[LT] Nauji 2-cian-3-hidroksipropenamidai, kurių formulė I, kurioje A,B, ir E yra =CH- grupė arba azoto atomas (viena iš šių grupių būtinai turi būti azoto atomas);@R yra cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus, alkenilo grupė, turinti 2-6 anglies atomus arba alkinilo grupė, turinti 2-6 anglies atomus;@R1 yra vandenilis arba alkilo grupė, turinti 1-3 anglies atomus;@R2 ir R3, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilis, halogenai, nitrogrupė, cianogrupė, C1-C6-alkilas, C1-C6-cikloalkilas, C1-C6-alkoksigrupė, C1-C6-alkiltiogrupė, -CO-R4 grupė (kurioje R4 yra vandenilis C1-C6-alkilasarba C3-C6-cikloalkilas) arba viena iš šių grupių: -(CH2)m-CX3, -O-(CH2)m-CX3, -S-(CH2)m-CX3, -O-(CX2)m-CX3 ir -S-(CX2)m-CX3 (kuriuose m 0,1,2 arba 3, o X yra halogenas); arba @R2 ir R3 kartu sudaro -O-CH2-O- grupę;@ir šių junginių adityvinės druskos su bazėmis pasižymi priešuždegiminiu aktyvumu ir gali būti panaudoti reumatinio artrito, imuninės arba neimuninės kilmės chroniškų uždegiminių ligų ir vėžio gydymui.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas naujiems 2-cian-3-hidroksipropen-amidams, jų gavimo būdui, farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina šie junginiai, ir jų, kaip medikamentų, panaudojimui.
[0002] Iš publikuotos paraiškos Europos patentui EP-A 217 206 yra žinomas N-(4-trifluormetilfenil)-2-cian-3-hidroksikro-tonamidas, pasižymintis imunomoduliacinėmis savybėmis, kuris yra siūlomas naudoti chroniškų homologiškų ligų bei autoimu-ninių susirgimų gydymui.
[0003] JAV patente Nr. 4 061 767 aprašytas 2-hidroksietiliden-cianacetanilido darinių panaudojimas vaistiniams preparatams, turintiems priešuždegiminį ir nuskausminantį veikimą, gauti.
[0004] Pagal vieną iš šio išradimo aspektų, mes siūlome junginius, kurių bendra formulė (I):
[0005] A, B ir E, kiekviena yra =CH- grupė arba azoto atomas, su są-lyga, kad bent viena iš A, B arba E yra azoto atomas;
[0006] R yra cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus, alkenilo grupė, turinti 2-6 anglies atomus, arba alkinilo grupė, turinti 2-6 anglies atomus;
[0007] yra vandenilis arba alkilo grupė, turinti 1-3 anglies atomus ;
[0008] 1*2 ir R^, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas, halogeno atomas, nitrogrupė, cianogrupė, liniji-nės arba šakotos grandinės alkilo grupė, turinti 1-6 anglies atomus, cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus, liniji-nės arba šakotos grandinės alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus, linijinės arba šakotos grandinės alkiltiogrupė, turinti 1-6 anglies atomus, -CO-R^ grupė (kurioje R^ yra vandenilio atomas, linijinės arba šakotos grandinės alkilo grupė, turinti 1-6 anglies atomus, arba cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus), arba grupė, pasirinkta iš -0-(CH_) -CX,, -S- (CH_) -CX-,, -0-(CXo) -CX-, ir -S-(CX_) -CX, 2 m 3 2m3 2 m 3 2 m 3 (kuriose m yra 0, 1, 2 arba 3, o X yra halogeno atomas);
[0009] arba R^ ir R^ kartu sudaro -O-Cf^-O- grupę] ;
[0010] Savaime aišku, kad išradimas apima visas (I) formulės junginių tautomerines formas.
[0011] Čia panaudotas terminas "alkilo grupė, turinti 1-3 anglies atomus" reiškia metile, etilo, propilo ir izopropilo grupes.
[0012] Čia panaudotas terminas "alkilo grupė, turinti 1-6 anglies atomus" reiškia, pavyzdžiui, metilo, etilo, propilo arba izopropilo grupą arba linijinę arba šakotą butilo, pentilo arba heksilo grupą.
[0013] Čia panaudotas terminas "cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus" reiškia ciklopropilo, ciklobutilo, ciklopen-tilo arba cikloheksilo grupą.
[0014] Čia panaudotas terminas "alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus" reiškia, pavyzdžiui, metoksi-, etoksi-, propok-
[0015] si- arba izopropoksigrupeį, arba linijinės arba šakotos grandi-nės butoksi-, pentiloksi- arba heksiloksigrupt*.
[0016] Čia panaudotas terminas "alkiltiogrupė, turinti 1-6 anglies atomus" reiškia, pavyzdžiui, metiltio-, etiltio-, propiltio-arba izopropiltiogrupą, arba linijinės arba šakotos grandinės butiltio-, pentiltio- arba heksi1tiogrupę.
