LT3115B

N-OKSIKARBONILPAKEISTI 5'-DEZOKSI-5-FLUORCITIDINAI

N-OXYCARBONYL SUBSTITUTED 5'-DEOXY-5-FLUORCYTIDINES

Referatas

[LT] Junginiai turintys bendrą formulę(I),@@@@@@@@@@@@kurioje R1 yra sotus ar nesotus, tiesus ar šakotas angliavandenilinis radikalas [kai anglies atomų skaičius ilgiausioje nešakotoje grandinėje yra nuo 3 iki 7], arba radikalas, kurio formulė - (CH2)n-Y [kur n sveikas skaičius nuo 0 iki 4, kai Y cikloheksilo radikalas, arba n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 4, kai Y yra žemesnysis alkoksiradikalas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų arba fenilo radikalas], ir R2 yra vandenilio atomas arba radikalas lengvai hidrolizuojamas esant fiziologinėms sąlygoms, taip pat junginių, turinčių bendrą formulę (I), hidratai arba solvatai, kurie gali būti panaudoti auglių gydymui. Juos galima pagaminti, reaguojant junginiams, kurių formulė yra R1-OCOCI su N-4-nepakeistais 5'-dezoksi-5-fluorcitidinais, kurių formulė (I) nurodyta aukščiau, kai R2 yra apsauginė grupė, kuri, kai reikia, gali būti pašalinta.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šiame išradime aprašomi N^4-oksikarbonilpakeisti 5'-dezoksi-5-fluorcitidino dariniai ir juos turinti farmacinė kompozicija, skirta auglių gydymui.

[0002] Kalbant detaliau, šiame išradime aprašomi N^4-oksikarbonilpakeisti 5' -dezoksi-5-fluorcitidino dariniai, turintys bendrą formulę (I):

[0003] kurioje R¹ yra . sotus arba nesotus, tiesus arba šakotas angliavandenilių radikalas [ kai anglies atomų skaičius ilgiausioje nešakotoje grandinėje yra nuo 3 iki *7] , arba radikalas, kurio formulė - (CH₂)_n-Y [ kurioje n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 4, kai Y yra cikloheksilo radikalas, arba n yra sveikas skaičius nuc 2 iki 4, kai. Y yra žemesnysis alkoksiradikalas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų arba fenilo radikalas], ir R² yra vandenilio atomas arba radikalas, lengvai hidrolizuojamas esant fiziologinėms sąlygoms, taip pat junginių, turinčių bendrą formulę (I), hidratai arba solvatai ir juos turinti farmacinė kompozicija, pasižyminti puikiomis farmakokinetinėmis savybėmis, gydant auglius,: ir plačiomis saugaus vartojimo ribomis.

[0004] Žinoma, kad daugelis 5-fluoruracilo (5-FU) pirmtakų yra vartojami kaip priešvėžiniai agentai, tačiau jų

[0005] biokonversijos efektyvumas iš esmės yra nepakankamas gydant auglius, šie preparatai yra toksiški žarnynui ir imunosupresyvinei funkcijai. Šie pagrindiniai toksiškumai riboja skiriamos dozės dydį.

[0006] JAV patente . 4 966 891 aprašyti 5- FU pirmtakai, kurie pasižymi efektyvesne biokonversija ir yra mažiau toksiški. Veikiant acilamidazėmis, jie paverčiami 5'- . dezoksi- 5- fluorcitidinu ( 5'- DFCR), po tc - veikiant citidindeaminaze - 5'- dezoksi- 5- fluoruridinu ( 5'- DFUR) ir 5 veikiant piriraidino nukleotidfosforilaze in vivo, kuri daugiausia lokalizu' ota kepenyse, plonosiose žarnose ir auglių audiniuose. Išradėjai intensyviai tyrinėjo 5- FU pirmtakų, ypač N4- oksikarbonilpakeistų 5'- dezoksi- 5- fluorcitidino darinių, farmakokinetines savybes ir nustatė, kad kai kurie specifiniai pirmtakai selektyviai paverčiami i S'- DFCR, veikiant juos acilamidazės izozimu, kurio daugiausiai yra žmogaus kepenyse ( lyginant su kitais organais). Šie pirmtakai pasižymėjo geresnėmis, negu kiti išbandyti junginiai, farmakokinetinėrais savybėmis. Tolesni tyrimai leido šio išradimo autoriams padaryti išvadą, kad specifiniai N4- oksikarbonilpakeistų 5?- dezoksi- 5- fluorcitidino dariniai ( sutrumpintai: N4- oksikarbonilpakeisti S'-DFCR), turintys bendrą formulę I, žymiai pagerina farmakokinetines savybes ( bandymai su beždžionėmis) : 5r- DFUR maksimali koncentracija ( Cnalcs) kraujyje yra maždaug 4- 7 kartus didesnė, o 5*- DFUR plotas po kreive ( AUC - area under the curve) - maždaug 4 kartus didesnis,■ lyginant su kitais junginiais, be to, pasižymi mažesniu toksiškumu virškinamajame trakte. Pastarieji tyrimai suteikia šiam išradimui galutini, pavidalą'.

