LT3950B

(1H-AZOL-1-ILMETIL)PAKEISTŲ BENZOTRIAZOLO DARINIŲ GAVIMO BŪDAS

PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1H-AZOL-1-YLMETHYL)SUBSTITUTED BENZOTRIAZOLE DERIVATIVES

Referatas

[LT] Aprašytas (1H-azol-1-ilmetil)-pakeistų benzotriazolo darinių gavimo būdas, o gauti junginiai pasižymi estrogenų biosintezę inhibuojančiomis savybėmis.

[EN]

Aprašymas

[0001] Daugybė azolo darinių yra žinomi ir naudojami kaip priešgrybeliniai agentai. Neseniai žurnale Biochemichal Pharmacology, 34, 1087, (1985) buvo paskelbta, kad imidazolų klasės medžiagos mikonazolas, klotrimazolas ir ketokonazolas, turintys platų aktyvumo prieš įvairias mieles, dermatofitus ir dimorfinius grybelius spektrą, inhibuoja enzimo aromatazės veikimą.

[0002] Giminingi azolo dariniai aprašyti JAV patentuose Nr. 4 602 025 ir Nr. 4 609 666 bei paskelbtoje paraiškoje Europos patentui 0 165 781, kuriuose nurodoma, kad jie inhibuoja aromatazę ir gali būti naudingi nuo estrogeno priklausančioms ligoms gydyti.

[0003] JAV patente Nr. 4 410 539 aprašoma dar keletas (1 H-imidazol-1-ilmetil)-pakeistų indolo darinių, kurie gali būti naudojami kaip tromboksano sintetazės inhibitoriai.

[0004] jie būtinai turi benzotriazolo grupę ir gali inhibuoti enzimo aromatazės veikimą.

[0005] Todėl šiame išradime aprašomus junginius galima sėkmingai naudoti žinduolių ligoms, susijusioms su estrogeno hormono veikla, gydyti ir profilakktiškai užkirsti joms kelią.

[0006] Šis išradimas siejamas su benzotriazolo dariniais, turinčiais formulę

[0007]

[0008] farmacijai priimtinomis jų su rūgštimis sudatytomis druskomis ir jų stereoizomerinėmis formomis, kur

[0009]

[0010] R yra vandenilis arba C-|.g-alkilas;

[0011] R? yra vandenilis, C-]_-]o_a'kilasr C₃_₇-cikloalkilas, Ar^, Ar^2-Ci_g-alkilas, C_2-6_a"<eni'as ar':)a C_2-6-alkinilas;

[0012] R² yra vandenilis; C-_Į.-jo_^'kilas, pasirinktinai pakeistas Ar^, C₃.₇-cikloalkilo, hidroksi arba C_^g-alkiloksi grupėmis; Ar¹; C2-6"all<enilas; C_2-5-alkinilas; C₃_₇-cikloalkilas; diciklo[2.2.1 ] heptan-2-i las; 2,3-dihidro-IJH-indenilas; 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilas; hidroksi radikalas; C_2-5-alkeniloksi radikalas, pasirinktinai pakeistas Ar²; C_2-6-alkiniloksi radikalas; pirimidiniloksi radikalas; di(Ar²)-metoksi radikalas; (1-C-] _4-al kil-4-piperidinil)oksi radikalas; arba C-] _-| q-alkiloksi radikalas, pasirinktinai pakeistas halogeno, hidroksi, C-| .5-alkiloksi, amino, mono- ir di(C-|_₅-alkil)-amino, trifluormetilo, karboksilo, C-|_g-alkiloksikarbonilo, Ar¹, Ar^2-0-, Ar^2-S-, C₃_₇-cikloalkilo, 2_/3-dihidro-1,4-benzodioksinilo, 1H-benzimidazolilo, C-] _4~alkilu pakeisto 1 H-benzimidazolilo, (1,1-difenil)-4-ilo arba 2,3-dihidro-2-okso-1 H-benzimidazolilo grupe;

[0013] R? yra vandenilis, nitro, amino, mono- ir di(C-|_g-alkil)amino, halogeno, C-_]_g-alkilo, hidroksi ar C-|_g-alkiloksi radikalas;

[0014] kur Ar^ yra fenilas, pakeistas fenilas, naftalenilas, piridinilas, aminopiridinilas, imidazolilas, triazolilas, tienilas, halogentienilas, furanilas, C-_]_g-alkilfuranilas, halogenfuranilas arba tiazolilas, o

[0015] Ar² yra fenilas, pakeistas fenilas arba piridinilas, ir šis pakeistas fenilas turi tris pakeistas grupes, iš kurių kiekviena nepriklausomai yra parinkta iš halogeno, hidroksi, hidroksimetilo, trifluormetilo, C-j .^-alkilo, C-_]_g-alkiloksi, C-_]_g-alkiloksikarbonilo, karboksilo, formilo, (hidroksiimino)metilo, ciano, amino, mono-

[0016] Minėtuose apibrėžimuose terminas halogenas apibrėžia fluorą, chlorą, bromą ir jodą; terminas "C-|_g-alkilas" apima sočius angliavandenilių radikalus su tiesia arba šakota grandine, turinčius nuo 1 iki 6 anglies atomų, tokius kaip, pavyzdžiui, metilą, etilą, 1-metiletilą, 1,1-dimetiletilą, propilą, 2-metilpropilą, butilą, pentilą, heksilą ir panašius; terminas "C-j_-_]o_a'f<ilas^l' apima C-j. g-alkilo radikalus, apibrėžtus anksčiau, bei jų aukštesnius homologus, turinčius nuo 7 iki 10 anglies atomų; terminas "C₃_₇-cikloalkilas" apibrėžia ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą ir cikloheptilą. "C_2-g-alkenilo" terminas apibrėžia tiesius ir šakotus angliavandenilių radikalus, turinčius vieną dvigubą jungtį ir nuo 2 iki 6 anglies atomų, tokius kaip, pavyzdžiui, etenilą, 2-propenilą, 3-butenilą, 2-butenilą, 2-pentenilą, 3-pentenilą, 3-metil-2-butenilą ir panašius; "C_2-g-alkinilo" terminas apibrėžia tiesius ir šakotus angliavandenilių radikalus, turinčius vieną trigubą jungtį ir nuo 2 iki 6 anglies atomų, tokius kaip, pavyzdžiui, 2-propinilą, 2-butinilą, 3-butinilą, 3-pentinilą, 4-pentinilą ir panašius; ir kada C-_]_g-alkenilo arba C-_]_g-alkinilo radikalas pakeistas prie heteroatomo, tada geriausia, kad minėto C-j.į-alkenilo arba minėto C^g-alkinilo anglies atomas, prijungtas prie minėto heteroatomo, būtų sotus.

[0017]

[0018] grupė, toliau vadinama 1H.-imidazol-1-ilmetilo grupe, gali būti pakeista bezotriazolo heterociklinio žiedo 4, 5, 6 arba 7 pozicijose. Be to, (I) formule aprašomi junginiai savo struktūroje gali turėti tautomerinę sistemą, taigi šie junginiai gali egzistuoti bet kurioje iš savo tautomerinių formų. Išradimas taip pat apima (I) formulę turinčius junginius, esančius hidratų formoje arba formoje su pridėtais tirpikliais.

[0019] Junginius, turinčius (I) formulę, galima gauti N-alkilinant azolus, turinčius (III) formulę, arba jų šarminių metalų druskas benzotriazolu, turinčiu (II) formulę.

[0020] Grupė W, pažymėta (II) junginio reakcijoje su (III) junginiu bei kitose toliau teikiamose reakcijose, yra atskylanti grupė, tarkim halogeno, geriausiai chloro, bromo arba jodo, ar sulfoniloksi, pavyzdžiui metilsulfoniloksi arba 4-metilbenzolsulfoniloksi grupė.

[0021] Šią aprašytą N-alkilinimo reakciją geriausiai atlikti, maišant reaguojančias medžiagas tinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, aromatiniame angliavandenilyje, tarkim benzole, metilbenzole, dimetilbenzole ar panašiame; ketone, tarkim 2-propanone, 4-metil-2-pentanone ar panašiame; eteryje, tarkim 1,4-dioksane, 1,1-oksibisetane, tetrahidrofurane ar panašiame; poliariniame aprotiniame tirpiklyje, tarkim N-N-dimetilformamide (DMF), N-N-

[0022] dimetilacetamide (DMA), dimetilsulfokside- (DMSO), 1-metil-2-pirolidinone_; acetonitrile, heksametilfosforo triamide (HMPT), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinone (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidone (DMEU), benzonitrile ar panašiame, arba šių tirpiklių mišiniuose. Kad reakcija vyktų greičiau, gali būti naudinga šiek-tiek pakelti reakcijos mišinio temperatūrą, o kartai reakciją galima atlikti ir virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu.

[0023] Kad būtų surišta rūgštis, išsiskirianti reakcijos metu, galima pridėti tinkamos bazės, tokios kaip šarminio ar žemės šarminio metalo karbonato, hidrokarbonato, hidroksido, amido ar hidrido, tarkim natrio hidroksido, kalio hidroksido, kalio karbonato, natrio hidrido ar panašaus, arba organinės bazės, tokios kaip, pavyzdžiui, N-N-dimetil-4-piridinamino, piridino, N-N-dietiletanamino ar N-(1-metiletil)-2-propanamino. Kai kuriais atvejais gali būti naudinga pridėti azolo (III) perteklių arba naudoti jį metalo druskos formoje, ypač šarminio metalo druskos formoje, kuri gaunama tradiciniais būdais, tarkim veikiant azolą (III) šarminio metalo hidroksidu, alkoksidu ar hidridu.

[0024] Junginiai, turintys (I) formulę, kurioje A^=A^2-A³=A^ yra dvivalentis radikalas, turintis (a-1) formulę, ir kurie yra žymimi formule (l-a-1), taip pat gali būti gaunami, reaguojant benzotriazolui, turinčiam (II) formulę, su 1-apsaugotu imidazolu, turinčiu (III-a) formulę, o po tcf, kad iš (II) ir (III) junginių būtų gautas junginys, turintis (I) formulę, atliekamas anksčiau aprašytas N-alkiiinimas.

[0025] (Ill-a) formulėje R? yra apsauginė grupė, tokia kaip, pavyzdžiui, C-_].g-alkilkarbonilo, C-į.g-alkiloksikarbonilo, arilkarbonilo ar tri(C-]_ 5-alkil)sililo grupė. Kai kuriais arvejais (III-a) junginio reakcijoje su (II) junginiu pirmiausiai gaunama 1-apsaugota imidazolo druska, turinti (IV) formulę. Šios druskos apsaugą galima

[0026] panaikinti in situ, arba, jei pageidaujama, prieš tai izoliavus ir išvalius, maišant ją vandeniniame bazės tirpale.

[0027] Junginiai, turintys (I) formulę, kurioje A1= a2- a3= A^ yra dvivalentis radikalas, aprašomas formule (a-2), taip pat gali būti gauti N-alkilinant triazolaminą, turintj (111 - b) formulę, benzotriazolu, aprašomu (II) formule, o po to atskeliant nuo taip gautos triazolo druskos, turinčios (V) formulę, aminą.

[0028]

[0029] Šią reakciją galima patogiai atlikti tinkamame tirpiklyje, tokiame, kaip pavyzdžiui, eteryje, tarkim 1-4-dioksane, tetrahidrofurane; haiogenintame angliavandenilyje, tarkim di- ar trichlormetane; angliavandenilyje, tarkim benzole, metilbenzole; ketone, tarkim 2-propanone, 4-metil-2-pentanone, N-N-dimetilformamide, ar šių tirpiklių mišiniuose. Kad reakcija vyktų greičiau, pageidautina reakcjos mišinj pašildyti.

[0030] Junginius, turinčius (I) formulę, galima gauti ir kitu būdu, panašiu į literatūroje aprašytą benzotriazolų gavimo iš tinkamų benzoldiaminų ar halogennitrobenzolo darinių gavimo būdą. Priklausomai nuo gaunamame (I) formulę turinčiame junginyje esančio pakaito R-2 prigimties, galima naudoti tarkim tokius toliau aprašomus metodus.

