[LT] Naujų tienopirano darinių, turinčių bendrą formulę, kurioje R yra vandenilis arba -CN, -CHO, CH=NOH, -CONH2 arba -COOR1 grupė;@R1 yra (C1-C4)-alkilo radikalas ir n yra sveikas skaičius 3,4 arba 5, gavimo būdas ir taip pat jų panaudojimas gydymui ligų, kurias galima išvengti aktyvuojant membranų -K+-kanalus, kaip, pavyzdžiui, aukštą kraujo spaudimą ir astmą.
[EN]
[0001] Šis išradimas priskiriamas naujų tienopirano darinių gavimo būdui ir jų panaudojimui kaip vaistų lygiųjų raumenų mem-branų K+-kanalų aktyvacijai.
[0002] Iš Europos patento EP-A007 6075 žinomi 4-toje padėtyje N-cikloalkanu pakeisti benzopiranai, mažinantys kraujo spaudi-mą.
[0003] Taip pat buvo nustatyta, kad tienopirano dariniai pasižy-mi geresniu farmakologiniu veikimu palyginus su junginiais, siūlomais Europos patente EP-AOO76075 ■
[0004] Tokiu būdu išradimo objektu yra naujų tienopirano dari-nių, turinčių bendrą formulę I,
[0005]
[0006] kur
[0007] R yra vandenilis arba .-grupė: -CN, -CHO, -CH=NOH, -COUH.
[0008] gavimo būdas, kuris pasižymi tuo, kad junginys, turintis ben-drą formulę III,
[0009]
[0010] kur "n" turi anksčiau nurodytas reikšmes, inertiniame organinia-me tirpiklyje, esant mažiausiai 2 ekvivalentams stiprios, ne-nukleofilinės bazės, ir tam tikrais atvejais gautą tokiu būdu racematą skirsto \ enantiomerus.
[0011] Junginiai, turintys formulę I, yra chiraliniai. Šis išra-dimas apima tiek racematus, turinčius formulę I, tiek ir jų enantiomerus.
[0012] Ypač tinkami atskiri junginiai yra šie: 6, 7-dihidro-5, 5-dime til-6-lxidroksi-trans-7-(2-okso-l-pirolidinil )-5H-tieno|^3, 2-bį piran-2-karbonitrilas ir trans-6, 7-dihidro-5, 5-dime til-6-h.idroksi-7-(2-okso-l--pirolidinil)-5H-tieno 3,2-b piran-2 karboninės rūgšties amidas.
[0013] Šiame aprašyme naudojamas išsireiškimas (G1~ C4)-alkilas reiškia sočiųjų angliavandenilių, turinčių linijinę arba šakotą grandinę, sudarytą iš 1 - 4 anglies atomų, radikalus, kaip, pa-vyzdžiui: metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobu-tilas, tretinis butilas.
[0014] Junginių, turinčių formulę III, reakcija su formulę IV tu-rinčiais junginiais vykdoma inertiniame , sausame tirpiklyje, kaip, pavyzdžiui, dimetilformamide arba dimetilsulfokside. Tirpiklio kiekis nėra apsprendžiantis, jeigu naudojamas absoliutus, bevandenis tirpiklis- Tačiau, jei tirpiklyje yra likę vandens pėdsakai, tuomet naudojamo tirpiklio kiekis turi būti kaip galima mažesnis, kad dar būtų įmanoma gerai atlikti reagentų sumaišymą.
