[LT] Išradimas susijęs su transdermine terapine sistema, taikoma norint fizostigminu padengti odą, ir susidedančia iš nepralaidaus aktyviai medžiagai išorinio sluoksnio, akytos medžiagos depo, turinčio bent vieną pagalbinę tekstilinės medžiagos komponentę, pasižyminčia kontaktine ir paskirstomąja funkciją, apimančia depą iš visų matricos pusių, ir, šiuo atvėju, atskiriamo apsauginio sluoksnio, matricaturi 10-90 masės procentų polimerinės medžiagos, paimtos iš grupės, sudarytos iš polimerų akrilato ir/arba metakrilato ir hidrintos kanifolijos esterių pagrindu, 0-30 masės procentų plastifikatoriausangliavandenių ir/arba esterių pagrindu. Aktyvios medžiagos depas po pagaminimo turi nuo 15 iki 85 masės procentų fizostigmino tirpalo, kurio koncentracija nuo 0,1 iki 70 masės procentų.
[EN]
[0001] Išradimas susijęs su iransdermine terapine sistema. 4 kuria
[0002] kaip aktyvus komponentas 4eina fizostigminas, ir jos gavimo būdu.
[0003] Fizostigmino panaudojimas Aichaimerio ligos gydymui yra ap-rašytas literatūroje, tačiau medžiagos poveikis skirtingų autorių yra vertinamas skirtingai. Kadangi šis alkaloidas pasižymi dide-liu pirmo praėjimo efektu Cfirst pass effect? - biologinis fizostigmino prasi naivumas vartojant per os sudaro S %, — tai rezulta-tų paklaidos aiškinamos vartojimo variantu įvairove.
[0004] Eksponuotoje VFR DE-GS Nr. 35 28 973 paraiškoje aprašyta k orn-pozici ja. i kuria kartu su f i zosti ami nu Įeina karbomnė ruattis , suvidutim o ilgio grandine; kompozicija gali būti uždedama ant binto, paketo arba kompreso, kurie pritvirtinami perrišant. Sis pritaikymo būdas nėra terapinė sistema, kuriai, numatoma tai. kad bandai a s Cbmdasj, kompresas arba paketas turi rezer vuarini sluok-snį. nepral aidžią apsauginę plėvelę, su perfor aci jonus , arba ne-pr ai aidžią apsauginę f oi gą, o tarp rezervuaro ir odos dedama ne-aprašyta anksčiau difuzinė reguliuojanti sistema. Nei difuzinė reguliuojanti membrana, nei apsauginės plėvelės nebuvo aprašytos anksčiau. Karborunės rūgštys specialiai nurodomos kaip aktyvi transportinė surižanti medžiaga, padedanti vaistui praeiti per odą, nes kitaip nebūtų galima paaiškinti to praėjimo per odos barjerą. Sis tvirtinimas nėra logiškai pagrįstas.
[0005] Patente VFR DE-OS Nr. 36 06 892. nurodytas prolonguotas transder.maiinis C per odą? fizostigmino ir kitų biologiškai aktyvių me-džiagų panaudojimas. Speciali receptūra neišrasta, o priešingai, naudojamasi jau aprašyta receptūra C patentas JAV US-PS
[0006] Nr . 921 . 363} .
[0007] Kartu su nelabai apibrėžtais transderminės terapinės sistemos išpildymo pavyzdžiais nei vienoje iš dviejų anksčiau ekspo-nuotų paraiškų neminimas fizostigmino nestabilumas, apie kurį jau seniai žinoma iš
[0008] /Eber W. , Phara Ztg. 37 , 4S3 /1S38/;
[0009] Herrig F. , Mayer H. , jMh. Chem. 18 , 379 1897;
[0010] Herzig F. , Li eb H. , t en pat 3Q , 285 C1Q18'J;
[0011] Sol voy A. A. , T. Chem. Soc.CLondonD 101 , 978 C1S12D. Nestabi1 urnas dėl greito irimo apriboja fizostigmino panaudo-jima farmacijoje.
[0012] Išradimo uždavinys yra paruošimas fizostigmino arba farmako-logiškai tinkančios fizostigmino druskos, i einančių. į transdermi-nę terapinę sistema, kuri kontroliuojama per 24 valandas išskiria r' i 2os 11 gmi ną arba jo f armakol ogi škai tinkamą, druska ir qarantuo-ja, kad, laikant paruoštą transderminę terapine sistema, nevyks žymus fizostigmino irimas.