[0017] Čia panaudotas terminas "halogeno atomas" apima fluoro, chloro, bromo arba jode atomus, ir pirmenybė teikiama fluoro, chloro arba bromo atomui.
[0018] Čia panaudotas terminas "aikenilo grupė, turinti 2-6 anglies atomus" reiškia grupą, kurios formulė:
[0019]
[0020] Bazinės adityvinės druskos gali būti druskos su neorganinėmis arba organinėmis bazėmis, pavyzdžiui, druskos, sudarytos su mineralinėmis bazėmis, tokiomis kaip natrio, kalio, ličio, kal-cio, magnio ir amonio druskos, arba druskos, sudarytos su orga-ninėmis bazėmis, tokiomis kaip metilaminas, propilaminas, trimetil-aminas, cietilaminas, trietilaminas, N,N-dimetiletanolaminas , tris(hidroksimetil)aminometanas, etanolaminas, piriainas, piko-linas, dicikloheksilaminas, morfolinas, benzilaminas, prokainas, lizinas, argminas, histidinas ir N-metilglukaminas.
[0021] R yra ciklopropilo grupė, arba grupė, kurios formulė
[0022]
[0023] Dar tinkamesni yra tokie išradime siūlomi junginiai, kuriuose R^ yra vandenilis arba metilo grupė; o R, A, B, E, R^ ir R^ turi aukščiau aprašytas reikšmes.
[0024] Labai tinkami yra tokie išradime siūlomi junginiai, kuriuose R^ yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R^ ir R^, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, kiekvienas yra vandenilis, chloras arba bromas, arba cianogrupė, nitrogrupė, metilas, ciklopropilas, metoksi- arba metiltiogrupė, arba -CO-R^ grupė
[0025] (kurioje R^ yra vandenilio atomas, metilo grupė arba ciklopro-
[0026] pilogrupė), arba -(CH_) -CF,, -O-(CH-) -CF,f -S-(CH-) -CF,,
[0027] ilmj 2 m J 2 m 3 -0-(CF_) -CF, arba -S-(CF_) -CF-. (kur m yra 0, 1, 2 arba 3);
[0028] arba R- ir R- kartu sudaro grupę -O-CI^-O-; o A, B ir E turi aukščiau aprašytas reikšmes.
[0029] Dar labiau tinkami yra tokie šio išradimo junginiai, kuriuose R yra ciklopropilo grupė; R^ yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R2 ir R^ , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilis, chloras arba bromas arba metilo, nitro- arba trįfluorrneti.Lo grupės; A, B ir E turi aukščiau aprašytas reikš-mes .
[0030] Ypatingai tinkami yra šie junginiai: 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(2-chloropirid-5-il)-2-pro-penamidas;
[0031] 2-ciano-3-ciklopropi L-3-hidroksi-N-(4-meti1-5-ni tropirid-2-i1)--2-prcpenamidas;
[0032] 2-ciano-3-eikiopropi1-3-hidroksi-N- ( 5-trif luorornetil-pirid-2--il)-2-propenamiaas;
[0033] 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-chloropirid-2-il)-2-pro-penamidas;
[0034] 2-ciano-3-ciklopropii-3-hidroksi-N-(5-bromopirid-2-il)-2-pro-penamidas;
[0035] 2-ciano-3-cikloprcpil-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-i1)-2-pro-penamidas;
[0036] 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(pirid-4-il)-2-propenami-das;
[0037] Junginiai pagal išradimą gali būti pagaminti, pavyzdžiui, toliau duodamais būdais; šie būdai taip pat įeina į išradimo apimtį.
[0038] Aukščiau aprašytos ( I) formulės junginiai gali, pavyzdžiui, būti pagaminti
[0039]
[0040] ( kur Hal yra halogeno atomas, o R^ yra aukščiau aprašyta R gru-pė, turinti dar ir apsauginę grupę) ; reakcijoje gaunamas jungi-
[0041] nys, kurio formulė dA) :
[0042] ( kurioje , A, B, E, R^, R2 ir R? turi aukščiau aprašytas reik-šmes), po to atskeliama apsauginė grupė, ir gaunamas ( I) formu-lės junginys, kuriame R turi aukščiau aprašytas reikšmes.
[0043] Aukščiau aprašytos ( I) formulės junginiai, kuriuose R yra cikloalkilo grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, gali bū-ti gauti dar ir veikiant junginį, kurio formulė ( IV) :
[0044] kurioje A, B, E, R^, R^, R3 ir R turi aukščiau aprašytas reikš-mes, stipria baze.
[0045] Bet kurio iš aukščiau aprašytų būdų atveju, jeigu pagei-daujama, taip gautas ( I) formulės junginys gali būti po to paverstas jo bazine adityvine druska įprastais metodais.
[0046] Reakciją tarp ( II) formulės junginio ir natrio hidrido geriausia atlikti, esant bevandeniam organiniam tirpikliui, tokiam kaip tetrahidrofuranas arba dichlormetanas, ir, jeigu reikia, esant katalizatoriui, kuris sugeba solvatuoti natrio hid-ridą, tokiam, kaip, pavyzdžiui, imidazolas.