[0015] Vykdant reakciją, bendrą formulę III turintis junginys iš-tirpinamas tirpiklyje ir pridėjus 1-3 ekvivalentus, geriau esant nedideliam pertekliui, stiprios, nenukleofilinas bazės, kaip, pavyzdžiui, šarminio metalo hidrido arba šarminio metalo trimetilsilanolato ir sumaišoma su jais. Be to, bazė ištirpinama tame pačiame tirpiklyje arba šarminių metalų hidridų atveju parafino alyvoje. Reakcijos temperatūra yra nuo 0 iki 40 °C, be to, geriausia yra kambario temperatūra. Maišoma nuo 5 minučių iki vienos valandos iki epoksido susidarymo užbaigimo. Po to palaipsniui pridedama 1—3 ekvivalentai , geriau nuo 1,2 iki 1,'6 ekvivalento junginio, turinčio bendrą formulę IV, gal būt ištirpinto tame pačiame tirpiklyje, ir , mažiausiai, sekantį ek-vivalentą, geriau nuo 1,2 iki 1,6 ekvivalento, anksčiau nurodytos
[0016] Padidintas bazės perteklius nėra kenksmingas faktorius: praktiniu požiūriu stengiamasi, kad bendras bazės kiekis neviršy-tų 4 ekvivalentų. Reakcijos temperatūra yra nuo 0 ° iki 50 °C ribose, geriau kambario temperatūra. Reakcijos trukmė yra nuo 1 ifci 6 valandų, be to reakcija ilgiau vyksta, esant žemesnei temperatūrai-
[0017] Pasibaigus reakcijai, reakcijos mišinys neutralizuojamas silpna rūgštimi, geriau ledine acto rūgštimi, arba paliekamas
[0018] silpnai rūgščiu. Toliau apdorojimas vykdomas kiekvienam specialistui įprastais metodais,—kaip, pavyzdžiui, ekstrahavimu, nusodini-mu arba perkristalizacija. Nurodytoje reakcijoje, jei nebuvo naudojami švarūs pradiniai enantiomerai, susidaro racematas. Šis produktas gali būti padalintas įprastais specialistui metodais, pavyzdžiui, analogiškai J.M. Evans et ai-, Ghem., 29, 2194 (1986).
[0019] Be tOj tai atliekama tokiu būdu: su švariu enantiomeru c^-metilbenzilizocianatu gaunama uretano diastereomerinė pora." Šis produktas padalinamas kristalizacijos būdu arba naudojant kolonė-lių chromatografiją, ir uretano grupė vėl pašalinama, redukuojant su trichlorsilanu, esant trietilaminui.
[0020] Bendrą formulę III turintys junginiai gali būti gauti, panaudojus kaip pradinį junginį, junginius, turinčius formulę V, pagal žemiau pateiktą reakcijos schemą ir duotais pavyzdžiuose įprastais specialistui cheminiais metodais.
[0021] Junginiai, turintys formulę IV", yra žinomi literatūroje,ir jų galima nusipirkti.
[0022] Nauji, formulę I turintys junginiai aktyvuoja lygiųjų rau-menų membranų K kanalus in vivo ir in vitro modeliuose.
[0023] Šių farmakologinių savybių pagrindu naujieji junginiai pa-naudojami patys arba raižinyje su kitais aktyviais junginiais kaip vaistai galeninėse vaistinėse formose nuo susirgimų, kuriuos su-švelnina arba išgydo aktyvuojant membranų K^-kanalus, kaip, pa-vyzdžiui, aukštą kraujo spaudimą arba astmą.
[0024] Formulę I turintys junginiai skirti naudoti žmonėms ir var-tojami įprastais būdais, kaip, pavyzdžiui, oraliniu ar parentera-liniu būdu.
[0025] Dažniausia jie naudojami oraliniu būdu, be to paros dozė yra apie nuo 0,1 iki 100 mg/kg kūno svorio, geriau nuo 0 , 2 iki 20 mg/kg kūno svorio. Priklausomai nuo bedros būsenos ir paciento amžiaus, ligos rūšies ir pasireiškimo pobūdžio gydantysis gydy-tojas gali išrašyti atatinkamą formulę I turinčios substancijos dozę , kuri yra didesnė arba mažesnė negu nurodytoji anksčiau.
[0026] Jei siūlomoji substancija naudojama profilaktikai, tai iš-rašomos dozės yra tokiose pat ribose, kaip ir dozės, skirtos gydymui. Profilaktikos atveju tinkamesnis yra taip pat oralinis var-tojimo būdas.