[0031] Junginius, turinčius (I) formulę, kurioje r² yra vandenilis; C-] _-| Q-alkilas, . pasirinktinai pakeistas Ar^, C_3-7-cikloalkilu, hidroksi ar C-j.g-alkiloksi grupe; Ar^; C_2-6"a"<en_''as_/ C_2-6"alkinilas; C₃_₇-cikloalkilas; diciklo[2.2.1 |heptan-2-ilas; 2,3-dihidro-1 H-indenilas; arba 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilas (šis radikalas toliau žymimas R²_"^a, o minimi junginiai žymimi (l-b)), galima gauti iš atitinkamai pakeisto diamino, turinčio (IX) formulę, diazotinimo ir po to sekančio ciklinimo būdu.

[0032] Šią diazotinimo ir ciklinimo reakciją galima atlikti, maišant (IX) formulę turintį diaminą rūgščiame nitrito tirpale. Geriausiai šią reakciją atlikti žemoje temperatūroje vandeniniame nitritinės rūgšties tirpale arba nitrito druskos, tarkim natrio nitrito tirpale, dalyvaujant tinkamai rūgščiai, tarkim chloro vandenilio rūgščiai, bromo vandenilio rūgščiai, skruzdžių rūgščiai, acto rūgščiai, propano rūgščiai ar kitai panašiai rūgščiai.

[0033] Junginius, turinčius (I) formulę, kurioje R² yra hidroksi grupė (šie junginiai žymimi (l-b)), galima gauti ciklinant tinkamai pakeistą azolą, turintį (X) formulę, kurį galima gauti in situ, reaguojant (XI) formulę turinčiam tarpiniam junginiui su hidrazinu (XII) arba jo Hidratu.

[0034] Grupė V? (XI) junginyje yra atskylanti grupė, tokia, kaip pavyzdžiui halogeno, geriausiai fluoro, chloro ar bromo, ar sulfoniloksi, pavyzdžiui metilsulfoniloksi arba 4-metilbenzolsulfoniloksi grupė, arba C-j.į-alkiloksi ar C_~|_g-alkiltio grupė. Ciklinimo reakciją galima atlikti, maišant tarpinį junginį, turintį (XI) formulę, su hidrazinu tinkamame, reakcijos požiūriu inertiškame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, alkoholyje, tarkim metanolyje, etnolyje, 2-propanolyje, 1-butanolyje ar panašiame, arba aromatiniame angliavandenilyje, tarkim benzole, metilbenzole, dimetilbenzole ar panašiame. Kad reakcija vyktų greičiau, naudinga šiek-tiek pakelti reakcijos mišinio temperatūrą, o geriausiai reakciją atlikti mišinio virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Pasibaigus reakcijai, rekomenduotina reakcijos mišinį atšaldyti ir parūgštinti rūgščiu tirpalu, tokiu kaip, pavyzdžiui, druskos rūgšties tirpalas.

[0035] Junginius, turinčius (l-c-1) formulę, po to galima O-alkilinti žinomais metodais reagentu, aprašomu (XIII) formule, ir taip gauti atitinkamus junginius, turinčius (l-c-2) formulę, kurioje R 2 yra pasirinktinai pakeistas C-j_-]Q-alkiloksi radikalas, pasirinktinai pakeistas C_2-6-alkeniloksi radikalas, C_2-6-alkeniloksi, pirimidiniloksi, di(Ar²)metoksi arba (1-C-|_₄-alkil-4-piperidinil)oksi radikalas (šis radikalas žymimas O-R^b).

[0036] Šį O-alkilinimą patogiausia atlikti tinkamame, reakcijos požiūriu inertiniame tirpiklyje arba tokių tirpiklių mišinyje. Tinkami reakcijos požiūriu inertiški tirpikliai yra, pavyzdžiui, aromatiniai angliavandeniliai, tarkim benzolas, meti I benzolas,

[0037] dimetilbenzolas ir panašūs; žemesnieji alkanoliai, tarkim metanolis, etanolis, 1-butanolis ir panašūs; poliariniai aprotiniai tirpikliai, tarkim N-N-dimetilformamidas, N-N-dimetilacetamidas, heksametilfosforo triamidas, dimetilsulfoksidas ir panašūs. Reakciją patogu atlikti, dalyvaujant tinkamai bazei, tokiai kaip, pavyzdžiui, šarminio ar žemės šarminio metalo hidridui, alkoksidui, hidroksidui, hidrokarbonatui, karbonatui ar amidui. Gali būti naudinga pirmiausiai (l-c-1) junginį paversti jo metalo druska, geriausiai natrio druska. Tai galima padaryti tradiciniu būdu, tarkim reaguojant (l-c-1) junginiui su metalo baze, tokia kaip natrio hidroksidas ar panašia, o po to atlikti šios metalo druskos reakciją su (XIII) junginiu.

[0038] Kitu būdu (l-b) formulę turinčius junginius galima gauti, redukuojant junginį, turintį (l-c-1) formulę, ir taip gaunant junginį, turintį (l-b) formulę, kurioje R² yra vandenilis, o tada, jei reikia, atlikus taip gauto junginio, turinčio (l-b-1) formulę, reakciją su reagentu r²_~^cW (XIV), gaunamas (l-b-2) formulę turintis junginys.

[0039] (XIV) formulės W reikšmė apibrėžta anksčiau, o R^2_c reiškia tą patį, ką ir R^2-a_/ jei tai nėra vandenilis. Šią redukcijos reakciją, pavyzdžiui, galima atlikti, veikiant (l-c-1) formulę turintį junginį vandeniliu, dalyvaujant tinkamam

[0040] katalizatoriui, pavyzdžiui Raney-nickel, platinai, paladžiui, platinos (IV) oksidui ar panašiam, reakcijos požiūriu inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip žemesnis alkanolis, tarkim metanolis, etanolis ar panašus. Šią redukciją galima atlikti ir veikiant pradinę (l-c-1) medžiagą titano (III) chloridu arba alavo (II) chloridu, pasirinktame reakcijos požiūriu inertiniame tirpiklyje. Šią reakciją patogiausia atlikti, O-alkilinant (l-c-1) junginį lengvai oksiduojama grupe, tokia kaip, pavyzdžiui, C-_]_₅-aIkiloksikarbonilmetilas ar panašia, o po to maišant taip gautus tarpinius junginius tinkamame tirpiklyje, tarkim dimetilsulfokside, N-N-dimetilformamide ar panašiame, dalyvaujant bazei, tokiai kaip, pavyzdžiui, šarminio ar žemės šarminio metalo karbonatui, hidroksidui, alkoksidui ar amidui.

[0041] (l-b-1) junginio alkilinimo reakciją (XIV) junginiu galima atlikti tradiciniu būdu, tarkim maišant reaguojančias medžiagas, geriausiai truputį aukštesnėje temperatūroje, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, poliariniame aprotiniame tirpiklyje, tarkim dimetilsulfokside, dimetilformamide ar panašiame, dalyvaujant tinkamai bazei, tokiai kaip, pavyzdžiui, šarminio metalo hidridui, hidroksidui, karbonatui ar amidui.

[0042] Junginius, turinčius (l-a-1) formulę, taip pat galima gauti tradiciniu būdu atskeliant sierą nuo tarpinio junginio, turinčio (XV) formulę, tarkim veikiant pastarąjį Raney-nickeliu, dalyvaujant alkoholiui, pavyzdžiui etanoliui, arba veikiant pradinius junginius natrio nitritu vandens aplinkoje, dalyvaujant azoto rūgščiai.

[0043] Junginiai, turintys (I) formulę, taip pat gali būti paverčiami vieni kitais tradiciniais grupių transformacijos metodais. Kai kurie iš šių metodų toliau aprašomi detaliau.

[0044] Junginius, aprašomus (I) formule ir turinčius esterio grupę, galima paversti atitinkamomis rūgštimis žinomu tradiciniu saponifikavimo metodu, pavyzdžiui, veikiant pradinius junginius vandeniniu šarmo ar vandeniniu rūgšties tirpalu. Ir atvirkščiai, karboksilo grupę galima paversti atitinkama esterio grupe žinomu esterifikacijos metodu. Pavyzdžiui karboksilo rūgštj galima paversti aktyviu dariniu, kuris po to veikiamas atitinkamu alkanoliu. Arba karboksilinę rūgštj ir alkanolj galima veikti tinkamu reagentu, galinčiu sudaryti esterius, pavyzdžiui dicikloheksilkarbodiimidu, 2-chlor-1-metilpiridino jodidu ar panašiais.

[0045] Junginius, aprašomus (I) formule ir turinčius formilo grupę, galima paversti atitinkamais oksimais žinomu metodu, pavyzdžiui, veikiant pradinį jungin] hidroksilaminu arba jo su rūgštimi sudaryta druska tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui vandenyje, žemesniame alkanolyje ar eteryje, dalyvaujant bazei, pavyzdžiui šarmio metalo hidroksidui, karbonatui ar hidrokarbonatui.

[0046] Junginius, aprašomus (I) formule ir turinčius alkinilo grupę, galima paversti atitinkamais junginiais, turinčiais alkenilo grupę, katalitiškai hidrogeninant pradinius junginius tinkamame, reakcijos požiūriu inertiniame tirpiklyje žinomais katalitinio hidrogeninimo metodais. Tinkami katalizatoriai yra, pavyzdžiui, paladis ant anglies, platina ant anglies ir panašūs. (I) formulę turinčius junginius, kuriuose R? yra vandenilis, galima paversti junginiais, kuriuose R 3 yra nitro grupė, maišant pradinius junginius tirpale su nitritine rūgštimi, dalyvaujant tinkamai rūgščiai, pavyzdžiui sieros rūgščiai arba acto rūgšties ir acto anhidrido mišiniui.

[0047] Junginiai, aprašomi (I) formule, turi bazinių savybių, taigi juos galima paversti jų terapiškai aktyviomis netoksiškomis druskomis, paveikus juos tinkamomis rūgštimis, tokiomis kaip, pavyzdžiui, neorganinės rūgštys, tarkim halogeno vandenilio rūgštys, pavyzdžiui chloro vandenilio rūgštis, bromo vandenilio rūgštis ar panaši, sieros rūgštis, azoto rūgštis ir kitos; arba organinės rūgštys, tokios kaip, pavyzdžiui, acto, propano, hidroksiacto, 2-hidroksipropano, 2-oksopropano, etandioo, propandiono, butandiono, (Z)-2-butandiono, (E)-2-butandiono, 2-hidroksibutandiono, 2,3-dihidroksibutandiono, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilo, metansulfono, etansulfono, benzolsulfono, 4-metilbenzolsulfono, cikloheksansulfamino, 2-hidroksibenzoinė, 4-amino-2-hidroksibenzoinė ir panašios rūgštys.

[0048] Junginiai, aprašomi (I) formule ir turintys rūgštinj protoną, taip pat gali būti paversti j jų terapiškai altyvias netoksiškas metalo arba amino druskas, paveikus juos tinkamomis organinėmis ar neorganinėmis bazėmis. Ir atvirkščiai, metalo ar amino druskas galima paversti laisvos rūgštinės formos junginiais, paveikus jas rūgštimi.

[0049] Daugelis čia aprašytuose gavimo būduose reikalingų pradinių ir tarpinių medžiagų yra žinomi junginiai, kuriuos galima gauti žinomais šių ar panašių junginių gavimo būdais, o kai kurie tarpiniai junginiai yra nauji. Keletas tokių gavimo metodų aprašoma toliau.

