[LT] Siūlomas [R]- ir [S]-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-okso-1H-indol-3-acetonitrilų stereoselektyvios sintezės metodas, paremtas raceminių 5-alkoksipakeistų (+/-) -1,3-dimetiloksiindolų sąveika su halogenintu acetonitrilu, kaip katalizatoriui dalyvaujant pakeistam N-benzilcinchoninui, N-benzilchinidinui, N-benzilcinchonidinui arba N-benzilchininui. Susidrantys alkilinti oksiindolai, juos katalitiškai hidrinant dujiniu vandeniliu, gali būti paversti pirminiais aminais. Vienas iš susidarančių pirminių aminų, pav., 3-(2-aminoetil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-5-metoksi- 2H-indol-2-ono enantiomerų, gali būti prisotinamas, sąveikaujant su chiraline vyno rūgštimi, kurios kiekis turi būti pakankamas atitinkamai vieno iš enantiomerų druskai nusodinti. Tokiu būdu gautas produktas gali būti naudojamas fizostigmino ir kitų analogiškų junginių, pasižyminčių fiziologiniu aktyvumu, stereospecifinių formų sintezei.
[EN]
[0001] Išradimas susijęs su selektyvios stereoizomerų sintezės būdu. Atskirai jis susietas su stereoselektyvips pir-minių aminų ir nitrilų enantiomerų, kurie gali būti panaudojami (+)-fizostigmino ir (-)-fizostigmino gavimui, sintezės būdu.
[0002] Cholinerginė neuroninė sistema pasireiškia centrinėje nervų sistemoje (CNS), vegetacinėje nervų sistemoje ir judėjimo aparato sistemoje. Acetilcholinas (ACh) yra neuronų perdavėjas visuose cholinerginės nervų sistemos ganglijuose, nervų ir raumenų junginiuose bei postgang-lijinėse sinapsėse. Paprastai acetilcholinas pasireiš-kia kaip sužadinantis neuronų perdavėjas, kuris jungia-si su cholinomimetiniais ir alkaloidiniais recepto-riais .
[0003] Acetilcholinesterazė (AChe) yra fermentas, kuris hidrolizuoja ir tuo pačiu dezaktyvuoja ACh po jo su-sijungimo su receptoriumi. Šis fermentas randamas vi-sose periferinėse ir centrinėse ryšio vietose ir kai kuriose kūno ląstelėse.
[0004] Kai kuriais atvejais tikslinga stimuliuoti acetilcholi-ninius receptorius. Pagal vieną iš būdų šiam tikslui siūloma panaudoti netiesiogines medžiagas, pasižy-minčias giminingumu receptoriui, pav., anticholineste-razinius preparatus, kurie inhibuoja ACh hidrolizę ace-tilcholinesteraze. Blokuojant AChe tokiais preparatais ir inhibuojant išsiskiriančio laisvame pavidale ACh skilimą, didėja neuroperdavėjų kiekis ir padidėja biologinis atsakas. Buvo nustatyta, kad alkaloidas fi-zostigminas, kuris gali būti išskirtas iš pupų Calabar, yra efektyvus anticholinesterazinis preparatas. Fizos-tigminas pasižymi dideliu panašumu i, AChe ir sugebėjimu inhibuoti ją ilgą laiką.
[0005] Manoma, kad cholinerginių kelių centrinėje nervų sistemoje degeneracija ir su tuo susijęs aiškių nervinės sistemos sutrikimų atsiradimas gali būti senatvės silpnaprotiškumo, panašaus i, Alcgeimerio ligą, pagrin-dinė priežastis. Ši liga sukelia progresuojantį atmin-ties silpnėjimą ir sugebėjimo įsisavinti naujus dalykus mažėjimą. Kadangi gyventojų amžiaus vidurkis didėja, didėja ir susirgimų Alcgeimerio liga skaičius, taigi šis reiškinys reikalauja atidaus dėmesio.
[0006] Alcgeimerio ligos gydymui buvo pasiūlyta naudoti me-džiagas, pasižyminčias giminingumu receptoriui, tokias kaip anticholinesteraziniai preparatai. Vienok, gydymas tokiais preparatais pakankamai gerų rezultatų nedavė ir būtinybė sukurti naujas vaistines formas šios ligos gydymui išlieka.
[0007] Dabartiniu metu tiriama galimybė gydyti Alcgeimerio ligą fizostigmino enantiomerais ir farmakologiškai ak-tyviais fizostigmino tipo junginiais, pav., tokiais, kaip aprašyti JAV patente 4 791 107. Kad patenkinti junginių, pasižyminčių maksimaliu farmakologiniu veikimu, poreiki,, būtinas stereoselektyvios enantiomerų sintezės metodas. Ypatingą susidomėjimą kelia enantiomeras (-)-fizostigminas. Nežiūrint i, tai, kad fizostigmino ir panašių i, ji, junginių gavimo būdai žinomi, jo S- arba (-)formų stereoselektyvaus gavimo metodo bū-tinybė išlieka.
[0008] Buvo nustatyta, kad 1,3-dimetil-5-metoksioksiindolil-etilaminas, taip pat vadinamas 3-(2-aminoetil)-1,3-di-hidro-1,3-dimetil-5- metoksi-2H-indol-2-onu, yra svarbus tarpinis junginys, naudojamas neseniai sukurtoje (-)-fizostigmino sintezėje. Gaunant ši, aminą įprastais būdais, kaip taisyklė, susidaro raceminis mišinys. Šio raceminio mišinio išskirstymas i. R- ir S-formas sudaro pagrindą (+)- ir (-)-fizostigmino sintezei. Stereoselektyvi aminų ir jų pirmtakų sintezė gali su-teikti tam tikrų privalumų. Toks būdas įgalintų, rečiau naudoti arba visai išvengti enantiomerų mišinio iš-skirstymo. Tuo metu kai stereoselektyvūs procesai, ka-talizuojami fermentais, pasižymi dideliu selektyvumu enantiomerų susidarymo atžvilgiu, nefermentinių procesų selektyvumas gali kisti labai plačiose ribose. Todėl rezultatai, gaunami naudojant chemine sinteze pagrįstus metodus, sunkiai prognozuojami. Gauti gerus stereoselektyvios sintezės rezultatus taip pat sunku.
[0009] Tokiu būdu, būtinumas sukurti fizostigmino ir i, fizo-stigminą panašių junginių enantiomerų cheminius sinte-zės metodus tebeegzistuoja. Be to, išlieka poreikis sukurti tarpinių produktų, naudojamų aukščiau nurody-tuose būduose, asimetrinės sintezės metodus. Šie me-todai turėtų sudaryti galimybę gauti didelio optinio grynumo tarpinius produktus. Be to, jie turėtų būti ne-sudėtingi, o juos realizuojant naudojami reagentai - lengvai prieinami.