[0013] Uždavi nys išsprendžiamas fizostigminą, bent jau. 25 %— tini skiedžiant tirpikliu arba tirpiklių mišiniu, kurie turi būti fi-ziologiškai tinkami ir pasižymėti tokiomis savybėmis, kad ne tik f i zost i gnu nas , bet ir tirpikliai migruotų per matrica,.
[0014] Si uo tirpalu po spaudi mu , kaip, pavyzdžiui, aprašyta eksponuotoje paraiškoje VFR DE —OS Nr.36 29 304, galima padengti teksti— 11 nę paruošą, esančia, ant matricos, kuri turi aktyvų, nepralaidų, esant reikalui, pašalinamą apsauginį sluoksnį.
[0015] Galiausiai t-ekstilinė paruoša, įsotinta tirpalu, ir matrica padengi amos paruoštu dengiamuoju sluoksniu, k ur i s taip pat nepra-1 aidus aktyviai medžiagai. Su specialiu šta.m pavimo instru-mentu, kurio paviršius apvalus ir žymiai didesnis už paruošos, iš nesustos medžiagos, paviršių, iškerpama. Galiausiai ant kraštų be aktyvios medžiagos uždedamas tinklelis.
[0016] Sis būdas yra žinomas ir aprašytas eksponuotoje paraiškoje VFR DE-OS 36 £9 304. Tačiau anksčiau eksponuotoje paraiškoje kaip medžiaga - pavyzdys yra nikotino pagrindas. Kadangi nikotino pagrindas kambario temperatūroje yra skystas, tai šį būdą nelengva adaptuoti. O fizostigminą, reikia įvesti didelės koncentracijos tirpalo pavidalu, o būtent 25 % — nio tirpalo, ir nors kietų vaistinių, formų technologijoje yra paplitęs miltelinių kompo-nentų dozavimas, tačiau pusiau kietų vaistinių formų technologijoje jis absoliučiai nežinomas ir šis klausimas iki šiol nebuvo iškeltas. Tuo pačiu tirpiklis turi atitikti 3 pagrindinius r ei k ai avi mus:
[0017] -turi sąlygoti , kad f i zosti gmi nas . gerai tirpstantis sistemos gaminimo metu, laikymo metu tirptų labai nežymiai.
[0018] Karboninės rūgštys, turinčios daugiau nei ĮO anglies atomų, tenkina šiuos reikalavimus. Maišant f i zosti gmi ną su šiais jungi-mais, didėja tirpumas i r susidaro druskos.
[0019] Faktiškai, visgi, tokios paruošos kambario temperatūroje yra skystos.
[0020] Biologiškai aktyvios medžiagos tirpumas matricoje sumažėjęs C kad pasiekti pak ank amą išsiskyrimą) dėl to, kad 4 matrica įvestas didelis kiekis basinio polimero, pavyzdžiui , kati joninio pobūdžio kopolimero, turinčio di meti 1 ami noeti 1 rnetak n 1 at o ir kitų metakri-i o r- Q g š t i e s ne u t ralių esterių. P o m j. t r i c o s uždėji m o į v y ksta rūgš-tinė - basinė reakcija tarp karboninės rūgšties ir bazinio polimero, dėl ko žymiai sumažėja aktyvios medžiagos t ir pumas.
[0021] Remiantis pateiktais receptūr i m ai s pavyzdžiais, galima teig-ti, kad išsiskyrimo greitis didėja, didėjant bazinio polimero kie-ki ui ma t r i c o j e.
[0022] Schematiškas sistemos sudarymas detaliau gali būti paaiški-namas , remiantis,pridėtomis schemomis.
[0023] Išorinis sluoksnis C43 gali būti sudarytas iš elastingos me-džiagos ir turėti vieną. arba kelis sluoksnius. Medžiagos, kurios naudojamos jo pagaminimui, tai polimerinės medžiagos, tokios kaip polietilenas, polipropilenas, poli eti 1eno-tereftalatas , poliami-das. Kaip medžiagos gali būti naudojamos ir metalinės plokštelės, tokios kaip aliuminio folga, paprasta folga arba folga, padengta polimeriniu substratu C paskutini u atveju /5.--0. Gali būti naudojami ir paviršiaus tekstiliniai dariniai, jei rezervuaro sudėtinės dalys, dėl savo fiziniu ypatumų,, nepraeina pro tekstilinę medžia-gą. Labiausiai tinkamas yra dengiamas sluoksnis C4D sudarytas iš kombinuotos medžiagos, kuris laminatui suteikia patvarumo ir yra barjeras laminalo sudėtinėms dalims. Kartu šiam tikslui tinka plėvelės, apipurkštos aliuminio dulkėmis, arba kombinuotos plė-vei ės.
