[LT] Hipoglikeminiu veikimu pasižyminčių junginių, kurių formulė I, gavimo būdas.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas naujų terapinių medžiagų, naudin-gų kaip priešdiabetinės medžiagos, būtent hipoglikeminių me-džiagų, gavimo būdui, bei vaistinių medžiagų ir farmacinių kompozicijų, į kurias įeina šie junginiai, gavimo būdams.
[0002] JAV patente Nr. 077978 aprašomi biciklinį žiedą turintys amidai, skirti diabetinės nefropatijos ir diabetinės re-tinopatijos gydymui. Kanados patente Nr. 372219- 1 aprašomi glicino dariniai, turintys naftoilo arba tionaftoilo grupę. Panašios struktūros perfluorinti N- metil- N- naftoilglicino dariniai aprašyti JAV patente Nr. 672015. Šie glicino dariniai yra efektyvūs aldozreduktazės inhibitoriai ir pasižymi hipoglikeminiu veikimu. Jie siūlomi naudoti diabeto ir su juo susijusių ligų gydymui.
[0003] Konkrečiau, šis išradimas skirtas junginių, kurių for-mulė ( I) :
[0004] yra N-metilamino, N , N-dimetilamino, N-etilamino, N-etil--N-metilamino, N-butilamino, N-metil-N-metiltioetilamino, N--rne tok sieti i -N-metilamino, N-alil-N-met i lamino, N-etil-N-metoksietilamino, N,N-dialilamino, N'-metilpiperazinilo, dimetilmorfolino, metilpiperiaino, morfolino, tiamorfolino grupės, ir Yra vandenilis, fluoras, chloras, metilas arba metoksigrupė, gavimo būdui.
[0005] Išradime siūlomas būdas apima amino, kurio formulė (II):
[0006]
[0007] N-(2-morfolinofenil)-4-metilpiperazin-l-karboksamidinas, N-(2-morfolinofenil)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamidinas, N-(2-raorfolinofenil)tiamorfolin-4-karboksamidinas, N-(2-morfolinofenil)-4-metilpiperidin-l-karboksamidinas, 1,l-dimetil-2-(5-cnlor-2-morfolinofenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-(5-fluor-2-morfolinofenil)guaniainas, 1,l-dimetil-2-(3-metil-2-morfolinofenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-(4-metoksi-2-morfolinofenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-(5-izobutil-2-morfolinofenil)guanidinas, N-( 2-morf olinof enil )mcrf olin-4-karboksamidinas arba jų farrna-ciškai tinkamos druskos. (I) formulės junginiai gali egzistuoti druskų su farma-ciškai tinkamomis rūgštimis pavidalu- Tokių druskų pavyzdžiais gali būti hidrochloridai, hidrobromidai, hidrojoaiaai, sulfa-tai, nitratai, maleatai, acetatai, citratai, fumaratai, tartra-tai, sukcinatai, benzoatai, pamoatai ir druskos su rūgščiomis aminorūgštimis, tokiomis kaip glutamino rūgštis. (I) formulės junginiai ir jų druskos gali egzistuoti solvatų formoje (pa-vyzdžiui, hidratų).
[0008] Kai kurie (I) formulės junginiai turi vieną arba daugiau asimetrinių anglies atomų ir egzistuoja įvairiose optiškai ak-tyviose formose. Jeigu (I) formulės junginiai turi vieną chi-ralinį centrą, tai junginiai egzistuoja dviejose enantiomeri-nėse formose, ir šis išradimas apima abi šias enantiomerines formas ir jų mišinius. Jeigu (I) formulės junginiai turi daugiau negu vieną chiralinį centrą, tai junginiai gali egzistuoti diastereoizomerinėse formose. Šis išradimas apima kiekvieną iš šių diastereoizomerinių formų ir jų mišinius.
[0009] į kurias įeina terapiškai efektyvus (I) formulės junginio kiekis kartu su farmaciškai tinkamu skiedikliu arba nešėju.
[0010] būti vartojamas peroraliniu, eektaliniu, parenteriniu arba vie-tiniu būdu, geriausia peroraliniu būdu. Taigi, pagal šį išradi-mą, terapinės kompozicijos gali turėti bet kokią žinomą farma-cinės kompozicijos, skirtos peroraliniam, rektaliniam, paren-teriniam arba vietiniam naudojimui, formą.
