[LT] Kontrastinės kompozicijos, ypatingai kompozicijos, skirtos angiografijai, fiziologinis tinkamumas gali būti padidintas, pridedant į ją natrio ir kalcio subplazminius kiekius ir, norint kalio ir/arba magnio, pavyzdžiui, 30 mM Na, 0,15 mM Ca, 0,9 mM K ir 0,1 mM Mg.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas kontrastinėms kompozicijoms, ypatingai rentgenokontrastinėms kompozicijoms ir ypatingai taip vadinamoms nejoninėms kontrastinėms kompozicijoms.
[0002] Kontrastinės kompozicijos paprastai dalinamos i, dvi grupes: taip vadinamas jonines ir nejonines kontrastines kompozicijas. Šiose kompozicijose kontrastinė me-džiaga skystyje-nešiklyje yra atitinkamai joninėse formose arba molekulinėse formose, arba ypatinga forma.
[0003] Kontrastinės kompozicijos gali būti vartojamos medici-ninių atvaizdo procedūrų metu, pavyzdžiui, rentgeno-skopijoje, magnetinio rezonanso arba ultragarso tyri-muose, kad būtų paryškinamas subjekto, paprastai žmo-gaus kūno arba gyvūno kūno, atvaizdų kontrastas. Gautas padidintas kontrastas leidžia aiškiau stebėti arba identifikuoti įvairius organus, audinių tipus arba kūno sritis. Rentgenoskopinės kontrastinės kompozicijos veikimas susijęs su kūno dalių, kuriose ji pasiskirsto, rentgeno spindulių sugerties charakteristikų pokyčiais; magnetinio rezonanso kontrastinės kompozicijos veikimas paprastai susijęs su branduolių, kaip taisyklė, vandens protonų, nuo kurių gaunamas vaizdas, charakteringų re-laksacijos laikų T- į ir T2 pakitimais; o ultragarsinės kontrastinės kompozicijos veikimas susijęs su garso greičio arba tankio atskirose kūno dalyse, kuriose jos pasiskirsto, pokyčiais.
[0004] Aišku, kad medžiagos, kaip kontrastinės kompozicijos dalies, panaudojimas priklauso daugiausia nuo jos tok-siškumo ir kitų nepageidautinų efektų, kuriuos ji gali turėti, įvedus i, organizmą. Kadangi tokios kompozicijos dažniausiai naudojamos diagnostikos tikslais, o ne tie-sioginiam terapiniam efektui pasiekti, ieškant naujų kontrastinių medžiagų yra bendra nuostata, kad rei-kalingos tokios kompozicijos, kurios kiek įmanoma ma-žiau turėtų įtakos į įvairius ląstelių arba kūno biologinius mechanizmus, o tuo pačiu tai mažina toksiškumą gyvūnų organizmui ir kitus nepageidaujamus klinikinius efektus.
[0005] Kontrastinių kompozicijų toksiškumą ir nepageidaujamus efektus apsprendžia kompozicijos komponentai, pavyz-džiui, tirpiklis arba nešiklis, bei kontrastinė me-džiaga ir jos sudedamosios dalys (pavyzdžiui, jonai, jeigu medžiaga yra joninė) ir metabolitai.
[0006] Buvo nustatyti šie pagrindiniai faktoriai, apspren-džiantys kontrastinių kompozicijų toksiškumą ir nepageidaujamus efektus:
[0007] - joninė (arba nejoninė) kontrastinės kompozicijos su-dėtis .
[0008] Pavyzdžiui, koronarinėje angiografijoje, kontrastinių kompozicijų įvedimas i kraujotakos sistemą buvo susijęs su kai kuriais rimtais poveikiais širdies funkcijoms, poveikiais, kurie buvo pakankamai rimti, kad kai kurių kontrastinių medžiagų panaudojimas angiografijoje būtų apribotas.
[0009] Šioje procedūroje trumpą laiką kraujotakos sistemoje cirkuliuoja tam tikras kontrastinės kompozicijos kiekis, daugiau negu kraujas, iš kraujo ir- kontrastinės kompozicijos, kuri ji laikinai pakeičia, cheminės ir fizikines-cheminės prigimties skirtumai gali sukelti nepageidautinus efektus, pavyzdžiui, aritmiją, QT-pa-ilgėjimą ir ypatingai širdies raumens susitraukimo jėgos sumažėjimą, o taip pat skilvelių fibriliacijos atsiradimą. Buvo atlikta daugybė tyrimų dėl nurodytų neigiamų poveikių širdies funkcijoms, įvedus į krau-
[0010] jotakos sistemą kontrastines kompozicijas, pavyzdžiui, angiografijos metu, ir buvo plačiai ieškota priemonių šiems efektams sumažinti arba pašalinti.
[0011] Reikia aiškiai pažymėti, kad moderniškos žemo osmolia-liškumo nejon.inės kontrastinės kompozicijos nepasižymi įprastu didesniu toksiškumu arba kitais nepageidau-jamais efektais ir visiškai tinka daugumai pacientų. Vis tik išlieka pageidavimas naudoti dar labiau fizio-logiškai subalansuotas kontrastines kompozicijas, kada audinį gali ilgai veikti kontrastinė terpė, pavyzdžiui, kai gali susidaryti kontrastinės kompozicijos telki-niai, pavyzdžiui, dėl stenozės, kateterio d, spaudimo, įsiterpimo dėl PTCA (perkutaninės transliuminalinės koronarinės angioplastikos) intervencijos.