[0024] Prie dengiamojo sluoksnio C4D yra matrica C15. Laikant fizo-stigminą. keturiolika dienų, jis iš biologiškai aktyvios medžiagos saugyklos C25 pereina į matrica C13 ir įsotina ja, tokiu būdu matrica tampa rezer vuarini u sluoksniu. Matrica sąlygoja sistemos rišlumą. Matrica sudaryta iš bazinio polimero ir, esant reikalui, Įprastų priedų. Bazinis polimeras parenkamas atsižvelgiant į fizo-stigiiiino fizines ir chemines savybes. Pavyzdžiu gali būti šie polimerai: kaučiukas, kaučiuko dariniai, sintetiniai homo-, kopol i - mer ai ar ba bi ok —poli mer ai , poli ak r i 1 o r ūgšt i es esteri s ir jo k o-polimerai. Kaip taisyklė, galima kalbėti apie visus polimerus, kurie naudojami tąsių klijų gamyboje. Jie turi būti fiziologiškai tinkami ir neturi ardyti fizostigmino. Labiausiai tinkami polimerai, kurie yra bi ok —kopol i mer ai stirololo ir 1,3-dieno pagrindu,
[0025] o taip pat poli izobutiienai arba polimerai akriiato ir/arba meta-krilato pagrindu. Iš bl ok — k o pol i mer ų stirolo ir 1,3-dieno pagrin-
[0026] du labiausiai tinkami yra linijiniai stirol -izopren-bl ok kopol i me-rai .
[0027] Iš polimerų akriiato pagrindu labiausiai tinkami yra 2 etil-heksi1-akr i 1ato, vi nilacetato ir akrilo rūgšties, su arba be titano chelatiniu esteriu, akri 1at-polimerai. Kaip metakrilatai tin-kamiausi yra kopolimerai dimeti 1-amino-eti1-metakri 1ato ir metakrilo rūgšties neutralių esterių pagrindu. Kaip kanifolijos esteriai labiausiai naudojami metilo - ir glicerino esteriai.
[0028] Priedų pobūdis priklauso nuo naudojamo polimero ir biologiš-kai aktyvios medžiagos. Pagal funkcijas priedai skirstomi į: plas-ti f ikatori us , padidinto tiršturno agentus, stabilizatorius, medžia-gos - nešėjus, priedus, reguliuojančius difuzinius ir penetraci-nius procesus, arba medžiagas - užpi1dytojus. Nagrinėjamos šiems tikslams, fiziologiškai tinkamos medžiagos žinomos visiems specia-listams.
[0029] Rezervuarinis sluoksnis yra padidinto lipnumo, kuris sąlygo-ja pakankamai ilgą. kontaktą, su oda.
[0030] Tinkamų, pl asti f i kator i ų pavyzdžiais gali būti dikarboninių rūgščių diesteriai, pavyzdžiui di -n-buti 1 -adi patas , o taip pat tr i gl i ceri dai , iš kurių pirmiausiai reiktų pažymėti trigli ceridus , gautus iš kokoso aliejaus ir vidutinio ilgumo grandinės kapri-lo/kaprino rūgšties.
[0031] Tarp matricos C1D ir dengiamo sluoksnio C 43 yra biologiškai aktyvios medžiagos £23 saugykla. Ji susideda iš tekstilimo dari-nio ir f\izostigmi.no tirpalo. Tekstilinis darinys gali būti nuo 20 iki 60 mm diametro apvali paruoša iš neaustos medžiagos Cskai-dulų mišinys. viskozirsis pi uos tas.-'med vi i nė santykiu 50: 30, kai paviršiaus vieneto svoris 40 g/' Ki~ arba 80 . Gal i ma panaudoti ii" kitas tekstilines medžiagas ir kitu diametru.
[0032] Junginiu, turinčiu bent viena rūgšties grupę, tinkamiausios yra aukštesnės riebiosios rūgštys, nes odos sudirginimo, atsiradu-sio dėl rūgščių migracijos, dydis priklauso nuo rūgšties grandinės ilgio. Tinkamos rūgštys yra sviesto rūgštis, i zos teari ni nė rūgš-tis, undec i 1 o r ūgš t i s i r versati k o r ūgš t i s.