[0010] Aukščiau išvardintų uždavinių sprendimui šiame išradime sukurtas oksiindolo stereoselektyvios sintezės metodas, pagrįstas raceminio oksiindolo formulės
[0011]
[0012] Rx yra vinilas arba etilas;
[0013] R2 - vandenilis arba metoksi-grupė;
[0014] X - chloras arba bromas;
[0015] Y - nepriklausomai gali būti pasirenkamas iš grupės vandenilis, chloras, bromas, fluoras, trifluormetilas ir nitrilas;
[0016] n - 1, 2, 3, 4 arba 5.
[0017] 5-Alkoksi-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-okso-lH-indol-3-acetonitrilai, susidarantys naudojant išradime aprašytą metodą, gali būti toliau redukuojami iki atitinkamų aminų, kuriuos galima toliau naudoti fizostigmino ir panašių junginių stereoformų sintezei. Pav., 1,3-di-metil-5-metoksioksiindoletilamino S-forma gali būti naudojama (-)-fizostigmino gavimui.
[0018] Išradimą iliustruoja asimetrinės alkilintų oksiindolų 2a ir 2b sintezės ir jų pavertimo i, pirminius aminus 3a ir 3b reakcijos schemos pavyzdys. Šie pirminiai aminai gali būti naudojami kaip tarpiniai produktai fizostigmino ir i, fizostigminą panašių junginių, pasižy-minčių farmakologiniu veikimu, enantiomerų sintezėje.
[0019] Išradime aprašyta asimetrinė sintezė apima nechiralinio junginio pavertimą chiraliniu, naudojant chiralini, rea-gentą. Prochiralinė funkcija atlieka chiralinio produkto, susidarančio reakcijos eigoje, pirmtako vaid-menį. Tolesniame šio išradimo aprašyme naudojama ši terminologija ir sąlyginiai pavadinimai.
[0020] Išsireiškimas "asimetrinė sintezė" apibūdina sintezę, kurios rezultate cheminės reakcijos metu į molekulę vietoj paprasto įvedamas asimetrinis atomas. Taip, pav., pagal šį išradimą asimetrinė sintezė yra reakcija, kurios eigoje nechiralinė pradinio junginio molekulės grandis chiralinio reagento pagalba pa-verčiama chiraline grandimi tokiu būdu, kad galų gale stereoizomeriniai produktai susidaro neekvivalentiniais kiekiais.
[0021] Išsireiškimas "enantioselektyvi sintezė" apibūdina sin-tezę, kurios rezultate vienos struktūros enantiomeras gaunamas daug didesniame kiekyje, palyginus su kitu galimu izomeru. Naudojant išradime aprašytą enantio-selektyvios sintezės būdą, norimas enantiomeras paprastai susidaro su 70-90 % išeiga, skaičiuojant, kaip taisyklė, įprastiniam 85-88 % bendram enantiomerų, su-darančių reakcijos produktus, kiekiui.
[0022] Naudojami šio išradimo aprašyme išsireiškimai "enantiomerinis mišinys" ir "enantiomerų mišinys" yra ekviva-lentiški ir nusako racemines enantiomerų modifikacijas. Šie išsireiškimai apibūdina ir tirpalus, turinčius šiuos enantiomerus. Be to, šiems tirpalams būdingas de-šinysis arba kairysis sukimas, stebimas ir išmatuojamas poliarimetru.
[0023] Šiame išradime vartojant terminus "atskirti" ir "atskyrimas" turimas omenyje pilnas arba dalinis dviejų 5-alkoksipakeistų 1,3-dimetilindoliletilaminų, dar vadi-namų ir 5-alkoksipakeistais 3-(2-aminoetil)-1,3-dihid-ro-1,3-dimetil-2H-indol-2-onais, enantiomerų atskyrimas. Smulkiau šis atskyrimas bus aptartas vėliau. Šios dvi sąvokos taip pat apima ir tą atveją, kada proceso metu gryname pavidale susidaro tik vienas iš dviejų enantiomerų. Be to, turimi omenyje ir tie atskyrimo atvejai, kada nė vienas iš enantiomerų neišskiriamas grynas, t.y., visiškai neturintis kito enantiomero priemaišų. Atskyrimas gali būti kiekybiškas, bet nebū-tinai .
[0024] Ištisinės pleišto pavidalo linijos aprašyme pateik-tose formulėse rodo, kad pakaitai išsidėstę virš vidu-rinės žiedinės sistemos plokštumos. Pertraukiamos pleiš-to pavidalo linijos (n) rodo, kad pakaitai išsidėstę žemiau vidurinės žiedinės sistemos plokštumos. Taip, pav., vieno iš pirminių aminų, gaunamų išradime apra-šytu metodu, formulėje metilo grupė 3-padėtyje yra virš vidurinės oksiindolo žiedo plokštumos, tuo metu kai aminoetilo grupė yra žemiau vidurinės šio žiedo plokš-tumos. Tokiu būdu, metilo ir aminoetilo grupės yra skirtingose vidurinės plokštumos pusėse, t.y., trans-padėtyje viena kitos atžvilgiu.
[0025] Išradime aprašyta stereoselektyvi sintezė gali būti atlikta pagal pateiktą reakcijos schemą. Pagal šią schemą oksiindolas I gali būti alkilinamas halogenintu acetonitrilu, dalyvaujant chiraliniam katalizatoriui, ir susidarant enantiomerų mišiniui, susidedančiam iš al-kilintų oksiindolų 2a ir 2b, vadinamų /R/- ir /S/-5-alkoksi-2,3-dihidro-l, 3-dimetil-2-okso-lH-indol-3-acetonitrilais. Visiškai netikėtai buvo nustatyta, kad vieno iš šių alkilintų oksiindolų kiekis yra vyrau-jantis. Be to (ir tai taip pat netikėta), alkilinti oksiindolai 2a ir 2b susidaro gana geros išeigos.
[0026] Neapdorotas enantiomerų mišinys, susidedantis iš al-kilintų oksiindolų 2a ir 2b, gali būti hidrinamas, dalyvaujant katalizatoriui ir susidarant pirminių aminų 3a ir 3b, vadinamų /R/- ir /S/-5-alkoksi-3-(2-ami-noetil)-1,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-indol-2-onais, miši-niui. Pirminis aminas 3a, kuriame R yra metilas, yra svarbus tarpinis junginys (-)-fizostigmino sintezėje.
[0027] Norint gauti didelio optinio grynumo fizostigminą ir i, jį panašius junginius su aukštomis išeigomis, sintezėje naudojamas pirminis aminas turi turėti kaip galima didesni, optinio grynumo laipsni,. Tai įmanoma pasiekti selektyviai nusodinant enantiomerą 3a arba 3b chiraline vyno rūgštimi, susidarant jos druskai 4a arba 4b. Deta-lus vieno iš būdų enantiomerų mišiniui 3a ir 3b gauti aprašymas pateiktas žemiau.