[0050] Pradinius junginius, turinčius (II) formulę, galima patogiai gauti tokiu būdu. Aldehidas ar ketonas, turintis (XVI) formulę, redukuojamas tinkamu reduktoriumi, tokiu, kaip pavyzdžiui, aliuminio ar boro hidridas ar kompleksinis hidridas, tarkim ličio aliminio hidridas, natrio boro hidridas, ir gaunamas alkoholis, turintis (XVII) formulę, kuris po to paverčiamas benzotriazolu, turinčiu (VI-c-1) formulę, o tada atliekamas anksčiau aprašytas ciklinimas, kad (XI) junginys būtų paverstas (l-c-1) junginiu. Po to, jei pageidaujama, taip gautą benzotriazolą galima paversti tinkamu tarpiniu junginiu, turinčiu (VI-c-2), (VI-b-1) ar (VI-b-2) formulę, tokiu pat būdu, kaip anksčiau aprašyti (l-c-1) pavertimas j (l-c-2), (l-c-1) pavertimas j (l-b-1) ir (l-b-1) pavertimas j (l-b-2). Tada pageidaujamas pradines medžiagas, turinčias (II) formulę, kurioje W yra atskylanti grupė, galima gauti, žinomu standartiniu būdu pavertus benzotriazolo, turinčio (VI) formulę, hidroksi grupę aktyvia esterio grupe. Halidus galima gauti, reaguojant (VI) junginiui su tinkamu halogeninimo agentu, tokiu, kaip pavyzdžiui, tionilo chloridas, sulfurilo chloridas, pentachlorfosforanas, pentabromfosforanas, fosforilo chloridas, chloro vandenilio rūgštis, bromo vandenilio rūgštis ir panašiai. Kada atskylanti grupė yra įodidas, ją geriausiai gauti iš atitinkamo chlorido ar bromido, pakeitus šį halogeną jodu. Kiti aktyvūs esteriai, tarkim metansulfonatai ir 4-metilbenzolsulfonati, gaunami, reaguojant alkoholiui su sulfonilo halidu, tokiu, kaip pavyzdžiui, metansulfonilo chloridas ir 4-metilbenzolsulfonilo chloridas.

[0051]

[0052] Šioje reakcijos lygtyje R^, r^-b jr r^2-c yra tokie patys, kaip apibrėžti anksčiau.

[0053] Tarpiniai junginiai, turintys (II) formulę, kurioje R² yra radikalas, turintis R^2-a formulę, taip pat gali būti gauti iš tinkamai pakeistos benzoinės rūgšties, turinčios (XVIII) formulę. Toliau parašomos šio gavimo būdo reakcijos.

[0054] Tarpinis junginys, turintis (XVIII) formulę, reaguoja su tinkamu aminu, turinčiu (XIX) formulę, tada atliekama žinoma N-arilinimo reakcija, o po to atliekama nitro grupės redukcija j amino grupę, ir gaunamas tarpinis junginys, turintis (XIX) formulę. Pastarasis junginys ciklinimo būdu, panašiu į anksčiau aprašytą ciklinimą (l-b) junginiui gauti, paverčiamas benzotriazolo dariniu, turinčiu (XXII) formulę. Po to tradiciniu būdu, pavyzdžiui redukuojant tinkamu redukcijos agentu, tarkim ličio tetrahidroaliuminatu, tinkamame tirpiklyje, tarkim tetrahidrofurane, benzotriazolo karboksilinė rūgšties grupė paverčiama atitinkama alkoholio grupe ir gaunamas (VI-b-3) junginys. Tada, jei pageidaujama, galima jvesti pakaitą R¹. Šiam tikslui (VI-b-3) junginio hidroksimetilo grupė, veikiant tinkamu oksidacijos agentu, pavyzdžiui mangano (IV) oksidu ar kalio permanganatu, paverčiama formilo grupe, ir taip gautas aldehidas (XXIII) veikiamas metalo alkilu, pavyzdžiui metilličiu ar butilličiu, arba metalo arilu, pavyzdžiui fenilličiu, arba kompleksiniu metalo alkilu ar arilu tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui tetrahidrofurane. Tada galima gauti pageidaujamus tarpinius junginius, turinčius (Il-b) formulę, anksčiau aprašytu tradinciniu būdu paverčiant (VI-b-3) ar (Vl-b) junginių alkoholio grupę tinkama atskylančia grupe.

[0055] Tarpinius junginius, turinčius (IX) fomulę, galima sintezuoti įvairiais būdais. Pavyzdžiui, juos galima gauti su tokių reakcijų pagalba. Tarpinis junginys, turintis (XVII) formulę, paverčiamas aktyviu esteriu, turinčius (XXIV) formulę ir veikiamas (III) formulę turinčiu 1H-azolu, o po to atliekamos tos pačios reakcijos, kaip anksčiau aprašytu (I) junginio gavimo iš (II) ir (III) junginių atveju, ir gaunamas tarpinis junginys, turintis (XI) formulę. Pastarasis junginys veikiamas tinkamu aminu, turinčiu (XIX) formulę, tada atliekama žinoma N-arilinimo, o po to standartinė nitro grupės redukcijos j amino grupę reakcija, ir gaunamos pageidaujamos pradinės medžiagos, turinčios (IX) formulę.

[0056] W¹ ir W grupės, esančios (XXIV) formulėje, turi anksčiau aprašytas reikšmes.

[0057] Minėta nitro grupės redukcijos į amino grupę reakcija paprastai atliekama, maišant pradinius junginius vandenilio turinčioje aplinkoje, kurioje yra atitinkamas kiekis tinkamo katalizatoriaus, tokio, kaip pavyzdžiui, platinos ant anglies, paladžio ant anglies, Raney-nickel ar panašaus. Be to šią reakciją taip pat galima atlikti, maišant pradinius junginius su natrio sulfidu arba natrio ditionitu tinkamame tirpiklyje, tokiame, kaip pavyzdžiui vanduo, metanolis, etanolis ar panašus.

[0058] Visais čia aprašytais atvejais reakcijos produktai gali būti izoliuojami iš reakcijos mišinio ir, jei reikia, toliau gryninami šioje srityje garai žinomais būdais.

[0059] Pradinės ir tarpinės medžiagos, kurios naudojamos teikiamose reakcijose, tačiau kurių gavimo būdai čia neaprašyti, yra žinomi junginiai, ir juos galima gauti žinomais, literatūroje aprašytais tokių junginų gavimo metodais.

[0060] Junginiai, turintys (I) formulę, ir kai kurie šio išradimo tarpiniai junginiai gali turėti savo struktūroje asimetrinj anglies atomą. Sis chiralinis centras gali turėti R- ir S-konfigūraciją, kuri atitinka taisykles, aprašytas R.S. Cahn, C. Ingold ir V. Prelog, Angew. Chem., Int. Ed.- Engi., 5, 385, 511 (1966).

[0061] Junginiai, aprašomi (I) formule ir turintys alkeno grupę, gali būti "E" arba "Z" formoje. Šio formos turi tą pačią reikšmę, kaip aprašyta J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970).

[0062] Šio išradimo junginių grynas stereochemines izomerines formas galima gauti žinomais metodais. Diastereoizomerus galima atskirti fiziniais išskyrimo metodais, tokiais kaip selektyvi kristalizacija ar chromatografija, tarkim priešpriešinių srautų pasiskirstymas, o enantiomerus galima .atskirti vieną nuo kito jų su optiškai aktyviomis rūgštimis gautų diastereoizomerinių druskų selektyvios kristalizacijos būdu. Juos taip pat galima gauti iš pradinių medžiagų atitinkamų grynų stereocheminių izomerinių formų, jei reakcija vykdoma stereospecifiškai.

[0063] Junginiai, turintys (I) formulę, jų farmacijai priimtinos su rūgštimis sudarytos druskos ir galimos stereochemines izomerines formos turi labai jdomių farmakologinių savybių. Jie inhibuoja enzimo aromatazės, katalizuojančio estrogenų susidrymą iš androgeninių steroidų žinduoliuose, veikimą.

[0064] Pagal visuotinai priimtą nuomonę, estrogenų sintezės iš androgenų metu atskyla C-19 kampinė metilo grupė ir susidaro aromatinis A žiedas. Kad šios reakcijos vyktų, reikia NADPH ir enzimo aromatazės. Estrogenų susidarymo iš androstendiono ir testosterono inhibiciją žinduoliuose, tokiuose kaip šunys, žiurkės, pelės ir katės, galima pademonstruoti bandymais in vitro ir in vivo. Pavyzdžiui, aromatazės veikimo inhibiciją in vitro galima pademonstruoti, analizuojant šio išradimo junginių įtaką [1,2^H]-androstendiono ar [4¹⁴C]-androstendiono konversijai j estroną ir estradiolj, dalyvaujant žmogaus placentos mikrosomoms. Aromatazės veikimo inhibiciją in vivo galima, pavyzdžiui, pademonstruoti, matuojant plazmos estrogeno koncentracijos sumažėjimą žiurkių patelėse. Toliau aprašomi "aromatazės inhibicijos in vivo" ir "aromatazės inhibicijos in vitro" bandymai grindžiami čia išdėstytais principais ir iliustruoja junginių, turinčių (I) formulę, estrogenų veikimą inhibuojančias savybes.

[0065] Kadangi šie junginiai gali inhibuoti estrogenų biosintezę, juos galima naudoti su estrogenais susijusių ligų, tokių kaip, pavyzdžiui, krūties vėžio, endometriozės, endometriumo vėžio, kiaušidžių policistozės, gerybinių krūties auglių, ginekomastijos, lejomiomos ir panašių ligų gydymui.

[0066] Teigiama aromatazės inhibitorių ir/arba antiestrogenų jtaka, gydant šias ligas, o ypač krūties vėžį, aprašyta, pavyzdžiui, Cancer Research, 42, Suppl. 8: 3261s (1982).

[0067] Auglius, ypač estrogenų sąlygojamus auglius, gydantį poveikį galima pademonstruoti in vivo, pavyzdžiui, Sprague-Davvley veislės žiurkėms su tešmens augliais.

[0068] Kadangi šio išradimo junginiai gali būti naudojami estrogenų sąlygojamoms ligoms gydyti, akivaizdu, kad šiame išradime teikiami ir žinduolių, sergančių minėtomis estrogenų sąlygojamomis ligomis, gydymo būdai. Šių būdų esmė yra tai, kad žinduoliams sistematiškai duodamas tam tikras, estrogenų sąlygojamoms ligoms gydyti reikalingas, (I) formulę turinčio junginio, farmacijai priimtinos jo su rūgštimi sudarytos druskos arba jo stereocheminio izomero kiekis. Konkrečiai teikiamas estrogeno sintezės žinduoliuose inhibavimo būdas, kurio esmė tai, kad šiems žinduoliams duodamas estrogeno sintezę inhibuojantis, o konkrečiau, aromatazę inhibuojantis (I) formulę turinčio junginio, kiekis.

[0069] Be jau minėtų savybių, kai kurie (I) formulę turintys junginiai turi tromboksano A₂ sintezę inhibuojančių savybių.

[0070] Kadangi šio išradimo junginiai turi naudingų farmakologinių savybių, iš jų galima gauti jvairių farmacinių preparatų gydymo tikslams.

[0071] Ruošiant farmacinius preparatus pagal šį išradimą, kaip aktyvus komponentas imamas efektyvus tam tikro junginio kiekis bazės arba su rūgštimi sudarytos druskos formoje ir reikalingu santykiu maišomas su farmacijai priimtinu užpildu, kurio forma gali būti labai įvairi, priklausomai nuo norimos gaminamo vaisto formos. Pageidautina, kad tokie farmaciniai preparatai būtų vienkartinių dozių formos, geriausiai skirti oraliniam, rektaliniam ar perkutaniniam naudojimui arba parenteralinėms injekcijoms. Pavyzdžiui, gaminant preparatą oraliniam naudojimui, galima imti bet kokią tradicinę farmacinę terpę, tarkim vandenj, glikolius, alyvas, alkoholius ir t.t skystiems oraliniams preparatams, tokiems kaip suspensijos, sirupai, eleksyrai ir tirpalai, arba kietą užpildą krakmolą, cukrų, kaoliną, tepalus, rišiklius, dezintegracijos agentus ir t.t. milteliams, piliulėms, kapsulėms ir tabletėms. Tabletės ir kapsulės yra pažangiausia oralinių vaistų vienkartinio naudojimo forma, nes juos labai lengva priimti, ir žinoma, tada naudojami kieti farmaciniai užpildai. Parenteraliniams preparatams kaip užpildas dažniausiai imamas sterilus vanduo, nors naudojamos ir kitos medžiagos, pavyzdžiui tam, kad pagerėtų tirpumas. Gaminant tirpalus injekcijoms, kaip užpidus, pavyzdžiui, galima naudoti druskos tirpalą, gliukozės tirpalą, arba druskos ir gliukozės tirpalų mišinj. Galima gaminti ir suspensijas injekcijoms. Joms galima naudoti tinkamus skystus užpildus, suspendavimo agentus ir t.t. Preparatuose, skirtuose perkutaniniam naudojimui, užpildo sudėtyje paprastai būna įsiskverbimą per odą skatinanti medžiaga ir/arba šlapinanti medžiaga bei nedideli kiekiai įvairių kitokių odos nedirginančių medžiagų. Šios medžiagos gali palengvinti uždėjimą ant odos ir/arba norimo preparato gamybą. Šiuos preparatus galima naudoti įvairių formų, pavyzdžiui lašų, pleistrų ar tepalų formos.