[0033] Atskiriamas apsauginis sluoksnis, kuris liečiasi su rezer-vuariniu sluoksniu ir pašalinamas prieš naudojimą., sudarytas iš
[0034] tų pačių, medžiagų, kurios buvo naudojamos dengiamo sluoksnio C 43 gamyboje, tačiau jis turi būti atskiriamas, pavyzdžiui, dėl sili-koninio apdorojimo. Atskiriamu apsauginiu sluoksniu gali būti ir pol i tet raf toreti 1 enas, apdorotas popierius, celofanas, polivmil-chloridas ir kiti.
[0035] Jei siūlomas šiuo išradimu lammatas, prieš uždedant dengia-mą. sluoksnį, bus padalintas į terapi joj e naudojamus formatus Cpileistro gabal ėi i us3 , tai apsauginio sluoksnio formatai, tuo atveju, turės atsikišusius galus, kurių pagalba apsauginis sluoksnis lengvai bus atskiriamas nuo pleistro.
[0036] Dabar smulkiau paaiškinamos gaminimo operacijos. Visų pirma paruošiama matrica C13, kurios sudėtis nurodoma atskiruose recep-tūrini uose pavyzdžiuose. Pašalinus dengiamą, plėvelę, bus padaryta apvali paruoša, iš neaustos medžiagos, ir jos paviršius turi būti 13,72 cm 2. Kaip neaušta medžiaga naudojamas mišinys iš viskozės skaidulų/medvilnės santykiu 70:30, kurio paviršiaus vieneto masė
[0037] 40 gy' m . Paskui iš matricos, uždėjus ant jos paruošų, iškerpamas 2
[0038] stačiakampis, kurio plotas 56 cm . Apvali paruoša ir matrica pa-vaizduotos 1 ir 2 figūrose.
[0039] Dabar panaudojant atitinkamus prietaisus, pavyzdžiui, su la-šine pipete, fizostigminu - 25 %-ni u sviesto rūgštyje ir 35 %-niu undecilo rūgštyje - padengiama neaušta medžiaga. Tikslūs kiekiai nurodomi atskirose receptūrose.
[0040] Po padengimo biologiškai aktyvios medžiagos saugykla C 23 ir matrica C1 3 padengiamos dengi amaj a plėvele C 43 . Dengiamas sluoksnis - tai lipnus sluoksnis iš mult i ak r i 1-k opoli mer o, kuriuo padengta poliesterinė plokštelė 15 /jm storumu. Pašalinus tirpiklį paviršiaus vieneto masė sudaro 30g^mel. Uždėjus dengiama sluoksnį išpjaunamas apvalus 21,23 cfflC dydžio paviršius, taip, kad neaustos medžiagos paruoša, 4sotinta biologiškai aktyvia medžiacja, bus centre Cžiūrėti 3 ir 4 figūras3. Galiausiai kraštai padenaiami tinkleliu ir gauta transderrainė terapinė sistema laikoma 14 die—
[0041] 1 figūroje pavaizduota paruoša iš neaustos medžiagos C 23, ku-ri dedama ant matricos C13. Uždėjus ant matricos C13 paruošą iš neaustos medžiagos C23, bus dedama aktyvios medžiagos skysta kompozicija, dėl ko susidarys .biologiškai aktyvios medžiagos saugykla C23. Galiausiai ant matricos C13 ir biologiškai aktyvios medžia-gos saug2/klos C23 dengiamas apsauginis sluoksnis C 43 . Po to štam-puojama. Kraštai dengiami tinkleliu.
[0042] 3 figūroje skersinis gaminio pjūvis. Iš šių figūrų aiškiai mato-ma biologiškai aktyvios medžiagos saugyklos C23 padėtis matricos C13 atžvi1 gi u i r paskuti nės per dangos C 33 padėt i s po
[0043] 2 — biologiškai aktyvios medžiagos saugykla arba apvali pa-ruoša iš neaustos medžiagos,
[0044] 5 - metalinė plėvelė CfolgaD.
[0045] Matricos paruošimas: 2-etil-heksil-akrilato, vini1 acetato ir akrilo rūgšties, su titano chel ati ni u esteriu, savaimingai susi siuvančio akri 1at-kopolimero 10.91 kg 40 %-nio tirpalo, tir-piklių mišinys C eti 1 acetatas: etanolis: heptanas: metanolis = 64:25:9:23 ir 2,4 kg 50 %-ni o kati joninio kopolimero dimetiami-noeti imetakri 1ato tirpalo ir metakrilo rūgšties neutralus esteris et i i enacetate buvo sumaišyti su 360 g k apr i 1 o/k apr i no rūgšties tri gi iceridais kambario temperatūroje ir maišant. Su atitinkama rakei e gauta kompozicija padengiama ant poii esterinės plokštelės, apipurkštos aliuminio dulkėmis ir uždengiama polimerine plėvele Ciš mažo tankumo polietileno!'.