[0028] Išradime aprašyta asimetrinė sintezė atliekama stereoselektyviai alkilinant oksiindolą formulės
[0029]
[0030] kurioje pakaitas R yra, pasirinktinai, metilas (junginys Ia) , etilas (junginys Ib) ir benzilas (junginys Ic) . Oksiindolas I yra raceminis mišinys. Pagal pa-siūlytą išradime metodą oksiindolas I naudojamas kaip raceminis mišinys, kuris gali būti gautas metodais, aprašytais Julian ir kt., J. Chem. Soc., 5_7, 563-566 ir 755-757 (1935), taip pat JAV patente Nr. 4 791 107.
[0031] Oksiindolas I gali būti selektyviai paverstas alkilintų oksiindolų 2a ir 2b raceminiu mišiniu, naudojant chira-linį tarpfazinį katalizatorių. Tinkamų katalizatorių pavyzdžiais gali būti N-benzilcinchonino arba -chinidino dariniai, arba N-benzilcinchonidino arba -chi-nino halogenidų dariniai. Reakcija pasižymi dideliu enantioselektyvumu.
[0032] Kalbant konkrečiau, stereoselektyvinė oksiindolo I kon-versija i, enantiomerin i, mišinį, susidedanti, iš alki-lintų oksiindolų 2a ir 2b, gali būti atlikta inertinių dujų atmosferoje, maišant raceminio oksiindolo I ir chiralinio katalizatoriaus mišinį iki reakcijos pabaigos dvifazėje sistemoje, turinčioje stiprią neor-ganinę bazę ir organini, tirpiklį. Reakcijos eigą galima kontroliuoti, analizuojant reakcijos mišinyje susida-rančius alkilintus oksiindolus 2a ir 2b dujų ir skysčio chromatografijos pagalba. Vieno ar kito iš dviejų enan-tiomerų 2a arba 2b vyravimas gaunamas produkte pri-klauso nuo naudojamo chiralinio katalizatoriaus prigimties .
[0033] Selektyvioje oksiindolo I konversijoje i, alkilintą ok-siindolą 2a arba 2b kaip chiralinis katalizatorius naudojamas pakeistas N-benzilcinchoninas arba N-ben-zilchinidinas formulės
[0034]
[0035] FU yra vinilas arba etilas;
[0036] R2 - vandenilis arba metoksi-grupė;
[0037] X - chloras arba bromas;
[0038] Y - nepriklausomai vienas nuo kito parinkti iš grupės, kurią sudaro vandenilis, chloras, bromas, fluoras, trifluormetilas ir nitrilas, o
[0039] Pakeisti N-benzilcinchonino ir N-benzilchinidino dariniai turi formulę (I), kurioje R2 atitinkamai yra vandenilio atomas arba metoksi-grupė. Pakeisti N-benzilcinchonidino ir N-benzilchinino junginiai turi for-mulę (II), kurioje R2 yra atitinkamai vandenilio atomas arba metoksi-grupė. Labiau tinkami yra katalizatoriai, kuriuose Y yra 3,4-dichlor- arba 4-trifluormetilas. Tokie katalizatoriai gali būti gauti metodais, apra-šytais J. Org. Chem., 1987, 52, 4745-4752. Pramoniniais kiekiais juos išleidžia firmos Fluka Chemical Co., Hanppauąe, N.Y., 11788 ir Chemical Dynamics of South Plainfield, N.J.
[0040] Pakeisti N-benzilcinchonino ir N-benzilchinidino bei pakeisti N-benzilcinchonidino ir N-benzilchinino junginiai pagal ši, išradimą naudojami asimetrinėje sin-tezėje kiekiais, pakankamais katalizuoti oksiindolo reakciją su halogenintais acetonitrilais, kurioje vienas iš alkilintų oksiindolų enantiomerų susidaro kur kas didesniu kiekiu, palyginus su antruoju. Taip, pav., minėto katalizatoriaus kiekis gali sudaryti nuo 5 iki 50 molinių procentų pradinio oksiindolo kiekio. Pagal tinkamiausią išradimo realizavimo variantą kaip kata-lizatorių naudojamų junginių kiekis sudaro apytikriai nuo 10 iki 15 molinių procentų nuo pradinio oksiindolo I kiekio .
[0041] Naudojant kaip katalizatorių pakeistus N-benzilcinchonino ir N-benzilchinidino junginius, pagrindini, reakcijos produkto kieki, sudaro alkilintas oksiindolas 2a, tuo tarpu kai naudojant katalitiškai efektyvius N-benzilcinchonidino ir N-benzilchinino junginius vy-raujanti, kieki, sudaro alkilintas oksiindolas 2b. Reikia pažymėti, kad išradime aprašyta asimetrinė sintezė gali būti atlikta ir dalyvaujant paviršiaus aktyviai me-džiagai, pav., tritonui X-400 (žr. JAV patentus Nr. 4 578 509 ir Nr. 4 605 761) .
[0042] Oksiindolo alkilinimas vyksta, matyt, pagal i,prastą me-chanizmą. Todėl galima tikėtis, kad reakcijos rezultate susidarys raceminis alkilintų oksiindolų mišinys. Vienok, visiškai nelauktai buvo nustatyta, kad alkilinimo reakcija vyksta stereoselektyviai, ir kad priklausomai nuo naudojamo katalizatoriaus prigimties, vienas iš al-kilintų oksiindolų enantiomerų gali būti gautas vyrau-jančiu kiekiu. Dar daugiau, šis enantiomeras gaunamas su didele chemine išeiga, kuri vidutiniškai sudaro 60, paprastai nuo 65 iki 85 %, pradinio oksiindolo I.
[0043] Išradime aprašoma stereoselektyvi sintezė atliekama dvifazėje reakcijos terpėje, kurią sudaro organinio tirpiklio, kuriame yra raceminis oksiindolo I mišinys ir katalizatorius, fazė ir vandeninė fazė, kurioje yra stipri neorganinė bazė. Oksiindolas ir katalizatorius ištirpinami aromatiniame angliavandenilyje. Kaip tirpikli, galima taip pat naudoti halogenintus aromatinius ir alifatinius angliavandenilius. Tipiški tirpikliai, naudotini siūlomo metodo įgyvendinimui, yra benzenas, toluenas, ksilenas, chlorbenzenas ir metileno chloridas. Kaip tirpikli, galima naudoti ir heksano ir cikloheksano mišini,. Nustatyta, kad pakankamai aukštos išeigos gaunamos, naudojant techninius tirpiklius. Tinkamiausias yra toluenas, kadangi, kaip rodo žemiau pateikti pavyzdžiai, reakcijos mišiniai, turintys ši, tirpikli,, pasireiškia kaip labiausiai selektyvūs alkilinto oksiindolo 2a arba 2b atžvilgiu. Naudojant kitus tirpiklius, sąlygos, kuriose pasireiškia optimalus selektyvumas, nustatomos iš minimalaus bandymų skaičiaus.