[0012] Į daugumą įprastų rentgenoskopinių kontrastinių kompo-zicijų, kaip kontrastinis agentas, įeina jodą turinti medžiaga. (Jodas, kuris turi palyginus didelį atominį svorį, turi -atitinkamai didelį skerspjūvį Rentgeno spinduliams).
[0013] Taigi, angiografijoje naudojamos kontrastinės kompozicijos gali turėti jodo koncentracijas net 250-450 mg J/ml, o esant tokioms koncentracijų riboms, santykio 1,5 joninių kontrastinių medžiagų (tokių kaip diatrizoatas, jodotalamatas, jodoksitalamatas, jodami-nas ir metrizoatas) osmoliališkumas yra 5-9 kartus didesnis, negu normalios žmogaus plazmos; santykio 3 jo-ninės kontrastinės medžiagos (pvz., jodoksaglato) arba santykio 3 nejoninės kontrastinės medžiagos (pvz., met-rizamido, jodopromido, jodopentolio, jodopamidolio ir jodoheksolio) osmoliališkumas maždaug per pusę didesnis, o nejoninių kontrastinių medžiagų santykio 6 (pvz. jodotrolano ir jododiksanolio) osmoliališkumas yra maž-daug ketvirtoji dalis 1,5 santykio joninių kontrastinių medžiagų osmoliališkumo, esant toms pačioms jodo koncentracijoms. Santykio 6 nejoninės kontrastinės medžia-gos dargi gali būti naudojamos, esant tokioms jodo koncentracijoms, kurios yra hipotoninės.
[0014] Aukštesniame paragrafe "santykiu 3" vadinama tai, kad jodo atomų ir kontrastinės medžiagos delelių (t.y. jonų arba molekulių) santykis yra 3. Santykio 1,5 joninės ir santykio 3 nejoninės kontrastinės medžiagos paprastai turi vieną trijodfenilo liekaną, o santykio 3 joninės kontrastinės medžiagos ir santykio 6 nejoninės kont-rastinės medžiagos paprastai turi dvi trijodfenilo lie-kanas .
[0015] Taigi, daugiausia esant jodo koncentracijoms, pa-vyzdžiui, 250 mg J/ml, rentgenokontrastinės kompozicijos bus hipertoninės. Šis hipertoniškumas sukelia os-motinius efektus, tokius kaip vandens pašalinimas iš - raudonųjų kraujo ląstelių, endotelinių ląstelių, ir širdies ir kraujagyslių raumens ląstelių. Vandens pra-radimas padaro raudonąsias kraujo ląsteles neelastin-gas, o hipertoniškumas, chemotoksiškumas ir neoptimali joninė sudėtis atskirai arba kartu mažina raumenų ląs-telių susitraukimo jėgą, sukelia mažų kraujagyslių išsiplėtimą, o tuo pačiu ir kraujo spaudimo sumažėjimą.
[0016] Todėl yra bendras nenoras pridėti jonų d, izotoninę arba jau hipertoninę kontrastinę kompoziciją, kadangi tai sukels arba padidins hipertoniškumą, o tuo pačiu ir osmoso sukeltus pašalinius efektus.
[0017] Tačiau, kaip jau minėta aukščiau, svarbų įnašą i, kont-rastinės kompozicijos toksiškumą ir nepageidaujamus efektus turi kompozicijos joninė sudėtis, arba bendras jonų trūkumas kontrastinėje kompozicijoje. Joninės kont-rastinės kompozicijos būtinai turi priešingo ženklo jonus, paprastai priešingo ženklo katijonus jodo jo-nams, kurie paprastai yra anijonai. Buvo atlikta labai daug tyrimų, surištų su šių joninių kontrastinių kom-pozicijų sudėtimi ir nors komerciniai katijonai daž-niausiai yra natris (Na+) ir/arba megluminas (Meg+) , ga-li būti įtraukti ir plazmos jonai, tokie kaip kalcis, kalis ir magnis.
[0018] Nors yra visuotinai priimta, kad širdies raumens susitraukimo jėgos sumažėjimas didėja, didėjant natrio jonų koncentracijai, Almen'o rezultatai (žr. Actą Radiolc-gica Diagnosis, 17_: 130-448 (1976)), panaudojant šikš-nosparnio sparno venos modeli, kontrastinės kompozicijos efekto i, lygiojo raumens susitraukimą nustatymui, lei-džia manyti, kad normalių plazmos katijonų (t.y. natrio, kalio, magnio ir kalcio) normalios jonų koncentracijos nebuvimas nepageidaujamai veikia raumens susitraukimą. Simon ir kt. AJR 114: 801-816 (1972) joninės kontrastinės kompozicijos diatrizoato pagrindu primygtinai siūlo, kad koronarinėje angiografijoje yra skilvelio fibriliacijos pavojus, kai natrio jonų koncentracijos kontrastinėje kompozicijoje nukrenta žymiai žemiau normalių plazmos lygių. Kiti tyrimai taip pat apskritai rodo, kad skilvelių fibriliacijos atsiranda tada, kai natrio jonų koncentracija kontrastinėje kompozicijoje nukrenta žemiau apytikriai 3,2 iki 2,6 mM (žr. Morris, in Investigative Radiology 2_3: S127-S129
[0019] (1988)). Iš tikrųjų, taip pat buvo pažymėta, kad skil-velių fibriliacijos kritimas nuo nejoninės kontrastinės terpės gali būti nepriimtinai didelis (žr. Piao et al. Investigative Radiology 23: 466-470 (1988)).