[0007] Atitinkami radikalai,' pateikti bendroje formulėje (I) ir apibūdinti aukščiau, toliau smulkiai paaiškinami.

[0008] R¹ - sotus arba nesotus, tie.sus arba šakotas angliavandenilio radikalas (anglies atomų skaičius ilgiausioje tiesioje angįiavandeni i io radikalo grandinėje yra nuo 3 iki 7), arba radikalas, turintis formulę - (CH2)n-Y (n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 4, kai Y yra ciklohefesilo radikalas, arba n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 4, kai Y* yra žemesnysis alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus arba fenilo

[0009] Aukščiau pateikti terminai "sotus arba nesotus, tiesus arba šakotas angliavandenilio radikalas (anglies atomų skaičius ilgiausioje tiesioje angliavandenilio radikalo grandinėje yra nuo 3 iki 7)" paprastai žymi n-propilą, l-izopropii-2-metilpropilą, 1,1,2-trimetilpropilą, n-butilą, izobutilą, 2-etilbutilą,3,3-dimetilbutilą, n-pentilą, izopentilą, neopentilą, 2_-propilpentilą, n-heksilą, 2-etilheksilą, n-heptilą, alilą, 2-bu ten-:,-. ilą, 3-buten-l-ilą, 3-penten-l-ilą, 4-penten-l-ilą, 3-heksen-l-ilą, 4-heksen-l-ilą, 5-heksen-l-ilą ir pan.

[0010] Terminas "radikalas, turintis formulę -(CH2)n-Y (n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 4, kai Y yra cį^loheksilo radikalas, arba n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 4, kai

[0011] Y yra žemesnysis alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus arba fenixo radikalas)" paprastai reiškia cikloheksilą, cikloheksilmetilą, 2-cikloheksiletilą, 3-cikloheksilpropilą, 4-ciJcloheksilbutilą, 2-mętoksi-etilą, 2-etoksietilą, 2-propoksietilą, 3-metoksipro-pilą, 3-etoksipropilą, 4-metoksibutilą, 4-etoksibutilą, fenetilą, 3-fenilpropilą, 4-fenilbutilą'ir pan.

[0012] Labiausiai tinkamų šio išradimo pavyzdžių formulėse R¹ reiškia n-propilą, n-rutilą, n-pentilą, izoper.tilą, neopentilą, 3,3-dimetilbutilą, n-heksilą, 2-etilbutilą, feniletilą ir cikloheksilmetilą.

[0013] R yra vandenilio atomas arba fiziologinėmis sąlygomis

[0014] i

[0015] Aukščiau minimas " fiziologinėmis sąlygomis lengvai hidrolizuojamas radikalas" paprastai yra acetilas, propionilas, . benzoilas, toluoilas, P- alanilas, valilas ir pan.

[0016] Šio išradimo labiau tinkami N4-{ oksikarbcnilpakeisti)-5'- DFCR yra tokie:

[0017] 5'- dezoksi- 5- fluor- N4-( propoksikarbonil) citidinasf N4-( butoksikarbonil)- 5'- dezoksi- 5- fluorcitidinas, 5'- dezoksi- 5- fluor N4-( pentiloksikarbonil) citidinas, 5'- dezoksi- 5- fluor- N4-( heksiloksikarbonil) citidinas, 5 *- dezoksi- 5- fluor- N4 ( izopentiloksikarbonil) citidinas,

[0018] 5'- dezoksi- 5- fluor- N4-( neopentiloksikarbonil) citidinas,

[0019] 5'-dezoksi-5-fluor-N4 -[ 1,1,2-trimetilpropoksi) karbonil)citidinas,

[0020] 5'-dezoksi-N^4-[ (3, 3-dimetilbutoksi)karbonil)-5-fluorcitidinas,

[0021] 5*- dezoksi- 5- fluor- N4-{ ( l- izopropil- 2- metilpro-poksi) karbonil) citidinas,

[0022] 5'- dezoksi- N4-[ ( 2- etilbutoksi) karbonil)- 5- fluorcitidinas,

[0023] N^4-[ ( cikloheksilmetoksi) karbonil)- 5'- dezoksi- 5-fluorcitidinas,

[0024] 5' - dezoksi- 5- fluor- N4- ( 2- feniletoksi) karbonil) citidinas,

[0025] 21, 3'- di- O- acetil- 5'- dezoksi- 5- fluor- N4- ( propoksikarbonil)- citidinas,

[0026] 2', 3'- di- 0- ac £ til- N4- ( butoksikarbonil)- 5'- dezoksi-5- fluorcitidinas,

[0027] 2', 3'- di- O- benzoil- N4-( butoksikarbonil)- 5'- dezoksi- 5- fluorcitidinas,

[0028] 2', 3'- di- O- acetil- 5'- dezoksi- 5- fluor- N4-( pentiloksikarbonil)- citidinas,

[0029] 2 ', 3 ' - di- 0- ace- fc. il- 5 ' - dezoksi- 5- fluor- N4- ( izopentiloksikarbonil)- citidinas, 2 ', 3 '- di- O- acetil- 5'- dezoksi- 5- fluor- N4-( heksiloksikarbonil)- citidinas, 2', 3'- di- O- acetil- 5'- dezoksi- N4-[ ( 2- etilbutil) oksikarbonil] - 5- fluor- citidinas, 2', 3'- di- 0- acetil- N4-[ ( cikloheksilmetoksi) karbonil] - 5' - dezoksi- 5- fluor- citidinas, 2 1, 3 1 - di- O- acetil- 5 ' - dezoksi- 5- fluor- N4-{ ( 2-feniletoksi) karbonil] - citidinas,