[0044] Reakcijos mišinio vandeninė fazė turi stiprią neor-ganinę bazę, tokią kaip kalio, natrio arba ličio hidroksidas. Buvo nustatyta, kad pakankamai geri rezultatai gaunami, naudojant technines bazes. Dėl pigumo, prieinamumo ir efektyvumo pirmenybė suteikiama natrio hidroksidui.
[0045] Naudojamos neorganinės bazės kiekis turi būti pakankamas reakcijos katalizei. Bazė atlieka deprotoni-zuojančio agento vaidmenį. Buvo nustatyta, kad bazės koncentracija vandeninėje fazėje įtakoja proceso selek-tyvumą. Kaip taisyklė, bazės koncentracija vandeninėje fazėje svyruoja nuo apytikriai 25 iki apytikriai 50 svorio %. Mažėjant bazės koncentracijai, mažėja selektyvumas vieno iš susidarančių alkilintų oksiindolų atžvilgiu.
[0046] Tam, kad išlaikyti reakcijos mišinio dvifaziškumą, bū-tina, kad vandeninė fazė, turinti neorganinę bazę, mi-nimaliai tirptų organinio tirpiklio, kuriame yra raceminis oksiindolas I ir katalizatorius, fazėje. Tū-rinis organinės ir vandeninės fazės santykis reakcijos mišinyje svyruoja, kaip taisyklė, nuo 3:1 iki 10:1. Nustatyta, kad geriausi rezultatai gaunami, kai tūrinis santykis tarp organinės ir vandeninės fazės lygus apytikriai 5:1.
[0047] Organinio tirpiklio ir oksiindolo I santykis reakcijos mišinyje paprastai svyruoja apytikriai nuo 20:1 iki 80:1, geriausiai nuo 30:1 iki 45:1. Pats tinkamiausias santykis yra 40:1. Šios proporcijos rodo organinio tirpiklio fazės santyki, su oksiindolo I svoriu.
[0048] Kaip alkilinantis agentas, naudojamas oksiindolo I raceminio mišinio alkilinimui, gali būti naudojamas halogenintas acetonitrilas, pasirinktinai chloracetonitrilas, bromacetonitrilas ir jodacetonitrilas. Beveli-jamas alkilinimo agentas yra chloracetonitrilas, kadangi ji, naudojant pasiekiamas didžiausias selektyvumas susidarančių alkilintų oksiindolų 2a ir 2b atžvilgiu. Pakankamai geri rezultatai gaunami, naudojant technini, alkilinanti, agentą.
[0049] Minimalus naudojamo halogeninto acetonitrilo kiekis yra vienas ekvivalentas, geriausiai nuo 1,1 iki 1,5 ekvivalento, skaičiuojant raceminiam oksiindolo I miši-niui. Didėjant alkilinimo agento kiekiui oksiindolo at-žvilgiu, kaip taisyklė, didėja išeiga, vienok didelio pertekliaus panaudojimas ypatingo pranašumo nesuteikia.
[0050] Stereoselektyvi sintezė pagal ši, išradimą paprastai atliekama 5-30°C temperatūrose. Žemesnėse temperatūrose selektyvumas susidarančio alkilinto oksiindolo 2a arba 2b atžvilgiu paprastai didėja, vienok čia reikia turėti omenyje, kad žemose temperatūrose iš vandeninio tirpalo gali išsiskirti neorganinė bazė ir būtina sekti, kad to neatsitiktų. Visų geriausia sintezę atlikti tempera-tūrose nuo 15 iki 25, geriausiai 20°C.
[0051] Stereoselektyvi alkilinto oksiindolo 2a arba 2b sintezė yra egzoterminė reakcija. Nustatytos temperatūros pa-laikymui reakcijos mišini, būtina šaldyti, panaudojant vidines arba išorines priemones. Šaldymą galima su-mažinti arba visai jo išvengti, jeigu halogenintas acetonitrilas dedamas i, dvifazi, reakcijos mišini, palaipsniui .
[0052] Kad išvengti deguonies įtakos reakcijos eigai, pageidautina asimetrinę sintezę atlikti inertinių dujų atmosferoje. Tinkamos inertinės dujos yra azotas, argonas ir helis. Ekonominiu požiuriu pačios tinkamiausios dujos yra azotas.
[0053] Stereoselektyvią sintezę pagal išradimą galima atlikti normaliame slėgyje. Reikėtų vengti atlikti reakciją su-mažintame slėgyje.
[0054] Nustatyta, kad oksiindolo I raceminio mišinio alkilinimo reakcija vyksta labai dideliu greičiu. Palaipsniui dedant alkilinanti, agentą i, dvifazį reakcijos mišinį, ji paprastai baigiasi per 1-2 vai. Reakciją galima baigti ir per trumpesni, laiko periodą, bet tokiu atveju reakcijos mišinį būtina šaldyti. Reakcijos trukmę galima ir prailginti, bet tai daryti neracionalu. Vienaip ar kitaip, alkilinimo reakcija atliekama praktiškai iki galo, o jos tėkmė kontroliuojama dujų chromatografijos ar kitais analizės metodais. Reakcijos selektyvumui su-sidarančių alkilintų oksiindolų 2a arba 2b atžvilgiu padidinti, mišinį būtina maišyti. Dvifazis reakcijos mišinys gali būti pagamintas sekančiu būdu. Galima iš-tirpinti oksiindolo I raceminį mišinį organiniame tirpiklyje ir į gautą tirpalą sudėti katalizatorių. Tada į organinį tirpalą sudedamas vandeninis neorganinės bazės tirpalas ir mišinys maišomas, kol susidaro dvifazė sistema. Buvo nustatyta, kad maždaug 10 min. nelabai in-tensyvaus maišymo pakanka, kad susidarytų dvifazis reakcijos mišinys. Po to į paruoštą mišinį galima dėti halogenintą acetonitrilą, naudojamą kaip alkilinimo agentą. Sudedant alkilinimo agentą lėtai, selektyvumas vyraujančiu kiekiu susidarančio alkilinto oksiindolo 2a arba 2b atžvilgiu didėja.
[0055] Enantiomerų, susidarančių naudojant išradime aprašytą metodą, optinis švarumas gali būti išreiškiamas kaip laukiamo produkte enantiomero pertekliaus procentais santykis su bendru enantiomerų kiekiu pradiniame tirpale. Norimo enantiomero kiekį patogu išreikšti enantiomero pertekliaus procentais, sutrumpintai "% ee" . Šis dydis gali būti apskaičiuotas pagal formulę
[0056] kurioje [A] ir [ B] - vieno ir antro enantiomero kon - centracij a.
[0057] Pilnai išskirstytoje medžiagoje enantiomero perteklius lygus gautos medžiagos svoriui, t. y. % ee, o tuo pačiu ir optinis grynumas lygūs 100 %. Suprantama, kad kiek-vieno enantiomero koncentracija matuojama vienodais vienetais. Ji gali būti išreiškiama kaip svorio, taip ir moliniais vienetais, kadangi abiejų enantiomerų molekulinė masė vienoda.