[0020] Pridėjus kalcio ir magnio jonų i, joninę kontrastinę terpę, kurioje yra natrio ir meglumino katijonų, taip pat buvo rasta, kad efektai į kraujo encefalini, barjerą gali būti sumažinti ir kad ūmus intraveninis tok-siškumas gyvūnams taip pat gali būti sumažintas.
[0021] Tačiau dabar mūsų tyrimai parodė, kad pridėjus magnio arba kalcio plazminius lygius, gali netikėtai atsirasti nepageidaujamas aritmijos padažnėjimas, ypatingai skil-velių fibriliacijos, o toks kalcio lygis gali taip pat sukelti nepageidaujamą širdies susitraukimo jėgą.
[0022] Ankstesni tyrimai taip pat parodė, kad kontrastinėje kompozicijoje esant natrio jonų, sumažėja raudojųjų kraujo ląstelių agregatų susidarymas žmogaus kraujyje, o taip pat sumažėja eritrocit.ų agregacija..Zucker et al. (žr. Investigative Radiology 2_3: S340-S345 (1988)) pasiūlė, kad .i, nejoninę rentgenokontrastinę jodoheksolio kompoziciją turi įeiti natris, pridedamas NaCl pavidalu, kurio koncentracija turi būti 15 mM, rau-donųjų kraujo ląstelių agregacijai sumažinti ir tuo pačiu metu labai nepakeičiant osmoliališkumo.
[0023] Tačiau nors tyrimai parodė, kad plazmos jonų pridėjimas i, rentgenokontrastinę kompoziciją gali modifikuoti tokios kompozicijos biologinius efektus, pripažinta, kaip jau minėta aukščiau, kad bet koks jonų pridėjimas j, hipertoninę kompoziciją padidins hipertoniškumą, o tuo pačiu ir osmoso sukeliamus efektus. Taigi, nors lite-ratūros duomenys rodo, kad esant kontrastinėms kompozicijoms galima sumažinti skilvelių fibriliacijos kri-timą ir raudonųjų kraujo ląstelių agregaciją, -Įterpiant į tokią kompoziciją mažas natrio koncentracijas, ir kad nepageidautinus raumenų ląstelių susitraukimo jėgos pakitimus galima sumažinti, pridedant normalios plazmos katijonų normalias plazmines koncentracijas, litera-tūros duomenys nėra visiškai suderinami šioje mokslo srityje, o .iš tiesų yra daugiau prieštaraujantys, kai turimas omenyje optimalus katijonų kiekis kontrastinėje kompozicijoje.
[0024] Tačiau mes radome,, kaip aprašyta W0-A-90/I1094, kad tam tikrus neigiamus nejoninių kontrastinių medžiagų efektus, ypatingai aritmijos (pvz,, skilvelių fibrilia-ci.jos) atvejus, raudonųjų kraujo ląstelių agregaciją ir širdies susitraukimo jėgos sumažėjiraą galima sumažinti arba netgi pašalinti, įvedant palyginus mažas natrio jonų koncentracijas, pvz., apie 30 mM; pagerėjimas yra toks, kad šis pridėjimas yra pateisinamas, netgi kai kontrastinė kompozicija yra iš pradžių hipertoninė.
[0025] Dabar mes radome, kad .nepageidaujami kontrastinių kom-pozicijų efektai angiografijoje gali būti dar labiau sumažinti, pridedant kitų plazmos katijonų tam tikras druskų koncentracijas. Pavyzdžiui, mes radome, kad kont-rastinės terpės neigiami efektai i širdies susitraukimo jėgą ir raudonųjų kraujo ląstelių agregaciją ir pa-našiai i, aritmijos atsiradimą gali būti sumažinti dar labiau.
[0026] Taigi, mes radome in vitro bandymuose su žmogaus krau-ju, kad raudonųjų kraujo ląstelių agregaciją inhibuo-jantis poveikis, pridedant elektrolitų i, rentgeno-kontrastinę terpę, yra didesnis, kai naudojamas daugiau negu vienas plazmos katijonas. Be to, bandymuose su gyvuliais mes radome, kad kalcio pridėjimas duoda papildomą nepageidaujamą efektų i, širdies susitraukimo jėgą sumažėjimą, didesni,, negu galima gauti vien tik naudojant natrį. Ypatingai įvedus kalcį, pradinis šir-dies susitraukimo jėgos sumažėjimas koronarinės per-fuzijos metu, kuris gali atsirasti, naudojant natrio turinčias kontrastines kompozicijas, gali būti sumažin-tas arba iš esmės pašalintas. Tačiau reikia pridėti palyginus mažus kalcio kiekius (paprastai kalcio/natrio santykis turi būti mažesnis negu yra plazmoje), kad būtų išvengiama nepageidaujamų širdies susitraukimo jė-gos padidėjimų ir aritmijos atsiradimo padažnėjimo. Bandymuose su gyvuliais mes taip pat radome, kad aritmijos atvejai (pvz., skilvelių fibriliacij a) gali būti dar labiau sumažinti, pridedant į tokią kontrastinę kompoziciją palyginus mažus kiekius kalio ir/arba magnio. Mes taip pat radome, kad pridėjus į kontrastinę kompoziciją plazmos katijonų, ypatingai i, nejoninę rentgenokontrastinę kompoziciją, sumažinamas tokios kompozicijos efektas i, komplementinių kraujo baltymų koncentracijos serume sumažėjimą. Mes taip pat radome, kad pridėtų plazmos žemės šarminių metalų katijonų efektas i, raudonųjų kraujo ląstelių agregacijos sumažėjimą yra labiau išreikštas, negu pridėjus plazmos šarminių me-talų katijonų.