[0030] 5'-dezoksi-5-fluor-N4- (izobutoksikarbonil) citidinas,

[0031] 5'-dezoksi-5-fluor-fi4-! {2-propilpentil)oksikarbo-nilj citidinas,

[0032] 5'-dezoksi-N4-(2-etilheksil)oksikarbonil) -5-fluorcitidinas,

[0033] 5*-dezoksi-5-fluor-N4- (heptiloksikarbonil)eiti-dinas,

[0034] N Ą-{ (2-ciklo_heksiletoksi)karbonil} -5'-dezoksi-5-fluorcitidinas,

[0035] N^4-{ (3-cikloheksilpropil)oksikarbonil] -5'-dezoksi-5-fluorcitidinas,

[0036] N^4-(cikloheksiloksikarbonil)-5'-dezoksi-5-fluorcitidinas,

[0037] 5'-dezoksi-5-fluor-N^4-{ (3-fenilpropil) okšikarbo-riil) citidinas,

[0038] 5'-dezoksi-5-fluor-N^4-{ (2-meto ksietoksi)karbonil)citidinas bei jų hidratai ar solvatai ir pan.

[0039] Tarp aukščiau paminėtų junginių ypač tinkami tokie šio išradimo N^4-(oksikarbonilpakeisti)-5^1-DFCR: 5' -dezoksi-5-fluor-N4- (propoksikarbonil) citidinas,

[0040] 5'-dezoksi-5-fluor-N^4-(izopentiloksikarbonil)citidinas,

[0041] 5' -dezoksi-5-fluor-N4- (heks^loksikarbonil)citidinas,

[0042] 5'-dezoksi-N^4-[ (2-etilbutoksi)karbonil)-5-flūor-citidinas,

[0043] 5' -_dezo_ksi_-5-fluor-N⁴-(neopentiloksikarbonil) citidinas,

[0044] 5'-dezoksi-N^4-[ (3, 3-dimetilbutoksi) karbonil] -5-fluorcitidinas, J

[0045] 5' -dezoksi-5-fluor-N4- (2-feniletoksi) karbonil) - citidinas,

[0046] N^4-[ (cikloheksilmetoksi)karbonil)-5'-dezoksi-5-f luorcitiefinas,

[0047] o labiausiai tinkami yra

[0048] N4-(butoksikarbonil)—§'-dezoksi-5-fluorcitidinas,

[0049] 5'-dezoksi-5-fluor-N4- (pentiloksikarbonil)citidinas,

[0050] bei jų hidratai ar solvatai ir pan.

[0051] N⁴-(oksikarbonilpakeistus)-5'-DFCR junginius, turinčius formulę (I), bei jų hidratus arba solvatus galima susintetinti reaguojant junginiui, turinčiam bendrą formulę (II)

[0052] kurioje R¹ reikšmės apibrėžtos aukščiau. Apsauginis radikalas, jeigu reikia, po to pašalinamas.

[0053] 'Junginiai, kurie turi aukščiau pateiktą formulę (II), gali būti rusintetinti 2' > 3'-di-O-acilinant arba sililinant 5^*-dezofcsi-i&-fluorcit:idiną Į J. Med. Chem.,

[0054] 22, 1330 (1979)} kaip tai aprašyta JAV patente 4,966,891 arba tiesiogiai jungiant 5-fluorcitoziną su 1,2,3-tri-0-acetil-5-dezoksiribofuranoze pagal metodi-

[0055] ką, analogišką aprašytai literatūroje [ Synthesis, 748

[0056] (1981)] .

[0057] Junginio, turinčio formulę (II), reakciją su junginiu, turinčiu aukščiau pateiktą formulę (III), galima atlikti tokiuose tirpikliuose_' kaip piridinas, dio-ksanas, tetrahidrofuranas, acetonitrilas, chloroformas, dichlormetanas, ir pan. dalyvaujant tokiems rūgščių surišęjams, kaip trietilaminas, piridinas, pikolinas, 4-(N,N-dimetilamin)piridinas, lutidinas ir pan. Reakcija atliekamą 0-30°C temperatūroje.

[0058] Apsauginis radikalas, kai reikia, gali būti pašalintas naudojant žinomas specialistams procedūras [ Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, Can. J. Chem., 49, 493 (1971) ir JAV patentas 4,966,891] , pavyzdžiui, bazinę arba rūgštinę hidrolizę.

