E)-hep-tenas (vir. temp. 65-69 °C/0,03 milibaro). Šio junginio (7 g) tirpalas metanolyje (100 ml) ir dichlormetane (320 ml) -70 °C tempe-ratūroje buvo veikiamas ozonuotu deguonimi tol, kol reakcija pil-nai įvyko (pagal plonasluoksnę chromatografiją) (40 minučių). Po to buvo pridėta trifenilfosfino (9 g) ir reakcijos mišiniui lei-džiama sušilti iki kambario temperatūros. Apdorojus (dichlorme-tanas) ir nudistiliavus, gautas alyvos pavidalo norimas junginys, vir. temp. 45-48 °C/1 milibaras.
[0106] BMR: 5= 0,04 (s, 6H), 0,90(d, 3H), 0,92(s, 9H), 0,95(d, 3H), 2,01(m, 1H), 3,70(dd, 1H, J=4,8 ir 2,1), 9,58(d,lH, J=2,l).
[0107] 8 paruošiamasis bandymas: 3- meti1- 2-( tret.-butildimetilsililoksi)-!-( tr i fluormetansulfoniloksi) butanas
[0108] Į maišomą ir ledu šaldomą 3-meti1-2-(tret.-butildimetilsililoksi )butanalio (7 paruošiamasis bandymas) (0,5 g) tirpalą THF (4 ml) ir etanolyje (8 ml) pridedama natrio borhidrido (0,1 g).
[0109] Po 20 minučių reakcijos mišinys apdorojamas (etilacetatas) ir gaunamas alyvos pavidalo tarpinis 3-metil-2-(tret.-butildimetilsililoksi )-1-butanolis. Šis junginys ištirpinamas dichlormetane
[0110] (5 ml), atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas piridinu (0,5 ml) ir trifluormetansulforūgšties anhidridu (0,5 ml). Pamaišius vieną valandą ir apdorojus (eteris), gaunamas alyvos pavidalo norimas junginys.
[0111] BMR: S= 0,07(s, 3H), 0,08(s, 3H), 0,90(s,9H), 0,93(d,3H), 1,84(m, 1H), 3,74(m,1H), 4,34(dd, 1H, J=9,9 ir 6,8), 4,43(dd, 1H, J=9,9ir3,8)m.d.
[0112] 9 paruošiamasis bandymas: 1( S), 3( R)- bis-( tret.- butildimetilsililoksi)- 20( R)-( 3'- meti1- 2'- tret.- butildimetilsililoksi- 1'- butoksi)- 9, 10- antr.- preqna- 5( E), 7( E), 10( 19)- trienas
[0113] Maišomas 3 junginio (0,24 g), 18-kraun-6 (40 mg) ir kalio tret.-butoksido (0,15 g) tirpalas sausame THF (4 ml) veikiamas 3-meti1-2-tret.-butildimetils ililoksi-1-(trifluormetansulfonilok-si)butanu (8 paruošiamasis bandymas) (0,3 g). Po 15 minučių reakcijos mišinys apdorojamas (eteris) ir liekana valoma chromatogra-fiškai (silikagelis; eliuentas - 2% eteris petrolio eteryje).Gaunamas norimo junginio diastereoizomerų mišinys (2'-padėties epi-merai), kurių kiekis maždaug vienodas.
[0114] BMR: b = 0,00-0,12(m,18H), 0,53 ir 0,54(2s, 3H), 0,60-2,65 (m,52H), 2,87(m,1H), 3,17(m,1H), 3,23(m,lH), 3,44(m,lH), 3,55 (m,1H), 4,21(m, 1H), 4,53(m,lH), 4,93(m,lH), 4,98<m,lH), 5,80
[0115] 10 paruošiamasis bandymas: 1( S), 3( R)- dihidroksi- 20( R)-( 2, - hidroksi- 3- meti. l- l' - bu toks i) - 9 , 10- ant r. - pregna-- 5( E), 7( E), 10( 19)- trienas ( 34 junginys)
[0116] 1(S),3(R)-bis(tret.-butildimetilsililoksi)-20(R)-(3'-metil--2'-tret.-butildimetiĮsililoksi-1'-butoksi)-9,10-antr.-pregna--5(E),7(E),10(19)-trieno (6 junginys) (0,2 g) ir tetrabutilamonio fluorido (0,7 g) tirpalas THF (5 ml) buvo maišomas ir šildomas 60 °C temperatūroje azoto atmosferoje vieną valandą. Po to reakcijos mišinys atšaldomas ir apdorojamas (ekstrakcija, etilacetatas). Išvalius chromatografiškai (silikagelis; eliuentas - etilacetatas), gautas norimas junginys.
[0117] BMR: 5 = 0,58 ir 0,60 (2s,3H), 0,92 (d,3H, J=6,9), 0,98(d, 3H, J=6,9), l,05-2,70(m, 20H), 2,86(m,2H), 3,13-3,63(m,5H), 4,22 (m,1H), 4,48(m,1H), 4,97(m,lH), 5,12(m,lH), 5,87(d,lH, J=ll,4), 6,57(d,lH, J=ll,4) m.d.
[0118] 11 paruošiamasis bandymas: 1( S), 3( R)- bis-Ctret.- butil( dimetilsilil) oksi]- 20( R)-( 3- metilbut- 2- en- l- iloksi)-- 9, 10- antr♦- pregna- 5( E), 7( E), 10( 19)- trienas ( 4 junginys)
[0119] Į 3 junginio (0,61 g) tirpalą sausame THF (10 ml) pridėta miltelių pavidalo kalio hidroksido (1,2 g), 18-kraun-6 (80 mg)
[0120] ir 3,3-dimetilalilbromido (2,2 g). Pamaišius kambario temperatū-roje 24 valandas, mišinys suplakamas su eterio ir vandens miši-niu. Eterinis sluoksnis plaunamas kalcio chloridu, džiovinamas ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Gauta alyva chromatografuojama (silikagelis; eliuentas - 2-5% eterio tirpalas petrolio eteryje) ir perkristalinama iš metanolio. Gaunamas adatų pavidalo kristalinis 4 junginys.
[0121] BMR: 5 = 0,05 (pl.s,12H), 0,55(s,3H), 0,86(s,9H), 0,89(s,9H), 1,10(d,3H), 1,65(m, 3H), l,72(m, 3H), l,05-l,82(m, 10H), l,90(m, 1H), 3,03(pl.t, 1H), 2,14(m, 1H), 2,30(m, 1H), 2,54(dd, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,30(m,1H), 3,78(m, 1H), 4,06(m, 1H), 4,21(m, 1H), 4,52 (ra, 1H), 4,93(m,1H), 4,98(m,lH), 5,33(m,lH), 5,80(d,lH, J=ll,5), 6,4 6(d,1H , J=ll,5) .
[0122] 12 paruošiamasis bandymas: 1( S), 3( R)- bis-rtret.- butil( dimetilsilil) oksi]- 20( R)-( 3- hidroksi- 3- metil- l- but-oksi- 9, 10- antr.- pregna- 5( E), 7( E), 10( 19)- trienas ( 7 junginys) Pastaba: šis bandymas iliustruoja III trieninės sistemos apsau-
[0123] 4 junginio (100 mg) tirpalas keliuose lašuose eterio -10 °C temperatūroje veikiamas skystu sieros dioksidu (3 ml). Maišant ir lėtai leidžiant azotą, mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros, ir po 30 minučių likusi laki medžiaga nugarinama ro-toriniu garintuvu. Liekana tirpinama tetrahidrofurane (2 ml) ir veikiama mišiniu, pagamintu pridedant THF (1 ml) į gyvsidabrio(II) acetato (100 mg) tirpalą vandenyje (1 ml). Reakcijos mišinys mai-sv omas 5 O C temperatū—roje 13 valandų, po to veikiamas 3N NaOH (3 ml), po to - NaBH4 (0,05 g) 3N NaOH tirpale (2 ml). Po to, buvo pridė-ta etilacetato ir mišinys filtruotas per celitą. Organinis sluoksnis perplaunamas kalcio chloridu, džiovinamas ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama derva. Ši derva tirpinama/suspenduojama 9 6 % etanolyje (4 ml) kartu su natrio bikarbonatu (0,2 g) ir maišomas mi-šinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 80 minučių. Atšaldžius pridedama etilacetato, ir mišinys ekstrahuojamas vandeniu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, kalcio chlorido tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas vakuume, susidarant nuosė-doms .
[0124] Išvalius chromatografiškai (silikagelis; eliuentas - 5-30% eterio tirpalas petrolio eteryje), gaunamas 7 junginys.
[0125] BMR: S = 0,05 (m,12H), 0,54 (s,3H), 0,85 (s,9H), 0,89(s,9H), 1,13 (d,3H), l,22(s,3H), 1,23(S,3H), 1,00-2,20 (m,15H), 2,30(pl.
[0126] 1H), 2,53 (dd,lH), 2,86 (m,lH), 3,27 (m, 1H), 3,45 (m,lH), 3,55 (s,1H), 3,83 (m,1H), 4,21 (m,lH), 4,52 (m,lH), 4,93 (m,lH), 4,98 (m,1H), 5,79 (d, 1H, J=ll, 4) , 6,45 (d, 1H, J=ll,4). 13 paruošiamasis bandymas: 1( S), 3( R)- bis-ftret.- butil( dimetilsilil) oksi"]- 20( R)-( 3- hidroksi- 3- metil- l- but-oksi- 9, 10- antr.- pregna- 5( Z), 7( E), 10( 19)- trienas ( 21 junginys) 7 junginio (40 mg) tirpalas dichlormetane (4 ml) , kuriame yra antraceno (20 mg) ir trietilamino (50 pyrekso kolboje, azoto atmosferoje apspinduliuojamas aukšto slėgio ultravioletine lempa (TQ 150Z2 tipo, Hanau) 30 minučių 15 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys filtruojamas ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekaną išvalius chromatografiškai (silikagelis; eliuentas - 30% eterio tirpalas petrolio eteryje), gaunamas 21 junginys.
[0127] 14 paruošiamasis bandymas: 11 junginys ( R"^ = 4-( tetrahidro- 4H- piran- 2- iloksi)- 4- etil- l- heksilas)
[0128] į 3 junginio (561 mg, 1,0 mmol) tirpalą tetrahidrofurane (10 ml) pridedama kalio tret.-butoksido (0,4 g, 3,6 mmol), 18-kraun-6 (80 mg) ir 2-(6-brom-3-etil-3-heksiloksi)-tetrahidro-4H-pirano (5b paruošiamasis bandymas) (1,08 g, 3,68 mmol). Mišinys maišo-mas per naktį, praskiedžiamas etilacetatu (60 ml), po to plaunamas vandeniu (3 x 10 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (10 ml), džiovinamas MgSO^ ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Išvalius chromatografiškai (150 g silikagelio; eliuentas - 10 % eterio tirpalas petrolio eteryje), gaunamas bespalvės alyvos pavidalo norimas junginys.
[0129] BMR: S = 0,05(m,12H), 0,55(s,3H), 0,8į(m,6H), 0,86(s,9H),
[0130] O,89(s,9H), l,07(d,3H, J=6), l,0-2,l(m, 25H), 2,03(pl.t, 1H), 2,18(pl.d, 1H), 2,30(pl.d, 1H), 2,54(dd, 1H), 2,87(pl.d, 1H), 3,12(m,1H), 3,25(m,1H), 3,42(m,lH), 3,55(m,lH), 3f95(raflH)f 4,21 (m,1H), 4,52(m,1H), 4,68(m,lH), 4,92(pl.s, 1H), 4,98(pl.s, 1H), 5,79(d, 1H, J=ll), 6 , 4 6 (d, 1H, J=ll) m.d.
[0131] 15 paruošiamasis bandymas: 10 junginys ( R^ - = 4-( tetrahidro- 4H- piran- 2- iloksi)- 4- etil- l- pentilas)
[0132] Vykdant reakciją pagal 14 bandyme aprašytą metodiką ir 2-(6--brom-3-etil-3-heksiloksi)-tetrahidro-4H-piraną pakeitus 2 — ( 5 — -brom-2-metil-2-pentiloksi)-tetrahidro-4H-piranu, gautas alyvos pavidalo bespalvis norimas junginys.
[0133] BMR: 5 = 0,05(m,12H), 0,55(s,3H), 0,86(s,9H), 0,89(s,9H), 1,07(d,3H, J=6), 1,19 (s/3H), l,20(s,3H), 0,9-2,0(m, 21H), 2,03 (m,1H), 2,16(pl.d, 1H), 2,30(pl.d,lH), 2,55(dd,lH), 2,87(pl.d, 1H), 3,15 (m,1H), 3,25(m,1H), 3,43(m,lH), 3,55(m,lH), 3,93(m,lH), 4,21(m,lH), 4,52(m,lH), 4,71(m,1H), 4,93(pl.s,1H), 4 , 98(pl.s,1H), 5,80(d,1H, J=ll), 6,46(d,1H, J=ll) m.d. 16 paruošiamasis bandymas: 24 junginys ( R^ = 4-( tetrahidro- 4H- piran- 2- iloksi)- 4- metil- l- pentilas) 10 junginio, sintezuoto pagal 15 bandyme aprašytą metodiką, (200 mg, 0,27 mnnol ), antraceno (200 mg, 1,1 mmol) ir trietilamino (1 lašas) tirpalas dichlormetane (15 ml) azoto atmosferoje apspinduliuojamas aukšto slėgio ultravioletine lempa (TQ150Z2 tipo, Hanau) 30 minučių apie 10 °C temperatūroje. Reakcijos miši.^ nys nufiltruojamas, vakuume nugarinamas tirpiklis ir liekana valoma chromatografiškai (30 g silikagelio; eliuentas - 50 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunamas bespalvės alyvos pavidalo norimas junginys.
[0134] BMR: S= 0, 05 ( m, 12H), 0, 53( s, 3H), 0, 87( m, 18H), l, 06( d, 3H, J=6) , 1, 18( s, 3H), 1, 20( s, 3H), 1, 0- 1, 9 ( m, 12H), 1, 98( pl. t, 1H), 2, 16 ( ru, 2H) , 2, 43( dd, lH), 2 , 82 ( pl . d, 1H) , 3, 18( m, lH), 3, 24( m, lH), 3, 43( m, 1H), 3, 53( m, 1H), 3, 93( m, lH), 4, 18( m, lH), 4, 36( m, lH), 4, 70 ( ra, 1H), 4, 85( pl. s, 1H), 5, 16( pl. s, 1H), 5, 99( d, lH, J=ll), 6, 24 ( d, lH, J=ll) m- d.
[0135] Vykdant reakciją pagal 16 bandyme aprašytą metodiką ir pakeitus 10 junginį, gautą pagal 15 bandyme aprašytą metodiką, 11 junginiu, gautu pagal 14 bandyme aprašytą metodiką, gaunamas norimas junginys bespalvės alyvos pavidalu.
[0136] BMR: S= 0, 05 ( m, 12H), 0, 53( s, 3H), 0, 82( m, 6H), 0, 87( s, 18H), 1, 06( d, 3H, J=6), 1, 0- 1, 9 ( m, 25H), l, 98( pl. t, 1H), 2, 19( m, 2H), 2, 4 4( dd, 1H), 2, 82( pl, d, 1H), 3, 12( m, lH), 3, 25( m, lH), 3, 43( m, lH), 3, 55( m, 1H), 3, 93( m, 1H), 4, 18( m, lH), 4, 36( m, lH), 4, 69( m, lH), 4, 85 ( pl. s, 1H), 5, 16( pl. s, 1H), 5, 99( d, 1H, J=ll), 6, 24( d, lH, J=ll) m. d.
[0137] Į 3 junginio ( 561 mg, 1, 0 mmol) tirpalą sausame tetrahidrofurane ( 10 ml) pridedama kalio tret.- butoksido ( 0, 65 g, 5, 8 mmol), 18- kraun- 6 ( 120 mg) ir 6- brom- 2- metil- 2- trimetilsililoksiheksa-no ( 1, 4 ml, 5, 0 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 valandas ir apdorojamas ( ekstrahuojama eteriu). Nevalytas produktas chroma-tografuojamas ( 40 g silikagelio, eliuentas - 2 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunamas bespalvės alyvos pavidalo junginys, kuris perkristalintas iš metanolio.
[0138] BMR: 5 = 0,05-0,09 (m,2lH), 0,55(s,3H), 0,86(s,9H), 0,89 (s,9H), l,07(d,3H), 1,18(s,6H), 1,15-2,0 (m,17H), 2,02(t,lH), 2,17(d,lH), 2,31(d,1H), 2,55(dd,lH), 2,85(pl.d, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,26(m,1H), 3,56(m,1H), 4,21(m,lH), 4,53(m,lH), 4,93(pl.s, 1H), 4,99(pl.s, 1H), 5,79(d, 1H), 6,46(d,lH) m.d.
[0139] į 3 junginio (561 mg, 1,0 mmol) tirpalą sausame tetrahidrofurane (10 ml) pridedama kalio tret.-butoksido (0,45 g, 4,0 mmol) 18-kraun-6 (80 mg) ir 7-brom-3-etil-3-trimetilsililoksiheptano (0,44 ml, 1,5 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 4 valandas ir ekstrahuojamas (etilacetatu). Nevalytas produktas chromatogra-fuojamas (100 g silikagelio; eliuentas - 5 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunama bespalvė alyva, kuri perkristalinama iš metanolio.
[0140] BMR: 5= 0,04-0,1 (m, 21H), 0,55(s,3H), 0,80(dt, 6H), 0.86(s,9H), 0,89(s,9H), l,07(d,3H), 1,43(d,kv,4H), 1,0-1,96 (m,17H), 2,04(pl.t, 1H), 2,17(pl.d, 1H), 2,30(pl.d,1H), 2,55
[0141] (dd, 1H), 2,86(pl.d, 1H), 3,15(m,lH), 3,26(m,lH), 3,58(m,lH), 4,21(m,1H), 4,52(m,1H), 4,93(m,lH), 4,98(m,lH), 5,80(d,lH J= 11,3), 6,46(d,1H, J=ll,3) m.d.
[0142] 20 paruošiamasis bandymas: l-( tret.- butildimetilsililoksi)- 6- chlorheksanas
[0143] Į 6-chlorheksan-l-olio (6,8 ml, 75,4 mmol) tirpalą sausame dichlormetane (100 ml) pridedama tret.-butildimetilsililchlorido (12,5 g, 83 mmol) ir imidazolo (10,21 g, 150 mmol) ir reak-
[0144] cijos mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Po eks-trakcijos ( dichlormetanu) ir distiliacijos gautas alyvos pavidalo norimas junginys.
[0145] BMR: 6= 0, 03 ( s, 6H), 0, 88( s, 9H), 1, 27- 1, 60 ( m, 6H), 1, 77 ( m, 2H), 3 , 52( t, 2H), 3, 59( t, 2H) m. d.
[0146] 21 paruošiamasis bandymas: 1 -( tret .- butil - dimetilsililoksi )- 6 - jodheksanas
[0147] Natrio jodido ( 13, 5 g, 90 mmol) ir 1-( tret.- butildimetilsililoksi)- 6- chlorheksano ( 20 bandymas) ( 8, 35 g, 22 mmol) tirpalas acetone ( 70 ml) maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir filtruojamas. Filtratas ekstrahuojamas ( heksanu) ir gaunamas geltonos alyvos pavidalo norimas junginys.
[0148] BMR: 5 = 0, 03 ( s, 6H), 0, 88 ( s, 9H), 1, 22- 1, 60 ( m, 6H), 1, 82 ( m, 2H), 3, 18 ( t, 2H), 3, 59 ( t, 2H) m. d.
[0149] 22 paruošiamasis bandymas: 17 junginys ( R 3 = 6 -( tret .- butildimetilsililoksi )- 1 - heksilas )
[0150] Į 3 junginio ( 516 mg, 0, 9 mmol) tirpalą sausame tetrahidrofurane ( 8 ml) pridedama kalio- tret.- butoksido ( 0, 65 g, 5, 8 mmol), 18- kraun- 6 ( 100 mg) ir 1- tret.- butildimetilsililoksi)- 6- jodheksano ( 21 bandymas) ( 1, 70 ml) , 5 mmol). Mišinys maišomas per naktį ir ekstrahuojamas ( eteriu). Reakcijos produktas valomas chromatogra-fiškai ( 100 g silikagelio; eliuentas - 30 % toluolo tirpalas petrolio eteryje). Gaunama bespalvė alyva, kuri iškristalinama iš metanolio.
[0151] BMR: 5 = 0, 03 ( s, 6H) , 0, 06 ( m, 12H), 0, 54 ( s, 3H), 0, 86 ( s, 9H), 0, 87 ( s, 9H), 0, 89 ( s, 9H), 1, 07 ( d, 3H), 1, 10- 1, 82 ( m, 18H), 1, 92 ( m, lH), 2, 03 ( pl. t, 1H), 2, 14 ( pl. d, 1H), 2, 30 ( pl. d, 1H), 2, 52 ( dd, 1H), 2, 87 ( m, 1H), 3, 22 ( m, 2H), 3, 55 ( m, lH), 3, 58 ( t, 2H),
[0152] 4, 21 ( m, lH), 4, 52 ( m, lH), 4, 93 ( m, lH), 4, 98 ( m, lH), 5, 80 ( d,
[0153] 23 paruošiamasis bandymas: 30 junginys (- 6 -( tret .- butildimetilsililoksi )- 1 - heksilas ) 17 junginio, pagaminto pagal 22 bandyme aprašytą metodiką,( 238 mg, 0, 3 mmol), antraceno ( 150 mg, 0, 8 mmol) ir trietilamino ( 2 lašai) tirpalas dichlormetane 12 ml) apspinduliuojamas azoto atmosferoje pyrekso kolboje aukšto slėgio ultravioletine lempa ( TQ150Z2 tipo, Hanau) 30 minučių 15 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys filtruojamas, koncentruojamas vakuume ir valomas chro-matografiškai ( 40 g silikagelio, eliuentas - 10 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunamas bespalvės alyvos pavidalo norimas junginys.
[0154] BMR: 5 = 0, 03 ( s, 6H), 0, 04 ( m, 6H), 0, 05 ( s, 6H), 0, 53 ( s, 3H), 0, 86 ( s, 9H), 0, 87 ( s, 9H), 0, 88 ( s, 9H), 1, 06 ( d, 3H), 1, 00- 2, 30 ( m, 22H), 2, 44 ( dd, lH), 2, 82 ( pl. d, lH), 3, 20 ( m, 2H), 3, 55 ( m, lH), 3, 58 ( t, 2H), 4, 18 ( m, lH), 4, 36 ( m, lH), 4, 86 ( m, lH), 5, 16 ( m, lH), 5, 99 ( d, 1H, J=ll, 3), 6, 24 ( d, lH, J=ll, 3) m. d. 24 paruošiamasis bandymas: 29 junginys( R ~* = 5 -( trimetilsililoksi )- 5 - etil - l - heptilas ) 16 junginio, pagaminto pagal 19 bandyme aprašytą metodiką,( 300 mg, 0, 4 mmol), antraceno ( 300 mg, 1, 7 mmol) ir trietilamino ( 1 lašas) tirpalas dichlormetane ( 15 ml) apspinduliuojamas azoto atmosferoje pyrekso kolboje aukšto slėgio ultravioletine lempa ( TQ150Z2 tipo, Hanau) 45 minutes 15 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys filtruojamas, koncentruojamas vakuume ir valomas chroma-tografiškai ( 15 q silikaqelio; eliuentas - 30 % toluolo tirpalas petrolio eteryje). Gaunamas bespalvės alyvos pavidalo norimas junginys.