[0047] ( II) formulės junginio ir natrio hidrido reakcijos produkto sąveiką su ( III) arba ( IIIA) formulės junginiu geriausia
[0048] atlikti bevandeniame organiniame tirpiklyje, tokiame, kaip tetrahidrofuranas arba dich)ormetanas, kambario arba žemesnėje tem-peratūroje. Kai kuriais atvejais optimali temperatūra yra apie 25 °C, kitais atvejais - apie 0 °C; dar kitais atvejais optimali temperatūra yra tarp -80 °C ir -50 °C.
[0049] Tinkamiausi (III) arba (III ) formulių junginiai yra rūg-šties chloranhidridas arba rūgšties flūoranhidridas. Kaip (III) formulės junginio pavyzdys gali būti paminėtas propipiilfluori-das; jis gali būti gaunamas, pavyzdžiui, veikiant propiolinę rūgštį, benzoilo fluoridu, ir po to jis distiliuojamas tiesiai į reakcijos mišinį.-
[0050] Tais atvejais, kai R. yra R grupė, turinti dar ir apsaugi-ną grupą, ši apsauginė grupė gali būti, pavyzdžiui, arilseleno grupė, tokia kaip fenilseleno grupė. Apsauginę grupą galima atskelti, pavyzdžiui, oksidinimo būdu, panaudojant, pavyzdžiui, peroksidą, tokį kaip vandenilio peroksidas arba be tirpiklio, arba esant organinių tirpiklių, tokių kaip, pavyzdžiui, me-tano li s/dichlorme tanas , mišiniui.
[0051] Reakciją tarp (IV) formulės junginio ir stiprios bazės geriausia atlikti reakcijos terpės virimo temperatūroje.
[0052] Junginiai, kurių formulė (II), gali būti pagaminti, veikiant junginį, kurio formulė (V):
[0053] kurioje A, B, E, R-^, R2 ir R^ turi aukščiau aprašytas reikš-mes, cianoacto rūgštimi, esant dicikloheksilkarbodiimidui ar-ba fosforo pentachloridui, bevandeniame organiniame tirpiklyje, tokiame, kaip tetrahidrofuranas arba dichlormetanas. Reakcija,
[0054] kurioje naudojamas dicikloheksilkarbodiimidas ir bevandenis tetrahidrofuranas, toliau einančiame eksperimento aprašyme pažymėta "A metodas". Reakcija, kurioje naudojamas fosforo pentachloridas ir bevandenis dicnlormetanas, toliau einančiame eksperimento aprašyme pažymėta "B metodas".
[0055] Junginiai, kurių formulė (IV), gali būti pagaminti, veikiant aukščiau duotos (V) formulės junginį rūgšties chloranhidridu, kurio formulė (VI):
[0056] Rūgšties chloranhidridas, kurio formulė (VI), gali būti gautas iš atitinkamos rūgšties. Rūgštis gali būti pagaminta, pavyzdžiui, pagal metodiką, aprašytą literatūroje; ypatingai reikia paminėti Europos patentą Nr. 326107. (I) formulės junginiai yra rūgštinės prigimties. (I) for-mulės junginių bazinės adityvinės druskos gali būti patogiau-siai pagaminamos, veikiant (I) formulės junginį neorganine ar-ba organine baze apytikriai stechiometriniais santykiais. Druskos gali būti pagaminamos, neišskiriant atitinkamo tarpinio rūgštinio junginio.
[0057] Šio išradimo junginiai pasižymi labai įdomiomis farmako-loginėmis savybėmis. Ypatingai reikia pažymėti jų žymų prieš-uždegiminį aktyvumą. Jie stabdo tiek uždegiminį atsaką, su-keltą dirginančių medžiagų, tiek ir uždelstas hiperjautrumo reakcijas, trukdydami specifiniams antigenams aktyvuoti imu-nines ląsteles.
[0058] Šios savybės yra iliustruojamos eksperimentinėje dalyje.
[0059] Junginiai, kurių formulė (I), ir jų bazinės adityvinės druskos dėl šios priežasties yra naudingos kaip medikamentai.
[0060] Pagal kitą šio išradimo aspektą, aukščiau minėtus (I) for-mulės junginius ir jų adityvinės bazines druskas yra numatoma panaudoti kaip vaistus.
[0061] Labiau tinkami panaudoti, kaip vaistai, yra tokie šio iš-radimo junginiai, kuriuose R yra ciklopropilo grupė arba gru-pė, kurios formulė yra:
[0062] Taip pat labiau tinkami naudojimui, kaip vaistai, yra tokie šio išradimo junginiai, kuriuose R^ yra vandenilio atomas arba metilo grupė; o R, A, B, E, R^ ir R^ turi aukščiau apra-šytas reikšmes.