[0046] 2
[0047]
[0048] Polietileno plėvelė bus pašalinta ir uždėta paruoša iš nesustos medžiagos. Nfeausta medžiaga su lašine pipete įsotinama 12 mg fizostigmino ir 36 mg sviesto rūgšties mišiniu.
[0049] Visi kiti pavyzdžiai ir pavyzdys 1 pateikti lentelėse, esan-čiose priede. Išsiskyrimas "in vitro" nustatytas vandens vonioje kratant 37°C temperatūroje. Kaip akceptorinė terpė naudojamas 100 mi fiziologinio valgomos druskos tirpalo, kuris visiškai pa-keičiamas po 2, 4 ir S valandų. Po 2, 4, S ir 24 valandų koncentracijos nustatomos UF—spektroskopijos būdu.
[0050] Lentelėse pateiktos išsiskyrimo reikšmės atitinka išmatuotų koncentracijų sumas.
[0051] 1 lentelė atspindi susidarymą, ir išsšskyrimą, " in vitro" pa-vyzdžiuose 1- 1U. Pavyzdžiuose naudota ta pati matrica, tačiau padengiamos medžiagos kiekis varijavo; buvo dengiama 25 % fizostig-mi no t i r palu s vi es t o r ūgš t y j e.
[0052] Tuo pačiu buvo nustatyta, kad, didėjant fizostigmino kiekiui Cdaliai}, didėja ne tik absoliutus, bet ir santykinis išsiskyrimas.
[0053] s t i gnu no. ištirpintų 60 mg sviesto rūgšties. Varijuojami matricos procentinė sudėtis ir paviršiaus vieneto svoris CFG!). Matri-c os d uomenys pa t ei k t i 2 i en t ei ė j e.
[0054] ASP - H-etiiheksilak r i iato. vi ni1 acetato ir akriio rūgšties,
[0055] su titano cheiatimu esteriu, savaimingai susi siuvanti s kopolimeras, naudojamas kaip susi uvimo medžiaga;
[0056] ASP0 C_- - 2-eti1heksi1 ak ri 1ato, vinilacetato ir akrilo rūg~šties
[0057] savai mingai nesusi siuvanti s akrilat-kopoli meras;
[0058] SP - kopol i raerizatas di meti 1 ami noeti 1 met-akr i 1 ato ir metakri—
[0059] lo rūgšties neutralaus esterio pagrindu;
[0060] TriG - kapri 1 o/kapr i no rūgšties trigliceridai ;
[0061] K. E. — kanifolijos dervos rūgšties esteris su glicerinu.
[0062] XXI U-XXXI pavyzdžiuose dozuojamas f i zos ti grni nas po 20 mg, su-maišytų su 37 mg undecilo rūgšties. Varijuojami matricos procenti-nė sudėtis ir paviršiaus svoris; matricos duomenys pateikti 3 len-telėje.
[0063] 5 ir 6 figūros parodo išsiskyrimo pobūdį "in vitro" XXX pa-vyzdyje. Kadangi išskirti kiekiai, išreikšti priklausomybe nuo kvadratinės šaknies iš laiko, - kaip beveik visuose pavyzdžiuose - sudaro tiesę, todėl galima tvirtinti, kad buvo sukurta sistema,
[0064] kuri reauliuojani matricą kontroliuotai "atiduoda" biologiškai aktyvią, medžiaga, taip, kad išpildomi Chigučio modelio r ei kai a-vi mai.
[0065] Žinoma, kad pagal išsiskyrimą buvo nustatytas karboninių rūgščių, ir bazinio polimero moliarinis santykis. Galima paminėti, kad išsiskyrimas tuo didesnis, kuo maliau buvo įvesta rūgšties ir kuo daugiau basinio polimero. Išsiskyrimas tuo didesnis, kuo ma-žiau po išlaikymo sistemoje yra nedisocijuotos rūgšties; kadangi undecilo rūgšties naudojamas moliarinis kiekis magesnis. nei sviesto rūgšties, todėl esant tai pačiai matricai pavyzdys su undecilo rūcistimi f" i zosli qmi no išskiria daugiau, nei pavyzdys su sviesto rūgštinu. Fr akci onuo j ant pl asti f i kator i u galima padernons — cesui "įn. vitro".