[0027] Imant vienu aspektu, šis išradimas pateikia kontrastinę kompoziciją, i, kurią įeina fiziologiškai tinkama van-deninė terpė-nešėjas, kurioje ištirpinta kontrastinė medžiaga (geriausia nejoninė kontrastinė medžiaga, geriau jodą turinti rentgenokontrastinė medžiaga, visų geriausia nejoninė jodą turinti rentgenokontrastinė medžiaga) ir fiziologiškai tinkamas natrio junginys, kuris duoda nuo 15 iki 75 mM natrio jonų koncentracijas (geriau nuo 20 iki 70, ypatingai gerai nuo 25 iki 35 mM Na), besiskiriančią tuo, kad šioje terpėje-nešiklyj e bent viena druska, pasirinkta iš fiziologiškai tinkamų kalio ir magnio druskų; bendra minėtų kalcio ir kalio druskų koncentracija yra iki 0,8 mM Ca (geriau 0,05-0,7, geriausia 0,1-0,6 ir ypatingai gerai 0,15-0,4 mM Ca) ir iki 2 mM K (geriau 0,2-1,5, geriausia 0,3-1,2 ir ypatingai gerai 0,4-0,9 mN K) ir šiame mišinyje natrio jonų santykis su kalcio jonais yra didesnis už 55, geriau didesnis už 60, ypatingai gerai 100-250 (natrio jonų santykis su kalio jonais taip pat geriau, kai yra didesnis už 15, dar geriau, kai yra didesnis už 20, ypatingai, kai didesnis už 30, pavyzdžiui, nuo 25 iki 80).
[0028] Geriau, kai kontrastinės kompozicijos osmoliališkumas yra mažiausiai 270, dar geriau - mažiausiai 280, geriausia - mažiausiai 290 ir ypatingai gerai (ypač tuo atveju, kai kontrastinė medžiaga yra santykio 6 nejoninė rentgenokontrastinė medži aga) - 290 - 320 mosm/kg H20.
[0029] Geriau, kai išradime kontrastinėje kompozicijoje yra magnio jonų, kurių koncentracija yra iki 0,8 mM Mg, dar geriau, kai iki 0,6 mM Mg, geriausia, kai iki 0,5 mM Mg, pvz., nuo 0,05 iki 0,4 mM Mg, arba ypatingai gerai, kai yra nuo 0,1 iki 0,25 mM Mg. Jeigu kompozicijoje yra kalcio ir magnio druskos, geriausia, kai kalcio santykis su magniu yra mažiausiai apie 1,4, geriausia - mažiausiai apie 1,5, gali būti netgi toks, kaip normalioje plazmoje (apie 2,9} arba šiek tiek aukštesnis, pvz ., nuo 3 iki 8 .
[0030] Natrio jonų santykio su kalcio jonais subalansavimas šio išradimo kontrastinėje kompozicijoje yra ypatingai svarbus tais atvejais, kai kompozicijoje yra žemesnio santykio nejoninė rentgenokontrastinė medžiaga, ir kompozicijoms su mažomis natrio koncentracijomis. Pavyz-džiui, geriausia, kai natrio/kalcio santykis yra didesnis negu 300/n "santykio n" kontrastinėms medžiagoms, ypatingai didesnis negu 350/n, geriausia - didesnis negu 375/n ir ypatingai gerai - kai yra didesnis negu 400/n.
[0031] Bendru atveju šio išradimo kontrastinėse kompozicijose yra natrio ir kitų plazmos katijonų tokios koncent-racijų ribos:
[0032] Nors geriausia, kai šio išradimo kontrastinėje kompozicijoje yra subalansuotas mišinys visų keturių plazmos metalų katijonų - natrio, kalcio, kalio ir magnio, - tačiau gali būti naudojamos ir natrio ir kalcio, arba ir vieno iš kalio arba magnio, kombinacijos, ypatingai natrio ir kalcio, kurių koncentracijos yra, pvz., tokios, kaip nurodyta aukščiau. Buvo rasta, kad. kalcis neutralizuoja pradini, širdies susitraukimo jėgos su-mažėjimą, kuri, sukelia natri, turinčios kontrastinės terpės, o kalcio kombinacijos su kitais plazmos kati-jonais ne tik leidžia pasiekti ši, neutralizavimo efektą su mažesnėmis kalcio koncentracijomis, negu reikia, jeigu naudojamas tik vienas kalcis, bet taip pat turi stebėtinai naudingą poveiki,, mažinant aritmijos atsi-radimą .
[0033] Bendru atveju, jeigu natrio koncentracija kontrastinėje kompozicijoje yra artima aukštesniajai duoto koncent-racijų intervalo ribai, pageidautina minimalus natrio/šarminio žemės metalo katijono santykis bus mažes-nis, r.egu esant natrio koncentracijoms, artimoms žemes-niosioms nurodyto intervalo reikšmėms.