[0011] Pagal išradimą, tabletės gali būti pagamintos šios srities specialistams žinomais būdais taip, kad junginio išsiskyrimas būtų ilgalaikis. Jeigu reikia, tokios tabletės gali turėti ente-rotirpų apvalkalą, gaunamą padengiant žinomais būdais, pavyz-džiui, panaudojant celiuliozės acetatftalatą. Lygiai taip pat tradiciniais būdais gali būti pagaminamos kapsulės, pavyzdžiui, kietos arba minkštos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklioji medžiaga su pridėtais užpildais arba be jų, ir, jeigu reikia, gali turėti tirpų žarnyne apvalkalėlį, gaunamą žinomais būdais. Kiekvienoje tabletėje arba kapsulėje tradiciškai gali būti
[0012] 50-500 mg veikliojo junginio. Kitos kompozicijos, skirtos peroraliniam vartojimui, apima, pavyzdžiui, vandeninius veikliojo junginio tirpalus, vandenines veikliojo junginio suspensijas, į kurias įeina netoksinė suspenduojanti medžiaga, tokia kaip natrio karboksimetilceliuliozė, ir suspensijas, į kurias įeina šio išradimo veiklioji medžiaga tinkamame augaliniame aliejuje, pavyz-džiui, žemės riešutų aliejuje.
[0013] šio išradimo junginių panaudojimui gali būti tinkamos kai kurios kompozicijos, į karias įeina labai mažų dydžių dalelės, pavyzdžiui, gaunamos skysto malime būdu.
[0014] Bagal šį išradimą, kompozicijose, jeigu pageidaujama, veiklusis junginys gali būti naudojamas deriniuose su kitais farmakologiškai suderinamais ingredientais.
[0015] Farmacinės kompozicijos, į kurias įeina terapiškai efektyvus ( I) formulės junginio kiekis, gali būti naudojamos žmo-nių hiperglikemijos gydymuij tokio gydymo atveju ( I) formulės junginio kiekis, suvartojamas per dieną, yra 50- 3000 mg ribose. Tinkamiausias vartojimo būdas yra per burną.
[0016] Junginiai, kurių formulė ( III), gali būti gaunami, veikiant ( IV) formulės tiokarbamidus:
[0017]
[0018] tiofosgenu skystoje reakcijos terpėje, tokioje kaip aioksanas.
[0019] Junginių, kurių formulė (i), duotų tolimesniuose pavyz-džiuose, hipoglikeminis aktyvumas buvo patvirtintas tokiu tes-tu. Žiurkės, sveriančios po 150-200 g, fiksuojamos 18 valandų, tada po oda įleidžiama gliukozės (800 mg / 4 nl /kg), o po to per gerklą duodama tiriamųjų junginių dozė (x mg / 4 arba 5 ml 2 %-nio agaro / kg). Po 2 ir 4 valandų paimama kraujo iš aki-duobės, ir gliukozės kiekis plazmoje įvertinamas Bekmano gliu-kozės analizatoriumi, panaudojant specifinį gliukozės oksidi-nimo metodą (Kadish A.H., Little R.L. and Sternberg J.C., Clin. Chem., 1£, 116 (1968)). Po to išskaičiuojamas gliukozės kiekio plazmoje sumažėjimas procentais, lyginant su kontroli-niais gyvuliukais, kurie negavo tiriamojo junginio, o gavo tik 2 %-nį agaro homogenatą. Laikoma, kad junginiai šiame teste pasižymi hipoglikeminiu aktyvumu, jeigu jie sukėlė 15 arba daugiau % gliukozės kiekio plazmoje sumažėjimą, esant bet kokioms x reikšmėms iki 200 tiek po 2-jų, tiek ir po 4-rių va-landų. Rezultatai, gauti aukščiau aprašytuose testuose esant bet kokioms x reikšmėms, įvertinami ir kiekvieno junginio hipoglikeminis aktyvumas klasifikuojamas pagal tokią skalą. Jeigu konkrečiam x buvo atlikta daugiau negu viena bandymų serija, junginių aktyvumo klasifikacijai imamas vidutinis sumažėjimo procentas.
[0020] Junginių, aprašytų toliau duodamuose pavyzdžiuose, aktyvu-duodamas 1-je lentelėje.
