[LT] Išradimas priklauso organinės chemijos sričiai ir yra susijęs su biologiškai aktyvaus junginio, turinčio bendrą formulę@@@@@@@@kurioje R1-žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas arba 2,4-difluorfenilas, gavimo būdu. Šis junginys pasižymi priešuždegiminiu aktyvumu ir yra naudojamas medicinoje. Taip pat šis išradimas susijęs su nauju tarpiniu produktu, turinčiu formulę@@@@@@@@@@@@@naudojamu aukščiau minėto junginio II gavimo būde, ir šio tarpinio produkto gavimo būdu. Šis junginys I gaunamas halogeno atomo 7-je padėtyje formulėje III nukleofiliniu pakeitimu@@@@@@@@@@@I-pakeistu piperazinu, turinčiu formulę
[EN]
[0001] Išradimas priklauso organinės chemijos sričiai. ii yra susijęs su biologiškai aktyvaus junginio, turinčio bendrą formulę II
[0002]
[0003] kurioje R: - žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas arba 2 , 4- difluorfenilas, ' gavimo būdu. Šis junginys naudojamas medicinoj*. ir pasižymi priešuždegiminiu aktyvumu„ Jis veikia tiek gramteigiamas, tiek ir gramneigiamas bakterijas. Taip pat šis išradimas susijęs su nauju tarpiniu produktu, naudojamu aukščiau minėto junginio gavimo būde, ir šio tarpinio produkto gavimo būdu.
[0004] Japonų patentuose Nr. 66689/ 1979 ir Nr. 33453/ 1980, taip pat Vokietijos patentuose Nr. 2840910 ir Nr. 3308909 aprašyta junginių, turinčių bendrą formulę II sintezės būdai. Chloro atomo pakeitimas 7- oje padėtyje 1- alki1- 6- fluor- 7- halogen- 4- oksi- l, 4- dihidrochinolin- 3-karboninėje rūgštyje piperazinu aprašytas pavyzdžiui Vokietijos patente Nr. 3308909.
[0005] Artimiausias junginio II gavimo būdas, kuriame atliekama l- alkil- 6- fluor- 7-( 1- piperazinil)- 4- oksi- l, 4-dihidrochinolin- 3- karboninės rūgšties alkilo esterio 3-oje padėtyje hidrolizė yra aprašytas Belgijos patente Nr. 890223.
[0006] Ispanijos patente Nr. 9001782 atskleistas nukleofilinis pakeitimas boro, aliuminio ir silicio chelatuose, tačiau- gautas pakeitimo produktas nebuvo atskirtas ir tuoj pat buvo atlikta biologiškai aktyvaus junginio hidrolizė.
[0007] Artimiausias junginio, kurio bendra formulė I gavimo būdas aprašytas Vengrijos patente Nr. 1505/1987, pagal kuri, boro chelatiniaine komplekse yra atliekamas halogeno atomo 7-je padėtyje nukleofilinis pakeitimas. Pakeitimas atliekamas virš 1D0°C temperatūroje. Šiuo atveju gautas pakeitimo produktas taip. pat nebuvo atskirtas ir tuoj pat buvo vykdoma hidrolizė.
[0008] Tačiau minėtais būdais gauti produktai turi nemažai priemaišų, ' susidaro šalutiniai produktai, taip pat vyksta„boro druskų hidrolizė, kas yra nepageidautina.
[0009] Išradimo tikslas yra surasti toki, sintezės būdą, panaudojant toki, tarpini, produktą, kurių dėka galutiniame produkte sumažėtų priemaišų kiekis, nesusidarytų šalutinių produktų ir nevyktų boro druskų hidrolizė.
[0010] Pirmas išradimo tikslas pasiekiamas 1-pakeistos-6-fluor-4-oksi-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboninės rūgšties, turinčios bendrą formulę II .