[0063] Labai tinkami naudojimui, kaip vaistai, yra tokie šio iš-radimo junginiai, kuriuose yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R£ ir ^2' kurie gali būti vienodi arba skirtingi, ir yra vandenilis, chloras arba bromas, arba cianogrupė, nitrogru-pė, metilas, ciklopropilas, metoksigrupė arba metiltiogrupė, -CO-R4 grupė (kurioje yra vandenilio atomas, metilo grupė
[0064] arba ciklopropilo grupė), arba -(CH0) -CF0, -0-(CH„) -CF.,,
[0065] zmi 2 m J
[0066] -S-(CH-) -CF,, -0-(CF_) -CF-j arba -S-(CF-J -CF-, grupė (kurio-z m j 2 m j z m j
[0067] je m yra 0, 1, 2 arba 3); arba R? ir R^ kartu sudaro -O-Cf^-O-grupą; A> B, E ir R turi aukščiau aprašytas reikšmes.
[0068] Dar labiau tinkami naudojimui, kaip vaistai, yra tokie šio išradimo junginiai, kuriuose R yra cikloprppilo grupė; R, yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R2 ir R^, kurie gali bū-ti vienodi arba skirtingi, yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba metilo, nitro arba trifluormetilo grupė; A, B ir E turi aukščiau aprašytas reikšmes.
[0069] Ypatingai tinkami naudojimui, kaip vaistai, yra šie junginiai : 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 2- chloropirid- 5- il)-- 2- propenamidas;
[0070] 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hiaroksi- N-( 4- metil- 5- n j t' ropirid-- 2- il)- 2- propenamidas;
[0071] 2- ciano- 3- ciklopropi1- 3- hidroksi- N-( 5- trifluormeti1- pirid- 2- il)- 2- propenamiaas;
[0072] 2- ciano- 3- ciklopropi1- 3- hidroksi- N-( 5- chloropirid- 2- il)-- 2- propenamidas;
[0073] 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroks i- N-( 5- bromopirid- 2- il)-- 2- propenamidas;
[0074] 2- ciano- 3- ciklopropi1- 3- hidroksi- N-( 5- nitropirid- 2- il)-- 2- propenamidas;
[0075] 2- ciano- 3- ciklopropi1- 3- hidroksi- N-( pirid- 4- il)- 2- propen-amidas;
[0076] 2- ciano- 3- ciklopropi1- 3- hidroksi- N-( 3, 5- dichloropirid- 2-- il)- 2- propenamidas;
[0077] Šie vaistai yra naudotini, pavyzdžiui, gydant reumatinį artritą, chroniškas imuninės ir neimuninės kilmės uždegimines ligas ( pvz., svetimkūnis- prieš- šeimininką liga, transplanta-cijos reakcijos, uveitas) ir vėžį.
[0078] Įprasta dozė kinta priklausomai nuo vartojamo junginio, gydomo paciento ir konkrečios ligos, ir pavyzdžiui, gali būti nuo 0,1 mg iki 200 mg per dieną peroralinio vartojimo atveju.
[0079] Pagal kitą šio išradimo aspektą, yra rekomenduojamos far-macinės kompozicijos, į kurias, kaip veiklioji medžiaga, įei-na bent vienas aukščiau aprašytos (I) formulės junginys arba jo farmakologiškai tinkama bazinė adityvinė druska kartu su vienu arba daugiau farmakologiškai priimtinų skiediklių, ne-šiklių ir/arba užpildų.
[0080] Naudojant (I) formulės junginius ir jų bazines adityvi-nes druskas, kaip vaistus, jie gali būti įjungiami į farmaci-nes kompozicijas, skirtas peroraliniam, rektaliniam arba par-enteriniam vartojimui.
[0081] Šios farmacinės kompozicijos gali būti, pavyzdžiui, kie-tos arba skystos, ir gali turėtipaprastai žmonių gydymui nau-dojamą vaistinę formą, tokią kaip: tabletės be apvalkalėlio arba su juo, kapsulės (įskaitant želatinos kapsules), granu-lės, supozitorijai, tirpalai, pvz., injekcijoms; šios formos gali būti pagamintos įprastais būdais. Veiklioji medžiaga(os) gali būti sumaišoma su užpildais, kurie sėkmingai naudojami farmacinėms kompozicijoms, tokiais kaip talkas, gumiarabikas, laktozė, krakmolas, magnio stearatas, kakao sviestas, vande-niniai arba nevandeniniai tirpikliai, gyvulinės arba augali-nės kilmės riebalinės medžiagos, parafino dariniai, glikoliai, įvairios drėkinančios, disperguojančios arba emulguojančios ir apsaugančios medžiagos.
[0082] Toliau išradimą iliustruoja pavyzdžiai, kurie neriboja jo apimties.