[0027] Formulę I turintys junginiai gali būti naudojami kaip vaistai vieni arba kartu su kitomis farmaciškai veikliomis substancirr. jomis, be to, formulę I. turinčių junginių kiekis yra nuo 0,1 iki 99$>■ Be to, farmaciniai veiklūs junginiai yra mišiniai, turintys 'atitinkamas inertines, pagalbines medžiagas ir/arba medžiagas-ne-šėjas arba skiediklius, pavyzdžiui, farmaciniai , tinkami skiedik-liai yra želatina, gumiarabikas, pieno cukrus, krakmolas, magnio stearatas, talkas, augaliniai aliejai, polietilenglikolis, vazeli-nas ir t.t. Farmaciniai preparatai gali būti paruošti kieto pavidalo, pavyzdžiui, tabletės, dražė, žvakės, kapsulės ir t.t., skys-to pavidalo, pavyzdžiui, tirpalai, suspensijos arba emulsijos ar-ba mišiniai su sulėtintu veiklios medžiagos išsiskirimu. Tam tikrais atvejais jie sterilizuojami ir turi pagalbinių medžiagų, kai]: pavyzdžiui,: konservantų, stabilizatorių arba emulsiklių, druskų osmotinio slėgio pakeitimui ir t-t.
[0028] Būtent, farmaciniai preparatai gali turėti siūlomus junginius kombinacijoje su kitomis terapiškai vertingomis medžiagomis. Siūlomi junginiai su šiais farmaciniais preparatais, pavyzdžiui, kartu su anksčiau išvardintomis pagalbinėmis medžiagomis arba me-džiagomis-nešėjais arba skiedikliais, gali būti paruošti kombi-nuotų preparatų pavidalu.
[0029] 1 pavyzdys
[0030] T rans- 6. 7- diiiidro- 5, 5- dime tilr 6- hidroksi- 7-( 2- okso- l- pirolidil)-
[0031] l 10,2 g (35,4 mmol) trans-6-brom-6,7-dihidro-5,5-diroetil-7 -hidroksi-5H-ti8no[3, 2-bj piran-2-karbonitrilo 50 ml dimetilsulfoksido prilakinama kambario temperatūroje 16,3 g (38,0 mmol) 26,2$-nio natrio trimetilsilanolato tirpalo dimetilsulfokside. Po 20 minučių maišymo prilašinama 4,3 g (50,3 mmol) 2-pirolidono ir
[0032] po to prilašinama 21,5 g (50,1 mmol) silanolato tirpalo. Po 2,5 vai. prilašinaraa taip pat 3,7 g (62,0 mmol) ledinės acto rūgšties. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp 150 ml vandens ir 100 ml etilo acetato, fazės atskiriamos, ir iš vandens ekstrahuojama (4x50 ml) etilace ta tu-
[0033] Organinės fazės sujungiamos ir džiovinamos natrio sulfatu/ak-tyvuota anglimi, filtruojama, tirpiklis nugarinamas, lieka 8,3 g oranžiniai rudos, pusiau kristalinės masės, kuri kristalinama iš etilacetato. Nufiltravus ir išekstrahavus tirpalą ^2x15 ml] šaltu etilacetatu, lieka 5 g geltonų kristalų, kurie perkristalinami iš etanolio/aktyvuotos anglies.
[0034] Pradinis produktas gali būti gautas šiuo būdu.:
[0035] 95,0 g (0,75 mol) 3-hidroksi-tiofen-karbaldehido, 380 g (3,71 mol) acto rūgšties anhidrido ir 61,0 g (0,74 mol) bevandenio natrio acetato kaitinama 28 valandas iki virimo temperatūros. Reakcijos metu alyvos vonios temperatūra palaikoma ne žemesnė negu 170 °C. Mišinys nugarinamas iki sajisumo, likę 240 g užpilami 500 =1 eterio ir neutralizuojama 600 nl sotaus kalio iaidrokarbonato tirpa-lo. Mišinys filtruojamas per " Hyflo" ir nufiltruota liekana ekstra-
[0036] huojama [5x100 ml) karštu etilacetatu. Visa gauta organinė fazė pra-plaunama 100 ml vandens.