1. Transderminė terapinė sistema, sudaryta iš nepralaidaus aktyviai medžiagai dengiamo sluoksnio, lipnaus rezer vuar ini o sluoksnio ir, esant reikalui, atsiskiriančio apsauginio sluoksnio, naudojama fizostigminų veikti oda, besiskirianti tuo, kad rezervuarinio sluoksnio 10-90 masės % sudaro polimerinė me-džiaga, paimta iš grupės, sudarytos iš blok-kopolimerų stirolo ir 1 ,3-dieno pagrindu, pol i i zobut i 1 enų, akrilinių i r/arba metakrili-nių polimerų, pagrindu ir hidrintos kanifolijos esterių;^ iki 30 ma-sės % sudaro pi a2t i f i kat or i us angį i avandem 1 i ų. ir ••"arba ezt&rių pagrindu. o aktyvios medžiagos depas po paruošimo turi nuo i5 iki SS masės % fizostigmino tirpalo, kurio koncentracija yra nuo 0,1 iki 70 masės %.
2. Transder nu nė terapinė sistema pagal p. 1 , besi ski — r i a n t i tuo. kad polimerinė medžiaga yra <2-eti 1 heksi 1 aknl a-to, vi ni 1 acetato, akrilo rūgšties su titano chelatiniu esteriu, savaimingai susi siuvantis akri1at-kopoli meras.
3. Transderminė terapinė sistema pagal p. 1 , besiskirianti tuo. kad polimerinė medžiaga yra 2-eti 1 heksi 1 akri 1 a-to. vi nil acetato ir akrilo rūgšties savaimingai nesusi si uvant i s a k r 11 a t -k opol i mer as.
4. Transderminė terapinė sistema pagal p. 1 , besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga kaip polimerą metakri - latų pagrindu turi di meti 1 ami noeti 1 met akr i 1 at o ir rnekrilo rūgš-ties esterių pagrindu kopolimerą,.
5. Transderminė terapinė sistema pagal p. 1 , besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga kaip hi drintos kani fo-lijos esterį turi jos metilo esterį.
6. Transderminė terapinė sistema pagal p. 1, besi ski — r i a n t i tuo, kad polimerinė medžiaga kaip hi drintos kani fo-lijos esterį turi jos glicerino esterį.
7. Transderminė terapinė sistema pagal p. 1 » besi ski — r i a n t i tuo, kad rezervuarinis sluoksnis kaip plastifi kate-rių turi oktilcikloheksaną,.
8. Transderminė terapinė sistema pagal p. 1, besi ski - r i a n t i tuo, kad rezervuarinis sluoksnis kaip plastifikato-rių turi di-n-buti 1 adipatą.
9. Transderminė terapinė sistema pagal p. 1 , besiskirianti tuo, kad rezervuarinis sluoksnis kaip plastifikato-rių turi trigliceridus.
10. Transderminė terapinė sistema pagal p. 1 . besi ski — r i a n t i tuo, kad rezervuannis sluoksnis kaip pl asti f i kator i ų t ur i i 2 opr opi 1 mi r i s t atą.
11. Transderminė terapinė sistema pagal p.1, b e s i s k i — r i a n t i tuo, kad aktyvios medžiagos depe fizostignu no tirpalo tirpiklis yra junginys mažiausiai su viena rūgšties grupe.
12. Transderminė terapinė sistema pagal p. 11 . besiskirianti tuo, kad junginys mažiausiai su viena rūgšties grupe yr a k ar boru nė r ūgš t i s.
13. Tr ansder mi nė terapinė si s tema pagal p. 12, besiskirianti tuo, kad karboninės rūgštys apima sviesto ir undeci-1 o rūgš t i s.
14. Transderminė terapinė sistema pagal p. 12, besiskirianti tuo, kad karboninės rūgštys apima oktodekano rūgštis.
15. Transderminė terapinė sistema pagal p. 12, besiskirianti tuo, kad karboninės rūgštys apima versatiko rūgštis.
16. Transdermi nės terapinės sistemos gavimo būdas pagal p. 1 , besiskiriantis tuo, kad fizostigminų arba jo farma-kologiškai tinkamos druskos tirpalu dengia tekstilin^ medžiagą, kuria deda ant atitinkamai paruoštos, lipnios, esant reikalui, ir su apsauginiu sluoksniu matricos, be to matrica ir aktyvios me-džiagos depas turi dengiamą, sluoksnį.