[0021] A - daugiau negu 25 % sumažėjimas po 2 valandų ir 90 4 va-landų nuo junginio įvedimo.
[0022] B - daugiau negu 25 % sumažėjimas po 2 valandų, bet mažes-nis negu 25 % sumažėjimas po 4 valandų.
[0023] C - sumažėjimas 15-25 % ribose po 2 valandų, bet didesnis negu 25 % - po 4 valandų.
[0024] D - sumažėjimas 15-25 % ribose tiek po 2 valandų, tiek ir po 4 valandų.
[0025] E - sumažėjimas 15-25 % ribose po 2 valandų, bet mažesnis negu 15 % - po 4 valandų.
[0026] Šį išradimą iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai, kurie neriboja jo apimties. Kiekvieno pavyzdžio galutinis produktas charakterizuojamas elementine analize.
[0027] 1-{2-morfolinofenil)tiokarbamidas (10,6 g) suspenduojamas verdančiame vandenyje (30 ml) ir pridedama karšto kalio hidroksido (26,2 g) tirpalo vandenyje (70 ml). Mišinys pašildo-mas iki 90 °C ir pridedamos kelios dalys karšto švino acetato trihidrato (17,5 g) tirpale vandenyje (80 ml). Mišinys pa-virinamas su grįžtamu šaldytuvu 10 minučių ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Tada mišinys filtruojamas, filtratas parūgštinamas acto rūgštimi iki pH 6. Susidariusi kieta medžia-ga nufiltruojama, perplaunama vandeniu, perkristalinama iš etilacetatc ir gaunamas N-(2-morfolinofenil)cianamiaas (lyd. temp.: 175-176 °C).
[0028] N-(2-morfolinofenil)cianamidas šildomas su grįžtamu šal-dytuvu su 33 %-niu dimetilamino tirpalu etanolyje (15 ml) ke-turias valandas. Tada mišinys atvėsinamas, tirpiklis nugarinamas ir gauta liekana suspenduojama 20 % vandeninio natrio hidroksido tirpale. Suspensija ekstrahuojama dichlormetanu (3 x x 25 ml), ekstraktai perplaunami vandeniu, po to druskos tirpalu, džiovinami ir, nugarinus tirpiklį, gaunamas 1,2-dimetil--2-(2-morfolinofenil)guanidinas, kurio lyd. temp.: 142-143 °C, perkristalinus iš heksano.
[0029] Pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, šildant N-(2-morfo-linofenil)cianamidą (P gramų) su grįžtamu šaldytuvu su ami-
[0030] nu, kurio formulė KNR-^f^'CO gramų) ir etanoliu (R ml) T va-landų, gaunami 2-je lentelėje duoti junginiai.
[0031]
[0032] (1) reagentu naudotas 33 %-nis metilamino tirpalas etanolyje .
[0033] (3) produktas išskirtas rnonofuraarato pavidalu, kuris pe-kristalinamas iš metanolio/eterio (2:3) mišinio. (4) produktas perkristalinamas iš heksano/etilacetato (1:1) mišinio.
[0034] (6) reakcija vykdoma kambario temperatūroje dvi valandas, po to 90-95 C C temperatūroje 20 minučVių.
[0035] (8) produktas išskirtas monofumarato pavidalu, kuris perkristalinamas iš metanolio. (9) produktas išskirtas monofumarato pavidalu, kuris perkristalinamas iš metanolio/eterio (1:2) mišinio. (10) produktas perkristalinamas iš etilacetato/heksano (3:7) mišinio. (11) reakcija vykdoma kambario temperatūroje 4 valandas, po to šildoma su grįžtamu šaldytuvu 4 valandas.
[0036] 'veikiant 4-( 2-amino-4-chlorf enil )morfoliną (8,5 g) tiofosgenu (4,6 ml) dioksane (25 ml) ir vandenyje (100 ml) 30 minučių 0 °C temperatūroje ir tris valandas kambario tem-peratūroje, gaunaraas 5-chlor-2-morf olinof enilizotiocianatas , kaip gelsva kieta medžw iaga (l' yd. temp.: 86-87 DC).
[0037] Veikiant 5-chlor-2-morfolinofenilizotiocianatą (10 g) 33 %-niu amoniako tirpalu alkoholyje (60 ml) kambario tempe-ratūroje, gaunamas 1-(5-chlor-2-morfolinofenil)tiokarbamidas kaip gelsva kieta medžiaga (lyd. temp.: 174-175 °C).