[0083] Pradinė medžiaga 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 2- chlor-pirid- 5- il)- 2- propenamidui ( 1 pavyzdys)
[0084] Į maišomą 5-amino-2-chlorpiridino (9,99 g, 70,0 mmol) tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (150 ml) 0 °C tempera-tūroje pridedama cianacto rūgšties (5,95 g, 70,0 mmol) ir di-cikloheksilkarbodiimido (14,44 g, 70,0 mmol). Reakcija kontroliuojama plonasluoksnės chromatografijos metodu, ir, pasi-baigus reakcijai, reakcijos mišinys nufiltruojamas, o filtra-tas sausai nugarinamas. Likusi kieta medžiaga išplaunama be-vandeniu dichlormetanu, nufiltruojama ir džiovinama vakuume. Gaunamas N-(2-chlorpirid-5-il)-2-cianoacetamidas (10,56 g, 77%).
[0085] Pradinės medžiagos kitiems pavyzdžiams pagamintos pagal šią metodiką iš atitinkamai pakeisto 2-aminopiridino; žemiau duodamos kai kurios metodikos modifikacijos: Pradinė medžiaga 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 4- metil-- 5- nitropirid- 2- il)- 2- propenamidui ( 2 pavyzdys)
[0086] Produktas gryninamas, panaudojant kolonėlių chromatografi-ją (Sorbsil C60 silikagelis, 60% heksano/40% etilacetato). Gaunamas N-(4-metil-5-nitropirid-2-il)-2-cianoacetamidas (51%).
[0087] Pradinė medžiaga 2- ciano- 3- cik. looropil- 3- hidroksi- N-( 5- tri-fluormetilpirid- 2- il)- 2- propenamidui ( 3 pavyzdys)
[0088] Reakcija atliekama, panaudojant cianoacto rūgštį (1,2 ekvivalentus) ir dicikloheksiIkarbodiimidą (1,2 ekvivalentus). Gaunamas N - ( 5 -tr i f luormet i lpirid-2-.il )-2-cianoacetamiaas (79%) .
[0089] Pradinė medžiaga 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 5- chloropirid- 2- i1)- 2- propenamidui ( 4 pavyzdys)
[0090] Reakcija atliekama, naudojant cianoacto rūgštį (1 ekvivalentas) ir dic ikloheksiIkarbodiimidą (1,1 ekvivalentas) dichlormetane, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Trinant su etilacetatu, gaunamas N-(5-chloropirid-2-i1)-2-cianoacetamidas (90%).
[0091] Pradinė medžiaga 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 5- bromopirid- 2- il)- 2- propenamidui ( 5 pavyzdys)
[0092] Per 1 minutę į maišomą fosforo pentachlorido (0,54 g, 2,60 mmol) tirpalą bevandeniame dichlormetane (8 ml) sudedama cianoacto rūgštis (0,22 g, 2,60 mmol). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 minučių, po to per reakcijos indą perlei-džiama azoto srovė. Pridedama 2-amino-5-brompiridino (0,30 g, 1,73 mmol) ir virinama toliau. Reakcijos eiga kontroliuojama plonasluoksne chromatografija; kai reakcija pasibaigia, reakcijos mišinys išpilamas į vandenį (4 ml) . Pamaišius 30 minu-čių, N-(5-bromopirid-2-il)-2-cianoacetamidas nufiltruojamas ir džiovinamas vakuume (0,27 g, 65 %).
[0093] Pradinė medžiaga 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 5- nitropirid- 2- il)- 2- propenamidui ( 6 pavyzdys)
[0094] N-(5-nitropirid-2-il)-2-cianoacetamidas buvo gautas iš 2-amino-5-nitropiridino, naudojant B metodą (42 %).
[0095] Pradinė medžiaga 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 3, 5- dichloropirid- 2- il)- 2- propenamidui ( 8 pavyzdys)
[0096] N-(3,5-dichicropirid-2-i 1)-2-ciaMoacetamidas buvo gautas pagal B metodą iš 2-amino-3,5-dichloropiridinc (29 %).
[0097] 1 PAVYZDYS: 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 2- chloropirid-- 5- il)- 2- propenamidas
[0098] Į maišomą N-{2-chloropirid-5-il)-2-cianoacetamido (7,00 g, 35,7 mmol) tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (200 ml) 0 °C temperatūroje dalimis pridedama natrio hidrido (3,21 g 80% dispersija mineralinėje alyvoje). Pamaišius vieną valandą, pridedama ciklopropankarbonilchlorido (48,6 ml, 53,$ mmol). Reakcijos eiga sekama plonasluoksne chromatografija; pasibai-gus reakcijai, reakcijos mišinys išpilamas į vandenį. (1,25 1), parūgštinamas iki pM i su 35 %-ne druskos rūgštimi ir po to maišomas 30 minučių. Gautos nuosėdos nufiltruojamos ir per-plaunamos vandeniu. Tada jos trinamos su etilacetatu, nufiltruojamos ir džiovinamos vakuume. Gaunamas norimas junginys (7,91 g, 83%) .