[0037] Organinis tirpalas džiovinamas natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojamas ir nugarinamas iki tirštos konsistencijos, filtruojama ir nufiltruotas nuosėdas ekstrahuojama 2x60 ml šalto etilacetato. likę '74,0 g šviesiai rudų kristalų perkristalinarai iš acetanitrild/aktyvuotos anglies.
[0038] Išeiga: 68,2 g šviesių smėlio spalvos kristalų (60,5 % teorijos), lyd. t.: 117 - 119 °G, skyla (acet&nitrilas).
[0039] l 370 ml (1,11 mol) 5 N: ..magnio m e tilbromido eteryje pri-lašinamas tirpalas 65,0 g (0,43 mol) 5H-tieno £ 3, 2-b) piran-5-ono 650 ml tetrahidrofurano per 35 minutes taip, kad susidarytų fleg-ma. Maišoma 30 min. Reakcijos mišinys išpilamas į 1 litrą 25^-nio amonio chlorido tirpalo ir 600 g ledo mišinį, fazės išsiskiria,
[0040] ir vandens fazė ekstrahuojama 3x200 ml eterio. Gautos 1 organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama, ir tirpiklis nugarinamas. Likę 98 g raudonai rudos alyvos ištir-pinami 600 ml benzolo ir kartu su 60 g silikagėlio kaitinama de-hidratoriuje 7 0 minučių iki virimo temperatūros.
[0041] Silikag9lis nufiltruojamas, pilnai išplaunamas metanoliu, filtratas džiovinamas natrio sulfatu, filtruojama ir tirpiklis nugarinamas, likę 74,5 g rudos alyvos dalinai kristalinami iš diizopropilo eterio, filtruojama, filtz'atas vėl nugarinamas , ir liekana (63 g) gryninama kolonėlių chromatografijos būdu (PE :
[0042] Virimo temperatūra: 60 -65 °C / 16,0 mbar.
[0043] Į 27, 0 g (0,27 raol) diizopropilaraino 100 ml te trahidrofura-no prilašinama - 40 °G temperatūroje 96 ml (0,24 mol) 2,5 N bu-tillicio n-heksane. Sv is tirpalas -40 QC temperatūroje sumaišomas . bu 29,1 g (0,18 mol) 5,5-dimetil-5H-tieno £ 3, 2— bjpirano 330 ml tetrahidrofurano, ir mišinys laikomas 2 vai 0 °C temperatūroje. Tamsiai rudas tirpalas -50 °G temperatūroje reaguoja su 19,5 g (0,27 mol) dimetilformamido 80 ml tetrahidrofurano. Reakcijos mi-šinys paliekamas stovėti iki sušils iki kambario temperatūros, išpilamas į 1 litrą ledinio vandens, ir 2 N druskos rūgštimi nustatomas pH = 4. Pazės išsiskiria, vandens fazė ekstrahuojama 3x100 ml eterio, apjungtos organinės fazės plaunamos 100 ml vandens, džiovinamos natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, nufiltruoja-ma^ir nugai-inamas tirpiklis.
[0044] likę 45 g tamsiai rudos alyvos buvo valomi kolonėlių chromatografijos būdu (PE : EE = 8 : 1, 200 g KC60).
[0045] Gauta oranžinė alyva kristalinama iš diizopropilo eterio, filtruojama ir ekstrahuojama 2x35 ml ledinio diizopropilo eterio .
[0046] Lyd. t.: 58 - 60 °C, skyla (diizopropilo eteris).