[0058] Buvo tiriamas eilės pakeistų N-benzilcinchonino druskų selektyvumas oksiindolo I konversijos i, alkilintą ok-siindolą 2a atžvilgiu. Visos reakcijos atliktos maišant oksiindolo I (2.5 mmol) ir atitinkamo katalizatoriaus (0.25 mmol) mišinį 10 min. dvifazėje sistemoje, su-sidedančioje iš 8 ml 50 %-nio NaOH tirpalo ir 20 ml tolueno, azoto atmosferoje. Chloracetonitrilo (2.75 mmol) tirpalas 20 ml tolueno sudedamas purškiamojo siurbliuko pagalba vienos vai. bėgyje. Konversijos laipsnis nusta-tomas po sudėjimo analizuojant reakcijos mišinį dujų-skystinės chromatografijos metodu. Alkilinto oksiindolo 2a enantiomerinis perteklius buvo nustatytas, naudojant aukšto našumo skysčio chromatografijos kolonėlę Chiralcel AD arba Chiralcel OJ (Daicel Chemical Industries Ltd.), o taip pat su BMR-spektroskopijos pagalba, naudojant europio (III) tris-3-(hektaflorpropiloksi-me-tilen)-d-kamparatą, kaip reagentą, užtikrinantį chira-linį poslinki,. Gauti rezultatai pateikti 1 lentelėje.
[0059] (10 pavyzdys), stebimos mažos % ee reikšmės. Kol kas sunku paaiškinti priežastis, kodėl naudojant fluoru pakeistus katalizatorius gaunamos nelauktai nedidelės % ee reikšmės (3 ir 6 pavyzdžiai) . Kaip ir buvo ti-kėtasi, dihidrocinchonino katalizatorius veikia analo-giškai cinchonino druskai (9 ir 15 pavyzdžiai). Nelauktai žemas % ee pastebėtas naudojant kaip katali-zatorių benzilchinidino bromidą (16 pavyzdys). % ee ne-padidėjo ir pakeitus benzilinę grupę elektronus ati-traukiančia grupe (17 pavyzdys) . Nedidelis priešjoninis efektas stebimas tais atvejais, kai % ee dydis buvo žemas (1 ir b pavyzdžiai). Esant gana aukštam % ee, priešjoninis efektas nepasireiškia.
[0060] Kaip taisyklė, produkte, gautame pagal išradime apra-šytą stereoselektyvios sintezės būdą, vyraujantį alki-lintą oksiindolą sunku atskirti nuo kito oksiindolo. Todėl neapdorotas mišinys, turintis alkilintą oksiin-dolą, naudojamas kaip pradinė medžiaga sekančioje stadijoje, kurioje alkilintų oksiindolų nitrilinės grupės katalitiškai hidrinamos dujiniu vandeniliu iki pirminių aminų. Ši stadija gali būti atlikta įprastiniais metodais. Taip, pav., neapdorotą produktą, gautą stereoselektyvios sintezės stadijoje, galima ištirpinti atitinkamame tirpiklyje, pav., metanolyje, etanolyje arba 2-propanolyje. Toliau gautą tirpalą galima hidrinti, naudojant katalitinius metalinio katalizatoriaus, pav. , Pt02 arba Pt/C, kiekius vandeniniame arba alkoholiniame koncentruotos HC1 tirpale, susidarant pirminių aminų 3a ir 3b mišiniui. Katalizatoriaus kiekis paprastai sudaro nuo 5 iki apytikriai 30 sv. %. Reakcija atliekama 15-30°C temperatūrose, jos trukmė nuo 1-2 vai., iki prak-tiškai pilnos jos pabaigos. Vietoj HC1 galima naudoti ir kitas rūgštis, tokias kaip sieros, fosforo ir bromo vandenilio. Pirminiai aminai susidaro maždaug tokiu pa-čiu santykiu, kaip ir oksiindolai jų nitrilinių grupių redukcijos pradžioje.
[0061] Pirminių aminų 3a ir 3b % ee enantiomeriniame mišinyje, susidarančiame redukcijos metu, gali būti padidintas, panaudojant jo išskirstymą optiškai aktyvaus vyno rūgšties darinio pagalba. Skirtingas diastereomerinių druskų tirpumas įgalina su tam tikru pranašumu išskirti vieną iš jų. Pav., reakcijos mišinio tirpalas, kuriame yra abu pirminio amino enantiomerai, veikiamas optiškai aktyviu vyno rūgšties dariniu, susidarant druskai, kuri lengvai iškrenta i, nuosėdas. Optiškai grynas enantiomeras gali būti išskirtas iš šių nuosėdų, apdorojus jas mineraline baze.
[0062] Pirminių aminų enantiomerai gali būti atskirti ir naudojant chiralinę rūgšti,, pasirinktinai tokią kaip dibenzoil-D-vyno, dibenzoil-L-vyno, ditoluil-D-vyno arba ditoluil-L-vyno rūgštis. Tam tikrą pranašumą turi chi-ralinė dibenzoil-D-vyno rūgštis, kadangi pakankamai aukšto optinio grynumo 1,3-dimetil-5-metoksi-oksiindo-liletilamino S-enantiomeras gali būti selektyviai nusodinamas iš enantiomerinio mišinio. Pageidautina, kad naudojama chiralinė rūgštis būtų maksimaliai optiškai gryna. Chiralinės rūgšties D-forma gali būti naudojama, kai norima nusodinti išimtinai enantiomerą 3a, o enantiomero 3b nusodinimui galima naudoti L-formą. Chiralinės rūgšties, naudojamos procese, kiekis paprastai sudaro apytikriai nuo 0,5 iki 1 ekvivaleato, geriausiai nuo 0,6 iki 0,9 ekvivalento vienam ekvivalentui pirminio amino. Nustatyta, kad chiralinės rūgš-ties, naudojamos atskyrimui, kiekis gali turėti įtakos tam, koks būtent pirminio amino enantiomeras bus nusodinamas pagrindiniu kiekiu. Taip, pav., jeigu raceminis aminas 3a ir 3b apdorojamas vienu ar keliais dibenzoil-D-vyno rūgšties ekvivalentais atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip acetonitrilas, tai pagrindinai bus nusodinama diastereomerinė druska, atitinkanti 3b enantiomerą R. Jeigu gi dibenzoil-D-vyno rūgšties kiekis mažesnis, negu vienas ekvivalentas, tai pagrindinai bus nusodinama diastereomerinė druska, atitinkanti 3a enantiomerą S. Pateikiamame išradime pirmenybė prisotinimo vienu izomeru procese atiduodama variantui, kai iš raceminio 3a ir 3b mišinio nusodinamas enantiomeras 3a, naudojant dibenzoil-D-vyno rūgštį, kurios kiekis sudaro nuo 0,6 iki 0,9 ekvivalento, skaičiuojant vienam pirminio amino ekvivalentui.
[0063] Prisotinimo procesas atliekamas tirpale, kuriame yra enantiomerai ir chiralinė rūgštis. Tirpalui gauti naudojamas organinis tirpiklis, kuriame tirpsta enantiomerai ir chiralinė rūgštis, bet kuriame viena iš enan-tiomerų vyno rūgšties druskų tirpsta blogiau ir todėl būtent ji pirmoji iškris i nuosėdas. Kaip tirpiklis dažniausiai naudojami tokie skysti organiniai junginiai kaip cikliniai arba alicikliniai pakeisti anglia-vandeniliai. Šiam tikslui galima naudoti paprastus eterius, tokius kaip dietilo eteris, dioksanas ir tetrahidrofuranas. Metileno chloridas ir chloroformas yra tinkamų halogenintų tirpiklių pavyzdžiai. Orga-niniais tirpikliais gali būti aromatiniai junginiai, tokie kaip toluolas ir ksilolas. Galima naudoti ir nitrilus, tokius kaip acetonitrilas ir propionitrilas. Tinkamiausias tirpiklis yra acetonitrilas.
[0064] Santykis tarp tirpiklio tūrio ir enantiomerų kiekio skirstomame mišinyje gali keistis pakankamai plačiose ribose. Dažniausiai jis svyruoja nuo 5:1 iki 15:1 ir išreiškiamas kaip tirpiklio tūrio ir enantiomerų svorio santykis. Bevelijama, kad šis santykis sudarytų nuo 8:1 iki 12:1. Pagal pateikiamą išradimą tinkamiausias tirpiklio tūrio ir enantiomerų svorio santykis lygus 10:1.
[0065] Enantiomerų tirpalas gali būti gaunamas, ištirpinant enantiomerini, mišini, tirpiklyje. Tirpinama paprastai 0-60°C temperatūroje, bet, kaip taisyklė, kambario tem-peratūroje, prie 18-20°C. Analogiškai gaunamas ir chi-ralinės rūgšties tirpalas. Jos tirpalo paruošimui paprastai vartojamas tas pats tirpiklis, kaip ir enan-tiomerams.
[0066] Į enantiomerų tirpalą sudėjus atskiriantį j i, agentą, gautas tirpalas laikomas sąlygose, kuriose susidaro nuosėdos, kurių sudėtyje yra chiralinės rūgšties ir nusodinamo enantiomero druska. Tirpalas dažniausiai laikomas 0-30°C temperatūroje. Žemos temperatūros, kaip taisyklė, padeda susidaryti nuosėdoms ir didina išeigą, kadangi susidarančios druskos paprastai mažiau tirpios naudojamame tirpiklyje žemose temperatūrose. Iš kitos pusės, temperatūros, siekiančios viršutinę nurodyto intervalo ribą, užtikrina didesni, selektyvumą, nes bū-tent šiose sąlygose susidaro išimtinai vieno iš enan-tiomerų druska.
[0067] Pagal pateikiamą išradime būdą, skirstant pirminių ami-nų enantiomerini, mišini,, susidaro vieno iš enantiomerų druskos su vyno rūgštimi nuosėdos. Gauta vyno rūgšties druska Įprastais metodais po to gali būti paversta atitinkamą laisvą bazę. Pav., ji gali būti ištirpinama vandeniniame tirpale, turinčiame netoksišką neorganinę bazę, kurios kiekis pakankamas, kad susidarytų šarminis mišinys. Tokių bazių pavyzdžiais gali būti natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, natrio karbonatas ir kalio karbonatas. Susidarantis aminas ekstrahuojamas -iš vandeninio tirpalo organiniu tirpikliu. Šiam tikslui galima naudoti metileno chloridą, etilacetatą, dietilo eterį arba tolueną. Organinis sluoksnis gali būti at-skiriamas nuo vandeninio. Nugarinus tirpikli, iš organinio sluoksnio, gaunamas laisvas aminas, kuris, kaip taisyklė, gali būti naudojamas be papildomo valymo. Laisva bazė gaunama iš vyno rūgšties druskos kambario temperatūroj e.
[0068] Pirminio amino 3a arba 3b, gauto asimetrinės sintezės būdu, aprašytu šiame išradime, ir panaudojus išskirs-tymui vyno rūgšties darinius optinis grynumas ee % ne mažesnis, kaip taisyklė, negu 70 ee %. Apytikriai 70-80 ee % optinio švarumo produktus galima gauti be papildomo gryninimo perkristalinant. Grynumas padidėja iki 96-99 ee % po vieno ar dviejų perkristalinimų. Maksimalus prisotinimo laipsnis gali būti pasiekiamas, naudojant minimalų bandymų skaičių.
[0069] Išradime pateikiamas stereoselektyvios alkilintų oksi-indolų 2a ir 2b sintezės būdas suteikia galimybę žymiai padidinti laukiamo pirminio amino 3a arba 3b cheminę išeigą prisotinimo stadijoje. Taip, pav., alkilintų ok-siindolų enantiomerinio mišinio (gauto pagal išradime aprašytą procesą), kuriame vyrauja vienas iš alkilintų oksiindolų ir to dėka reikalingo enantiomero koncentracija pradiniame mišinyje yra didesnė, prisotinimas suteikia galimybę gauti kur kas didesnę norimo pirminio amino cheminę išeigą, negu alkilintų oksiindolų raceminio mišinio prisotinimas.
[0070] Enantiomerų koncentracijos reakcijos mišinyje, susida-rančiame naudojant išradime aprašytą būdą, gali būti nustatytos: (1) apdorojant pirmini, aminą (-)-mentil-chlorformiatu ir toliau analizuojant atitinkamus dia-stereomerinius karbamatus aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, arba (2) apdorojant aminą
[0071] ( + )-kamparo sulfonilchloridu ir toliau analizuojant atitinkamus sulfonamidus aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba. Enantiomerų mišinio sudėtis nusta-toma pagal atskirus diastereomerus atitinkančių pikų plotus chromatogramoj e.
[0072] Vieno ar kito enantiomero absoliuti konfigūracija nu-statoma, paverčiant aminus i, žinomus junginius, kurių konfigūracija buvo nustatyta anksčiau. Taip, pav., absoliuti pirminio amino anglies atomo konfigūracija 10-je padėtyje gali būti nustatyta, paverčiant aminų 3a arba 3b vyno rūgšties druskas i, atitinkamus optiškai grynus pirminius aminus 3a arba 3b, neutralizuojant jas praskiestu NaOH tirpalu. Gautas optiškai grynas pirminis aminas gali būti su aukšta išeiga redukciškai cik-lizuojamas, virinant ji, n-butanolyje su nedideliu metalinio natrio pertekliumi. Susidarantis produktas są-veikauja su (S)-(-)-metilbenzilizocianatu, susidarant atitinkamam jo dariniui. Gauto produkto optinis grynumas ir absoliuti konfigūracija gali būti nustatyti, naudojant aukšto našumo skysčių chromatografiją pagal metodą, aprašytą Schonenberger ir Brossi, Helv. Chim. Actą, 69, 1486 (1986) .