[0011] kurioje R: toks pats kaip anksčiau minėtas ir R2 yra žemesnis alikilas arba nebūtinai pakeistas fenilas, hidrolizuojamas šarminėje terpėje irf jei pageidautina, gautas junginys, kurio bendra formulė I yra paverčiamas farmaciškai priimtina, rūgščia prijungimo druska, tokia kaip hidrochloridas arba laktatas ir hidratai. Šarminė hidrolizė atliekama vandeninėje arba vandeninėje-etanolinėje terpėje, pavyzdžiui, šarminio metalo hidroksido tirpale, tokiame kaip 10% KOH arba-10% NaOH, esant nuo 50°C iki užvirimo temperatūrai, geriau, reakcijos mišinio užvirimo-temperatūra.
[0012] Po neutralizacijos rūgštimi, geriau acto rūgštimi, gautas produktas (be papildomo išvalymo) turi mažiau nei 0,5% bendrų priemaišų.
[0013] Kitas išradimo tikslas yra naujas tarpinis produktas, t.y. l-pakeisto-6-fluor-4- oksi-7-(4-pakeisto-l-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksilboro diacetatas, kurio bendra formulė 1, naudotinas kaip pradinė medžiaga minėtame biologiškai aktyvaus junginio, kurio bendra formulė II gavimo būde.
[0014] Dar vienas išradimo tikslas yra gaunamas naujo tarpinio produkto, turinčio bendrą formulę I sintezės būdu, kuriame 1-pakeisto-6-fluor-7-halogen-4-oksi~l,4-dihidrochinolin-3-karboksilboro diacetate, - kurio 'bendra formulė III
[0015] Reakcija vykdoma organiniame tirpiklyje, tokiame kaip piridinasr dimetilsulfoksidas, dimetilformamidas, 1-raetil- 2- pirolidonas, geriau, l- metil- 2- pirolidonas, esant- temperatūrai nuo 0°C iki 40°C, geriau nuo 25°C iki 30°C. Šiose temperatūrose reakcija užsibaigia 1- metil-2- pirolidane kaip tirpiklyje per 10- 15 vai-, nesusidaro šalutinių produktų ir taipogi nevyksta boro druskų hidrolizė.
[0016] Esant reakcijos temperatūrai virš 40°C pastebimas boro druskos skilimas, kuris sparčiai didėja esant padidintai temperatūrai. 3- karboninė rūgštis, kaip šio skilimo rezultatas yra mažiau reakcinga, kadangi nukleofilinis pakeitimas vyksta virš 100°C temperatūroje.
[0017] Qauto produkto, turinčio formulę I atskyrimas yrk labai paprastas, kadangi nusodinimas su alkoholiu yra vykdomas švariai ir nereikalingas papildomas išvalymas. Junginys, turintis bendrą formulę I nauciojamas kaip pradinė medžiaga, junginio, kurio bendra formulė II gavimui atskirtoje formoje arba in situ.
[0018] Visi reagentai yra komerciškai prieinami arba gali būti gauti kaip nurodyta šio išradimo aprašyme.
[0019] Abu išradimo. būdai iliustruojami sekančia reakcijos schema, kur X, Rį ir Rj tokie patys, kaip minėta anksčiau.
[0020] Išradimą labiau detalizuoja žemiau pateikti pavyzdžiai, tačiau jokiu būdu išradimas jais neapsiriboja.
[0021] Pavyzdžiuose naudojamų žymėjimų ir sutrumpinimų iššif ravinv.-.s:
[0022] 5 - cheminio poslinkio reikšmė
[0023] 1.PAVYZDYS, l- ciklopropil- 6- fluof- 4- oksi- 7-( 4-karboetok- si- 1- piperazinil)- 1, 4-dihidrochinolin- 3- karboksilboro diacetatas
[0024] l-ciklopropil-6-fluor-4-oksi-7-chlor-l,4-dihidrochinolin-3-karboksilboro diacetatas (10 g; 0,0244 moliai) ir 1-karboetoksipiperazinas (15,44 g; 0,0977 moliai) suspenduojami 1-metil-2-pirolidone (40 ml) ir 12 vai. maišoma 30°C temperatūroje. Kai reakcija užsibaigia i, reakcijos mišini, prideda absoliutaus etanolio (60 ml) ir 2 vai. maišoma kambario temperatūroje. Gautos nuosėdos nusiurbiamos, plaunamos etanoliu ir džiovinamos vakuume 80°C temperatūroje. Filtratas atšaldomas iki 0-5°C temperatūros ir gautos nuosėdos nusiurbiamos, suspenduojamos i, l-metil-2-pirolidono/etanolio mišini, (2:1) ir mirkomos 2 vai.,
[0025] nusiurbiamos " ir džiovinamos. Produktai apjungiami.
[0026] N
[0027] Gaunamas chromatografiškai švarus l-ciklopropil-6-fluor-4-oksi-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4-dįhįdrochinolin-3-karboksiįk>prp ęĮįaęętitš§ (10f"?5 ę; 83%), lyd.t. 235-240°C.
[0028] 1H BMR spektras (CF3 COOH, TMS) (užrašyta, naudojant prietaisą, veikianti, 300 MHz dažniu) : 5CH2 (eiki' propil) =1, 29 (m, j=8Hz, 2H),
[0029] ^ch2 (ciklopropil)=l,52(m,J=8Hz,2H), SCh3=2, 03 (s, 6H),
[0030] 8C h3 (piperazinil)=3, 42 (m, 4H), 5 ch (piperazinil)=3,74(m,4H),
[0031] 5ch (ciklopropil)=3,73(m,J=8Hz,1H), &0CHr4''2(q, J=8Hz,2H)f
[0032] 5Hg=7,48 m.d. (d, J=8Hz, 1H),
[0033] 6H5=8,08(d, J=14,3Hz,lH) ,
[0034] t
[0035] 1700, 1630, 1480, 1370, 1275, 1240, 1060, 960 cm"1. 2 PAVYZDYS, l- etil- 6- fluor- 4- oksi- 7- ( 4- karboetoksi- l-piperazinil)- 1, 4- dihidrochinolin-- karboksilboro diacetatas l-etil-6-fluor-4-oksi-7-chlor-l,4-dihidrochinolin-3-karboksilboro diacetatas (2,37 g; 0,006 moliai) ir 1-karboetoksipiperazinas ^3,78 g; 0,024 moliai) suspenduojami i, l-metil-2-pirolidoną (9,5 ml) ir maišoma 9 vai. 30°C temperatūroje. Reakcijai pasibaigus pridedama absoliutaus etanolio (19 ml) ir reakcijos mišinys maišomas 2 vai. kambario temperatūroje. Gautas produktas nusiurbiamas, plaunamas etanoliu ir džiovinamas vakuume 803C temperatūroje.• Gautas 1-_*til-6-fluor-4-oksi-7-(4-karboetoksi-l-pipęrazinil)-1, 4-dihidrochinolin-3-karboksįlbore' diacetatas (2,7 g; i7%)? lyd.t. 235-238°C.
[0036] "H BMR spektras (CF3COOH, TMS) (užrašytas naudojant prietaisą, veikianti, 60 MRz dažniu) :
[0037] SCfi3=l,97(t,J=7Hz,3H), 5ch3=2' 4 ( Si 6H) ,
[0038] 5ch, (piperazinil)=4, 0 (m, 8H) ,
[0039] 19r BMR spektras (CF3 COOH, CFC13) (užrašytas prietaisu, veikiančiu 60MHz dažniu):
[0040] 1700, 1635, 1490, 1375, 1285, 1240, 1060, '970 cm"1 .
[0041] 3 PAVYZDYS, l- ciklopropil- 6- fluor- 4- oksi- 7-( 1- piperazinil) - 1, 4- dihidrochinoiin- 3- karbonine rūgštis
[0042] l-ciklopropil-6-fluor-4-oksi-7-(4-karboetoksi-1-piperazinil)-1,4-dihidrochinclin-3-karboksilbcro diacetatas (10 g, 0,0198 moliai) suspenduojamas 10% KOH (18"7 ml) ir 1,5 vai. šildomas užvirimo temperatūroje. Po reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir acto rūgšties pagalba pH nustatomas 7,2-"7,4. Reakcijos mišinys dar maišomas 30 min., nuosėdos nusiurbiamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Gaunamas l-ciklopropil-6-fluor-4-oksi-7-
[0043] (1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboninė rūgštis (5,95 g, 9€%), lyd.t. 256-263°C.