[0034] Esant santykio 6 arba aukštesnio santykio kontrastinėms medžiagoms, maksimalios santykių tarp kitų plazmos katijonų ir natrio reikšmės bus, bendrai imant, artimos (pvz., 30% ribose) santykiams normalioje plazmoje; esant žemesnio santykio kontrastinėms medžiagoms, maksimalios šių plazmos katijonų ir natrio santykių reikš-mės bus aplamai žemesnės, pvz., 50 arba netgi 60% že-mesnės, negu reikšmės (kalciui, kaliui ir magniui apie 0,017, 0,026 ir 0,006).
[0035] Žemesnio santykio kontrastinėms medžiagoms, geriausia, kai natrio jonų koncentracija yra 25-35 mM Na ribose, o kitų plazmos katijonų - yra tokios koncentracijų ribos:
[0036]
[0037] Taigi, dvi ypatingai tinkamos kompozicijos žemesnio santykio kontrastinėms medžiagoms turi tokias katijonų koncentracijas ( arba yra 0, 05 mM ribose) :
[0038] Šios koncentracijos ir koncentracijų ribos yra paprastai pageidautinos žemesnio santykio kontrastinėms medžiagoms, esant normalioms jodo koncentracijoms, pvz., 140- 350 mg J/ ml.
[0039] Aukštesnio santykio kontrastinėms medžiagoms kompozicijos, kurių bazinis osmoliališkumas yra mažesnis už 290 mosm/ kg H20 ( t. y kompozicijos, kurios nesant drus-kų, yra hipoosmotinės), geriausia gali būti paverstos izotoninėmis arba hipertoninėmis, pridedant vienos metalo druskos, arba metalo druskų kombinacijos ir fi-ziologiškai tinkamos, geriausia nejoninės osmosiškai aktyvios medžiagos.
[0040] Nejoninės osmosiškai aktyvios medžiagos, pavyzdžiui, polioliai, ypatingai sacharidai arba draskų alkoholiai, ypatingai heksitoliai, pavyzdžiui, tokie junginiai kaip manitolis, sorbitolis, ksilitolis ir gliukozė, gali būti panaudotos, kai jų koncentracijos yra iki 150 mM, geriau iki 100 mM, pvz., 30- 80 mM ( pvz., osmo-liališkumas atitinka iki 150 mosm/ kg H20 ir 1. 1.). Jeigu naudojamos tokios osmosiškai aktyvios medžiagos, tada aukščiau duotos natrio, kalio, kalcio ir magnio koncentracijos žemesnio santykio kontrastinėms medžia-goms bus tinkamiausios, pvz., tokios:
[0041] Jeigu aukštesnio santykio kontrastinės medžiagos kompozicijos bazinis osmoliališkumas yra pakankamai ar-timas izotoniniam ir metalų druskų reikia pridėti tik dėl to, kad osmoliališkumas būtų pakeltas iki izo-toninio (arba šiek tiek hipertoninio), naudojamos tokios koncentracijų ribos:
[0042]
[0043] (pavyzdžiui Na 32,4 mM, Ca 0,5 mM, K G mM, Mg 0 mM).
[0044] Iš tikrųjų šiame išradime nustatyta, kad padidinto hi-perosmoliališkumo, atsirandančio pridėjus X nejoninę rentgenokontrastinę kompoziciją metalų katijonų, neigiamus efektus atsveria gaunami teigiami faktoriai, kaip skilvelių fibriliacijos atsiradimo sumažinimas, kraujo ląstelių agregacijos sumažinimas ir susitraukimo jėgos sumažinimas.
[0045] Šis išradimas yra ypatingai tinkamas rentgenokont-rastinėms kompozicijoms, kuriose yra santykio 3 ir 6 kontrastinės medžiagos, pavyzdžiui, tokios kaip išvar-dintos žemiau, ypatingai joheksolis, joversolis, jopa-midolis, jotrolanas, joksaglatas ir ypatingai jodiksanolis. (Žr. GB-A-1548594, EP-A-83964, BE-A-836355, EP-A-33426 ir EP-A-108638).
[0046] Kitos nejoninės rentgenokontrastinės medžiagos, kurios gali būti naudojamos pagal ši, išradimą apima: met-rizamidą (žr. DE-A-2031724), jodecimoli, (žr. EP-A-49745) , jogliukoli, (žr. US-A-4314055), joglukamidą (žr. BE-A-846657), joglunidą (žr. DE-A-2456685), jogulamidą (žr. DE-A-882309) , jomeproli, (žr. EP-A-26281), jopentoli, (žr. EP-A-105752) , jopromidą (žr.DE-A-29094 39) , josar-koli, (žr. DE-A-3407473) , josimidą (žr. DE-A-3001292) , jo-tasulą (žr. EP-A-22056) ir joksilaną (žr. WO-A-87/(D0757) .
[0047] Ypatingai tinkamos šio išradimo kompozicijos yra tokios, kuriose šių kontrastinių medžiagų koncentracijos yra mažiausiai 100 mg J/ml. Be to, kadangi būtinai turi būti taikomas bendras reikalavimas, kad nukrypimai nuo izotoniškumo turi būti minimizuoti, yra pageidautina, kad kontrastinės kompozicijos osmoliališkumas pagal ši, išradimą būtų mažesnis, negu 1 osm/kg H20; ypatingai tinkamas yra 850 mosm/kg K20 arba mažesnis.