[0059] i Junginiai, turintys bendrą formulę . (I), gali būti solvatuoti arba nesolvatuoti, o taip pat hidratuoti. Hidratacija gali i, vykt i gamybos proceso metu arba

[0060] palaipsniui dėl pradžioje bevandenio produkto higroskopinių savybių. Solvatus su farmaciniu požiūriu tinkamais tirpikliais, pavyzdžiui, etanoliu, galima

[0061] bendrą formulę (I), bei šių • junginių hidratai ir solvatai, susintetinti šiairie išradime, aktyvūs prieš

[0062] žmogaus storosios žarnos vėžį CXF280 ir persodintą

[0063] skrandžio vėžį GXF97, pelės storosios žarnos karcinomą• 26, pelės plaučių Lewis karcinomą bei kitus panašius pelių susirgimus, vartojant juos oraJ iniu ir parenteraliniu būdu plačiame koncėntracijų diapazone ir

[0064] yra naudingi priešvėžiniai preparatai. Acilamidazės izozimas juos efektyviai paverčia 5'-DFCR, citidindeaminazė S'-DFUR ir pagaliau pirimidinnukleoz'idfosforilazė - aktyviu metabolitu ;S-

[0065] FU. į' ■■ .

[0066] DFCR gali 'būti skiriami žmonėms įvairiais standartiniais metodais oraliniu ir neoraliniu būdu. Be to, N^4-(oksikarbonilpakeisti)-5'-DFCR pagal šį išradimą naudojami vieni arba kartu su suderinamu farmaciniu nešėju. Šis nešėjas gali būti oraganinė arba neorganinė

[0067] inertiška medžiaga, tinkama enteraliniam, poodiniam arba parenteraliniam vartojimui, pavyzdžiui, vanduo,

[0068] želatina, gumiarabikas, laktozė, krakmolas, magnio stearatas, talkas, augaliniai aliejai, polialkil-englikoliai arba mineralinės alyvos žele. Farmacinė kompozicija gali būti kieto pavidalo (pavyzdžiui,

[0069] pusiau kieto (pvz., balzamai) arba skysto pavidalo (pvz., tirpalai,, suspensijos arba emulsijos) » Farmacinė kompozicija gali būti sterilizuota ir/arba turėti kitus užpildus, pavyzdžiui, konservuojančias, stabilizuo-jančias, tankinančias arba emulguoj ančias medžiagas, skoni, gerinančias medžiagas, druskas, koreguojančias osmotini, slėgimą arba medžiagas, kurios veikia kaip buferiais Farmacinė, kompozicija ruošiama 'standartiniu būdu.

[0070] M - Coksikarbonilpake,isti)-5*-DFCR pagal šį išradimą gali būti naudojami vieni arba kaip dviejų ar daugiau skirtingų ^N4-(o_ksikarbonilpakeistų)-5'-DFCR mišinys. N^4-

[0071] (oksikarbonilpakeistų)-5 *-DFCR kiekis farmacinėje

[0072] . kompozicijoje yra maždaug nuo 0.1 iki 99.5 svorio %, labiau tinka kiekis nuo 0.5 iki 9j5 svorio %.Šio išradimo farmacinė kompozicija gali būti formu-luojama derinant su kitu žinomu priešvėžiniu agentu.Šio išradimo N4-(oksikarbonilpakeistų)-5'-DFCR jautrumas acilamidazei ir jų atitinkami farmakokinetiniai profiliai beždžionių organizme pateikti žemiau. 1. Jautrumas žmogaus ir beždžionės acilamidazėmsŠio išradimo N4-(oksikarbonilpakeisti)-5'-DFCR inkubuo-jami 60 minučių su žmogaus ir beždžionės kepenų grubiu ekstraktu, esant cit idindeaminazės inhibitoriui tetrahidrouridinui (0.4 mM), 37°C temperatūroje. Po to produktas - DFCR - atskiriamas HPLC metodais ir pagal produkto kieki, nustatomas j autrumas fermentui. Kaipparodyta lentelėje 1, šio išradimo junginiai_" labai jautrūs žmogaus kepenų acilamidazei, todėl jie žmogaus organizme efektyviai, biotransformuojairii i, 5'-DFCR.

[0073] 2. Farmakokinetinis profilis beždžionės organizme

[0074] Šio išradimo junginiai skiriami oraliniu būdu grčipei 2-5 šunbeždž'ionių (3-4 kg). Įvairiais laiko intervalais po skyrimo imama plazma, siekiant nustatyti pradinės medžiagos ir jos "aktyvaus metabolito 5'-DFUR koncen-traciją kraujyjė.

[0075] Metabolitai, esantys plazmoje, atskiriami HPLC būdu ir, apskaičiuojamos jų koncentracijos. Kaip parodyta lentelėje 2, šio išradimo junginiai pasižymi didelėmis aktyvaus metabolito 5'-DFUR C_Baks ir AUC reikšmėmis plazmoje. Šie rezultatai rodo, kad išradimo junginius galima efektyviai panaudoti į_vairių auglių' gydymui žmogaus organizme.

[0076]

[0077] Auglio augimo inhibavimas procentais Lentelėje 3 apskaičiuotas pagal formulę:

[0078] kai V„ - auglio tūris prieš pradedant gydymą, T - auglių tūris iš gydomos grupės, C - auglių tūris iš kontrolinės grupės.

[0079] Kaip parodyta Lentelėje 3, junginiai, pateikti šiame išradime, nėra toksiški žarnynui ir žymiai efektyves'ni lyginant su 5-FU. 4. Antivėžinis ir antikachektinis poveikis pelės storosios žarnos 26 karcinomai.