[0073] Smulkiau išradimas iliustruojamas žemiau pateikiamais pavyzdžiais, kuriuose visi santykiai, dalys, proporcijos ir procentai, jeigu nenurodyta atskirai, yra svo-riniai.
[0074] 1 pavyzdys. N-[ 4-(Trifluormetil)benzilj cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0075] Į 0,48 g (±)-5-metoksi-l,3-dimetiloksiindolo tirpalą 20 ml tolueno azoto atmosferoje sudedama 0,13 g (10 mol. %) N-[ 4-(trifluormetil)-benzilcinchonino bromido (4-CF3-BCNB) ir po to 8 ml 50 %-nio NaOH tirpalo. Mišinys maišomas 10 min. ir i, ji, per valandą su-lašinamas 0,21 g chloracetonitrilo tirpalas 20 ml tolueno. Reakcijai pasibaigus, i, mišinį supilama 25 ml ledinio vandens. Mišinys filtruojamas per ploną brounmilerito sluoksnį ir perplaunamas 10 ml tolueno. Filtratas perpilamas i, dalinamąjį piltuvą ir atskiriami du sluoksniai. Tolueno sluoksnis koncentruojamas suma-žintame slėgyje, ir liekana analizuojama kolonėlėje Daicel Chiralcel AD, kaip eliuentą naudojant izopropanolio ir heksano 10%-nį mišinį. Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius lygus 72 %.
[0076] 2 pavyzdys. N-[ 3, 4-(Dichlor) benzil] cinchonino chlorido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0077] Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,12 g N-[ 3,4-(dichlor) benzil] cinchonino chlorido (3, 4-Cl2-BCNC) . Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 78 %.
[0078] 3 pavyzdys. N-[ 4-Brombenzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0079] Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0, 14 g N-[ 4-brombenzil] cinchonino bromido (4-Br-BCNB). Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišini, aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 68 %.
[0080] 4 pavyzdys. N-[ 3-Brombenzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0081] Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,14 g N-[ 3-brombenzil] cinchonino bromido (3-Br-BCNB). Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišini, aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 48 %.
[0082] 5 pavyzdys. N-Benzilchinidino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0083] Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,13 g N-benzilchinidino bromido (BQNC) . Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišini, aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 39 %.
[0084] 6 pavyzdys. N-[ 3,4-Dichlorbenzil] chinidino chlorido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0085] Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,20 g N-[ 3,4-dichlorbenzil] chinidino chlorido (3,4-Cl2-BQNC). Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišini, aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 77 %.
[0086] 7 pavyzdys. N-[ 4-(Trifluormetil)benzil] dihidrocinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0087] Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,13 g N-[ 4-trifluor-metil)benzil] dihidrocinchonino bromido (4-CF3-H2-BCNB) . Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišini, aukšto našumo chromatografijos pagalba, lygus 69 %.
[0088] 8 pavyzdys. N-[ 4-Chlorbenzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0089] Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,13 g N-[ 4-chlorbenzil] cinchonino bromido (4-C1-BCNB). Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 70 %.
[0090] 9 pavyzdys. N-[ 3, 4-(Dichlor) benzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0091] Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,12 g 3,4-Cl2-BCNB. Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 77 %.
[0092] A stadija: N-[ 3, 4-(Dichlor) benzil] cinchonino chlorido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0093] Į 5,0 g (±)-5-metoksi-l,3-dimetiloksiindolo ir 1,92 g 3,4-Cl2-BCNC (15 mol. %) mišini, 200 ml tolueno intensyviai leidžiant azotą sudedamas 40 ml 50%-nio NaOH
[0094] tirpalas. Mišinys maišomas 10 min. ir į j i, per valandą sudedamas 2.17 g chloracetonitrilo tirpalas 20 ml tolueno. Reakcijai pasibaigus, mišinys atšaldomas iki 10-15°C ir užpilamas 160 ml ledinio vandens. Reakcijos mišinys filtruojamas per brounmileritą ir plaunamas 40 ml tolueno. Apjungtas filtratas perpilamas i, dali-namąjį piltuvą ir sluoksniai atskiriami. Tolueno tirpalas ekstrahuojamas 100 ml šaltos 3 N HC1 ir 100 ml šalto vandens. Nugarinus tirpiklį, gaunama 5.02 g (83 %) rusvo aliejingo junginio 2a, kuriame R = CH3. Junginio 2a enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 73 %.
[0095] B stadija: Katalitinė nitrilų redukcija į pirminius aminus
[0096] Nitrilas 2a, gautas stadijoje (A), tirpinamas 50 ml metanolio ir 7,25 ml. kone. druskos rūgšties. Į paruoštą tirpalą sudedama 0,5 g Pt02, ir mišinys hidrinamas 3 vai 3,164 kg/cm slėgyje. Katalizatorius nufiltruo-jamas per filtro popierių, kuris perplaunamas papil-domai 15 ml metanolio. Sujungti filtratai koncentruojami sumažintame slėgyje, ir liekana ištirpinama 100 ml ledinio vandens. Iš pradžių rūgštus tirpalas ekstrahuojamas 50 ml metileno chlorido, po to jis pašarminamas 5 ml 50%-nio NaOH tirpalo. Šarminis tirpalas tris kartus ekstrahuojamas metileno chlorido porcijomis po 50 ml. Ekstraktai sujungiami, džiovinami (Na2S04) ir koncentruojami sumažintame slėgyje. Gaunama 4,70 g (92 %) atitinkamo amino 3a.
[0097] C stadija: Amino prisotinimas, naudojant selektyvų nu-sodinimą chiraline vyno rūgštimi
[0098] (B) stadijoje gautas aminas 3a tirpinamas 25 ml acetonitrilo ir į gautą tirpalą azoto atmosferoje greitai
[0099] sudedamas 6,42 g dibenzoil-D-vyno rūgšties tirpalas 25 ml acetonitrilo. Mišinys maišomas 30 min.,. susida-riusios nuosėdos nufiltruojamos. Gauta 10,38 g baltos kietos medžiagos, kuri perkristalinama iš 60 ml 10%-nio vandens-acetonitrilo mišinio, gaunant 7,86 g (47,4 %) amino druskos su vyno rūgštimi. Druskos lyd. t. 136-137°C. Optinis grynumas, nustatytas gaunant darini, su (+)-kamparo sulfonilchloridu ir analizuojant susida-rantį sulfonamidą aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 99 %.
[0100] 11 pavyzdys. N-[ 4-Trifluormetil)benzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0101] Naudojant ši, katalizatorių, pagrindinai susidaro izo-meras, kuris naudojamas kaip tarpinė medžiaga (+)-fizo-stigminui gauti.