[0048] Natrio, kalcio, kalio ir magnio jonus patogu įterpti i, šio išradimo kontrastinę kompoziciją, panaudojant jų
[0049] druskas su fiziologiškai tinkamais krūvio - janais.. Ypatingai tinkamų priešingo krūvio jonų tarpe - yzsa . pJazmos anijonai, tokie kaip chlorido, fosfato . ir . hidro-karbonato jonai. Tačiau kitu būdu katijonai sjaii būti įterpiami, bent iš dalies, druskų, turinčių fiziolo-giškai tinkamą chelatini, agentą, pavidalu, pv:z..„ ;natrio EDTA- to arba kalcio dinatrio EDTA- to pavidalu.. išradimo kontrastinę kompoziciją galima patogiai gairinti, pridedant i, turimą kontrastinę terpę natrio, kalio,, kalcio ir magnio druskų, tiek kiet. ų arba jau ištirpintų, bei druskų mišinių arba šių mišinių tirpalų.
[0050] Kitas šio išradimo aspektas yra kontrastinės kompozicijos pagaminimo būdas, kuris apima pridėjimą., reikalui esant, jau prieš tai disperguotos fiziologiškai tinkamame nešiklyje- terpė je, kontrastinės :m. edžiagos, natrio jonų šaltinio, fiziologiškai tinkamos kalcio druskos, jeigu reikia, papildomo osmosišksi aktyvaus agento, ir, jeigu reikia, bent vienos fiziologiškai tinkamos kalio arba magnio druskos, ir, j- eigu reikia, gautas mišinys praskiedžiamas, kad būtų gaunama kont-rastinė terpė pagal ši, išradimą.
[0051] Išradimo kontrastinės kompozicijos yra ypatingai tinkamos intravaskuliniam naudojimui, ypatingai . širdies vaizdų gavimui. Taigi dar vienas šio išradimo aspektas kontrastinės medžiagos, fiziologiškai tinkamos natrio druskos, fiziologiškai tinkamos kalcio druskos, jeigu reikia, papildomos osmosiškai aktyvios medžiagos ir, jeigu reikia, bent vienos fiziologiškai tinkamos kalio arba magnio druskos kontrastinės kompozicijos gavimui, panaudojimas širdies vaizdų gavimui.
[0052] Preliminariniai tyrimai, paminėti WO- A- 90/ 11094, paro-dė, kad jodiksanoli, arba joheksoli, turinčios kompozicijos, pagal šios paraiškos apibrėžti,, kuriose pridėta nuo 0, 3 iki 0, 6 mM Ca2+ arba apie 0, 2 mM Ca2+, atitinkamai, dar labiau pagerina kontrastinės terpės savybes. Panašiai, eksperimentiniai rezultatai rodo, kad terpės oksigenacij a, pvz., prisotinimas deguonimi, taip pat efektyviai pagerina jos savybes.
[0053] Nors daugiausia taikoma nejoninėms kontrastinėms me-džiagoms, šis išradimas taip pat yra taikomas ir jo-ninėms kontrastinėms medžiagoms, ypatingai joninėms jo-dą turinčioms rentgenokontrastinėms medžiagoms, pvz., joksaglatui (gaunamas iš Guerbet SA, prekinis pava-dinimas - Hexabrix).
[0054] Taigi, dar vienas šio išradimo aspektas yra kontrastinė kompozicija, X kurią įeina fiziologiškai tinkamas vandeninis nešiklis-terpė, kurioje ištirpintas joninis kontrastinis agentas (pvz., joksaglatas), šioje kont-rastinėje kompozicijoje yra natrio ir kalcio ir/arba kalio jonų ir, jeigu reikia, magnio jonų; natrio jonų koncentracija yra iki 160 mM (ypatingai 130 iki 150 mM), kalcio jonų - iki 1,6 mM (ypatingai iki 1,3, geriausia apie 1,2 mM) ir kalio jonų - iki 4,5 mM (ypatingai apie 4 M). Gerai, kai tokioje kontrastinėje kompozicijoje (pvz. joksaglato apie 330 mgJ/ml, Na apie 140 mM, kalcio apie 1,2 mM ir K apie 4 M) taip pat yra ir magnio jonų, pvz., iki 1 mM, ypatingai apie 0,8 mM.
[0055] Dabar šis išradimas bus aprašytas, naudojant toliau duodamus pavyzdžius, kurie neriboja jo apimties.
[0056] Kieti chloridai ištirpinami joheksolyje ir gaunama norima katijonų koncentracija. Kompozicijos, kuriose joheksoiio yra 270, 300 ir 350 mg J/ml, ir kompozicijos, kuriose yra kalio chlorido iki 0,9 mM K', gaminamos analogiškai. Jeigu reikia praskiesti, naudojamas injekcijoms skirtas vanduo.
[0057] * joheksolis gaunamas iš Nycomed AS, prekybinis pa-vadinimas - OMNIPAQUE.
[0058] Chloridai ir manitolis ištirpinami jodiksanolyje (gaunamas iš Nycomed AS). Kompozicijos, kuriose yra jodiksanolio 180 mg J/ml, ir kompozicijos, kuriose yra kalio chlorido 0,9 mM KT, gaminamos analogiškai. Jeigu reikia praskiesti, naudojamas injekcijoms skirtas vanduo .