[0080] Pasirinkto šio išradimo junginio (Pvz. 13) antivėžinis aktyvumas buvo matuojamas žemiau pateiktu būdu. Pelėms (CDF,) nulinę dieną po oda suleista 106 storosios žarnos karcinomos 26 ląstelių. Junginys buvo skiriamas kasdien po 7 kartus, pradedant 21-ąj a' diena, kai gyvūnai turėjo ryškius kacheksijos požymius. Kitą dieną po paskutinio skyrimo buvo išmatuotas auglio svoris, kūr-.o svoris, riebalinio audinio svoris, gliukozės ir ūmios fazės reaktyvaus imunosupresinio rūgštinio baltymo (IRB) koncentrac.i j os serume. Kaip parodyta Lentelėje 4, pelės, kurioms buvo skiriamas užpildas, turi prastus, kacheksiją liudijančius parametrus; tai, pvz./ riebalinio audinio svoris, gliukozės koncentracija serume ir IRB koncentracija, o pelių gydymas junginiu iš Pvz. 13 sustabdė auglio augimą ir pagerino kacheksijos gydymo rodiklius. ■

[0081] Reprezentatyvių šio išradimo junginių (Pvz. 13, 14 ir 17) toksiškumas (LD₅₀) buvo tiriamas skiriant juos oraliniu būdu pelėms 21 dieną. Šiuose eksperimentuose gautos, reprezentatyvios LD50 reikšmės sudarė daugiau nei 500 mg/kg/dieną.

[0082] N4-(oksikarbonilpakeistų)-5'-DFCR dienos dozė pacientui gali kisti priklausomai nuo jo svorio ir būklės, tačiau paprastai ji yra nuo 0.5 iki 500 mg vienam kūno svorio kg, labiau tinka dozė nuo 2 iki 200 mg. Pažymėtina, kad šio išradimo junginių aktyvumas žmonėms turėtų būti 3-5 kartus didesnis lyginant su junginiais, aprašytais JAV patente 4, 966,891, atsižvelgiant i, 5' -DFUR oralinio taikymo beždžiomėms duomenis (C_max ir AUC) . Dėl tos pačios priežasties šio išradimo junginiai, vartojami 3-5 kartus mažesnėmis dozėmis, turėtų būti pakankamai aktyvūs, lyginant su minėtame JAV patente aprašytais junginiais. Todėl šis išradimas gali pateikti ypač saugią farmacinę kompoziciją, skirtą auglių gydymui.

[0083] tačiau jokiu būdu neapriboja jo taikymo sferos.

[0084] Referens-pavyzdys: Pradinės medžiagos sinteze 2 V, 3'-di-O-acetil-S1-dezoksi-5-fluorcitidinas,

[0085] 5'-Dezoksi-5-fluorcitidinas {50 mg) tirpinamas sausame piridine (1.3 ml). Į tirpalą pridedama acto .rūgšties anhidrido (39 ml) ir maišoma esant 0°C. Reakcijos mišinys maišomas 3 vai, esant 0°C. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana išpilama i etilo acetato ir ledinio vandens mišinį. Etilo acetato sluoksnis ' džiovinamas virš magnio sulfato ir koncentruojamas esant sumažintam slėgiui. Liekana buvo gryninama koloninės silikagelio chromatografijos būdu (eliuentas - dichlormetanas/metanolis = 9/1) ir po to kristalinama iš izopropanolio. Gaunama 37 mg 2', 3'-di-O-acetil-S^1-dezoksi-5-fluorcitidino: 191,5-193°C, FAB-MS m/z 330 (MH+) .

[0086] (b) Iš 5-fluorcitozino ir 1,2,3-tri-0-acetil-5-dezoksi-p-D-ribofuranozės

[0087] Natrio jodidc (3.6 g) ir chlortrimetilsilano (794 ml) tirpalas sausame acetonitrile (15 ml) 5 minutes maišomas su molekuliniais sietais 4A (200 mg) esant 0°C (maišant nusėd.a bespalvis natrio chloridas) . Po to pridedama 5-fluorcitozino ir 1,2,3-tri-Q-acetil_~5-dezoksi-p-D-ribofuranozė (2.0 g) ir mišinys maišomas esant 0°C 30 minučių. Po to esant 0°C pridedamas šviežiai paruoštas iš 5-fluorcitozino (1.12 g) trimetilsililintas 5-fluorcitozino tirpalas, ištirpintas, sausame acetonitrile (5 ml) ir maišymas tęsiamas 3 vai. kambario temperatūroje. Mišinys filtruojamas, filtratas koncentruojamas vakuume, liekana sudedama i, di chlormetano ir sotaus vandeninio natrio bikarbonato tirpalo mišinį.

[0088] Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas metileno chloridu/metanoliu (10:1). Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami virš bevandenio natrio sulfato ir išgarinami esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama siiikagelio chromatografijos būdu, naudojant eliuentu

[0089] metileno chloridą /metanolį (15:1). Perkristalinus iš izopropanolio, gaunama 1.24. g 2', 3 ' -di-O-acetil-5' - dezoksi-5-flucrcitidino.