[0047] Į 9,0 g (138 mmol) hidroksilamino hidrochlorido tirpalą 70 ūjI metanolio ir '7,74 g (138 mmol) kalio hidroksido pridedama 18, 4-5 g (95 mmol) 5, 5-dimetil-5H-tieno(ji» 2-bJ piran-2-karbaldehido, be to, nustatomas pH = '7- Po 30 min. maišymo kambario temperatūro-je nugarinamas tirpiklis 30 °C temperatūroje, ir liekana paskirsto-ma tarp 100 ml vandens ir 100 ml metileno chlorido. Fazės išsiski-ria, vandens fazė ekstrahuojama 3x60 ml metileno chlorido, apjungtos organinės fazės praplaunamos 40 ml vandens, džiovinamos natrio sulfatu, filtruojama ir tirpiklis nugarinamas. Lieka 26,0 g
[0048] liekana, kuri kaitinama - - ml acto rūgšties anhidrido iki virimo. Tirpiklis nugarinamas vakunn, ir ant liekanos užpilama 7 0 ml eterio. Fazės išsiskiria, vandens fazė ekstrahuojama 3x30 ml eterio, Sujungtos organinės fazės praplaunamos natrio karbonato tirpalu, išdžiovinamos natrio-sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama,ir nugarinamas tirpiklis.
[0049] Lyd. t. : 73 - 75 °C (petrolio eteris).
[0050] T rans- 6- brom- 6, 7- dihidro- 5, 5- dimetil- 7- hidroksi- 5H- tiQnoC3, 2- bj
[0051] l 11,0 g (57,5 mmol) 5, 5-dimetil-5H-tienof~3, 2-b]piran-2-karbonitrilo tirpalą 100 ml dimetilsulfoksido pripilama 2,1 g vandens (117 mmol) ir 20,5 g (115 mmol) N-bromsukcinimido.
[0052] 250 ml vandens ir 150 ml etilo acetato, vandens fazė įsotinama NaCl. Fazės atsiskiria. Vandens faze ekstrahuojama 3x50 ml etilo
[0053] acetato. Gautos organinės fazės praplaunamos 2x7 0 ml sotaus kalio hidrokarbonato tirpalo ir 50 ml vandens- Organinis tirpalas džiovinamas natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama, ir nugarinamas tirpiklis.
[0054] 2 pavyzdys
[0055] Trans- 6, 7- dihidro- 5. 5- dime til- 6- hidroksi- 7-( 2- okso- l- pirolidinil)■
[0056] l 2,0 g (6,9 mmol) trans-6-brom-6,7-dihidro-5,5-dimetil--7-hidroksi-5H-tieno[[3, 2-bj piran-2-karbonitrilo 10 ml dimetilsulfoksido patalpinama 0,32 g (7,20 mtnol) 55 #-nio natrio hidrido dispersijos parafino alyvoje kambario temperatūroje. Po 7 0 minu-čių pridedama 0,85 g (10,0 mmol) 2-pirolidinono ir po to 0,4-4 g (10,0 mmol) natrio hidrido dispersijos. Po 45 minučių reakcijos mišinys praskiedžiamas 25 ml vandens ir 0,5 ml ledinės acto rūgš-ties. Iškritę kristalai nufiltruojami, ir ekstrahuojama 2x5 ml ledinio petrolio eterio. Gauti šviesūs smėlio spalvos kristalai perkristalinami iš metanolio/dimetilformamido.
[0057] Racemato padalinimo schema duota žemiau:
[0058] 1- Racercinio 2- ciano- 5, 7- dihidro- 7-( 2- okso- l- pirolidinil)- N --/( 1- fenil )- e tiI/- 5H- tienoC3, 2- bĮ piran- 6- karbamato gavimas
[0059] 4,5 S (15.4- mmol) rac.-6,7-dihidro-5,5-dimetil-6-hidroksi--7-( 2-okso-l-pirolidinil )-5H-tieno £ 3, 2-b] piran-2-karbonitrilo suspenduoja toluole su 2,49 S (16,9 mmol) /S/-/-/-oC-metilbenzil-izocianato ir kaitina iki virimo.