[0102] Į maišomą 1,19 g 1,3-dimetil-5-metoksiindolo ir 0,83 g chloracetonitrilo tirpalą 50 ml tolueno bei 10 ml 50%-nio NaOH azoto atmosferoje iš karto sudedama 0,53 g nurodyto katalizatoriaus. Po 30 min. mišinys atski-riamas i, du sluoksnius. Tirpalas toluene plaunamas vandeniu ir koncentruojamas sumažintame slėgyje, gaunant tikslini, produktą su kiekybine išeiga. Enantiomero 2b enantiomerinis perteklius (ee), lygus 41 %, nustatytas sekančiu būdu. Gautas nitrilas buvo redukuojamas iki atitinkamo amino analogiškai stadijai B pavyzdyje 10, aminas veikiamas (-)-mentilchlorformiatu gaunant karba-matą, kuris analizuojamas aukšto našumo skysčių chromatografijos metodu kolonėlėje Whatmann Partisil PXS 10/25, kaip eliuentą naudojant 10%-ni, acetonitrilo ir metileno chlorido mišini, (judėjimo greitis 2 ml/min, detekcija prie 254 nm).
[0103] 12 pavyzdys. N-[ 3-(Trifluormetil)benzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
[0104] Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,13 g N-[ 3-(trifluor-metil)benzil] cinchonino bromido (3-CF3-BCNB) . Junginio 2a enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 68 %.
[0105] 13 pavyzdys. N-f 3,4-(Dichlor)benzil] cinchonino chlorido, kaip katalizatoriaus, ir (+)-5-etoksi-l,3-dimetil-oksiindolo, kaip pradinės medžiagos, panaudojimas
[0106] Į 2,15 g (±)-5-etoksi-l,3-dimetiloksiindolo, taip pat vadinamo 1,3-dihidro-l,3-dimetil-5~etoksi-2H-indol-2-onu, ir 0,77 g 3,4-Cl2-BCNC (15 mol. %) tirpalą 80 ml tolueno intensyviai leidžiant azotą sudedama 16 ml 50%-nio NaOH tirpalo. Mišinys maišomas 10 min. ir i, ji, per valandą sudedamas 0,87 g chloracetonitrilo tirpalas 8 ml tolueno. Reakcijai pasibaigus, i, mišinį supilami 48 ml ledinio vandens. Tada reakcijos mišinys filtruojamas per brounmilerito sluoksnį ir perplaunamas 20 ml tolueno. Filtratai sujungiami, perpilami į dalinamąjį piltuvą ir sluoksniai atskiriami. Tolueno tirpalas ekstrahuojamas 20 ml 2 N HCl ir du kartus 20 ml H20. Tirpiklis nugarinamas, likusi rusva alyva analizuojama kolonėlėje Daicel Chiralcel OD, kaip eliuentą naudojant 10%-nį izopropanolio-heksano mišinį. Junginio 2a, kuriame R = C2H5 enantiomerinis perteklius lygus 71 %. 14 pavyzdys. N-[ 3,4- (Dichlor)benzil] cinchonino chlorido, kaip katalizatoriaus, ir (+)-5-benziloksi-l,3-di-metiloksiindolo, kaip pradinės medžiagos, panaudojimas
[0107] Procesas atliktas analogiškai aprašytam 13 pavyzdyje, naudojant kaip pradinę medžiagą 2,80 g (±)-5-ben-ziloksi-1,3-dimetiloksiindolo, taip pat vadinamo 5-benziloksi-1,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-indol-2-onu. Junginio 2a, kuriame R yra benziloksi-grupė, enantiomerinis perteklius nustatytas aukšto našumo skysčių chromatografijos metodu kolonėlėje Daicel Chiralcel OJ, kaip eliuentą naudojant 40%-nį izopropanolio-heksano mišinį, ir lygus 73 %.
[0108] Kaip pradinis junginys pavyzdžiuose naudotas (±)-5-metoksi-1,3-dimetiloksiindolas vadinamas taip pat ir 1,3-dihidro-l,3-dimetil-5-metoksi-2H-indol-2-onu.
[0109] Šiame išradime siūlomas būdas turi keletą privalumų: jis įgalina atlikti stereoselektyvią sintezę, su aukš-tomis išeigomis gaunant grynus enantiomerus, kurie naudojami kaip tarpiniai produktai fizostigmino ir į ji, panašių junginių sintezei; gaunamame produkte vieno iš apibrėžtos struktūros enantiomerų kiekis yra žymiai didesnis negu kitų enantiomerų, o tai sąlygoja geres-nius rezultatus tolesnėse enantiomerų atskyrimo sta-dijose; siūloma stereoselektyvi sintezė lengvai atliekama; proceso įgyvendinimui reikalingi reagentai nesun-kiai prieinami arba gali būti lengvai gaunami žinomais metodais. Šiame išradime pasiūlytas praktiškai įgy-vendinamas ir ekonomiškas pilnos atitinkamų fizostigmino ir analogiškų junginių sintezės būdas.
[0110]
1. Alkilinto oksiindolo stereoselektyvios sintezės bū-das, besiskiriantis tuo, kada) raceminis oksiindolas formulės
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nurodyto halogeninto acetonitrilo kiekis sudaro nuo 1,1 iki 1,5 ekvivalento pradinio oksiindolo kiekio atžvilgiu.
3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip halogenintą acetonitrilą naudoja chlor-acetonitrilą.
4. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad stereoselektyvią sintezę atlieka nuo 5 iki 30°C temperatūroje.
5. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad stereoselektyvią sintezę atlieka inertinių du-jų atmosferoje.
6. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad praktiškai visas oksiindolas sąveikauja su halogenintu acetonitrilu.
7. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad dvifazį reakcijos mišini, maišo.
8. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad 1 punkte minimame oksiindole R yra metilas, o Y yra 3,4-dichlor- arba 4-trifluormetilo grupė.
9. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad neorganinę bazę parenka iš grupės, kurią sudaro kalio hidroksidas, natrio hidroksidas ir ličio hidroksidas.
10. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vandeninė fazė turi nuo 25 iki 50 sv. % ne-organinės bazės.
11. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tūrinis organinio tirpiklio fazės ir van-deninės fazės santykis dvifaziniame reakcijos mišinyje yra 5:1.
12. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tūrio-svorio santykis tarp tirpiklio fazės ir raceminio oksiindolo yra intervale nuo 20:1 iki 80:1.
13. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tūrio-svorio santykis tarp tirpiklio fazės ir raceminio oksiindolo yra intervale nuo 30:1 iki 45:1.
14. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklio tūrio ir suminio pirminių aminų enantiomerų svorio santykis yra intervale nuo 8:1 iki 12:1.
15. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklio tūrio ir suminio pirminių aminų enantiomerų svorio santykis yra lygus 10:1.
16. Būdas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikliu naudoja acetonitrilą.
17. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudojamos chiralinės rūgšties kiekis sudaro 0,5-1 ekvivalentą, skaičiuojant vienam pirminių aminų enantiomerų ekvivalentui.