[0090] Pavyzdys 1 2 ', 3' - di- O- acetil- 5 '- dezoksi- 5- f luor- N4- ( propoksikarbonil) citidino sintezė.

[0091] Į tirpalą, kuriame yra 2',3'-di-O-acetil-5^1-dezoksi-5-fluorcitidinas (2 g) , metileno chloridas (15 ml) ir

[0092] sausas piridinas (983 ml), maišant ir šaldant ledo vonioje sulašinamas n-propilchlorformiatas (957 ml) . Maišoma dar 30 minučių kambario temperatūroje, mišinys išgarinamas iki sausumo esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama eterio ir sotaus natrio bikarbonato vandeniniame tirpale. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu druskos tirpalu, džiovinamas virš bevandenio natrio sulfato ir filtruojamas.

[0093] Filtratas nugarinamas ir gaunamas 2',3'-di-O-acetil-5'-dezoksi-5-f l.uor-N4- (propoksikarbonil) citidinas (2.5 g) : EI-MS m/z 415 (M⁺); XH-BMR (d6-DMSO) 5 0.92 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.37 (3H, d, J-6.3 Hz),1.63 (2H, sex_* J=7.3 Hz), 4.06-4.14 (3H, m), 5.11 (lH,t,J=6.3 Hz), 5,47 (1H, d.d.,J=4.6 & 6.3 Hz), 5.81 (lH,d,J=4.6 Hz),8.31 (1H, pl.s), 10.63 (1H, br.s).

[0094] Tuo pačiu būdu buvo gauti žemiau pateikti junginiai { R1 i• r R 2 rei• kšmės apibrėžtos bendra formule ( I). Junginys iš Pvz- 9 susintetintas iš žinomo junginio - 2,, 3'- dx-0- benzoil- 5'- dezoksi- 5- fluorcitidino ( JAV patentas - 4 9456 891) pagal metodiką, analogišką pateiktai Pavyzdyje

[0095]

[0096] Į tirpalą, kuriame yra 2', 3'- di- O- acetil- 5'- dezoksi- 5-fluor- N4- ( propoksikarbonil) čitidinas ( 2 . 5 g) ir metileno chloridas ( 17 ai), maišant ir šaldant ledo vonioje, sulašinamas 1N NaOH ( 17 ml) . Maišoma dar 1 valandą 0°C temperatūroj e, po to i mišini, pridedama MeOH ( 0. 9 m_l). Reakcijos mišinio pK koreguojamas iki 6 pridedant koncentruotą HC1 ir atskiriami sluoksni* ai. Vandeninis sluoksnis kelis kartus ( 40 ml x 10) ekstrahuojamas tirpiklių mišiniu CR2_Cl2_/ MeOH ( 95/ 5). Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami virš bevandenio natrio sulfato ir filtruojami. Tirpalas išgarinamas. Liekana kristalinama iš etilo acetato ir gaunamas 5' - dį;zoksi- 5- fluor- N4- ( propoksikarbonil) citidinas ( bespalviai kristalai, 1. 6 g, išeiga 79. 8%), l. t. 15- l26v5°G; :El^ MSm/ z 331

[0097] V

[0098] Tuo pačiu būdu buvo gauti žemiau pateikti junginiai ( R1. ir R2 reikšmės apibrėžtos bendra formule ( I))-

[0099] Pavyzdys 19

[0100] N - ( cikloheksiloksikarbonil ) - 5 ' - dezoksi - 5 - fluorcitidino sintezė

[0101] 5'- Dezaksi- 5- fluorcitidinas ( 2. 5 g) ištirpinamas sausame piridine ( 20 ml) . I mišinį- palaikant 0°C temperatūrą sulašinamas trimetilsililo chloridas ( 3. 4 ml) ir maišoma 30 minučių kambario temperatūroje. Į reakcijos mišinį vienu kartu 0°C temperatūroje ' pridedama, cikloheksilo ci^Llorformiato (2. 0 ml) . Maišoma 1 valandą kambario temperatūroje, piridinąs nugarinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana maišoma su sotaus vandeninio NaHC0₃ ir eterio tirpalu- Organinis sluoksnis plaunamas sočiu druskos tirpalu, džiovinamas virš bevandenio MgS0₄ ir koncentruojamas esant sumažintam slėgiui. Į liekaną pridedama citrinos rūgšties ( 2. 0 g) ir metanolio ( 50 ml). Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Pašalinus tirpiklį esant sumažintam slėgiui liekana tirpinama CH2Cl2/ MeOH ( 95:5) - mišinyje ir neutralizuojama vandeniniu NaOH. Organinis sluoksnis džiovinamas virš bevandenio Na₂S0₄ ir koncentruojamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu per silikagelį, eliuentas - CH2Cl2/ MeOH ( 20:1), po to perkristalinama iš etilo acetato. Gaunamas N4-( ciklaheksiloksikarbonil)-5'- dezoksi- 5- fluorcitidinas ( 3. 47 g; 92% išeiga), l. t. 134- 136°C FAB- MS m/ z 372 ( MH+) .

[0102] Toliau pateikti junginiai gauti tuo pačiu būdu kaip nurodyta Pavyzdyje 19 ( R1 ir R² reikšmės apibrėžtos bendra formule ( I)).