[0072] Minėtus farmacinius preparatus, kad juos būtų patogu naudoti ir dozuoti, ypač rekomenduotina gaminti vienkartinių dozių formoje. Vienkartinės dozės forma, minima šio išradimo specifikacijoje ir išradimo apibrėžtyje, reiškia fiziškai diskretišką vienetą, tinkamą vartoti kaip vienkartinę dozę ir turintį tam tikrą aktyvaus komponento kiekj, kuris apskaičiuotas taip, kad kartu su pridėtu farmaciniu užpildu sukeltų pageidaujamą terapinj efektą. Tokių vienkartinio dozavimo vienetų pavyzdžiai gali būti tabletės (jskaitant tabletes su apvalkalėliu), kapsulės, piliulės, miltelių paketėliai, tirpalų ar suspensijų injekcijoms ampulės, arbatinio šaukštelio ar valgomo šaukšto dydžio dozės ir t.t., arba jų rinkiniai.

[0073] Gydytojai, patyrę estrogenų sukeliamų ligų gydyme, pagal toliau pateikiamų bandymų rezultatus gali lengvai nustatyti efektyvų junginio kiekj. Apskritai reikia pasakyti, kad šis efektyvus kiekis yra nuo 0,0001 mg/kg iki 10 mg/kg kūno svorio, dar geriau nuo 0,001 mg/kg iki 0,5 mg/kg kūno svorio.

[0074] Toliau teikiami pavyzdžiai iliustruoja, bet jokiu būdu neapriboja šio išradimo apimties. Jei neapibrėžta kitaip, visos minimos dalys yra svorio dalys.

[0075] a) 14 dalių (4-chlor-3-nitrofenil)(4-fluorfenil)-metanono tirpalą 69 dalyse 2-propanamino maišo per naktį virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Tada

[0076] reakcijos mišinį išpila į vandenį. Nuosėdas nufiltruoja, perplauna vandeniu, išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Kaip liekaną gauna 14,7 dalių (97,2 %) (4-fluorfenil)[4-[(1-metiletil)-amino]-3-nitrofenil]metanono (1 tarpinis junginys).

[0077] b) 14,7 dalių (4-fluorfenil)[4-[(1-metiletil)-amino]-3-nitrofenil]metanono tirpalą 120 dalių etanolio hidrogenina 2-10^ Pa slėgyje su 3 dalimis Raney

[0078] Niekei katalizatoriaus. Kai absorbuojamas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorių nufiltruoja per diatominę žemę, o filtratą išgarina. Kaip liekaną

[0079] gauna 12,3 dalies (92,1 %) [3-amino-4-[(1-metiletil)amino]fenil](4-fluorfenil)-metanono (2 tarpinis junginys).

[0080] c) j maišomą ir šaldomą (5 °C) 12,3 dalių [3-amino-4-[(1-metiletil)amino]fenil](4-fluorfenil)metanono tirpalą 150 dalių 6 N druskos rūgštyje

[0081] prideda 4,7 dalies natrio nitrito. Po to tirpalą maišo vieną valandą kambario temperatūroje. Mišinj pašarmina kalio karbonato tirpalu iki pH 9, ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Kaip liekaną gauna 17 dalių (100 %) [1-(1-metiletil)-1 H-benzotriazol-5-illmetanono (3 tarpinis junginys). d) j maišomą 17 dalių (4-chlorfenil)[1-(1-metiletil)-1 H-benzotriazol-5-il]metanono tirpalą 80 dalių etanolio prideda 3,4 dalies natrio tetrahidroborato.

[0082] Reakcijos mišinj maišo 1 vai. kambario temperatūroje, o po to neutralizuoja iki pH 7. Tada reakcijos mišinj koncentruoja, o produktą ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinj (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Kaip liekaną gauna 10.7 dalių (62,5 %) a-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1 jH-benzotriazol-5-metanolio (4 tarpinis junginys).

[0083] Panašiu būdu gauna: 1-ciklopropil-a-(4-fluorfenil)-1 H-benzotriazol-5-metanolį kaip liekaną (5 tarpinis junginys); ir

[0084] 1-cikloheksil-a-(4-fluorfenil)-1 H-benzotriazol-5-metanolį kaip liekaną (6 tarpinis junginys).

[0085] a) 50 dalių 4-chlor-3-nitrobenzoinės rūgšties ir 222 dalių 1-butanamino mišinj 3 valandas maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldžius

[0086] ir išgarinus 1-butanamino perteklių, reakcijos mišinj parūgština 2 N druskos rūgštimi iki pH 1. Į nuosėdas iškritusį produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 59 dalis (100 %) 4-(butilamino)-3-nitrobenzoinės rūgšties (7 tarpinis junginys).

[0087] b) 50 dalių 4-(butilamino)-3-nitrobenzoinės rūgšties ir 240 dalių metanolio mišinį hidrogenina Parro aparate kambario temperatūroje 3-10^ Pa slėgyje azoto

[0088] armosferoje su 40 dalių Raney Niekei katalizatoriaus. Kai absorbuojamas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorių nufiltruoja per diatominę žemę, o filtratą išgarinama ir išdžiovina. Gauna 43,7 dalies (100 %) 3-amino-4-(butilamino)benzoinės rgšties, lyd.t. 158 °C (8 tarpinis junginys).

[0089] c) J maišomą ir šaldomą 43,7 dalies 3-amino-4-(butilamino)benzoinės rgšties ir 200 dalių 6 N druskos rūgšties tirpalo mišinj sulašina 22 dalių natrio

[0090] nitrito tirpalą mažame kiekyje vandens. Baigus lašinimą, reakcijos mišinį maišo 4 vai. 10-20 °C temperatūroje. Produktą nufiltruoja, perplauna 30 dalių vandens ir perkristalina iš 2-propanono ir etilo acetato mišinio. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 33,3 dalies (72,6 %) 1 -buti 1-1 H-benzotriazol-5-karboksilo rūgšties, lyd.t. 192,5 °C (9 tarpinis junginys). d) J maišomą ir šaldomą (0 °C) 23,4 dalių ličio tetrahidroaliuminato suspensiją 270 dalių sauso tetrahidrofurano porcijomis prideda 45 dalis 1-butil-1 H-benzotriazol-5-karboksilo rūgšties. Baigus pridėjimą, maišymą tęsia dar 1 vai. Po to reakcijos mišinį hidrolizina su 50 dalių vandens. Tada mišinį nufiltruoja ir perplauna dichlormetano ir metanolio mišiniu (tūrio santykis 1:10). filtratą išgarina iki sausumo, o liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Kaip alyvos formos liekaną gauna 18 dalių (42,7 %) 1-butil-1 H-benzotriazol-5-metanolio (10 tarpinis junginys).

[0091]

[0092] Šioje ir toliau teikiamose eksperimentinės dalies lentelėse "P" žymi pakeitimo poziciją benzotriazolo heterociklo benzolo grupėje.

[0093] a) J maišomą 7,4 dalių kalio permanganato, 0,6 dalies 2-(2-metoksietoksi)-N,N-bis[2-(2-metoksietoksi)etil]etanamino ir 130 dalių dichlormetano

[0094] mišinj sulašina 7,6 dalių 1-metil-1 H-benzotriazol-7-metanolio tirpalą dichlormetane. Baigus lašinimą, mišinį dar maišo 2 vai. Tada reakcijos mišinj nufiltruoja per diatominę žemę ir perplauna dichlormetanu. Organinį sluoksnį perplauna 30 dalių 2 N druskos rūgšties tirpalu, po to natrio karbonato tirpalu, išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Gauna 3,5 dalies (46,6 %) 1-metil-1 H-benzotriazol-7-karboksaldehido, lyd.t. 126 °C (18 tarpinis junginys).

[0095] b) Į maišomą ir virinamą su grįžtamu šaldytuvu Grignardo kompleksą, iš anksto paruoštą iš 8,15 dalies 1-brom-3-fluorbenzolo, 1,2 dalies magnio ir mažo

[0096] liekio 1,1-oksibisetano, prideda 5 dalių 1-metil-1 H-benzotriazol-7-karboksaldehido tirpalą 80 dalių 1,1-oksibisetano. Reakcijos mišinį maišo 2 vai. kambario temperatūroje, tada išpila į 300 dalių vandens. Produktą 3 kartus ekstrahuoja 65 dalimis dichlormetano. Sujungtus ekstraktus išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną 15 min. maišo kambario temperatūroje 100 dalių vandens ir 13 dalių

[0097] petrolio eterio. Produktą nufiltruoja ir išgarina. Gauna 7,6 dalies (95,2 %) a-(3-fluorfenit(-1 -metil-1 H-benzotriazol-7-metanolio, lyd.t. 152 °C (19 tarpinis junginys).

[0098]

[0099] ir a-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksoazolyl)fenil]-1-metil-1 H-benzotriazol-6-metanolj kaip liekaną (56 tarpinis junginys).

[0100] a) 36,5 dalies T-butil-1 H-benzotriazol-5-met.anolio, 35 dalis mangano (IV) oksido ir 390 dalių dichlormetano maišo 12 vai. kambario temperatūroje.

[0101] Mangano (IV) oksidą nufiltruoja per diatominę žemę ir j filtratą prideda kitas 35 dalis mangano (IV) oksido. Reakcijos mišinį maišo 12 vai. kambario temperatūroje, po to nufiltruoja, o filtratą išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetaną. Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Kaip liekaną gauna 15,3 dalies (42,2 %) 1 -butil-1 hį-benzotriazol-5-karboksaldehido (57 tarpinis junginys). b) j maišomą ir šaldomą (-78 °C) 7,2 dalies 3-bromtiofeno tirpalą 70 dalių 1,1-oksibisetano prideda 30 dalių 1,6 M 1-butilličio tirpalo heksane. Reakcijos mišinį maišo 20 min. toje pačioje žemoje temperatūroje, o po to į jį prideda 6 dalis 1-butil-1 H-benzotriazol-5-karboksaldehido 1,1-oksibisetane. Tada mišinį dar maišo 2 vai. nuo -78 iki -40 °C temperatūroje. Po to viską išpila į 200 dalių vandens su ledu, ir produktą 3 kartus ekstrahuoja 56 dalimis 1,1-oksibisetano. Sujungtus ekstraktus išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 2,2-oksibispropano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 5 dalis (58,9 %) 1 -butil-oc-(3-tienil)-1H[-benzotriazol-5-metanolio, lyd.t. 80 °C (58 tarpinis junginys).

[0102] 1-butil-a-(2-tienil)-1 H-benzotriazol-5-metanolj kaip liekaną (59 tarpinis junginys);

[0103] 1-metil-a-(2-tienil)-1 H-benzotriazol-6-metanolj kaip liekaną (60 tarpinis junginys);

[0104] 1-meil-a-(3-tienil)-1 H-benzotriazol-6-metanolj kaip liekaną (61 tarpinis junginys).