[0060] Po 70 vai- reakcija pasibaigia, ir dabar jau skaidrus tirpalas nugarinamas iki sausos substancijos. Likę 6,85 g geltonų kristalų perkristalinami iš acetono ir aktyvuotos anglies-Išeiga : 5,31 g bespalvių kristalų (78,5 % teorijos).
[0061] Padalinimas vykdomas kolonėlių chromatografijos metodu, be to gautos mišrios frakcijos vėl atitinkamai dalinamos.
[0062]
[0063] b) 2. Frakcija: /-/-6-Ciano-6,7-dihidro-7-(2-okso-l-pirolidinil)-N—/(1-fenil )-etil/-5H-tieno[_3, 2-b] piran-6-karbamatas.
[0064] Atatinkamai, 1,4 g (3,2 mmol) padalinto diastereomero ištir-pina azoto atmosferoje 12 rol toluolo su 0,65 g (6,4 mmol) trietil-amino. 4 0 °C temperatūroje prilašinama 0,87 g (6,4 mmol) trichlor-silano ir 3 vai maišoma toje pačioje temperatūroje. Per naktį mai-šoma kambario temperatūroje.
[0065] Į reakcijos mišinį pripilama 1,5 ml metanolio ir ši^mišinys laikomas 15 min 80 °G temperatūroje, atšaldoma ir nufiltruojamas 'iškritęs amonio chloridas.
[0066] Pašalinus tirpiklį, gautas produktas gryninamas chromatografijos metodu ( 70 g silikagelio KC69, eliuatas - etilo acetatas).
[0067] a) /+/ trans-6,7-diiiidro-5, 5-dimetil-6-iiidroksi-7-(2-okso-l-pirolidinil )-5H-tieno [3, 2-b2piran-2-karbonitrilas.
[0068] b) /-/ Trans-6, 7-dihidro-5 , 5-dime til-6-hidroksi-7-(2-okso-l-piro~ lidinil)-5H-tieno 3,2-b piran-2-karbonitrilas.
[0069] 1 pavyzdyje gautos substancijos poveikis nemiagančios,spon-taniškai hipertenzinės žiurkės kraujo spaudimui. Tyrimai buvo atlikti, panaudojus spontaniškai hipertenzines žiurkes (firma- "Ma-aorin", Šveicarija, 245 - 395 g). Bandomieji gyvuliukai turėjo kateterį, įvestą į miego arteriją, kuris buvo sujungtas su kei-tikliu (firma "Statham") kraujo spaudimui matuoti. Duomenys buvo apdoroti širdies-kraujagyslių sistemos analizatoriuje ir užrašyti savirašiu "Watanabe • WR 3101-4".
[0070] Junginys, gautas 1 pavyzdyje, buvo ištirpintas 10 jt-iniame alkoholio tirpale ir injekuotas į stuburgalinę veną arba duotas oraliniu būdu. Kontrolei buvo įvestas tirpiklis be testinės substancijos. Poveikis kraujo spaudimui buvo registruojamas iki 1 vai., injekavus į veną, ir iki 3 valandų po substancijos įvedimo oraliniu būdu. Su kiekviena koncentracija buvo atlikti 4-5 bandymai. Iš tokiu būdu gautų reikšmių tiesinės regresinės analizės metodu buvo išskaičiuota reikšmė (dydis, sumažinantis diastolinį spaudimą 20 fc ).
[0071]
[0072] Iš šių dydžių išskaičiuojama ED^ i.v. - apie 15,5 mkg/kg ir ED Q P-°- ~ apie 90,4 mkg/kg.
[0073] Buvo kartojamas 4 pavyzdys, bet kaip testinė substancija buvo naudojamas chromą kalima s (3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroksi-trans-4~/2-okso-l-pirolidinil/-2H-benzo [bj piran-6-karbonitrilas tinkamiausia medžiaga iš Europos patento EP-A007 6 075) •
[0074]
[0075] Iš šių duomenų buvo gauta ED?? i.v. - apie 19,4 mkg/kg ir ED^0p.o. apie 213,4 mkg/kg.
1. Tienopiranų, turinčių formulę