[0103] Pavyzdys 28 .

[0104] 5' - dezoksi- 5- fluor- N4- ( nėopentiloksikarbonil) - citidino sintezė

[0105] 5'- dezoksi- 2', 3'- di- O- acetil- 5- fluorcitidinas ( 1. 5 g) ir sausas piridinas , ( 0. 74 ml) Ištirpinti sausame dichlormetane ( 15 ml) . I ši, mišini sulašinamas neopentilo chlorformiato ( 3 ekv.) tirpalas toluole esant 0°C temperatūrai ir maišoma kambario temperatūroje 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana maišoma su sotaus vandeninio Na₂00₃ ir eterio tirpalu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu druskos tirpalu, džiovinamas virš bevandenio Na₂S0₄ ir koncentruojamas esant sumažintam slėgiui. Gaunama šviesiai geltona alyva - 2', 3'- di- O- acetil- S'- dezoksi- 5- fluor- N4-( neopentiloksikarbonil) citidinas. Nevalytas produktas tirpinamas etanolyje ( 15 ml) ir šaldomas vandens vonioje. Po to, palaikant temperatūrą žemiau 15°C, sulašinamas 1N vandeninis natrio šarmo tirpalas. Pridėjus visą šarmą, reakcijos mišinys neutralizuojamas koncentruota druskos rūgštimi palaikant 0°C temperatūrą. Tirpalas koncentruojamas esant sumažintam slėgiui ir koncentratas tirpinamas vandens ir CH2Cl2/ MeOH ( 95:5) mišinyje. Vandeninis sluoksnis pakartotinai ekstrahuojamas CH2Cl2/ MeOH ( 95:5) 10 kartų po 20 ml. Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami virš bevandenio Na₂S0₄ ir koncentruojami esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu per silika^gel_į, eliuentas - CH2Cl2/ MeOH ( 20:1). Gaunamas 5'- dezoksi- 5- fluor- N4-( neopentiloksikarbonil)-citidinas ( 1. 37 g; išeiga - 84%), amorfiniai milteliai, FAB- MSm/ z 360 ( MH+) ; 1H- BMR ( d6- DMS0) : 8 0. 93 ( 9H, s), 1. 31 . ( 3H, d, J=6. 3 Hz), 3. 68 ( 1H, q, J=5. 9 Hz), 3. 81

[0106] ( 2H, pl. s), 3. 87- 3. 92 ( 1H, m), 4. 04- 4. 09 ( 1H, m), 5. 05 ( 1H, d, J- 5. 9 Hz), 5. 41 ( 1H, pl. d, J=5. 3 Hz), 5. 67 ( lH, dd, J- 1. 3, 3. 6 Hz), 8. 04 ( 1H, pl. s), 10. 53 ( rvlH, pl. s).

[0107] 5 ' - 4ezoksi - H4 -[ ( 3 , 3 - dimetilbutoksi ) kąrbonil ) 5 - fluor - citidino sintezė .

[0108] Junginys gautas tokiu pačiu būdu kaip ir Pvz. 28, išskyrus tai, kad kaip acilinimo agentas į>uvo naudojamas 3, 3- di. metilbutilo chlorformiatas. Gauti amorfiniai milteliai { išeiga - 71%) ; FAB- MS m/ z 374 ( MH~) ; 1H- BMR ( d6- DMSO) : 5 0. 93 ( 9H, s), 1. 31 ( 3H, d, J- 3 Hz), 1. 55 ( 2H, t, J- 7. 3 Hz) f 3. 68 ( 1H, q, J=5*. 9 Hz), 3. 84- 3. 93 (- 1H, m), 4. 03- 4. 09 ( 1H, m), 4. 15 ( 2H, t, J=7. 3 Hz), 5. 05 ( 1H, d, J=5. 9 Hz), 5. 40 ( 1H, pl. d, J=5. 3 Hz), 5. 67 ( 1H, dd, J=1. 3, 4. 0 Hz), 8. 00 { 1H, pi. s), 10. 53 { 1H, pl. s).

[0109] Toliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra šio išradinfe - junginiai.

[0110] Žinomu metodu gaminamos uždaromos želatinos '• kapsulės, kurių sudėtyje yra tokie komponentai:

[0111]

[0112] Žinomu metodu gaminamos tabletės, kurių sudėtyje yra tokie komponentai:

[0113] Žinomu metodu buvo pagamintos sausos parenteralinės formos: ( 1) N4-( butoksikarbonil)- 5*- dezoksi- 5- fluorcitidinas ( 5

[0114] g) ištirpinamas 75 ml distiliuoto vandens, tirpalas steriliai filtruojamas ir aseptinėmis sąlygom

[0115] išpilstomas i, 10 sterilių f_lakonų. Tirpalas liofilizuojamas ir gaunama 500 mg sterilios sausos medžiagos kiekviename flakone.

[0116] ( 2) Grynas N4-( butoksikarbonil)- 5'- dezoksi- 5- fluorcitidinas po 500 mg flakone ' arba ampulėje hermetiškai uždaromas rezervuare ir sterilizuojamas kaitinant.