[0105] a) | maišomą 496 dalių aliuminio chlorido ir 900 dalių benzolo mišinj ±10 °C temperatūroje sulašina 256 dalis 4-fluor-3-nitrobenzoilo chlorido 225

[0106] dalyse benzolo. Baigus lašinimą, reakcijos mišinj maišo 1,5 vai. vandens vonioje, o po to 8 vai. kambario temperatūroje. Mišinj įkaitina iki 60 °C ir išpila ant sutrupinto ledo su 180 dalių koncentruotos druskos rūgšties. Atskirtą organinj sluoksnj išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. Koncentratą ištirpina 2100 dalių 2,2-oksibispropano, o tirpalą apdoroja diatomine žeme ir aktyvuota anglimi. Nufiltruotą tirpalą sukoncentruoja. Išsikristalinusj produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 223 dalis (73 %) (4-fluor-3-nitrofenil)fenilmetanono, lyd.t. 59 °C (62 tarpinis junginys). b) j ledo vonioje šaldomą 24,5 dalies (4-fluor-3-nitrofenil)fenilmetanono tirpalą 120 dalių metanolio porcijomis prideda 1,5 dalies natrio tetrahidroborato.

[0107] Baigus pridėjimą, maišymą tęsia dar 15 min. 0 °C temperatūroje. Tada j mišinj sulašina 3 dalis acto rūgšties 25 dalyse vandens. Baigus lašinimą, mišinj sukoncentruoja. Liekaną užpila vandeniu ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja.. Kaip alyvos formos liekaną gauna 25,1 dalies (100 %) 4-fluor-3-nitro-a-fenilbezolmetanolio (63 tarpinis junginys).

[0108] c) 25 dalių 4-fluor-3-nitro-a-fenilbezolmetanolio, 20 dalių hidrazino monohidrato ir 80 dalių etanolio mišinį 1,5 vai. maišo virimo temperatūroje su

[0109] grįžtamu šaldytuvu. Atšaldžius, prideda 20 dalių 10 N druskos rūgšties. Mišinį sukoncentruoja, liekaną perplauna du kartus 20 dalių vandens ir ištirpina 300 dalių 10 % metanolio tirpalo trichlormetane. Organinį sluoksnį išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. Kaip liekaną gauna 23,8 dalies (98,6 %) 1 -hidroksi-cc-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolio (64 tarpinis junginys). d) J maišomą 1,2 dalies natrio hidroksido tirpalą 40 dalių metanolio prideda 7,8 dalies 1 -hidroksi-oc-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolio. Mišinį

[0110] sukoncentruoja, o į koncentratą pridedą 18 dalių metilbenzolo. Tirpiklį vėl išgarina, o liekną ištirpina 27 dalyse N,N-dimetilformamido. Tada iš karto prideda 5,52 dalies 1-jodobutano ir maišo 30 min. 50 °C temperatūroje. Mišinį sukoncentruoja ir prideda 30 dalių vandens. Sukietėjusį produktą nufiltruoja, perplauna vandeniu ir ištirpina dichlormetane. Organinį sluoksnį išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną perkristalina iš 17,5 dalies 2,2-oksibispropano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 7,8 dalies (87,4 %) 1-butoksi-a-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolio, lyd.t. 89,2 °C (65 tarpinis junginys).

[0111] 1-etoksi-a-fenil-1H-benzotriazol-6-metanolį, lyd.t. 102,5 °C (66 tarpinis junginys);

[0112] 1-(1-metiletoksi)-a-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolį, lyd.t. 109,6 °C (67 tarpinis junginys);

[0113] 1-metoksi-a-fenil-1H-benzotriazol-6-metanolį, lyd.t. 89,4 °C (68 tarpinis junginys);

[0114] a-fenil-1-propoksi-1 H-benzotriazol-6-metanolį, lyd.t. 104,1 °C (69 tarpinis junginys).

[0115] a) J maišomą 5,2 dalių 1-hidroksi-a-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolio tirpalą 30 dalių dimetilsulfoksido prideda 0,96 dalies 50 % natrio hidrido

[0116] dispersijos. Reakcijos mišinį maišo tol, kol baigia skirtis vandenilis. Tada prideda 3,34 dalies etilo 2-bromacetato ir mišinį maišo 30 nim. kambario temperatūroje. Po to prideda 1,38 dalies kalio karbonato ir maišymą tęsia dar 3 vai. 50 °C temperatūroje. Dimetilsulfoksido sluoksnį išgarina, o liekaną išpila į vandenį su 20 dalių 1 N druskos rūgšties. Produktą ekstrahuoja trichlormetano ir metanolio mišiniu (tūrio santykis 90:10). Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. Koncentratą perkristalina iš 32,5 dalies dichlormetano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 3,1 dalies (68,8 %) a-fenil-1 H-benzotriazol-5-metanolio, lyd.t. 143,0 °C (70 tarpinis junginys).

[0117] b) 22,5 dalies a-fenil-1 H-benzotriazol-5-metanolio, 4,8 dalies 50 % natrio hidrido dispersijos ir 90 dalių N,N-dimetilformamido mišinį maišo tol, kol baigia

[0118] skirtis vandenilis. Tada prideda 14,2 dalies jodometano ir vėl maišo 30 min. kambario temperatūroje. Mišinį sukoncentruoja. Koncentratą išpila į 50 dalių vandens ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. Koncentratą grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 99:1). Pageidaujamas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Perkristalinimo iš etilo acetato būdu atskiria du izomerus. Pirmą izomerą toliau grynina perkristalinimu iš etilo acetato. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 3 dalis (12,5 %) 1-metil-a-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolio, lyd.t. 145 °C (71 tarpinis junginys).

[0119] Kitą izomerą surenka ir tris kartus perkristalina iš etilo acetato. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 3,3 dalies (13,8 %) 1-metil-a-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolio, lyd.t. 129 °C (72 tarpinis junginys).

[0120] į maišomą 6,5 dalies 1-butil-a-(3-chlorfenil)-1H-benzotriazol-6-metanolio tirpalą 45 dalyse tetrahidrofurano kambario temperatūroje prideda 3,7 dalies tionilo chlorido. Reakcijos mišinį maišo 1 vai., o po to sukoncentruoja. Produktą

[0121] ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą perplauna atskiestu natrio hidrokarbonato tirpalu, išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Kaip liekaną gauna 6,2 dalies (88,3 %) 1-butil-6-[chlor(3-chlorfenil)metil]-1 H-benzotriazolo (73 tarpinis junginys).

[0122]

[0123] ir 6-(bromfenilmetil)-l-metil-1H-benzotriazolo monohidrobromidą (128 tarpinis junginys), bei

[0124] 6-[clor[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksazolil)fenil]metil]-1-metil-1 H-benzotriazolą kaip liekaną (129 tarpinis junginys).

[0125] 245 dalių a-(4-chlorfenil)-1-metil-1 H-benzotriazol-6-metanolio ir 1500 dalių hidrobromo rūgšties tirpalo acto rūgštyje maišo 2,5 vai. 40 °C

[0126] temperatūroje. Reakcijos mišinj išgarina 60 °C temperatūroje, o liekaną mišo su dichlormetanu. Atšaldžius iki 10 °C, iškritus] produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 285 dalis (76,6 %) 6-[brom(4-chlorfenil)metil]-1-metil-1 H-benzotriazolo monohidrobromido (130 tarpinis junginys).

[0127] a) j maišomą ir šaldomą 58,1 dalies K-chlor-S^-nitrofenilKenilmetanono tirpalą 240 dalių metanolio porcijomis prideda 4,4 dalies natrio tetrahidroborato.

[0128] Baigus pridėjimą, reakcijos mišinį dar maišo 30 min. kambario temperatūroje. Tada mišinj išgarina. Liekaną supila j vandenį, o produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Kaip liekaną gauna 58 dalis (99,9 %) 4-chlor-3-nitro-a-fenilbenzolmetanolio (131 tarpinis junginys).

[0129] b) 58 dalių 4-chlor-3-nitro-a-fenilbenzolmetanolio ir 450 dalių 48 % hidrobromo rūgšties tirpalo vandenyje mišinį 45 min. maišo virimo temperatūroje

[0130] su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldžius, produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Kaip liekaną gauna 71,4 dalies (99,3 %) 4-(bromfenilmetil)-1-chlor-2-nitrobenzolo (132 tarpinis junginys).

[0131] c) 31,9 dalies 4-(bromfenilmetil)-1-chlor-2-nitrobenzolo, 49,3 dalies 4-metil-1 H-imidazolo ir 120 dalių acetonitrilo mišinį 24 vai. maišo virimo

[0132] temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinį sukoncentruoja, o koncentratą supila į 150 dalių vandens. Produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 98:1:1). Pageidautinas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną paverčia j etandioato druską 80 dalių 2-propanolio. Druską nufiltruoja, perplauna 2-propanoliu ir išdžiovina. Gauna 22,8 dalies (54,5 %) 1-[(4-chlor-3-nitrofenil)fenilmetil]-4-metil-1H-imidazolo etandioato (1:1), lyd.t. 105 °C (133 tarpinis junginys).

[0133] 1-[(4-chlor-3-nitrofenil)metil]-1 H-imidazolą, lyd.t. 81,7 °C (134 tarpinis junginys);

[0134] 1-[(3-chlor-3-nitrofenil)fenilmetil]-1 H-imidazolą (135 tarpinis junginys);

[0135] 1-[(4-chlor-3-nitrofenil)fenilmetil]-1 H-imidazolą (136 tarpinis junginys);

[0136] 1-[(4-chlor-3-nitrofenil)metil]-2-metil-1 H-imidazolą, lyd.t. 102 °C (137 tarpinis junginys);

[0137] 1-[(4-chlor-3-nitrofenil)fenilmetil]-5-metil-1 H-imidazolą, lyd.t. 164 °C (138 tarpinis junginys);

[0138] 1-[(3-chlorfenil)(4-metoksi-3-nitrofenil)metil]-1 H-imidazolą kaip liekaną (139 tarpinis junginys);

[0139] 1-[(3-chlor-4-nitrofenil)(4-chlorfenil)metil]-1 H-imidazolo etandioatą (1:1)

[0140] (140 tarpinis junginys);

[0141] J maišomą 10 dalių 4-chlor-a-metil-3-nitrobenzolmetanolio tirpalą 90 dalių tetrahidrofurano prideda 8 dalis 1,1 -karbonilbis[1 H-imidazolo]. Reakcijos mišinį 4 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu, tada tetrafurano sluoksnį išgarina. Po to prideda 90 dalių metilbenzolo ir vėl 75 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinį išgarina, o liekaną išpila į vandenį, j mišinį prideda amonio hidroksido tirpalo ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Pirmą frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną prekristalina iš 84 dalių 1,1-oksibisetano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 4,2 dalies (33,3 %) 1-[(4-chlor-3-nitrofenil)etil]-1 H-imidazolo (141 tarpinis junginys).

[0142] a) 2,52 dalies 4H-1,2,4-triazolamino, 8 dalių 4-chlor-3-nitrobenzolmetanolio metansulfonato (esterio) ir 40 dalių acetonitrilo mišinį 3

[0143] vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldžius, produktą

[0144] nufiltruoja, perplauna acetonitrilu ir išdžiovina. Gauna 9,9 dalies (94 %) 4-amino-1-[(4-chlor-3-nitrofenil)metil]-1,2,4-triazolio metansulfonato, lyd.t. 163,9 °C (142 tarpinis junginys).

[0145] b) Į maišomą 8,75 dalies 4-amino-1-[(4-chlor-3-nitrofenil)metil]-1,2,4-triazolo metansulfonato tirpalą 85 dalyse 1 N druskos rūgšties prideda 7,15

[0146] dalies 59 % fosfino rūgšties. Mišinį atšaldo lede ir j jį prideda 3,5 dalies natrio nitrito tirpalo 15 dalių vandens. Mišinj maišo 2 vai. kambario temperatūroje. Tada j jj prideda koncentruoto amonio hidroksido perteklių ir maišymą tęsia dar 15 min. Produktą nufiltrtuoja, perplauna vandeniu, 2-propanoliu ir 2,2-oksibispropanu, ir perkristalina iš 8 dalių 2-propanolio. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 5 dalis (83,8 %) 1-[4-chlor-3-nitrofenil)metil]-1H-1,2,4-triazolo, lyd.t. 98,9 °C (143 tarpinis junginys).