[0059] Chloridai ištirpinami jodiksanolyje (gaunamas iš Nycomed AS) . Kompozicija, kurioje yra kalcio chlorido iki 0,5 mM K+, gaminama analogiškai. Jeigu reikia praskiesti, naudojamas injekcijoms skirtas vanduo.
[0060] Chloridai ištirpinami jodiksanolyje (gaunamas iš Nycomed AS) . Jeigu reikia praskiesti, naudojamas injekcijoms skirtas vanduo. Kompozicijos, kuriose yra 270 mg J/ml jodiksanolio, ir kompozicijos, kuriose yra kalio chlorido iki 0,9 mM K+, yra gaunamos analogiškai.
[0061] Chloridai ištirpinami jodiksanolyje (gaunamas iš Nycomed AS) . Jeigu reikia praskiesti, naudojamas injekcijoms skirtas vanduo. Kompozicijos, turinčios joaiksa-nolio apie 320 mg J/ml, gaminamos analogiškai.
[0062] Chloridai ištirpinami jodiksanolyje (gaunamas iš Nycomed AS) . Jeigu reikia praskiesti, naudojamas injekcijoms skirtas vanduo.
[0063] Chloridai ištirpinami jodiksanolyje (gaunamas iš Nycomed AS) . Jeigu reikia praskiesti, naudojamas injekcijoms skirtas vanduo. Kompozicijos, turinčios natrio jo-nų iki 30 mM Na+, gaminamos analogiškai.
[0064] Chloridai ištirpinami joversolyje (gaunamas iš Mallin-ckrodt, Inc.) ir, jeigu reikia praskiesti, naudojamas injekcijoms skirtas vanduo. Kompozicija, kurioje yra kalio chlorido iki 0,9 mM K+, gaminama analogiškai.
[0065] PRIDĖTŲ PLAZMOS JONŲ EFEKTAI Į ŠIRDIES SUSITRAUKIMO JĖGOS PAKITIMĄ, SUKELTĄ ĮLEIDUS KONTRASTINĖS KOMPOZICIJOS BOLIUSĄ
[0066] Širdies susitraukimo jėgos pokyčiai įleidus natrio jonų turinčią kontrastinę kompoziciją be kalcio, su subplaz-miniais kalcio lygiais ir su plazminiais kalcio lygiais, buvo pademonstruoti, nustatant procentini, pokyti,
[0067] kairiajame skilvelyje atsiradusio slėgio (ALVDP) ekspozicijos metu (2-3 sekundės) ir ekspozicijos gale (4-5 sekundės) 0,5 ml kontrastinės kompozicijos, suside-dančios iš jodiksanolio (150 mg J/ml), natrio (70 mM,
[0068] NaCl pavidalu) ir O, 0,2, 0,4, 0,6, 0,9, ir 2,4 mM Ca (CaCl2 pavidalu) boliusui, įleistam Langendorff perfu-zijos būdu į izoliuotas žiurkės širdis.
[0069] Kalcio efektas i, kontrastines kompozicijas, turinčias didesnes koncentracijas, buvo panašiai pademonstruotas, ^leidžiant 0,25 ml kontrastinės kompozicijos, kurioje yra jodiksanolio (300 mg J/ml) , natrio (24 mM NaCl pavidalu) ir 0, 0,-2 ir 0,4 mM Ca (CaCl2 pavidalu).
[0070] Kalcio efektas kontrastinei kompozicijai, kurioje osmo-liališkumas padidintas, pridedant osmosiškai aktyvios medžiagos (manitolio), o ne didinant natrio koncentracijas, panašiai pademonstruotas, ^leidžiant 1 ml kontras-tinės kompozicijos, kurioje yra jodiksanolis (150 mg J/ml) , natris (30 mM NaCl pavidalu) , manitolis (80 mosrn/kg H20) ir 0, 1 , 0,2 ir 0,3 mM Ca (CaCl2 pavidalu).
[0071] Naudojant toki, pati, bandymą su gyvuliukais, pade-monstruojamas kitų plazmos katijonų (iš chloridų drus-kų) efektas natrio turinčiai kontrastinei kompozicijai, ^leidžiant 1 ml joheksolio (140 ir 350 mg J/ml) ir jodiksanolio (150 ir 320 mg J/ml).
[0072]
[0073] PRIDĖTŲ PLAZMOS KATIJONŲ POVEIKIS Į ARITMIJOS ATSIRADIMĄ
[0074] Vieno natrio (NaCl pavidalu) arba natrio ir subpiaz-minių kalcio kiekių pridėjimo i, kontrastinę kompoziciją poveikis j, b'oliuso injekcijos (maždaug viena eile di-desnės, negu tūris, reikalingas angiografijos tikslams) elektrofiziologinius efektus buvo matuotas, naudojant izoliuotą triušio širdį.
[0075] Tai, kad plazminių arba artimų plazminėms kalcio ir magnio jonų koncentracijų pridėjimas yra nepagei-dautinas, buvo pademonstruotas joheksolo (350 mg J/ml)
[0076] (aukščiau duota 9 lentelė ir žemiau duodamos 11 ir 12 lentelės) ir iodiksanolio (320 mg J/ml) (žemiau duodama 10 lentelė) atvejais. 11 ir 12 lentelėse pateiktų tyrimų atveju buvo suleisti dar didesni kontrastinės kompozicijos kiekiai, kad būtų užtikrintas aritmijos iššaukimas ir tuo būdu būtų pademonstruoti aiškiai įvairių katijonų kardioapsauginiai efektai.