[0117] Aukščiau minėtos sausos dozavimo formos prieš vartojant s parenteraliai skiedžiamos steriliu vandeniniu tirpikliu, pavyzdžiui, injekciniu vandeniu, izotoniniu natrio chloridu arba 5% dekstroze.

Apibrėžtis

1. " Junginiai, turintys bendrą fonaul<» ( I),II

2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantystuo, kad kai R¹ yra atrinktas iš grupės, kurioje yra viena iš tokių grupių, kaip n- propilas, l- izopropil- 2-metilpropilas, 1, 1, 2- trimetilpropilas, n- butilas, izo-butilas, 2- etilbutilas, 3, 3- dimetilbutilas, n- pentilas, izopentilas, neopentilas, 2- propilpentilas, n- heksilas, 2- etilheksilas, n- heptilas, alilas, 2- buten- l- ilas, 3-buten- l- ilas, 3- penten- l- ilas, 4- penten- l- ilas, 3-heksen- l- ilas, 4- heksen- l- ilas, 5- heksen- l- ilas, ciklo-heksilas, cikloheksil^ ietilas, 2- cikloheksiletilas, 3-cikloheksilpropilas, 4- cikloheksilbutilas, 2- metoksi-etilas, 2- etoksieti|> las, 3- metoksipropilas, 3- etoksi-propilas, 4- metoksibutilas, 4- etoksibutilas, fenetilas,3- fenilpropilas, 4- fenilbutilas.3. Junginiai pagal 1 punktą, parinkti iš grupės, kurioje yra:t-5 dezoksi- 5- fluor- N4-( propoksikarbonil) citidinas,5 1 - dezoksi- 5- f luor- N4- ( heksiloksikarbonil) citidinas,5'- dezoksi- 5- fluor- N4-( izopentiloksikarbonil) citidinas,5'- dezoksi- 5- fluor- N4-( neopentiloksikarbonil) citidinas,5 ' - dezoksi- 5- f luor- N4-[ ( 1, 1, 2- trimetilpropoksi) karbonil) citidinas,5' - dezoksi- N4-{ ( 3, 3- dimetilbutokši) karbonil) - 5-fluorcįtidinas,5'- dezoksi- 5- f luor- N4-{ ( l- izopropil- 2- metilpro-poksi) karbonil) citidinas,5'- dezoksi- N4-[ ( 2- etilbutil) oksikarbonil)- 5- fluorcitidinas,N^4-{ ( cikloheksilmetoksi) karbonil)- 51- dezoksi- 5-fluorcitidinas, 5' -dezoksi-5-f luor-N4- (2-feni le toksi) karbonil) - citidinas,2 *, 3' -di-0-acetil-5 • -dezoksi-5-f luor-N4- (propoksi*:karbonil)-citidinas,2', 3' -di-0-acetil-N4- (butokšikarbonil) -5' -dezoksi-5-fluorcitidinas,2', 3' -di-0-benzoil-N4- (butokšikarbonil) -5' -dezoksi-5-fluorcitidinas,2', 3'-di-0-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N4- (pentiloksikarbonil)-citidinas,2', 3' -di-0-acetil-5' -dezoksi-5-f luor-N4- (izopen-, tiloksikarbonil) -citičlinas,2', 3 *-di-0-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N4- (heksiloksikarbonil)-citidinas,2 *, 3'-di-0-acetil-5■-dezoksi-N44 (2-etilbutil) oksikarbonil] -5-fluor-citidinas,2',3'-di-0-acetil-N^4-I (cikloheksilmetoksi)karbonil] -5'-dezoksi-S-fluor-citidinas,2', 3' - di-^ O- acetil- 5! - dezokai- 5- £ luor- N4-( ( 2-feniletoksi) karbonil] - citidinas,5 * - dezoksi- 5- f luor- N4- ( izobutoksikarbonil) citidinas,5^*-dezoksi-5-fluor-N^4-l f2-propilpentil)oksikarbonil] citidinas,5 *- dezoksi- N4-( 2- etilheksil) oksikarbonil)- 5-fluorcitidinas,5'- dezoksi- 5- fluor- N4-( heptiloksikarbonil) citi-, dinas,N Ą-{ ( 2- cikloheksiletoksi) karbonil] - 5'- dezoksi- 5-fluorcitidinas,N Ą-[ ( 3- cikloheksilpropil) oksikarbonil] - 5'- dezoksi-5- fluorcitidinas,N4-( cikloheksilkarbonil)- 5'- dezoksi- 5- fluorcitidinas,5'- dezoksi- 5- fluor- N4-{ ( 3- fenilpropil) oksikarbonil] citidinas,5 ' - dezoksi- 5- f luor- N4-[ ( 2- metoksietoksi) karbonil] citidinas,o ypačN4-( butoksikarbonil)- 5'- dezoksi- 5- fluorcitidinas,5'- dezoksi- 5- fluor- N4-( pentiloksikarbonil) citidinas .4. Junginių, apibrėžtų 1- 3 punktuose, panaudojimas kaip terapiškai veiklių medžiagų,' ypač kaip priešvėžinių medžiagų.5. Junginių, nurodytų 1- 3 punktuose gavimo būdas_^ besiskiriantis tuo, kad apima junginio, turinčio bendrą formulę ( II),

Brėžiniai