[0147] 1-[4-chlor-3-nitrofenil)fenilmetil]-1 H-1,2,4-triazolą kaip alyvos formos liekaną (144 tarpinis junginys).

[0148] j 184 dalis atšaldytos (10 °C, ledo vonia) koncentruotos sieos rūgšties porcijomis per 1 vai. prideda 75 dalis 1-[(3-metoksifenil)metil]-1 H-imidazolo mononitrato. Baigus pridėjimą, maišymą tęsia dar 30 min. 10 °C temperatūroje. Tada per 30 min. 15 °C temperatūroje sulašina 15 dalių koncentruotos azoto rūgšties. Sulašinus, mišinį vėl maišo 30 min. 10 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinį išpila ant 1500 dalių sutrupinto ledo ir apdoroja amonio hidroksido tirpalu. Produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami etilo acetato, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 95:2,5:2,5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina vakuume. Liekaną maišo su 45 dalimis etilo acetato. Iškritusį į nuosėdas produktą nufiltruoja, perplauna 2,2-oksibispropanu ir išdžiovina. Gauna 28,2

[0149] dalies (40,3 %) 1-[(3-metoksi-4-nitrofenil)metil]-1 H-imidazolo (145 tarpinis junginys).

[0150] 8 dalių 1-[(4-chlor-3-nitrofenil)metil]-1 H-imidazolo ir 42 dalių cikloheksanamino mišinj 2 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Mišinj išgarina, o liekaną maišo su 2,2-oksibispropanu. Iškritusį į nuosėdas produktą nufiltruoja, perplauna vandeniu ir 2,2-oksibispropanu, ir grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 90:10). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną maišo su 2,2-oksibispropanu ir etilo acetatu. Produktą nufiltruoja, perplauna etilo acetatu ir 2,2-oksibispropanu ir išdžiovina vakuume 60 °C temperatūroje. Gauna 9,5 dalies (93,8 %) N-cikloheksil-4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-2-nitrobenzolamino, lyd.t. 121,1 °C (146 tarpinis junginys).

[0151]

[0152] 7,9 dalies N-cikloheksil-4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-2-nitrobenzolamino, 22,9 dalies natrio ditionito, 2,88 dalies etanolio ir 240 dalių vandens mišinj maišo kambario temperatūroje. Pasibaigus reakcijai, etanolio sluoksnį išgarina. Vandeninį

[0153] sluoksnį atskiedžia kalio karbonato tirpalu ir 2 kartus ekstrahuoja: pirmą kartą dichlormetanu, o po to trichlormetano ir metanolio mišiniu (tūrio santykis 90:10). Sujungtus ekstraktus išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną supila į metilbenzolą ir tirpiklį išgarina. Kaip liekaną gauna 7 dalis (98,0 %) N^1-cikloheksil-4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1,2-benzoldiamino (186 tarpinis junginys).

[0154]

[0155] 9 dalių 2,3-dihidro-N-[5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-2-nitrofenil]-1 H-inden-1-amino, 2 dalių 4 % tiofeno tirpalo metanolyje ir 200 dalių metanolio mišinį hidrogenina normaliame slėgyje kambario temperatūroje su 2 dalimis 5 % platinos ant anglies katalizatoriaus. Kai absorbuojamas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorių nufiltruoja, o filtratą išgarina. Kaip liekaną gauna 8 dalis N^-(2,3-dihidro-2H-inden-1 -il)-4-(1 H-imidazol-1 -išmetil)-l,2-benzoldiamino (216 tarpinis junginys).

[0156]

[0157] 10 dalių 6-[chlor[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksazolil)fenil]metil]-1 -metil-1 H-benzotriazolo ir 10 dalių 1H-imidazolo tirpalą 80 dalių acetonitrilo 4 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinj išgarina, o produktą ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą perplauna praskiestu kalio karbonato tirpalu, išdžiovina ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinj (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Kaip liekaną gauna 7,1 dalies (65,6 %) 6-[[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksazolil)fenil](1H-imidazol-1-il)metil]-1 -metil-1 H-benzotriazolo (231 tarpinis junginys).

[0158] 4 dalių %-(chlorfenilmetil)-1-metil-1H-benzotriazolo, 5,65 dalių 1H-imidazolo ir 20 dalių acetonitrilo mišinį maišo 1,5 valandos virimo temperatūoje su grįžtamu šaldytuvu. Po to mišinį koncentruoja, prideda 50 dalių vandens, ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir koncentruoja. Liekaną išvalo filtracijos per silikagėlį būdu, kaip eluentą naudodami trichlormetaną ir metanolį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną 45 dalyse tetrahidrofurano paverčia į nitrato druską. Druską nufiltruoja, perplauna tetrahidrofuranu ir išdžiovina. Gauna 3,9 dalies (80,2 %) 5-[(1H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1-metil-1 H-benzotriazolio mononitrato, lyd.t. 111,9 °C (1 junginys).

[0159] Panašiu būdu gauna:

[0160]

[0161] 12,8 dalies 6-(bromfenilmetil)-1-metil-1 H-benzotriazolio monohidrobromido, 14,8 dalies 4-metil-1 H-imidazolo ir 80 dalių acetonitrilo mišinj maišo 8 valandas virimo temperatūroje su grjžtamu šaldytuvu. Mišinj sukoncentruoja, o liekaną maišo su 100 dalių vandens. Produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną du kartus išvalo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetaną ir metanolį (tūrio santykis 99:1). Pageidaujamą frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną išvalo atbulinės fazės chromatografijos metodu (HPLC) per Li Chroprep RP, kaip eluentą naudodami metanolio, trihidrofurano ir amonio acetato mišinį (tūro santykis 30:5:65). Gryną frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną tetrahidrofurane paverčia į etandioato druską. Druską nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 1,6 dalies (13,5 %) 1-metil-6-[(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1H-benzotriazolo etandioato (1:1), lyd.t. 203,1 °C (62 junginys).

[0162] 203 dalių 6-[brom(4-chlorfenil)metil]-1 -metil-1JH-benzotriazolo monohidrobromido ir 170 dalių 1H-imidazolo tirpalą 1350 dalių metilbenzolo maišo 28 valandas virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišiniui leidžia atšalti iki 80 °C, tada jj išgarina. Alyvos formos liekaną ištirpina dichlormetane. Organinį sluoksnį perplauna praskiesta druskos rūgštimi. Atskirtą vandeninį sluoksnį apdoroja natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuoja dichlormetanu. Sujungtus dichlormetano sluoksnius perplauna vandeniu, nufiltrtuoja ir išgarina. Liekaną išgrynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetną ir metanolį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. J liekaną prideda 210 dalių 1,1-oksibisetano ir palieka stovėti per savaitgalį. Kietą produktą nufiltruoja ir išdžiovina 50 °C temperatūroje. Gauna 48,1 dalies (29,7 %) 6-[(4-chlorfenil)(1 H-imidazol-1-il)metil]-1-metil-1 H-benzotriazolo, lyd.t. 87,7 °C (63 junginys).

[0163] į maišomą 28,4 dalies 1H-1,2,4-triazolo tirpalą 135 dalyse N,N-dimetilformamido azoto atmosferoje prideda 11,4 dalies 80 % natrio hidrido dispersijos. Mišinį 1 valandą maišo kambario temperatūroje, o po to prideda 40 dalių 6-[chlor(4-chlorfenil)-metil]-1-metil-1 H-benzotriazolo tirpalo 90 dalių N,N-dimetilformamido. Mišinį maišo 1 vai. 60 °C temperatūroje. Tada reakcijos mišinį praskiedžia 50 dalių vandens ir išgarina. Liekaną ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą perplauna vandeniu, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną išvalo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 99:1). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 2-propanono ir 1,1-oksibisetano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 13 dalių (29,2 %) 6-[(4-chlorfenil)-(1 H-1,2,4-trizol-1 -il)metil]-1 -metil-1 H-benzotriazolo, lyd.t. 178,9 °C (64 junginys).

[0164] j maišomą 4,25 dalies 1 H-1,2,4-triazolo tirpalą 47 dalyse N,N-dimetilformamido azoto atmosferoje prideda 2 dalis 50 % natrio hidrido dispersijos. Mišinį 10 minučių maišo kambario temperatūroje, o po to prideda 6 dalių 6-[chlor(3-chlorfenil)-metil]-1-metil-1H-benzotriazolo tirpalą 47 dalyse N,N-dimetilformamido. Mišinj maišo 1 vai. 50 °C temperatūroje, tada atšaldo iki kambario temperatūros. Produktą ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną išvalo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetaną ir metanolj (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną 2-propanone paverčia etandioato druska. Druską nufiltruoja ir perkristalina iš 2-propanono ir 1,1'-oksibisetano mišinio. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 2,8 dalies (33,7 %) 6-[(3-chlorfenil)-(1 H-1,2,4-trizol-1-il)metil]-1-metil-1H-benzotriazolo etandi-oato (1:1), lyd.t. 125,0 °C (65 junginys).

[0165] 9,1 dalies 6-(bromfenilmetil)-1-metil-1 H-benzotriazolo monobromido, 10,25 dalies (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-fenilmetanono ir 64 dalių acetonitrilo mišinj maišo 3 valandas virimo temperatūroje su grjžtamu šaldytuvu. Acetonitrilo sluoksnj išgarina, o liekaną maišo per naktj su 16,6 dalių kalio karbonato ir 80 dalių vandens mišiniu. Produktą ekstrahuoja dichlormetnu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną valo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetną ir metanolj (tūrio santykis 98:2). Pageidaujamą frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną valo atvirkščios fazės chromatografijos metodu su Li Chroprep RP 18, kaip eluentą naudodami metanolio, tetrahidrofurano ir amonio acetato mišinį (tūrio santykis 30:5:65). Gryną frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną dar kartą valo chromato-grafinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetno ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Gryną frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną tetrahidrofurane paverčia į etandioato druską. Druską nufiltruoja ir

[0166] išdžiovina vakuume 80 °C temperatūroje. Gauna 3,1 dalies (35,8 %) 1-metil-6-[(5-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolo etandioato (1:1), lyd.t. 120,7 °C (66 junginys).

[0167] 8,2 dalių 6-(bromfenilmetil)-1-metil-1 H-benzotriazolo monohidrobromido, 3,45 dalies 4H-1,2,4-triazol-4-amino ir 64 dalių acetonitrilo mišinj maišo 2 valandas virimo temperatūroje su grjžtamu šaldytuvu, po to maišymą tęsia per naktį kambario temperatūroje. Nuosėdas nufiltruoja, o filtratą sukoncentruoja. Gauna 4-amino-1-[(1-metil-1 H-benzotriazol-6-il)fenilmetil]-4H-1,2,4-triazolo bromi-dą. J jo tirpalą sulašina 7,3 dalies 50 % fosfino rūgšties tirpalo ir 7,3 dalies 12 N druskos rūgšties tirpalo 40 dalių metanolio ir 20 dalių vandens bei 3,45 dalių natrio nitrito tirpalą 20 dalių vandens. Baigus lašinimą, maišymą tęsia dar 30 min. kambario temperatūroje. Metanolio sluoksnj išgarina, o liekaną apdoroja amonio hidroksido tirpalu. Produktą ekstrahuoja dichlormetnu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną du kartus valo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetnao ir metanolio mišinj (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną 36 dalyse tetrahidrofurano paverčia j etandioato druską. Druską nufiltruoja ir perkristalina iš 45 dalių etilo acetato. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 3,1 dalies (40,7 %) 1-metil-6-[fenil-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1 H-benzotriazolo etandioato (1:1), lyd. t. 164,9 °C (67 junginys).

[0168] j maišomą ir kaitinamą 3,2 dalies 1-metil-cc-(2-tienil-1H-benzotriazol-6-metanolio tirpalą 45 dalyse tetrahidrofurano azoto atmosferoje prideda 4,2 dalies 1,1 -karbonilbis[1 H-imidazolo]. Reakcijos mišinj maišo 30 min. 50 °C temperatūroje, po to išgarina. Produktą ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą perplauna praskiestu natrio hidrokarbonato tirpalu, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną valo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinj (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka,

[0169] o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 2-propanono. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 1,9 dalies (49,5 %) 6-[(1 H-imidazol-1-il)(2-tienil)metil]-1-metil-1H-benzotriazolo, lyd. t. 157,2 °C (68 junginys).

[0170] Panašiu būdu gauna: 6-[(1 H-imidazol-1-il)(3-tienil)metil]-1-metil-1H-benzotriazolą, lyd. t. 160,6 °C (69 junginys);

[0171] 5-[bis(1H-imidazol-1-il)metil]-1-butil-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 180,1 °C (70 junginys);

[0172] 5-[1-(1H-imidazol-1-il)-2-butinil]-1-metil-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 155,5 °C (71 junginys).

[0173] 1,6 dalies 4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-N2-fenil-1,2-benzoldiamino, 20 dalių acto rūgšties ir 1,08 dalies koncentruotos druskos rūgšties mišinį atšaldo ledo vonioje iki 12-16 °C temperatūros, j jj sulašina 0,83 dalies natrio nitrito 7 dalyse vandens. Baigus lašinimą, reakcijos mišinį maišo, kol jis sušyla iki kambario temperatūros. Tada mišinį supila į šarminį vandenį su ledu, ir ekstrahuoja produktą dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną valo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą pradžioje naudodami trichlormetano ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 97,5:2,5), o po to etilo acetato, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 95:2,5:2,5). Grynas frakcijas surenka, ir eluentą išgarina. Liekaną supila į 2-propanono ir 2,2-oksibispropano mišinį. Produktą nufiltruoja, perplauna 2,2-oksibispropanu ir išdžiovina vakuume 60 °C temperatūroje. Gauna 0,81 dalies (49,0 %) 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-fenil-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 110,1 °C (72 junginys).

[0174] Panašiu būdu gauna: 1-cikloheksil-6-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 109,3 °C (73 junginys); 1-butil-5-[(1 ]H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1H-benzotriazolą, lyd. t. 83,6 °C (74 junginys); 1 -butil-6-[(1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1H-benzotriazolo etandioatą (1:1), lyd. t. 109,0 °C (75 junginys);

[0175] 6-[(1 H-imidazol-1 -il)fenilmetil]-1 -(1 -metiletil)-1 H-benzotriazolo etandioatą

[0176] (1:1), lyd. t. 123,1 °C (76 junginys);

[0177] 6-[(4-chlorfenil)(1 H-imidazol-1-il)metil]-1-fenil-1 H-benzotriazolo mononitratą, lyd. t. 166,7 °C (77 junginys);

[0178] 6-[(4-chlorfenil)(1 H-imidazol-1-il)metil]-1-(fenilmetil)-1 H-benzotriazolo mono-nitratą, lyd. t. 160,7 °C (78 junginys);

[0179] 6-[(4-chlorfenil)(1 H-imidazol-1 -il)metil]-1 -[(4-chlorfenil)metil]-1 H-benzotriazolo mononitratą, lyd. t. 185,9 °C (79 junginys);

[0180] j maišomą ir šaldomą (0 °C) 3,9 dalių 4-(1 H-imidazol-1-i_lmetiD-N^-(fenilmetil)-1,2-benzoldimino ir 9,6 dalių koncentruotos druskos rūgšties mišinj sulašina 1,86 dalių natrio nitrito tirpalą 8 dalyse vandens. Baigus lašinimą, mišinj dar maišo 10-15 min. žemoje temperatūroje. Reakcijos mišiniui ledžia atšilti iki kambario temperatūros, tada jj supila j vandenj su ledu ir ekstrahuoja dichlormetanu. Rūgštų vandeninį sluoksnį šaldant apdoroja amonio hidroksidu, o produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną valo filtravimu per silikagėlj, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinj (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną dar kartą grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami etilo acaetato, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinj (tūrio santykis 95:2,5:2,5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Produktą nufiltruoja, perplauna 2,2-oksibispropanu ir išdžiovina vakuume 50 °C temperatūroje. Gauna 1,6 dalies (40,9 %)6-(1 H-imidazol-1 - ilmetil)-1-(fenilmetil)-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 85,4 °C (80 junginys).

[0181] Panašiu būdu gauna:

[0182]

[0183] | maišomą ir šaldomą (5 °C) 5,2 dalių 4-[(1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1,2-benzoldimino tirpalą 4,8 dalyse acto rūgšties ir 20 dalių vandens prideda 1,38 dalių natrio nitrito tirpalą 10 dalių vandens. Mišinį maišo 1 vai. kambario temperatūroje. Tada mišinj apdoroja natrio hidrokarbonato tirpalu, o produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną perkristalina iš 64 dalių etilo acetato. Produktą nufkiltruoja ir išdžiovina. Gauna 4,7 dalies (85,3 %) 5-[(1H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 178,8 °C (146 junginys).

[0184] 1-butil-6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)1 H-benzotriazolo, lyd. t. 49,2 °C (147 junginys);

[0185] 1-butil-5-(1H-imidazol-1-ilmetil)1 H-benzotriazolo, lyd. t. 74,3 °C (148 junginys);

[0186] 4,3 dalių [1-(chlor-3-nitrofenil)etil]-1 H-imidazolo, 3,42 dalies hidrazino monohidrato ir 40 dalių 1-butanolio mišinį maišo 12 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Mišinį atšaldo ir prideda 3,4 dalies 10 N druskos rūgšties. Atskirtą organinį sluoksnį išgarina. Liekaną maišo su etilo acetatu. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 4,5 dalies (99,0 %) 6-[1-(1 H-imidazol-1-il)etil]-1H-benzotriazol-1-olo monohidrochlorido 49 junginys).

[0187]

[0188] 6,5 dalies 1-[(4-fluor-3-nitrofenil)metil]-1 H-imidazolo, 6,01 dalies hidrzino monohidrato ir 80 dalių etanolio mišinį maišo 5 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Mišinį atšaldo ir prideda 12 dalių 5 N druskos rūgšties tirpalo. Tada mišinį išgarina. Liekaną maišo su 30 dalių vandens, iškritusį į nuosėdas produktą nufiltruoja ir virina su 40 dalių 2-propanolio. Po to prideda vandenilio sulfidu prisotinto 2-propanolio. Druskai leidžia išsikristalinti kambario temperatūroje. Druską nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 4,1 dalies (54,3 %) 6-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-olo monohidrochlorido, lyd. t. 207,4 °C (158 junginys).

[0189] Panašiu būdu gauna:

[0190] 3,2 dalies 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-olo, 1 dalies natrio karbonato ir 27 dalių N,N-dimetilformamido mišinj maišo 30 minučių kambario temperatūroje. Tada prideda 2,1 dalies 1-(chlormetil)-3-metilbenzolo ir maišo dar tris valandas kambario tempertūroje. Mišinį palieka stovėti per naktį kambario temperatūroje, tada išgarina. Liekaną praskiedžia vandeniu ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. Koncentratą grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūro santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Kietą liekaną perkristalina iš etilo acetato ir 2-2-oksibispropano mišinio (tūrio santykis 10:20). Produktą nufiltruoja, perplauna 2-2-oksibispropanu ir išdžiovina. Gauna 3,4 dalies (70,9 %) 6-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1-[(3-metilfenil)metoksi]-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 120,1 °C (160 junginys). Panašiu būdu gauna:

[0191]

[0192] 3,23 dalių 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-olo, 2,07 dalies kalio karbonato ir 20 dalių dimetilsulfoksido mišinį maišo 10 min. kambario

[0193] tenperatūroje. Tada prideda 2,55 dalies 2-jodopropano ir vėl maišo 15 min. kambario temperatūroje ir 1 vai. 50 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinį išgarina, ir prideda 50 dalių vandens. Produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį. Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 14 dalių 1,1 -oksibisetano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 3,3 dalies (85,5 %) 6-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1-(1-metiletoksi)-1H-benzotriazolo, lyd. t. 114,3 °C (195 junginys).

[0194]

[0195] 4,5 dalies 6-[1-(1 H-imidazol-1-il)etil]-1 H-benzotriazol-1-olo monohidrochlorido, 3,12 dalies jodoetano, 3,7 dalies natrio karbonato ir 63 dalių N,N-dimetilformamido mišinį maišo 4 vai. kambaro temperatūroje. Reakcijos mišinį išgarina, o liekaną supila j vandenį. Produktą ekstrahuoja metilbenzolu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną perkristlina iš 27 dalių etilo acetato ir 21 dalies 2,2-oksibispropano mišinio. Produktą nufiltruoja ir išgarina. Gauna 2,26 dalies (51,6 %) 1 -etoksi-6-[1 -1 H-imidazol-1-il)etil]-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 81,1 °C (215 junginys).

[0196] Panašiu būdu gauna: 5-[(1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1-(1-metiletoksi)-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 85,7 °C (216 junginys);

[0197] 1-etoksi-5-[(1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 85,5 °C (217 junginys);

[0198] 6-[1-(1 H-imidazol-1-il)etil]-1-(1-fenilmetoksi)-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 128,6 °C (218 junginys); ir

[0199] 6-[1 -(1 H-imidazol-1 -il)etil]-1 -(2-metoksietoksi)-1 H-benzotriazolo (±)-2,3-dihidroksibutandioatą, lyd. t. 140,0 °C (219 junginys).

[0200] J maišomą ir kaitinamą (50 °C) 2,81 dalies 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1H-benzotriazol-1-olo ir 22,5 dalies N,N-dimetilformamido mišinį prideda 0,69 dalies natrio hidrido dispersijos. Reakcijos mišinį maišo, kol pasibaigia vandenilio išsiskyrimas. Tada kambario temperatūroje prideda 1,28 dalies 1-chlor-2-metoksietano ir dar truputį maišo. Po to prideda 22 dalis dimetilsulfoksido ir 0,04 dalies 2-(2-metoksietoksi)-N,N-bis[2-(2-metoksietoksi)etil]etanamino. Reakcijos mišinj maišo per naktį kambario temperatūroje, tada išpila j vandenį. Produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš etilo acetato ir 2,2-oksibispropano mišinio (tūrio santykis 1:3). Produktą nufiltruoja, perplauna etilo acetato ir 2,2-oksibispropano mišiniu (tūrio santykis 1:3), po to 2,2-oksibispropanu ir išdžiovina vakuume 50 °C temperatūroje. Gauna 1,66 dalies (46,7 %) 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-(2-metoksietoksi)-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 77,0 °C (220 junginys).

[0201] į maišomą 4,5 dalies 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1H-benzotriazol-1-olo ir 94 dalių N,N-dimetilformamido mišinį prideda porcijomis 1 dalį 50 % natrio hidrido dispersijos. Po to reakcijos mišinį maišo tol, kol baigiasi skirtis vandenilis. Tada iš karto prideda 1,3 dalies jodometano ir vėl maišo kambario temperatūroje. N,N-dimetilformamido sluoksnį išgarina, o liekaną supila į vandens ir trichlormetano, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį

[0202] (tūrio santykis 90:5:5). Produktą ekstrahuoja trichlormetano, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišiniu (tūrio santykis 90:5:5). Ekstraktą nufiltruoja, išdžiovina ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, pirmiausiai kaip eluentą naudodami trichlormetaną, o po to trichlormetano ir metanolio milšinį (tūrio santykis 90:10). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną maišo su 2,2-oksibispropanu. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina vakuume 50 °C temperatūroje. Gauna 3,1 dalies (64,3 %) 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-metoksi-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 94,3 °C (221 junginys).