[0155] BMR: S= 0, 05 ( s, 6H), 0, 06 ( s, 6H), 0, 08 ( s, 9H), 0, 54 ( s, 3H), 0, 80 ( dd, 3H), 0, 87 ( s, 18H), 1, 07 ( d, 3H), 1, 43 ( pl. kv, 4H), 1, 00-- 2, 25 ( m, 20H), 2, 45 ( dd, lH), 2, 82 ( pl. d, lH), 3, 15 ( m, lH), 3, 24 ( m, 1H), 3, 57 ( m, 1H), 4, 18 ( m, lH), 4, 35 ( m, lH), 4, 86 ( m, lH), 5, 16 ( m, 1H), 5, 99 ( d/ lH, J=ll, 3), 6, 24 ( d, lH, J=ll, 3) m. d.
[0156] 15 junginio, pagaminto pagal 18 bandyme aprašytą metodiką,( 3, 5) g, 4, 7 mmol), antraceno ( 2, 2 g, 12 mmol) ir trietilamino ( 0, 5 ml) tirpalas dichlormetane ( 175 ml) apspinduliuojamas azoto atmosferoje pyrekso kolboje aukšto slėgio ultravioletine lempa ( TQ150Z2 tipo, Hanau) 2 valandas 15 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys filtruojamas, koncentruojamas vakuume ir produktas valomas chromatografiškai ( 75 g silikagelio; eliuentas - 5 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunamas bespalvės alyvos pavidalo norimas junginys. BMR: S= 0, 05- 0, 10 ( m, 21H), 0, 54 ( s, 3H), 0, 87 ( s, 18H), 1, 0$( d, 3H), 1, 18 ( s, 6H), 1, 15- 1, 90 ( m, 17H), 1, 99 ( t, lH), 2, 15 ( m, lH), 2. 17 ( m, 1H), 2, 44 ( dd, lH), 2, 81 ( m, lH), 3, 20 ( m, 2H), 3, 56 ( m, lH), 4. 18 ( m, 1H), 4, 36 ( m, lH), 4, 86 ( pl. d, 1H), 6, 16 ( pl. c, lH), 5, 98 ( d, 1H), 6, 23 ( d, 1H) m. d.
[0157] Į 3 junginio ( 1, 68 g, 3 mmol), 18- kraun- 6 ( 600 mg) ir 6- brom -3-etil-3-trimetilsililoksiheksano (2,53 ml, 9 mmol) tirpalą sausame tetrahidrof ur?.ns (20 ml) , maišant azoto atmosferoje 40 minučių,
[0158] iš lašinamojo piltuvėlio sulašinamas kalio tret.-butoksido (1,95 g, 17 mmol) tirpalas sausame tetrahidrofurane (15 ml). Gautas tirpalas maišomas 45 minutes ir ekstrahuojamas (heksanu). Nevalytas produktas gryninamas chromatografiškai (140 g silikagelio; eliuentas - 30 % toluolo tirpalas petrolio eteryje) ir gaunama bespalvė alyva, kuri iškristalinama iš metanolio.
[0159] BMR: 6= 0,05-0,1 (m,2lH), 0,55 (s,3H), 0,80 (dt, 6H), 0,86 (s, 9H) , 0,89 (s,9H), 1,07 (d,3H), 1,10-2,05 (m,20H), 2,18 (d,lH), 2,30 (d,1H), 2,54 (dd,lH), 2,86 (pl.d, 1H), 3,12 (m,lH), 3,25 (m,1H), 3,55 (m,lH), 4,21 (m,lH), 4,52 (m,lH), 4,93 (pl.s,lH), 4, 4,98 (pl.s, 1H), 5,79 (d,lH), 6,46 (d,lH) m.d.
[0160] 27 paruošiamasis bandymas: 26 junginys
[0161] 12 junginio, pagaminto pagal 26 bandyme aprašytą metodiką, (1,0 g, 1,3 mmol), antraceno (1,0 g, 5,6 mmol) ir trietilamino (3 lašai) tirpalas dichlormetane (70 ml) azoto atmosferoje pyrekso kolboje apspinduliuojamas aukšto slėgio ultravioletine lempa (TQ150Z2 tipo, Hanau) 55 minutes 15 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys filtruojamas, koncentruojamas vakuume ir produktas valomas chromatografiškai (35 g silikagelio; eliuentas - 2 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunamas bespalvės alyvos pavidalo norimas junginys.
[0162] BMR: 5= 0,05-0,10 (m,21H), 0,54 (s,3H), 0,80 (dt,6H), 0,87 (s,18H), 1,06 (d,3H), 1,0-2,05 (m,20H), 2,16 (d,lH), 2,20 (m,lH), 2,43 (dd,1H), 2,81 (dd,lH), 3,12 (m,lH), 3,24 (m,lH), 3,55 (m,lH), 4,18 (m,lH), 4,35 (m,lH), 4,85 (pl.d, 1H), 5,16 (pl.s, 1H), 5,98 (d,1H), 6,23 (d,1H) m.d.
[0163] Į 3 junginio ( 561 mg, 1 nunol), 7- brom- 2- metil- 2- trimetilsililoksiheptano ( 1/ 5 ml, 4 mmol) ir kalio hidrido ( 0, 6 ml, 20% suspensija alyvoje) mišinį, maišant azoto atmosferoje, lašina-sausame
[0164] mas 18- kraun- 6 ( 264 mg, 1 mmol) tirpalas tetrahidrofurane ( 4 ml). iš švirkšto ( lašinamojo piltuvo). Gautas tirpalas maišomas 3 valandas ir ekstrahuojamas ( eteriu). Nevalytas produktas gryninamas chromatografiškai ( 75 g silikagelio; eliuentas - 5 % eterio tirpalas petrolio eteryje) ir gaunama bespalvė alyva, kuri iš-kristalinama iš metanolio.
[0165] BMR: S - 0, 06 ( m, 12H), 0, 08 ( s, 9H), 0, 54 ( s, 3H), 0, 86 ( s, 9H), 0, 89 ( s, 9H), 1, 07 ( d, 3H), 1, 18 ( s, 6H), 1, 00- 1, 83 ( m, 18H), 1, 90 ( m, lH), 2, 03 ( pl. t, 1H), 2, 15 ( pl. d, 1H), 2, 31 ( pl. d, 1H), 2, 55 ( dd, lH), 2, 87 ( pl. d, 1H), 3, 20 ( m, lH), 3, 53 ( m, lH), 4, 21 ( m, lH), 4, 53 ( m, lH), 4, 93 ( m, lH), 4, 98 ( m, lH), 5, 80 ( d, lH, J+ 11, 4), 4, 46 ( d, lH, J=ll, 4) m. d.
[0166] 18 junginio, pagaminto pagal 28 bandyme aprašytą metodiką,( 400 mg, 0, 152 mmol), antraceno ( 300 mg, 1, 7 mmol) ir trietilamino ( 3 lašai) tirpalas dichlormetane ( 20 ml) apspinduliuojamas azoto atmosferoje pyrekso kolboje ultravioletine šviesa, kurią skleidžia aukšto slėgio ultravioletinė lempa ( TQ150Z2 tipo, Hanau), 30 minučių 15 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, koncentruojamas vakuume ir produktas valomas chromato-graf iškai ( 35 g silikagelio; eliuentas - 5 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunamas dervos pavidalo bespalvis norimas junginys.
[0167] BMR: 5= 0, 05 ( m, 12H), 0, 08 ( s, 9H), 0, 53 ( s, 3H), 0, 87 ( s, 18H), 1, 06 ( d, 3H), 1, 18 ( s, 6H), 1, 00- 2, 30 ( m, 22H), 2, 44 ( dd, lH), 2, 81 ( pl. d, 1H), 3, 21 ( m, 2H), 3, 54 ( m, lH), 4, 18 ( m, lH), 4, 37 ( m, 1H) , 4, 86 ( m, 1H), 5, 17 ( rn, lH), 5, 99 ( d, lH, J=ll, 3), 6, 24 ( d, 1H, J=ll, 3) m. d.
[0168] 30 paruošiamasis pavyzdys: l -( tret .- bu - tildimetilsililoksi )- 4 - chlorbutanas
[0169] Į 4- chlorbutan- l- olio ( 10 ml, 100 mmol) tirpalą sausame dichlormetane ( 100 ml) pridedama tret.- butildimetilsililchlorido ( 20, 8 g, 120 mmol) ir imidazolo ( 13, 61 g, 200 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Apdorojus ( etilacetatas) ir nudistiliavus, gaunamas alyvos pavidalo norimas junginys.
[0170] BMR: 0, 04 ( s, 6H), 0, 88 ( s, 9H), 1, 65 ( m, 2H), 1, 84 ( m, 2H), 3, 56 ( t, 2H), 3, 63 ( t, 2H) m. d.
[0171] 31 paruošiamasis bandymas: 9 junginys ( R 3 = 4 -( tret .- butildimetilsililoksi )- 1 - butilas )
[0172] Į 3 junginio ( 561 mg, 1 mmol), 4- chlor- l- tret.- butildime-tilsililoksibutano ( 30 bandymas) ( 1, 5 ml, 6 mmol) ir kalio hidrido ( 0, 6 ml, 20 % suspensija alyvoje) mišinį, maišomą azoto atmosferoje, per 2 minutes sulašinamas iš švirkšto ( lašinamojo piltuvėlio) 18- kraun- 6 ( 264 mg, 1 mmol) tirpalas sausame tetrahidrofurane ( 4 ml). Gautas tirpalas maišomas 3, 5 valandos ir ekstrahuojamas ( eteriu), Produktas valomas chromatografiškai ( 75 g silikagelio; eliuentas - 5 % eterio tirpalas petrolio eteryje) ir gaunama bespalvė derva, kuri kristalinama iš metanolio.
[0173] BMR: J= 0,03 (m,6H), 0,06 (s,12H), 0,54 (s,3H), 0,86 (s,9H), 0,88 (s,9H), 0,89 (s,9H), 1,06 (d,3H), 1,00-1,83 (m,14H), 1,92 (m,1H), 2,03 (pl.t, 1H), 2,14 (pl.d,lH), 2,30 (pl.d, 1H), 2,54 (dd,1H), 2,86 (pl.d, 1H), 3,23 (m,2H), 3,57 (dd,lH), 3,61 (t,2H), 4,21 (ra,lH), 4,53 (m,lH), 4,93 (m,lH), 4,98 (m,lH), 5,79 (d,lH, J=ll,4), 6,46 (d,1H, J=ll,4) m.d.
[0174] Junginys gaminamas pagal 31 bandyme aprašytą metodiką, iš-skyrus tai, kad vietoj 4-chlor-l-tret.-butilmetoksibutano yra naudojamas 7-brom-4-(1-propil)-4-trimetiĮsililoksiheptanas.
[0175] BMR: $= 0,05 (m,12H), 0,07 (s,9H), 0,55 (s,3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (m,6H), 0,89 (s,9H), 1,07 (d,3H), 1,00-1,85 (m, 22H), 1,91 (m,1H), 2,03 (pl.t, 1H), 2,19 (pl.d, 1H), 2,30 (pl.d,lH), 2,55 (dd,lH), 2,87 (pl.d, 1H), 3,11 (m,2H), 3,25 (dd,lH), 3,55 (t,1H), 4,22 (m,1H), 4,53 (m,lH), 4,93 (m,lH), 4,98 (m,lH), 5,80 (d,1H, J=ll,3), 6,46 (d,lH, J=ll,3) m.d.
[0176] 3
[0177] Junginys gaminamas pagal 31 bandyme aprašytą metodiką, iš-skyrus tai, kad vietoj 4-chlor-l-tret.-butildimetilsililoksibuta-no yra naudojamas l-brom-5-metilheksanas.
[0178] BMR: S= 0,06 (m,12H), 0,55 (s,3H), 0,85 (s,6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s,9H), 1,07 (d,3H), 1,00-1,85 (m,17H), 1,91 (m,lH), 2,03 (pl.t, 1H), 2,16 (pl.d, 1H), 2,31 (pl.d,lH), 2,55 (dd,lH), 2,87 (pl.d,1H), 3,16 (jn,2H), 3,24 (m,lH), 3,55 (m,lH), 4,21(m,lH), 4,53 (m,lH), 4,93 (m,lH), 4,98 (m,lH), 5,80 (d,lH, J=ll,4), 6,46 (d, 1H, J=ll,4) m.d.
[0179] 34 paruošiamasis bandymas: 27 junginys ( R 3 = 4- trimetilsililoksi- 4-( 1- propil)- 1- heptilas)
[0180] Junginys gaminamas pagal 23 bandyme aprašytą metodiką, iš-skyrus tai, kad vietoj 17 junginio, gauto 22 bandyme, imamas 13 junginys, gautas 32 bandyme.
[0181] BMR: 6= 0,04 (m,6H), 0,05 (s,6H), 0,07 (s,9H), 0,54 (s,3H), 0,80-0,93 (m,24H), 1,06 (d, 3H), 1,00-2,07 (m,24H), 2,19 (m,2H), 2,45 (dd,1H), 2,82 (pl.d, 1H), 3,12 (m,lH), 3,24 (m,2H), 3,55 (m,lH), 4,18 (m,lH), 4,36 (m,lH), 4,86 (m, H), 5,17 (m,lH), 5,99 (d, 1H, J=ll,2), 6,24 (d, 1H, J=ll,2) m.d.
[0182] 3
[0183] Junginys gaminamas pagal 23 bandyme aprašytą metodiką, iš-skyrus tai, kad vietoj 17 junginio, gauto 22 bandyme, imamas 5 junginys, gautas 33 bandyme.
[0184] BMR: 5= 0,05 (s,6H), 0,06 (s,6H), 0,53 (s,3H), 0,85 (d,6H), 0,87 (s, 18H), 1,06 (d,3H), 1,00-1,92 (m,18H), 1,98 (pl.t, 1H), 2,18 (m,2H), 2,44 (dd,lH), 2,82 (pl.d, 1H), 3,18 (m,2H), 3,55 (m,lH), 4,17 (m,1H), 4,36 (m,lH), 4,86 (m,lH), 5,16 (m,lH), 5,99 (d,1H, J=ll,3), 6,24 (d, 1H, J=ll,3) m.d.
[0185] Junginys gaminamas pagal 23 bandyme aprašytą metodiką, iš-skyrus tai, kad vietoj 17 junginio, gauto 22 bandyme imamas 9 junginys, gautas 31 bandyme.
[0186] BMR: 5= 0, 05 ( m, 18H), 0, 53 ( s, 3H), 0, 87 ( m/ 27H), 1, 06 ( d, 3H), 1- 00- 2, 30 ( m, 18H), 2, 44 ( dd, lH), 2, 82 ( pl. d, 1H), 3, 22 ( m, 2H), 3, 57 ( m, 1H), 3, 61 ( t, lH), 4, 18 ( m, lH), 4, 36 ( m, lH), 4, 86 ( m, lH), 5, 17 ( m, 1H), 5, 99 ( d, lH, J=ll, 3), 6, 24 ( d, lH, J=ll, 3) m. d.
[0187] Panaudojant 11 bandyme aprašytą metodiką, kurioje 3, 3- dime-tilalilbromidas pakeičiamas 2- cikloheksiliden- l- brometanu ( 2, 5 g)
[0188] l t
[0189] gaunamas tarpinis junginys III ( R = CH2~ CH=C-( CI^) 4- CH2• Panaudojant šį junginį ( 100 mg) vietoj 4 junginio ir reakciją atlie-kant pagal 12 bandyme aprašytą metodiką, gaunamas 8 junginys.
[0190] 38 paruošiamasis bandymas: 22 junginys ( R 3 = 2 -( 1 - hidroksicikloheksil ) etilas )
[0191] Junginys gaunamas pagal 28 bandyme aprašytą metodiką, vietoj 7- brom- 2- metil- 2- trimetilsililoksiheptano imant 8- brom- 2-metil- 2- trimetilsililoksioktaną.
[0192] Bandyme panaudotas 8- brom- 2- metil- 2- trimetilsililoksioktanas buvo gautas analogiškai, kaip ir žemesnieji homologai, aprašyti mūsų PCT/ DK 89/ 00079.
[0193] BMR: 5 = 0,09 (s,9H), 1,18 (s,6H), 1,2-1,5 (m,8H), 1,85
[0194] Junginys gaunamas pagal 29 bandyme aprašytą metodiką, tik vietoj 18 junginio imamas 19 junginys.
[0195] 1 pavyzdys: 1( S), 3( R)- dihidroksi- 20( R)-( 5'- hidroksi- 5'-- meti1- 1'- heksiloksi)- 9, 10- antr.- pregna- 5( Z), 7( E), 10( 19)- trienas ( 109 junginys) 33 junginys, gautas pagal 4 paruošiamąjame bandyme aprašy-tą metodiką, (60 mg, 0,11 mmol) ištirpinamasetilacetate (0,5 ml) ir pridedama acetonitrilo (5 ml),Po to pridedama 5 % fluoro vandenilio rūgšties tirpalo acetonitrilo/vandens (8:1) mišinyje (0,5 ml), ir tirpalas maišomas azoto atmosferoje 1 valandą. Pridedama etilacetato (50 ml) ir mišinys ekstrahuojamas sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu (10 ml) vandenyje (10 ml), džio-vinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana gryninama chromatografijos būdu (silikagelis; eliuentas - etilacetatas). Gaunamas 109 junginys.
[0196] BMR: 5= 0.56 (s,3H), 1,07 (d,3H), 1,20 (s,6H), 1,10-2,05 (m,24H), 2,15 (pl.d, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,60 (dd, lH), 2,72 (m,1H), 3,20 (m, 2H), 3,57 (m,lH), 4,21 (m,lH), 4,42 (m,lH), 5,00 (pl.s, 1H), 5,32 (pl.s, 1H), 5,99 (d,lH), 6,38 (d,lH) m.d.
[0197] Tas pats junginys buvo gautas, vietoj pradinio 33 junginio naudojant 28 junginį (25 paruošiamasis bandymas).
[0198] 2 pavyzdys: 1 ( S ), 3 ( R )- dihidraksi - 20 ( R )-( 2 '- hidroksi - 3 '-- meti1 - 1 '- butoksi )- 9 , 10 - antr .- pregna - 5 ( Z ), 7 ( E ) y10 ( 19 )- trienas
[0199] 1( S), 3( R)- dihidroksi- 20( R)- 2'- hidroksi- 3'- meti1- 1'- butoksi)-- 9, 10- antr.- pregna- 5( E), 7( E), 10( 19)- trieno ( 34 junginys) ( 80 mg), trietilamino ( 0, 2 ml) ir antraceno ( 50 mg) tirpalas dichlormetane ( 8 ml) apspinduliuojamas šviesa, kurią duoda aukšto slėgio ultravioletinė lempa ( TQ150Z2 tipo, Hanau), 1 valandą. Po to tirpalas nufiltruojamas ir koncentruojamas; produktas valomas chromatografijos būdu ( silikagelis; eliuentas - etilacetatas)
[0200] Mišinio, kuriame yra apie 1:1 2'- epimerų kiekis, gauto laipsniškai jungiant šoninės grandinės raceminius blokus, BMR spektras yra: 5 = 0, 54 ir 0, 56 ( 2s, 3H), 0, 89 ( d, 3H, J=6, 8), 0, 96 ( d, 3H, J=6, 8), 1, 02- 2, 10 ( m, 19H), 2, 30 ( m, lH), 2, 58 ( m, lH), 2, 82 ( m, 1H), 3, 10- 3, 61 ( m, 5H), 4, 21 ( m, lH), 4, 41 ( m, lH), 4, 98 ( m, 1H), 5, 31 ( m, 1H), 5, 98 ( d, 1H, J=ll, 2), 6, 36 ( d, lH, J=ll, 2) m. d.
[0201] 3 pavyzdys: 1 ( S ), 3 ( R )- dihidroksi - 20 ( R )-( 3 '- hidroksi - 3 '-- meti1 - 1 '- butoksi )- 9 , 10 - antr .- pregna - 5 ( Z ), 7 ( E ), 10 ( 19 )- trienas
[0202] 21 junginio ( 35 mg) tirpalas acetonitrile ( 4 ml) ir 40 %-. nis fluoro vandenilio rūgšties tirpalas ( 0, 2 ml) buvo maišomas kambario temperatūroje, azoto atmosferoje 1 valandą, po to pridedama etilacetato, ir mišinys ekstrahuojamas sočiu natrio bikarbo-nato tirpalu, o po to kalcio chlorido tirpalu. Etilacetatinis sluoksnis džiovinamas ir koncentruojamas vakuume, o liekana va- : loma chromatografijos metodu ( silikagelis; eliuentas - etilacetatas). Gaunamas norimas junginys.
[0203] BMR: <5 = 0, 54 ( s, 3H), 1, 12 ( d, 3H), 1, 21 ( s, 3H), 1, 23 ( s, 3H), 1, 35- 2, 20 ( m, 17H), 2, 30 ( dd, lH), 2, 57 ( dd. lH), 2, 81 ( m, lH), 3, 25 ( m, 1H), 3, 44 ( m, lH), 3, 55 ( s, lH), 3, 82 ( m, lH), 4, 21 ( m, lH), 4, 42 ( m, 1H), 4, 98 ( m, 1H), 5, 31 ( m, lH), 5, 98 ( d, 1H, J=ll, 3), 6, 37
[0204] 4 pavįyzdys: 1 ( S ), 3 ( R )- dihidroksi - 20 ( R )-( 4 '- hidroksi - 4 '-- meti1 - 1 '- pentiloksi )- 9 , 10 - antr .- pregna - 5 ( Z ), 7 ( E ), 10 ( 19 )- trienas
[0205] 0, 2 mmol) ištirpinamas etilacetate ( 0, 2 ml) ir energingai mai-šant, pridedama acetonitrilo ( 4, 4 ml). Po to pridedamas 5 % fluoro vandenilio rūgšties tirpalas acetonitrilo/ vandens ( 8:1) mišinyje ( 1, 94 ml) ir azoto atmosferoje ir kambario temperatū-roje reakcijos mišinys maišomas 45 minutes. Apdorojus reakcijos mišinį ( etilacetatas) ir chromatografiškai išvalius ( 35 g silikagelio; eliuentas - 80 % etilacetato tirpalas petrolio eteryje), gaunamas bespalvės alyvos pavidalo reikiamas junginys.
[0206] BMR: S= 0, 54 ( s, 3H), 1, 08 ( d, 3H), 1, 20 ( s, 6H), 1, 05- 2, 50
[0207] ( m, 21H), 2, 59 ( dd, 1H), 2, 81 ( pi. d, 1H) , 3, 25 ( m, 2H), 3, 54 ( m, 1H), 4, 21 ( m, lH), 4, 42 ( m, lH), 4, 99 ( m, lH), 5, 31 ( m, lH), 5, 98 ( d, 1H, J=ll, 3) r 6, 37 ( d, 1H, J=ll, 3) m. d. 5 pavyzdys: 1 ( S ), 3 ( R )- dihidro - 20 ( R )-( 4 '- hidroksi - 4 '-- etil - 1 '- heksiloksi )- 9 , 10 - antr .- pregna - 5 ( Z ), 7 ( E ), 10 ( 19 )- trienas Pagal 4 pavyzdyje aprašytą metodiką, pakeitus 24 junginį 25 junginiu arba 26 junginiu ( 17 arba 27 paruošiamieji bandymai), gautas bespalvės dervos pavidalo norimas junginys.
[0208] BMR: 5 = 0,56 (s,3H), 0,85 (dt,6H), 1,09 (d,3H), 1,47 (pl.kv, 1H), 1,00-2,22 (m, 20H), 2,31 (dd, 1H), 2,61 (pl.d, 1H), 2,83 (pl,d, 1H), 3,25 (m,2H), 3,55 (ra,lH), 4,23 (m,lH), 4,43 (m,lH), 5,00 (m,1H), 5,31 (m,1H), 6,00 (d,lH, J=ll,3), 6,39 (d,lH, J= 11,3) m.d.
[0209] 6 pavyzdys: 1( S), 3( R)- dihidroksi- 20( R)-( 5'- hidroksi- 5'-- eti1- 1'- heptiloksi)- 9, 10- antr.- preqna- 5( Z), 7( E), 10( 19)- trienas
[0210] 29 junginys, gautas 24 paruošiamąjame bandyme, (40 mg, 0,085 mmol) ištirpinamas etilacetate (0,1 ml), pridedama acetonitrilo (2,3 ml), o po to pridedama 5 % fluoro vandenilio rūgšties tirpalo acetonitrilo/vandens (8:1) mišinyje (1,05 ml) ir reakcijos mišinys maišomas azoto atmosferoje ir kambario temperatūroje 40 minučių. Apdorojus reakcijos mišinį (etilacetatu) ir produktą išvalius chromatografiškai (30 g silikagelio; eliuentas - 50 % etilacetato tirpalas petrolio eteryje), gaunamas norimas junginys .
[0211] BMR: 5= 0,56 (s,3H), 0,85 (t,6H), 1,08 (d,3H), 1,45 (kv, 4H), 1,02-2,09 (m, 21H), 2,17 (pl.d, 1H), 2,32 (dd,lH), 2,60 (dd,1H), 2,83 (pl.d, 1H), 3,20 (m,2H), 3,59 (m,lH), 4,23 (m,lH), 4,42 (m,1H), 5,00 (m,lH), 5,31 (m,lH), 6,00 (d,lH, J=ll,3), 6,39 (d, 1H, J=ll,3) m.d. 7 pavyzdys: 1( S), 3( R)- dihidroksi- 20( R)-( 6'- hidroksi- 1'-- heksiloksi)- 9, 10- antr.- pregna- 5( Z), 7( E), 10( 19)- trienas ( 111 junginys) 30 junginys, gautas 23 paruošiamąjame bandyme, (233 mg, 0,3 mmol) ištirpinamas etilacetate (0,6 ml) ir energingai maišant pridedama acetonitrilo (8 ml). Po to pridedama 5% fluoro vandenilio rūgšties tirpalo acetonitrilo/vandens (8:1) mišinyje (4 ml), ir reakcijos mišinys maišomas azoto atmosferoje ir kambario tem-peratūroje 90 minučių. Apdorojus reakcijos mišinį ( etilacetatas) ir produktą išvalius chromatografiškai ( 40 g silikagelio; 80 % etilacetatas petrolio eteryje kaip eliuentas), gaunamas bespal-vės dervos pavidalo norimas produktas.
[0212] BMR: S = 0, 55 ( s, 3H), 1, 07 ( d, 3H), 1, 00- 2, 22 ( m, 24H), 2, 31 ( dd, 1H), 2, 60 ( dd, 1H), 2, 83 ( pl. d, 1H), 3, 22 ( m, 2H), 3, 55 ( m, lH), 3, 64 ( t, 2H), 4, 23 ( m, lH), 4, 43 ( m, lH), 5, 00 ( m, lH), 5, 32 ( m, lH), 6, 00 ( d, lH, J=ll, 3), 6, 39 ( d, lH, J=ll, 3) m. d. 8 pavyzdys: 1 ( S ), 3 ( R )- dihidroksi - 20 ( R )-( 6 '- hidroksi - 6 '-- meti1 - 1 '- heptiloksi )- 9 , 10 - antr .- preqna - 5 ( Z ), 7 ( E ), 10 ( 19 )- trienas ( 112 junginys ) 31 junginio, gauto 29 paruošiamąjame bandyme,( 300 mg) tirpalas ir tetrabutilamonio fluorido trihidratas ( 1, 16 g) maišomas azoto atmosferoje ir 60. °C temperatūroje 60 minučių. Reakcijos mišinys atšaldomas, apdorojamas ( etilacetatas) ir valomas chro-matograf iškai ( 35 g silikagelio; eliuentas - 80 % etilacetato tirpalas petrolio eteryje). Gaunamas bespalvės dervos pavidalo norimas junginys.
[0213] BMR: 5" = 0. 55 ( s, 3H), 1, 07 ( d, 3H), 1, 20 ( s, 6H), 1, 00- 2, 22 ( m, 24H), 2, 30 ( dd, lH), 2, 60 ( dd, 1H), 2, 84 ( pl. d, 1H), 3, 22
[0214] ( m, 1H), 3, 55 ( m, 1H), 4, 22 ( m, lH), 4, 43 ( m, lH), 5, 00 ( m, lH), 5, 32 ( m, 1H), 6, 00 ( d, 1H, J=ll, 3), 6, 39 ( d, 1H, J=ll, 3) m. d.
[0215] 9 pavyzdys: 1 ( S ), 3 ( R )- dihidroksi - 20 ( R )-( 4 '- hidroksi - 4 '--( 1 "- propil )- 1 '- heptiloksi )- 9 , 10 - antr .- preqna - 5 ( Z ), 7 ( E ), 10 ( 19 )-- trienas ( 107 junginys )
[0216] Junginys buvo pagamintas pagal 4 pavyzdyje aprašytą metodi-ką, išskyrus tai, kad vietoj junginio 24, gauto 16 bandyme, buvo paimtas 27 junginys, gautas 34 bandyme.
[0217] BMR: 5= 0, 55 ( s, 3H), 0, 91 ( t, 6H), 1, 09 ( d, 3H), 1, 1- 2, 05 ( m, 25H), 2, 15 ( pl. d, 1H), 2, 32 ( dd, 1H), 2, 60 ( pl. d, 1H), 2, 82 ( m, 1H), 3, 22 ( m, 2H), 3, 56 ( m, lH), 4, 23 ( m, lH), 4, 43( m, lH),
[0218] 5, 00 ( pl. s, 1H), 5, 32 ( pl. s, 1H), 5, 99 ( d, lH), 6, 48( d, lH) m. d.
[0219] 10 pavyzdys: 1 ( S ), 3 ( R )- dihidroksi - 20 ( R )-( 5 '- metil - l '-heksiloksi )- 9 , 10 - antr .- pregna - 5 ( 2 ), 7 ( E ), 10 ( 19 )- trienas ( 108 junginys )
[0220] Junginys buvo pagamintas pagal 4 pavyzdyje aprašytą metodi-ką, išskyrus tai, kad vietoj 24 junginio, gauto 16 bandyme, buvo paimtas 20 junginys, gautas 35 bandyme.