[0099] Toliau duodami pavyzdžiai padaryti šiuo metodu su nurody-tomis modifikacijomis: 2 PAVYZDYS: 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 4- metil- 5- nitropirid- 2- il)- 2- propenamidas
[0100] 3 PAVYZDYS: 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 5- trifluorme-tilpirid- 2- il)- 2- propenamidas
[0101] 4 PAVYZDYS: 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 5- chlorpirid-- 2- il)- propenamidas
[0102] Reakcija atliekama, naudojant natrio hidridą (2,4 ekvivalentai) su katalizatoriumi imidazolu ir ciklopropankarbonilchlo-ridu (1,2 ekvivalento). Perkristalinus iš etilacetato, gaunamas norimas junginys (91 %).
[0103] 5 PAVYZDYS: 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 5- brompirid-- 2- il)- 2- propenamidas
[0104] Reakcija atliekama, naudojant natrio hidridą (2,4 ekvivalentai) su katalizatoriumi imidazolu ir ciklopropankarbonil-chloridu (1,2 ekvivalento) 25 °C temperatūroje. Norimas junginys trinamas su dietilo eteriu, nufiltruojamas ir džiovinamas vakuume (83 %).
[0105] 6 PAVYZDYS: 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 5- nitropirid-- 2- il)- 2- propenamidas
[0106] Reakcija atliekama naudojant natrio hidridą (2,4 ekvivalentai) su katalizatoriumi imidazolu ir ciklopropankarbonil-chloridu (1,2 ekvivalentai) 25 °C temperatūroje. Norimas junginys trinamas su dietilo eteriu, nufiltruojamas ir džiovina-mas vakuume (89 %).
[0107] 7 PAVYZDYS: 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( pirid- 4- il)-- 2- propenamidas
[0108] 5-ciklopropilizoksazol-4-karboksilo rūgštis buvo pagaminta pagal literatūroje aprašytą metodiką (EP 326 107 Al).
[0109] 5-ciklopropilizoksazol-4-karboksilo rūgštis (1,5 g, 9,75
[0110] mmol) ir tionilo chloridas (20 ml) virinami su grįžtamu šaldy-tuvu 90 minučių. Reakcijos mišinys nugarinamas vakuume, o lie-kana nugarinama kartu su toluenu. Susidaręs rūgšties chloranhidridas ištirpinamas bevandeniame dichlormetane (10 ml) ir pridedamas į 4-aminopiridiną (1,0 g, 6,6 mmol), suspenduotą bevandeniame dichlormetane (50 ml); pridedama piridino (0,77 g, 9,75 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatū-roje 90 minučių. Kietas produktas nufiltruojamas, tirpinamas metanolyje (100 ml) ir pridedama trietilamino (2 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą, po to išpilamas į vandenį (200 ml) ir parūgštinamas iki pH 1, pri-dedant koncentruotos druskos rūgšties. Laikant 4 °C temperatū-roje 16 valandų, išsiskiria norimas junginys kietų kristalų pa-vidalu, kurie plaunami vandeniu ir džiovinami vakuume (0,67 g, 45 %) .
[0111] 8 PAVYZDYS: 2- ciano- 3- ciklopropil- 3- hidroksi- N-( 3, 5- dichlorpi-rid- 2- il)- 2- propenamidas
[0112] Šis junginys gaunamas iš N-(3,5-dichlorpirid-2-il)-2-ciano-acetamido pagal C metodą (pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką).
[0113] (69 %) .
[0114] Šiuose pavyzdžiuose aprašytų junginių spektriniai duomenys, išeigos, lydymosi temperatūros ir analizės duomenys duoti 1 lentelėje.
[0115]
[0116] Buvo pagamintos šios sudėties tabletės:
[0117] 10 PAVYZDYS
[0118]
[0119] Praėjus vienai valandai po peroralinio tiriamo junginio ar-ba kontrolinio tirpalo įvedimo, žiurkių grupei (n=o-12, CFHB pa-tinėliai, 160-180 g svorio) suleidžiama 1 mg karagenino, ištir-pinto 0,2 ml fiziologinio tirpalo, į dešinės užpakalinės kojos pado minkštimą. Į priešpriešines letenėles suleista fiziologinio tirpalo kontrolei. Po 3 vai. buvo gautas atsakas - letenėlės edema 2 bandymas: uždelsto tipo hiperjautrumo pelių letenėlės edema
[0120] Pelių grupė (n=8-10, CD-1 patinėliai, 25-30 g svorio) buvo sensibilizuota, suleidžiant po oda 1 mg metilinto jaučio seru-
[0121] mo albumino (MJSA) 0,2 ml fiziologinio tirpalo / Freund'o pilno adjuvanto (FPA) emulsijos. Neigiamos kontrolės grupėms
[0122] buvo suleista fiziologinio tirpalo/FPA emulsijos. Septintą die-ną po sensibilizavimo į dešinės užpakalinės kojos pado minkšti-mą suleista 0,1 mg MJSA 0,5 ml fiziologinio tirpalo ir praėjus 24 valandoms, įvertintas UTH letenėlės edemos atsakas. Į prieš-priešines letenėles įleista kontrolinio tirpiklio. Tiriamieji junginiai arba kontroliniai tirpikliai buvo įvedami peroraliniu būdu vieną kartą per dieną ketvirtą, penktą ir šeštą dieną ir du kartus (valandą prieš ir 6 valandas po MJSA suleidimo) - septintą dieną.
[0123] 3 bandymas: Uždelsto tipo hiperjautrumo žiurkių letenėlės edema ( UTH- Ž)
[0124] Žiurkių grupė (n = 8-12, CFHB patinėliai, 160-180 g svorio) buvo sensibilizuota, suleidžiant po oda į uodegos pagrindą 0,1 ml FPA. Neigiamos kontrolės žiurkėms buvo suleista Freund'o ne-pilno adjuvanto. Septintą dieną po sensibilizavimo, į dešinės kojos pado minkštimą suleista 0,1 mg MJSA 0,4 mg mycobacterium tuberkulosis antigeno ekstrakto 0,2 ml fiziologinio tirpalo ir po 24 valandų įvertintas UTH letenėlės edemos atsakas. Į prie-šinga letenėlę įleista fiziologinio tirpalo kontrolei. Tiriamieji junginiai arba kontroliniai tirpikliai buvo įvedami peroraliniu būdu kartą per dieną ketvirtą, penktą ir šeštą dieną, ir du kartus (valandą prieš ir 6 valandas po antigeno suleidimo) - septintą dieną.
[0125] Šių bandymų rezultatai duoti 2-je lentelėje, kurioje pa-teikta edemos susidarymo stabdymo procentai.
[0126] Duotos peroralinės dozės mg/kg vienetais.
1. Junginiai, kurių formulė (I):
2 m 3 2 m 3o X yra halogeno atomas);arba R£ ir R^ kartu sudaro -O-CF^-O- grupę;ir šių junginių bazinės adityvinės druskos.
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R yra ciklopropilo grupė, arba grupė, kurios formulė:
3. Junginiai pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose yra vandenilio atomas arba metilo grupė, o R, A, B, E, R^ ir R^ turi 1 punkte aprašytas reikšmes ir jų bazinės adityvinės druskos.
4. Junginiai pagal bet kurį iš 1- 3 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose R^ yra vandenilio atomas ar-ba metilo grupė; R2 ir R^, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, bet kuris iš jų yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba ciano, nitro, metilo, ciklopropilo, metoksi- arba metiltiogrupė, - CO- R4 grupė ( kurioje R^ yra vandenilio atomas, metilo grupė arba ciklopropilo grupė), arba grupė -( CH2) m- CF^,-O-(CH„) -CF,, -S-(CH-) -CF,, -0-(CFo) -CF, arba -S-(CF0) -CF,, z m 3 z m 3 z m 3 2 m 3 ( kurioje m yra 0, 1, 2 arba 3) ; arba R2 ir R^ kartu yra grupė- 0- CH2- 0- ; o R, A, B ir E turi 1 punkte aprašytas reikšmes, ir jų bazinės adityvinės druskos.
-O-(CH„) -CF,, -S-(CH-) -CF,, -0-(CFo) -CF, arba -S-(CF0) -CF,, z m 3 z m 3 z m 3 2 m 3 ( kurioje m yra 0, 1, 2 arba 3) ; arba R2 ir R^ kartu yra grupė- 0- CH2- 0- ; o R, A, B ir E turi 1 punkte aprašytas reikšmes, ir jų bazinės adityvinės druskos.5. Junginiai pagal bet karį iš 1- 4 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose R yra ciklopropilo grupė; yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R2 ir R^ , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, bet kuris iš jų yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba metilo, nitro arba trifluormetilo grupė, o A, B ir E yra apibrėžti 1 punkte, ir jų bazinės adityvinės druskos.
6. Junginiai pagal bet kurį iš 1- 5 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose R yra ciklopropilo grupė;R-^ yra vandenilio atomas; R2 ir R^, kurie gali būti vienodi ar-ba skirtingi, bet kuris iš jų yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba metilo, nitro arba trifluormetilo grupė; o A,B ir E yra apibrėžti 1 punkte, ir jų bazinės adityvinės druskos.
R-^ yra vandenilio atomas; R2 ir R^, kurie gali būti vienodi ar-ba skirtingi, bet kuris iš jų yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba metilo, nitro arba trifluormetilo grupė; o A,B ir E yra apibrėžti 1 punkte, ir jų bazinės adityvinės druskos.7. Junginiai pagal bet kurį iš 1- 6 punktų, b e s i s - kiriantys tuo, kad juose R yra ciklopropilo grupė; R-^ yra vandenilio atomas; R2 ir , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, bet kuris iš jų yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba metilo, nitro arba trifluormetilo grupė; vienas iš A, B ir E yra azoto atomas, o likusios dvi yra =CH- grupės ir jų bazinės adityvinės druskos.
8. Junginiai pagal bet kurį iš 1-7 punktų, besiskiriantys tuo, kad jie pasirinkti iš:2-cian-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(2-chlorpirid-5-il)-2--propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(4-metil-5-nitropirid--2-i1)-2-propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-trifluormetilpirid--2-il)-2-propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-brompirid-2-il)-2--propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-chlorpirid-2-il)-2--propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-il)-2--propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(pirid-4-il)-2-propen-amido;2-cian-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(3,5-dichlorpirid-2--il)-2-propenamido; ir jų bazinių adityvinių druskų.
2-cian-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(2-chlorpirid-5-il)-2--propenamido;-propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(4-metil-5-nitropirid--2-i1)-2-propenamido;-2-i1)-2-propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-trifluormetilpirid--2-il)-2-propenamido;-2-il)-2-propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-brompirid-2-il)-2--propenamido;-propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-chlorpirid-2-il)-2--propenamido;-propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-il)-2--propenamido;-propenamido;2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(pirid-4-il)-2-propen-amido;2-cian-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(3,5-dichlorpirid-2--il)-2-propenamido; ir jų bazinių adityvinių druskų.-il)-2-propenamido; ir jų bazinių adityvinių druskų. 9. Junginių, kurių formulė (I), apibrėžtų bet kuriame iš 1-8 punktų, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) junginį, kurio formulė (II):
10. Būdas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (II) formulės junginio ir natrio hidrido reakcijos produkto reakciją su (III) arba (III ) formulės junginiu atlieka bevandeniame organiniame tirpiklyje.
11. Būdas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (II) formulės junginio ir natrio hidrido reakcijos produkto reakciją su (III) arba (III ) formulės junginiu atlieka bevandeniame tetrahidrofurane arba dichlormetane, kambario arba žemoje temperatūroje.
12. Būdas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame reakciją tarp (II) formulės junginio ir natrio hidrido vykdo bevandeniame organiniame tirpiklyje ir esant katalizatoriui.
13. Būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame reakciją tarp (II) formulės junginio ir natrio hidrido vykdo bevandeniame tetrahidrofurane arba dichlormetane ir katalizatoriumi yra imidazolas.
14. Būdas pagal bet kurį iš 9-13 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame, jeigu RA yra R grupė, turinti dar ir apsauginę grupę, tai ši apsauginė grupė yra arilseleno grupė.
15. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad R grupėje esanti apsauginė grupė yra fenilseleno grupė.
16. (I) formulės junginio, nusakyto bet kuriame iš 1-8 punktų., kuriame R yra cikloalkilo grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jį gauna, veikiant junginį, kurio formulė (IV):
17. Būdas pagal bet kurį iš 9-16 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame (II) formulės junginį gauna, veikiant junginį, kurio formulė (V):
18. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (V) formulės junginio reakciją su cianacto rūg-štimi vykdo, esant dicikloheksilkarbodiimidui arba fosforo pentachloridui ir esant bevandeniam tetrahidrofuranui arba di-chlormetanui.
19. Būdas pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (IV) formulės junginį gauna, veikiant (V) for-mulės junginį, apibrėžtą 17 punkte, rūgšties chloranhidridu, kurio- .formulė (VI) :
20. Būdas pagal bet kurį iš 9-19 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame taip gautą (I) formulės junginį paverčia į jo bazinę adityvinę druską, panaudojant įprastus metodus.
21. Būdas pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame bazinę adityvinę (I) formulės junginio druską gauna, veikiant (I) formulės junginį neorganine arba organine baze apytikriai stechiometriniais kiekiais.
22. Junginiai, kurių formulė (I) arba jų farmakologiškai tinkamos druskos pagal bet kurį iš 1-8 punktų skirti panaudoti kaip vaistai, ypač reumatinio artrito, imuninės arba neim^-ninės kilmės chroniškų uždegiminių ligų ir vėžio gydymui.
23. Junginių, kurių formulė (I), arba jų farmakologiškai tinkamų druskų pagal bet kurį iš 1-8 punktų panaudojimas vais-tinių preparatų gamyboje.
24. Farmacinės kompozicijos, besiskirian-čios tuo, kad į jas, kaip veiklioji medžiaga, įeina bent vienas (I) formulės junginys arba jo farmakologiškai tinkama bazinė adityvinė druska pagal bet kurį iš 1-8 punktų kartu su vienu arba daugiau farmakologiškai tinkamų skiediklių, ne-šiklių ir/arba užpildų.
25. Farmacinės kompozicijos pagal 24 punktą, besis-kiriančios tuo, kad jos yra tablečių, kapsulių, gra-nulių, supozitorijų arba tirpalų formoje, kurių dozuotame vie-nete, kaip aktyvaus ingrediento, yra nuo 0,1 mg iki 200 mg (I) formulės junginio arba jo farmakologiškai tinkamos bazinės adityvinės druskos pagal bet kurį iš 1-8 punktų.
26. Farmacinės kompozicijos pagal 24 arba 25 punktą skir-tos panaudoti kaip vaistai, ypač reumatinio artrito, imuninės arba neimuninės kilmės chroniškų uždegiminių ligų ir vėžio gydymui .