[0203] Panašiu būdu gauna: 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-(fenilmetoksi)-1H-benzotriazolą, lyd. t. 113,7 °C (222 junginys);

[0204] 6-[(3-chlorfenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1-(fenilmetoksi)-1 H-benzotriazolo etandioatą (2:3), lyd. t. 169,3 °C (223 junginys); ir

[0205] 1-butoksi-6-[(3-chlorfenil)(1 H-imidazol-1-il)metil]-1 H-benzotriazolo etandioatą

[0206] J maišomą 0,46 dalies natrio tirpalą 24 dalyse metanolio prideda 4,3 dalies 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1H-benzotriazol-1-olo. Mišinį maišo 10 min., o po to išgarina. } liekaną prideda 9 dalis metilbenzolo ir vėl išgarina, j liekaną 9 dalyse N,N-dimetilformamido prideda 3,12 dalies jodometano tirpalą 4,5 dalies N,N-dimetilformamido. Mišinj maišo 1 vai. 50 °C temperatūroje, o po to išgarina. Tada prideda 60 dalių vandens ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną 2-propanole ir 4-metil-2-pentanone paverčia į hidrochlorido druską. Druską nufiltruoja ir išgarina. Gauna 4,5 dalies (80 %) 1-etoksi-6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazolo monohidrochlorido, lyd. t. 140,2 °C (225 junginys).

[0207] 1 -butoksi-6-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1 H-benzotriazolo monohidrochloridą, lyd. t. 124,2 °C (226 junginys);

[0208] 6-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1 -propoksi-1 H-benzotriazolo monohidrochlori-do hemihidratą, lyd. t. 130,5 °C (227 junginys); ir

[0209] 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-(fenilmetoksi)-1 H-benzotriazol, lyd. t. 113,8 °C (228 junginys).

[0210] j maišomą 4,7 dalies 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-olo sus-pensiją 60 dalių metanolio prideda 22,5 dalies 1 N natrio hidroksido tirpalo. Mišinį maišo, kol gaunamas skaidrus tirpalas. Tada mišinį išgarina iki sausumo. Liekaną ištirpina 18 dalių N,N-dimetilformamido. J šį tirpalą iš karto prideda 3,2 dalies jodometano tirpalą 9 dalyse dimetilformamido. Mišinį maišo 30 min. kambario temperatūroje, tada išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 8 dalių 4-metil-2-pentanono. Produktą nufiltruoja ir išgarina. Gauna 3,3 dalies (65,4 %) 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-metoksi-1 H-benzotriazolo, lyd.t. 132,4 °C (229 junginys).

[0211] 5,85 dalies 6-[fenil(1 hM,2,4-triazol-1-il)metil]-1H-benzotriazol-1-olo, 1,4 dalies kalio karbonato ir 27,5 dalies dimetilsulfoksido mišinį maišo 30 min 50 °C temperatūroje. Mišinį atšaldo ir iš karto prideda 3,55 dalies etilo 2-bromacetato. Tada mišinį maišo 2 vai. kambario temperatūroje, o po to prideda dar vieną porciją kalio karbonato. Mišinį maišo dar 3 vai. 50 °C temperatūroje, tada atšaldo ir prideda 2,0 dalis koncentruotos druskos rūgšties. Dimetilsulfoksido sluoksnį išgarina. Liekaną supila į 25 dalis vandens ir 130 dalių dichlormetano. Atskirtą organinį sluoksnį išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį

[0212] (tūrio santykis 92:4:4). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 20 dalių 4-metil-2-pentanono. Produktą nufiltruoja ir išgarina. Gauna 4,4 dalies (79,6 %) 5-[fenil(1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 182,7 °C (230 junginys).

[0213] Panašiu būdu gauna: 5-[1-(1 H-imideu:ol-1-il)etil]-1H-benzotriazolą, lyd. t. 165,3 °C (231 junginys);

[0214] 5-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-benzotriazolą, lyd. t. 214,3 °C (232 junginys); ir

[0215] 5-[(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 166,7 °C (233 junginys).

[0216] 4,3 dalies 6-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1H-benzotriazol-1olo ir 120 dalių metanolio mišinį hidrogenina normaliame slėgyje 50 °C temperatūroje su 2 dalimis 5 % platinos ant anglies katalizatoriaus. Kai absorbuojamas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorių nufiltruoja, o filtratą išgarina. Liekaną du kartus perkristalina iš etanolio. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 2,9 dalies (72 %) 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazolo monohidrochlorido, lyd. t. 230,4 °C (234 junginys).

[0217] 2,47 dalies 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazolo maišant dalimis prideda j 30 dalių rūkstančios azoto rūgšties. Po to mišinį maišo per naktj kambario temperatūroje. Tada reakcijos mišinj išpila j 100 dalių sudaužyto ledo ir per jj 30 min. leidžia azotą. Iškritusį į nuosėdas produktą nufiltruoja, perplauna vandeniu ir grynina atvirkščios fazės chromatografijos metodu (HPLC) su Li Chroprep RP 18, kaip eluentą naudodami metanolio acetonitrilo ir 0,5 % amonio acetato mišinį (tūrio santykis 17:8:75). Pageidaujamas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną maišo su metanoliu ir 2,2-oksibispropanu. Iškritusį į nuosėdas produktą nufiltruoja ir virina metanolyje. Produktą nufiltruoja, perplauna metanoliu ir 2,2-oksibispropanu, ir išdžiovina vakuume 50-60 °C temperatūroje. Gauna 0,05 dalies (1,6 %) 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-6-nitro-1 H-benzotriazolo, lyd.t. 286,0 °C (skyla) (235 junginys).

[0218] 3,2 dalies 4-[[6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-il]oksi]butanoato, 25 dalių 1 N natrio hidroksido tirpalo ir 20 dalių etanolio mišinį maišo 1,5 vai. kambario temperatūroje. Tada prideda 25 dalis 1 N druskos rūgšties ir mišinį sukoncentruoja iki maždaug 20 dalių. Koncentravimo metu į nuosėdas iškritusį produktą nufiltruoja, perplauna vandeniu, 2-propanoliu ir 1,1 -oksibisetanu, ir išdžiovina. Gauna 2,1 dalies (71 %) 4-[[6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-il]oksi]butano rūgšties, lyd. t. 170,5 °C 236 junginys).

[0219] Panašiu būdu gauna: 5-[[6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-il]oksi]pentano rūgštį, lyd. t. 132,7 °C (237 junginys).

[0220] 7,1 dalies 6-[[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksazolyl)fenil](1 H-imidazol-1-il)metil]-1-metil-1H-benzotriazolo tirpalą 100 dalių 3 N druskos rūgšties maišo per naktį virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinį išgarina iki sausumo. Kaip liekaną gauna 8,9 dalies (100 %) 4-[(1 H-imidazol-1-il)(1-metil-1 H-benzotriazol-6-il)metil]benzoinės rūgšties monohidrochlorido (238 junginys).

[0221] 8,9 dalies 4-[(1 H-imidazol-1-il)(1-metil-1 H-benzotriazol-6-il)metil]benzoinės rūgšties monohidrochlorido tirpalą 32,4 dalies tionilo chlorido maišo 1 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį išgarina. Liekanos tirpalą 80 dalių etanolio maišo 1 vai. 60 °C temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentruoja. Koncentratą išpila į praskiestą kalio karbonato tirpalą, ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną paverčia į etandioato druską. Druską nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 1 dalį (8,5 %) etilo 4-[(1H-imidazol-1-il)(1-metil-1 H-benzotriazol-6-il)metil]benzoato etandioato (1:1), lyd.t. 155,5 °C (239 junginys).

[0222] 7 dalių 5-[1-(1H-imidazol-1-il)-2-butinil]-1-metil-1 H-benzotriazolo, 0,1 dalies chinolino, 54 dalių etilo acetato ir 32 dalių etanolio mišinį hidrogenina 931,00 Pa slėgyje kambario temperatūroje su 0,3 dalies 10 % paladžio ant anglies katalizatoriaus. Kai absorbuojamas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorių nufiltruoja per diatominę žemę, o filtratą išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinj (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, ₀ eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš dichlormetano ir 1,1 -oksibisetano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 1,4 dalies (19,7 %) 5-[1-(1 H-imidazol-1 -il)-2-butenil]—metil-1 H-benzotriazolo, lyd.t. 104 °C (240 junginys).

[0223] 2,6 dalies 4-[(1 H-imidazol-1-il)(1-metil-1 H-benzotriazol-5-il)metil]benzal-dehido, 0,85 dalies hidroksilamino monohidrochlorido, 16 dalių etanolio ir 3,4 dalies kalio karbanato mišinj maišo 1 vai. 50 °C temperatūroje. Reakcijos mišinj nufiltruoja, o filtratą išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinj (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 2-propanono. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 1,7 dalies (63,9 %) 4-[(1 H-imidazol-1-il)(1 -metil-1 H-benzotriazol-5-il)metil]benzaldehido oksimo, lyd.t. 149,5 °C (241 junginys).

[0224] Junginio, turinčio (I) formulę, sąlygojamą naudingą aromatazės aktyvumo inhibavimą galima pademonstruoti tokiais bandymais.

[0225] Šio išradimo junginių įtaką 1,2[3H]androstendiono konversijai į estroną ir estradiolį, dalyvaujant žmogaus placentos mikrosomoms, pavyzdžiui, galima tirti metodais, aprašytais J. Steroid. Biochem., 7, 787 (1976).

[0226] Norint gauti 50 % androgenų konversiją į estrogenus (proteinų kiekis apie 0,5 mg), žmogaus placentos mikrosomas atskiedžia kalio fosfato buferiu (0,1 M, pH 7,4). 4 ml žmogaus placentos mikrosomų inkubuoja galutiniam 5 ml tūryje su 0,2 nCi1,2[3H]-androstendiono, 2 ng androstendiono ir 5 įjI bandomo junginio ir/arba dimetilsulfoksido (DMSO). Be to inkubaciniame mišinyje yra NADPH regeneracijos sistema, sudaryta iš ATP (2,48 įiM), NADP (0,97 įj.M), gliukoz-6-fosfato (8,22 jiM), gliukoz-6-fosfato dehidrogenazės (0,98 vieneto) ir MgCl₂ (2,46 ml). Reakciją inicijuoja, pridėdami androstendiono, ir tęsia 30 min. 37 °C temperatūroje. Inkubacijos metu mišinius aeruoja oru. Šiuose bandymuose androstendiono aromatizacijos metu gaunamas [3H]-H₂0, kuris išskiriamas, ekstrahuojant bandinius chloroformu, kad būtų pašalintas laisvas steroidas. Bandinius analizuoja skysčių scinciliacijos spektrometru, o inhibicijos procentą nustato, palygindami rezultatus su kontroliniais bandiniais, inkubuotais be inhibitoriaus.

[0227] Šio išradimo junginių jtaka parodyta I lentelės (a) stulpelyje kaip 50 % estrogeno sintezės inhibicijai reikalinga junginio koncentracija, išreikšta ?M (IC₅₀ reikšmės).

[0228] 46 Pavyzdys: Aromatazės aktyvumo inhibavimas in vivo

[0229] Nesubrendusioms VVistar žiurkių patelėms, sveriančioms 120 g, padaro subkutanines 200 I.U. nėščios kumelės serumo gonadotropino (PMSC) injekcijas. Po 90 vai. joms duoda oralinę 1 mg/kg bandomo junginio, ištirpinto 0,5 ml 20 % vandeninio polietilenglikolio, dozę. Kontroliniams gyvuliukams duoda tik 20 % polietilenglikolio. Praėjus dviem valandoms po vaistų ir placebo davimo, žiurkėms nukerta galvas, o kraują iš kūno surenka j hepariną. Plazmos estradiolo koncentraciją matuoja standartiniu radioimunologiniu metodu. Atstatyto estradiolo procentas, palyginus su kontrole, pateiktas I lentelės (b) stulpelyje. Lentelėje teikiami rezultatai neriboja šio išradimo, o tik iliustruoja naudingas visų junginių, aprašomų (I) formule, farmakologines savybes.

Apibrėžtis

1. Cheminių junginių, turinčių formulę

Brėžiniai