[0221] BMR: 5= 0, 56 ( s, 3H), 0, 86 ( d, 6H), 1, 07 ( d, 3H), 1, 00- 2, 07 ( m, 21H), 2, 16 ( pl. d, 1H), 2, 31 ( dd, lH), 2, 60 ( pl. d, 1H), 2, 82 ( pl. d, 1H), 3, 20 ( m, 2H), 3, 55 ( m, lH), 4, 23 ( m, lH), 4, 43 ( m, lH), 5, 00 ( pl. s, 1H), 5, 32 ( m, 1H), 6, 00( d, lH, J=ll, 3), 6, 39 ( d, lH, J=ll, 3) m. d.
[0222] 11 pavyzdys: 1 ( S ), 3 ( R )- dihidroksi - 20 ( R )-( 4 '- hidroksi - 1 '-- butiloksi )- 9 , 10 - antr .- pregna - 5 ( Z ), 7 ( E ), 10 ( 19 )- trienas ( 104 junginys
[0223] Junginys buvo pagamintas pagal 4 pavyzdyje aprašytą metodi-ką, išskyrus tai, kad vietoj 24 junginio, gauto 16 bandyme, buvo paimtas 23 junginys, gautas 36 bandyme.
[0224] BMR: 5r= 0, 56 ( s, 3H), 1, 10 ( d, 3H), 1, 00- 2, 20 ( m, 19H), 2, 32 ( dd, 1H), 2, 62 ( m, 1H), 2, 84 ( pl. d, 1H), 3, 30 ( m, 2H), 3, 61 ( m, 3H), 4, 22 ( m, 1H), 4, 42 ( m, lH), 5, 00 ( m, lH), 5, 32 ( m, lH), 6, 00 ( d, lH, J=ll, 3), 6, 39 ( d, 1H, J=ll, 3) m. d.
[0225] 12 pavyzdys: 1 ( S ), 3 ( R )- dihidroksi - 20 ( R )-( 2 '-( 1 "- hidrok - sicikloheksil )- etoksi )- 9 , 10 - antr .- preqna - 5 ( Z ) f7 ( E ), 10 ( 19 )- trie - nas ( 103 junginys )
[0226] Junginys buvo pagamintas pagal 4 pavyzdyje aprašytą metodi-ką, išskyrus tai, kad 21 junginys buvo pakeistas 22 junginiu.
[0227] 13 pavyzdys: 1 ( S ), 3 ( R )- dihidroksi - 20 ( R )-( 7 '- hidroksi - 7 '-- metil - 1 '- oktiloksi )- 9 , 10 - antr .- pregna - 5 ( Z ), 7 ( E ), 10 ( 19 )- trienas
[0228] Junginys pagamintas pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką, iš-skyrus tai, kad 31 junginys buvo pakeistas 32 junginiu.
[0229] 106 junginys tirpinamas arachisų aliejuje, kad 1 ml aliejaus būtų 1 mg šio junginio. 10 svorio dalių želatinos šildant sumaišo-ma su 5 svorio dalimis glicerino, 0, 08 svorio dalimis kalio sor-bito ir 14 svorio dalių distiliuoto vandens ir suformuojamos min-kštos želatinos kapsulės, Po to šios kapsulės užpildomos po 100 mikrolitrų 106 junginio tirpalo aliejuje; taigi kiekvienoje kap-sulėje yra po 0, 1 mikrogramą 106 junginio.
[0230] 15 pavyzdys: Dermatologinė pasta , kurioje yra 106 junginys
[0231] 0, 05 g 106 junginio ištirpinama 1 g migdolų aliejaus. Į šį tirpalą pridedama 40 g mineralinės alyvos ir 20 g emulsiją suda-rančio vaško. Mišinys šildomas iki tol, kol pasidaro takus. Pridedama 40 ml karšto vandens ir gerai išmaišoma. Gautos pastos 1 g yra apie 0, 5 mg 106 junginio.
1. Junginiai, kurių formulė I:
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame R yra grupė, kurios formulė II:
3. Junginiai pagal 1 arba 2 punktą f besiskiriantys tuo, kad jie yra gryni diastereoizomerai arba junginių pagal 1 arba 2 punktus diastereoizomerų mišinys.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis pasirinktas iš grupės, į kurią įeina:a) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4'-etil-1'--heks ilokso)- 9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,b) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(6'-hidroksi-1'-heksilok-si)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,c) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(5'-hidroksi-5'-etil-1'--heptiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,d) 1(S),3(R)-dihidroksi-2 0(R)-(5'-hidroksi-5'-meti1-1'--heksiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,e) 1(S),3(R)-dihidroksi-2 0(R)-(5'-meti1-1'-heksiloksi)--9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,f) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4'-(1"-propil)-1'-heptiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas ,g) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4'-meti1-1'--heptiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,h) 1(S),3(R)-dihidroksi-2 0(R)-(3'-hidroksi-3'-meti1-1'--butiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas.
a) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4'-etil-1'--heks ilokso)- 9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,-heks ilokso)- 9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,b) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(6'-hidroksi-1'-heksilok-si)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,c) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(5'-hidroksi-5'-etil-1'--heptiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,-heptiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,d) 1(S),3(R)-dihidroksi-2 0(R)-(5'-hidroksi-5'-meti1-1'--heksiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,-heksiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,e) 1(S),3(R)-dihidroksi-2 0(R)-(5'-meti1-1'-heksiloksi)--9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,f) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4'-(1"-propil)-1'-heptiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas ,g) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4'-meti1-1'--heptiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,-heptiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas,h) 1(S),3(R)-dihidroksi-2 0(R)-(3'-hidroksi-3'-meti1-1'--butiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas.-butiloksi)-9,10-antr.-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas. 5. I formulės junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:a) l(S),3(R)-bis-(tret.-butildimetilsililoksi)-20(S) --formil-9,10-antr.-pregna-5(E) ,7 ( E),10(19)-trieną oksidina deguonimi, dalyvaujant baziniam katalizatoriui, ir gauna 1(S),3(R)-bis-(tret.-butildimetilsililoksi)-9,10-antr.-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-2 0-oną,b) 1(S),3(R)-bis-(tret.-butildimetilsililoksi)-9,10-antr.--pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20-oną redukuoja, pavyzdžiui, natrio borhidridu ir gauna 1(S),3(R)-bis-(tret.-butildimetilsililoksi)^, 10-antr.-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20(R)-olį, c) 1(S),3(R)-bis-(tret.-butildimetilsililoksi)-9,10-antr.--pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20(R)-olį alkilina šarminėse sąlygose šoninės grandinės prijungimui junginiu, kurio formu-lė Z- R 3, kurioje Z yra atskylanti grupe, tokia kaip halogenas, p-toluolsulfoniloksigrupė arba metansulfoniloksigrupė, ir susidaro junginys, kurio formulė III:
6. I formulės junginių ir jų analogų sintezės tarpinis produktas, kuris yra 1(S),3(R)-bis(tret.-butildimetilsililoksi)-9,10-antr.-pregna-5(E), 7 ( E ),10(19)-trien-20(R)-olis.
7. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina vieno arba daugiau I formulės junginių pagal 1 punktą efektyvus kiekis kartu su farmaciškai tinkamais, netoksiškais nešikliais ir/arba pagalbinėmis medžiagomis.
8. Farmacinė kompozicija pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra standartinėje dozuotoje formoje.
9. Standartinė dozuota forma pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad ji turi nuo 0,05 iki 50 g, geriausia nuo 0,1 iki 25 g, I formulės junginio.
10. Junginys pagal bet kurį iš 1-4 punktų, skirtas panaudoti autoimuninių susirgimų, įskaitant cukrinį diabetą, arte-rinę hipertoniją, uždegiminių ligų, tokių kaip reumatinis artritas ir astma, o taip pat ligų, kurioms charakteringa pa-tologinė ląstelių diferenciacija ir/arba ląstelių proliferacija, ir/arba imuninės sistemos disbalansas, gydymui.