[0044] 4 PAVY2DYS. l- ci) clopropil- 6- fluor- 4- oksi- 7- ( 1- piperazinil) - 1, 4- dihidrochinolin- 3- karboninės rūgš-ties hidrochlorido monohidratas
[0045] l-ciklopropil-6-fluor~4-oksi-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil) -1,4-di_hidročhinolin-3-'-karboksilbor6 diacetatas <3 g, 0,0056 moliai) suspenduojamas 10% KOH
[0046] . (56 ml) ir 1,5 vai. kaitinamas užvirimo temperatūroje. Reakcijai pasibaigus pridedama koncentruotos hCl (8 ml) ir 30 min. kaitinama 80oC temperatūroje. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama etanolio (14 ml)f maišoma dar 30 min., gautos nuosėdos nusiurbiamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos iki pastovaus svorio. Gaunamas 1-ciklopropil-6-fluor—4-oksi-7- (1-pipeirazinil) -1, 4-dihidrochinolin-3"-karbor.inės rūgšties hidrochlorido monohidratas (1,98 g, 92%), lyd.t. 282-288°C. 5 PAVYZDYS. l- etil- 6- fluor-' 4- oksi- 7- ( 1- piperazinil) - 1, 4- dihidrochinolin- 3- karboninė r- ijgštis l-etil—6-fluor-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksilboro diacetatas (1,04 g, 0,002 moliai) suspenduojamas X 10% KOH (16 ml) ir etanoli, (12 ml) ir kaitinama 11 vai. esant mišinio užvirimo temperatūrai. Po to mišinys atšaldomas iki 15°C, 15% EC1 pagalba pH nustatoma 7,2-7,4 ir maišoma šioje temperatūroje dar 30 min. Gautos nuosėdos nusiurbiamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos iki pastovaus svorio vakuuminėje džiovykloje . 100°C temperatūroje. Gaunamas l-etil~6-fluor-4-oksi-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3~karboninė rūgštis (0,6 g, 93%), lyd.t. 218-221°C.
[0047] Tokiu būdu, siūlamajrte išradime yra gautas biologiškai
[0048] aktyvus junginys, turintis bendrą formulę II, kuriame
[0049] r
[0050] halogeno atomo 7-j-e padėtyje pradiniame junginyje 1-pakeisto—6-fluor-7-halogen-4-oksi-l, 4-dihidrochinolin-^-karboksilboTo diacetate, turinčiame bendrą formulę
[0051] III
[0052]
[0053] kuriame X-F arbaCl, Rt toks pats kaip anksčiau minėta, n.ukleofilinis pakeitimas antriniu 'aminu yra atliktas švelnesnėse reakcijos sąlygose, tuo pačiu sumažinant gauto pakeitimo produkto 6-je padėtyje kieki,.
1. 1- Pakeistos- 6- fiuor- 4- oksi- 7-( 1- piperazinil)- 1, 4.-dih. i. drochinolin- 3- karboninės rūgšties, turinčios bendrą formulę II
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pakeitimas vykdomas vandeninėje arba etanolinėje/ vandeninėje terpėje.
3. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pakeitimas vykdomas temperatūrų intervale nuo 50°C iki reakcijos mišinio užvirimo temperatūros.
4. 1- Pakeistai- f luox- 4~ oksi- 7- ( 4- pakeisto- 1 - piperazi-nįl)^ Į, 4dįhįd;rochlnol±n- 3— karboksilboro diacetatas,turintij5._ bendrą formulę I
5. l- Pakeisto- 6- fluor- 4- oksi- 7-( 4- pakeisto- 1- piperazinil)- l, 4- dihidrochinolin- 3- karboksilboro diacetato, turinčio bendrą formulę I
6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad pakeitimas vykdomas organiniame tirpiklyje, tokiame kaip piridinas, dimetilsulfoksidas, dimetilformamidas, l-metil-2 pirolidonas, geriau, 1-metil-2pirolidonas.
7. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad pakeitimas vykdomas temperatūrų intervale nuo 0°C iki 40°C, geriau, nuo 20°C iki 30°C.