[0077]
[0078] Be to, panaudojant labai dideli, kontrastinės medžiagos boliusą, buvo pademonstruotas kalcio, magnio ir kalio katijonų pridėjimo i, kontrastinę kompoziciją kardio-apsauginis efektas, panaudojant 16 izoliuotų triušio širdžių: 15 ml joheksolio (350 mg J/ml) sukėlė skilvelių fib-riliaciją arba asistoles 14-je iš 16 širdžių (87,5 %). 15 ml joheksolio (350 mg J/ml) su 30 mM NaCl sukėlė skilvelių fibriliaciją arba asistoles 4-se iš 16 šir-džių (25,0 %) . 15 ml joheksolio (350 mg J/ml) su 30 mM NaCl, 0,15 mM CaCl2f 0,4 mM KC1 ir 0,1 mM MgCl2 sukėlė skilvelių fibriliaciją arba asistoles 1-je iš 16 širdžių (6 %) .
1. Kontrastinė kompozicija, i, kurią įeina fiziologiškai tinkamas vandeninis nešiklis- terpė, kurioje ištirpinta kontrastinis agentas ir fiziologiškai tinkamas natrio junginys, duodanti natrio jonų koncentraciją nuo 15 iki 75 mM Na, besiskirianti tuo, kad minėtame nešiklyje- terpėje ištirpinta fiziologiškai tinkama kalcio druska ir, jeigu pageidaujama, taip pat ir bent viena druska, pasirinkta iš fiziologiškai tinkamų kalio ir magnio druskų; bendros minėtų kalcio ir kalio druskų koncentracijos yra iki 0, 8 mM Ca ir iki 2 mM K; ir tuo, kad natrio jonų ir kalcio jonų santykis yra didesnis negu 55.
2. Kontrastinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kalcio jonų koncentracija joje yra nuo 0, 05 iki 0, 7 mM Ca*+.
3. Kontrastinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kalcio jonų koncentracija joje yra nuo 0, 1 iki 0, 6 mM Ca2+.
4. Kontrastinė kompozicija pagal bet kurį iš 1 - 3 punk-tų, besiskirianti tuo, kad joje kalio jonų koncentracija yra nuo 0, 2 iki 1, 5 mM K+.
5. Kontrastinė kompozicija pagal bet kuri, iš 1 - 3 punk-tų, besiskirianti tuo, kad joje kalio jonų koncentracija yra nuo 0, 3 iki 1, 2 mM K+.
6. Kontrastinė kompozicija pagal bet kurį iš 1 - 5 punk-tų, besiskirianti tuo, kad joje magnio jonų koncentracija yra iki 0, 8 mM Mg2+.
7. Kontrastinė kompozicija pagal bet kuri, iš 1 - 5 punk-tų, besiskirianti tuo, kad joje magnio jonų koncentracija yra nuo 0,05 iki 0,4 mM Mg 2 +.
8. Kontrastinė kompozicija pagal bet kuri, iš 1 - 7 punk-tų, besiskirianti tuo, kad joje yra jodą turintis rentgenokontrastinis agentas.
9. Kontrastinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad joje kontrastinis agentas yra pasirinktas iš joheksolio, joversolio, jopamidolio, jotrolano, joksaglato ir jodiksanolio.
10. Kontrastinė kompozicija pagal 8 arba 9 punktą, besiskirianti tuo, kad joje natrio, kalcio, kalio ir magnio koncentracijos yra 25 - 35 mM Na+, nuo 0,1 iki 0,3 mM Ca2+, nuo 0,3 iki 1,2 mM K+ ir nuo 0,05 iki 0,2 mM Mg2+, ir kurioje, jeigu paminėtas kontrastinis agentas yra santykio 6 arba didesnio, šioje kompzicijoje yra dar ir fiziologiškai tinkamo osmosiškai aktyvaus agento.
11. Kontrastinė kompozicija pagal 8 arba 9 punktą, besiskirianti tuo, kad joje natrio, kalcio, kalio ir magnio koncentracijos yra 65 - 75 mM Na+, 0,3 - 0,6 mM Ca2+, 0,5 - 2,0 mM K+ ir 0,1 - 0,4 mM Mg2\ ir kurioje minėta kontrastinė medžiaga yra santykio 6 arba didesnio.
12. Kontrastinė kompozicija pagal bet kuri, iš 1 - 11 punk-tų, besiskirianti tuo, kad jos osmo-liališkumas yra 290 - 320 mosm/kg H20.
13. Kontrastinės kompozicijos pagaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo, esant reikalui, po dispergavimo fiziologiškai tinkamame van-deniniame nešiklyje-terpėje kontrastini, agentą, natrio jonų šaltini,, fiziologiškai tinkamą kalcio druską, jeigu norima, papildomą aktyvų agentą ir, jeigu norima, bent vieną iš fiziologiškai tinkamų kalio arba magnio druskų, ir, jeigu reikia, gautą mišinį praskiedžia, kad būtų gaunama bet kuriame iš 1-12 punktų apibrėžta kompozicij a.