[0038] 1-(5-chlor-2-morfolinofenil)tiokarbamido (5,97 g), sus-penduoto vandenyje (40 ml), kalio hidroksido (12,6 g) vande-
[0039] nyje (35 ral) ir švino acetato trihidrato (8,75 g) vandenyje (40 ml) mišinys kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 minučių
[0040] Lygiai taip pat, kaip aprašyta 1 pavyzdyje, šildant su grįž-tamu šaldytuvu N-(5-cnlor-2-morfolinofenil)cianamidą (2,3 g) etanolyje (10 ml) ir 33 %-nį aimetilamino tirpalą etanolyje (6 ml) 4 valandas, gaunamas 1,2-dimetil-2-(5-chlor-2-morfoli-nofenil)guanidinas (lyd. temp.: 135-138 °C), kuris perkristalinamas iš neksano, o po to paverčiamas į jo monofumaratą
[0041] 5-Fluor-2-morfolinoanilino (6 g) ir tiofosaeno (5,2 g) mišinys dioksane (20 ml) ir vandenyje (40 ml) maišomas 0 °C temperatūroje 15 minučių ir kambario temperatūroje vieną valan-dą ir gaunama liekana, kuri ekstrahuojama aichlormetanu; gaunama alyva, kuri valoma chromatografuojant per silikagelio kolonėlą (100-200 mešų) , panaudojant eliuentu etilacetato/heksano (1:9) mišinį, gaunamas izotiociano rūgšties 5-fluor-2-mor-folinofenilo esteris, kaip alyva.
[0042] 33 %-niu amoniako tirpalu etanolyje (30 ml) kambario temperatū-roje 3 valandas, gaunama balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 195--196 °C).
[0043] 1-(5-fluor-2-morfolinofenil)tiokarbamido (5,1 g), suspen-duoto vandenyje (36,5 ml), švino acetato trihidrato (7,95 g) vandenyje (36 ml) ir kalio hidroksido (11,45 g) vandenyje (32 ml} mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu 25 minutes ir gaunamas baltos medžiagos pavidalo N-(5-fluor-2-morfolinofenil)cianami-das (lyd. temp.: 168-170 °C).
[0044] Pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, šildant N-(5-fluor-2-mcrfolinofsnil)cianamidą (2,2 g) metanolyje (10 ml) ir 33 %-nį dimetilamino tirpalą etanolyje (6 ml) su grįžtamu šaldytuvu 20 minučių, gaunamas 1,l-dimetil-2-(5-fluor-2-morfo-linofenil)guanidinas (lyd. temp: 137-138 °C), kuris perkristalinamas iš heksanc ir paverčiamas į jo fumaratą (lyd. temp.: 222-224 °Ci perkristalinus iš metanolio).
[0045] (6 ml) dioksane (50 ml) ir vandenyje (200 ml) 0 °C temperatū-roje 30 minučių ir kambario temperatūroje 2 valandas, gaunamas produktas, kuris ekstrahuojamas dichlormetanu ir gaunamas rau-donos alyvos pavidalo 3-metil-2-morfolinofenilizotiocianatas.
[0046] Veikiant 3-metil-2-morfolinofenilizotiocianatą (8 g) etanolyje (5 ml) sočiu amoniako tirpalu etanolyje (60 ml) kambario temperatūroje 4 valandas, gaunamas l-(3-metil-2-morfclino-fenil)tiokarbamiaas (lyd. temp.: 178-179 °C).
[0047] 1-(3-metil-2-morfolinofenil)tiokarbamido (6 g), suspenduo-to vandenyje (40 ml), švino acetato trihidrato (9 g) vandenyje (40 ml) ir kalio hidroksido (13,5 g) vandenyje (35 ml) mišiYiys šildomas 30-S5 °C temperatūroje vieną valandą ir gaunamas N--(3-metil-2-morfolinofenil)cianamidas (lyd. temp.: 137-138 °C), kuris perkristalinamas iš etilacetato.
[0048] Pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, N-(3-metil-2-morfolinofenil)cianamidas (2,5 g) etanolyje (S ml) ir 33 % dimetilamino tirpalas etanolyje (3,5 ml) šildomas su grįž-tamu šaldytuvu vieną valandą. Dar pridedama 33 % dimetilamino tirpalo etanolyje (3,5 ml) , mišinys šildomas su grįžtamu šal-dytuvu dar vieną valandą ir gaunamas 1,2-dimetil-2-(3-metil-2--morfolincfenil)guanidinas (lyd. temp.: 100 °C), kuris buvo perkristalintas iš heksano ir paverstas į jo monofumaratą (lyd. temp.: 180 °C) , kuris perkristalintas iš metanolio/eterio (1:1) mišinio.
[0049] Veikiant 4-metoksi-2-morfolinoaniliną (4,7 g) tiofosgenu (2, (2,9 g) aioksane (25 ml) ir vandenyje (75 rnl) 30 minučių 0 °C temperatūroje ir tris valandas kambario temperatūroje, gaunama medžiaga, kuri ekstrahuojama cichlcrmetanu ir gaunamas alyvos pavidalo 4-metoksi-2-morfolinofenilizotiocianatas.
[0050] Veikiant 4-metoksi-2-morfolinofenilizotiocianatą (4,1 g) sočiu amoniako tirpalu etanolyje (30 ml) 24 valandas kambario temperatūroje, gaunamas 1-(4-metoksi-2-morfolinofenil)tiokar-bamidas (lyd. temp.: 175 °C).
[0051] 1-(4-metoksi-2-morfolinofenil)tiokarbamido (3,8 g), sus-penduoto vandenyje (26 ml), švino acetato trihidrato (5,7 g) vandenyje (26 ml) ir kalio hidroksido (8,4 g) vandenyje (24 ml) mišinys šildomas 90-95 °C temperatūroje 30 minučių ir gaunamas N-(4-metoksi-2-morfolinofenil)cianamidas.
[0052] N-(4-metoksi-2-morfolinofenil)cianamido (1,9 g) ir 33 % dimetilamino etanolyje (2,5 ml) mišinys kaitinamas su grįžta-mu šaldytuvu 15 minučių ir gaunamas 1,l-dimetil-2-(4-metoksi-2--morfolinofenil)guanidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 135 °C).
[0053] Į natrio karbonato (3,75 g) tirpalą vandenyje (25 ml) pridedama natrio chlorito (5,6 g), vario(I) chlorido (0,2 g)
[0054] ir vario(II) chlorido dihidrato (0,34 g). Mišinys atšaldomas
[0055] iki 20 °C ir per 15 minučių sudedamas N-(2-raorfolinofenil)tio-karbamido (6 g) tirpalas dichlormetane (45 ml). Temperatūra pakeliama iki 40 °C ir laikoma 4,5 valandos. Tada pridedama vandens (100 ml) ir dichlormetano (200 ml) ir mišinys maišomas 10 minučių. Organinis sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis perplaunamas dichlormetanu. Sumaišyti organiniai sluoksniai perplaunami druskos tirpalu ir džiovinami. Nugarinus tirpiklį, gaunama liekana, kuri sumaišoma su 20 % natrio hidroksido van-deniniu tirpalu (100 ml) ir šildoma ant vandens vonios, o po to nufiltruojama. Filtratas perplaunamas eteriu, parūgštinamas iki pH 4 acto rūgštimi ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstrak-tas perplaunamas druskos tirpalu, džiovinamas, nugarinamas tirpiklis ir gaunama liekana, kuri chromatografuojama per kolonė-lę su aliuminio oksidu. Eliuavimui naudojamas iš pradžių hek-sanas, po to poliaringumo padidinimui dedamas vis didėjantis kiekis (iki 30 %) etilacetato. Gaunamas N-(2-morfolinofenil)-cianamidas (lyd. temp.: 175-176 °C).
[0056] N-(2-morfolinofenil)cianamido (1,5 g) ir 33 % dimetilamino etanolyje tirpalo (12 ml) mišinys šildomas su grįžtamu šal-dytuvu 4 valandas. Nugarinus tirpiklį, gaunama liekana, į ku-rią pridedama dichlormetano (100 ml) ir druskos tirpale (50 ml). Mišinys pamaišomas 5 minutes, atskiriamas organinis sluoksnis
[0057] ir džiovinamas. Nugarinus tirpiklį, gaunamas 1,l-dimetil-2--(2-morfolinofenil)guanidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 144-145 °C) .
Junginių, kurių formulė I: