[LT] Hipoglikeminiu veikimu pasižyminčių junginių, kurių formulė I, gavimo būdas.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas naujų terapinių junginių, naudingų kaip priešdiabetinės medžiagos, būtent hipoglikeminių medžia-gų ir farmacinių kompozicijų, į. kurias įeina šie junginiai, gavimo būdui.
[0002] JAV patente US- 077978 siūlomi kondensuotą biciklinį žie-dą turintys amidai diabetinės nefropatijos ir diabetinės re-tinopatijos gydymui. Kanados patente CA- 372219- 1 aprašomi N-- naftoil- ir N- tionaftoilglicino dariniai, o JAV patente US-- 672015 aprašomi perfluorinti N- metil- N- naftoilglicino dariniai, kurie yra efektyvūs aldozreduktazės inhibitoriai ir tu-ri hipoglikeminį poveikį. Šie glicino dariniai siūlomi naudo-ti diabeto ir su juo susijusių ligų gydymui.
[0003] Konkrečiau, šis išradimas skirtas junginių, kurių formu-lė ( I) :
[0004] ir jų farmaciškai tinkamų druskų, kuriuose yra morfolino, piperidino, pirolidino, tiamorfolino, metilpiperazino, N, N- di-metilamino ir N-( metoksietil)- N- metilamino grupės;
[0005] R^ yra NH^ grupė, kai NR^ Rg yra N, N- dimeti. Lamino, N, N- dietil-araino, N- buti1- N- metilamino, N, N- bis( metoksieti 1) amino, morfolino, pirolidino arba piperidino grupės;
[0006] R7 yra vandenilio atomas, metilas, etilas, izobutilas, metoksi-grupė, netiltiogrupė, fluoras arba chloras;
[0007] Išradime siūlomas būdas apima aiaminų, kurių formulė (II):
[0008] Specifiniai (I) formulės junginiai yra: N-(2-morfolinofenil)acetamidinas,
[0009] N-(5-metil-2-morfolinofenil)acetamidinas, N-(2-morfolinofenil)propionamidinas,
[0010] N-(2-morfolinofenil)butiramidinas,
[0011] N - ( 2-morf olinof enil )'izobutiramidinas ,
[0012] N-(5-metiltio-2-morfolinofenil)izobutiramidinas , N-(5-fluor-2-morfolinofeni 1)izobutiramidinas , N-(2-morfolinofenil)valeramidinas,
[0013] N-(2-morfolinofenil)pivalamidinas, 2 - (2-morfolinofenilguanidinas, 1,l-dimetil-2-( 5-metil-2-morfolinofenil) guanidinas , 1,l-aimetil-2-(6-metil-2-morfolinofenil)guanidinas , 1,l-dimetil-2-(4-chlor-2-morfolinofenil)guanidinas, 1, l-dimetil-2 - ( 3-chlor-2-,Ticrfolinof enil) guanidinas , 1,l-dimetil-2-(5-metoksi-2-morfolinofenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-(4-meti1-2-morfolinofenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-(5-metiltiometil-2-morfolinofenil)guanidinas , 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas, 1-{n-butil)-l-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas, 1, l-bis-( 2-metok.sietil) - 2-( 2-mor f olinof enil) guanidinas , N-(2-morfolinofenil)morfolin-4-karboksamidinas, N-(2-morfolinofenil)pirolidin-l-karboksamidinas, 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-(2-piperidinofenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-/2-(1-pirolidinil)fenil/guanidinas, 1,l-dimetil-2-(2-tiamorfolinpfenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-(2-dimetilaminofenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2- 2-/N-(2-metoksietil)-N-metilamino/fenil - guanidinas,1,l-dimetil-2-/2-(4-metil-l-piperazinil)fenil/guanidinas , N-(2-piperidinofenil)morfolin-4-karboksamidinas, N-(2-piperidinofenil)piperidin-l-karboksamidinas, 1,l-dimetil-2-{5-metoksikarbonil-2-morfolinofenil)guanidinas ir jų farmaciškai tinkamos druskos. (I) formulės junginiai gali egzistuoti druskų su farrnaciš-kai tinkamomis rūgštimis pavidalu. Tokių druskų pavyzdžiais ga-li būti hidrochloriaai, hiarobromidai, hidrojodidai, sulfatai, nitratai, raaleatai, acetatai, citratai, fumaratai, tartratai, sukcinatai, benzoatai, pamoatai ir druskos su rūgščiomis aminc-rūgštimis, tokiomis kaip glutamino rūgštis. (I) formulės junginiai ir jų druskos gali egzistuoti solvatų formoje (pavyzdžiui, hidratai).
[0014] Kai kurie (I) formulės junginiai turi vieną arba daugiau asimetrinių anglies atomų ir egzistuoja įvairiose optiškai ak-tyviose formose. Jeigu (I) formulės junginiai turi vieną chira-linį centrą, tai junginiai egzistuoja dviejose enantiomerinėse formose, ir šis išradimas apima abi šias enantiomerines formas ir jų mišinius, jeigu (I) formulės junginiai turi daugiau ne-
[0015] gu vieną chiralinį centrą, tai junginiai gali egzistuoti aia-stsreoizomerinėse formose, šis išradimas apima kiekvieną iš šių diastereoizomerinių formų ir jų mišinius.
[0016] Šis išradimas apima taip pat ir farmacines kompozicijas, į kurias įeina terapiškai efektyvus (I) formulės junginio kiekis kartu su farmaciškai tinkamu skiedikliu arba nešėju.
[0017] Junginius naudojant terapijoje, veiklusis junginys gali būti vartojamas peroraliniu, ręktaliniu, parenteriniu arba vie-tiniu būdu, geriausia peroraliniu būdu. Taigi, pagal šį išra-dimą, terapinės kompozicijos gali turėti bet kokią žinomą far-macinės kompozicijos, skičtos peroraliniam, rektaliniam, paren-teriniam arba vietiniam naudojimui, formą. Farmaciškai tinkami nešėjai, kurie gali būti naudojami tokiose kompozicijose, yra gerai žinomi šioje srityje. Pagal šį išradimą, kompozicijose ga-li būti 0,1-90 svorio % veikliojo junginio. Pagal šį išradimą, kompozicijos paprastai gaminamos dozuotų vienetų formoje.
[0018] Peroraliniam vartojimui skirtos kompozicijos, pagal šį iš-radimą, naudojamos žinomų vaistinių formų pavidalu, pavyzdžiui, kaip tabletės, kapsulės, sirupai, suspensijos vandenyje arba aliejuje. Vaisto terpė, naudojama minėtose kompozicijose, yra farmakologijoje gerai žinomas indiferentinės sudėtinės vaistų da-lys. Tabletės gali būti gaunamos sumaišant veiklųjį junginį su inertiniu skiedikliu, tokiu kaip kalcio fosfatas, esant dezin-tergruojantiems agentams, pavyzdžiui, kukurūzų krakmolui, ir sutepančioms medžiagoms, pavyzdžiui, magnio stearatui. Mišinys tabletuojamas žinomais būdais, pagal išradimą, tabletės gali būti pagamintos šios srities specialistams žinomais būdais taip, kad junginio išsiskyrimas būtų ilgalaikis. Jeigu reikia, tokios tabletės gali turėti enterotirpų apvalkalėlį, padengiant jas žinomais būdais, pavyzdžiui, panaudojant celiuliozės acetato ftalatą. Lygiai taip pat tradiciniais būdais gali būti pagamina-mos kapsulės, pavyzdžiui, kietos arba minkštos želatinos kap-sulės, kuriose yra veiklioji medžiaga su pridėtais užpildais arba be jų, ir, jeigu reikia, gali turėti tirpų žarnyne apval-kalėlį, gaunamą žinomais būdais. Kiekvienoje tabletėje arba kap-sulėje tradiciškai gali būti 50-500 mg veikliojo junginio. Ki-tos kompozicijos, skirtos peroraliniam vartojimui, apima, pa-vyzdžiui, vandeninius veikliojo junginio tirpalus, vandenines veikliojo junginio suspensijas, į kurias įeina netoksinė sus-penduojanti medžiaga, tokia kaip natrio karboksimetilceliulio-zė, ir suspensijas, į kurias įeina šio išradimo veiklioji medžia-ga tinkamame augaliniame aliejuje, pavyzdžiui, žemės riešutų aliejuje.
[0019] Šių junginių panaudojimui gali būti tinkamos kai kurios kompozicijos, į kurias įeina labai mažų dydžių dalelės, pa-vyzdžiui, gaunamos skysto malimo būdu.
[0020] Pagal šį išradimą, kompozicijose, jeigu norima, veiklusis junginys gali būti naudojamas deriniuose su kitais far-makologiškai suderinamais ingredientais.
[0021] Farmacinės kompozicijos, į kurias įeina terapiškai efektyvus (I) formulės junginio kiekis, gali būti naudojamos žmo-nių hiperglikemijos gydymui. Tokio gydymo atveju (I) formu-lės junginio kiekis, suvartojamas per dieną, yra 50-3000 mg ribose. Tinkamiausias vartojimo būdas yra per burną.
[0022] (I) formulės junginių, kurie duoti tolimesniuose pavyz-džiuose, hipoglikeminis aktyvumas buvo patvirtintas tokiu testu. Žiurkės, sveriančios po 150-200 g, fiksuojamos 18 va-landų, tada po oda įleidžiama gliukozės (800 mg /4 ml /Kg), o po to per gerklą duodama tiriamųjų junginių (x mg /4 arba 5 ml 2 %-• agaro / kg). Po 2 ir 4 valandų paimama kraujo iš aki-duobės, ir gliukozės kiekis plazmoje įvertinamas Bekmano gliu-kozės analizatoriumi, panaudojant specifinį gliukozės oksidini-mo metodą (Kadish A.H., Little R.L. and Struberg J. C., Clin. Chem. , _1£, 116 (1968)). Po to išskaičiuojamas gliukozės kiekio plazmoje sumažėjimas procentais, lyginant su kontroliniais gyvuliukais, kurie negavo tiriamojo junginio, o gavo tik 2 % agaro homogenatą. Laikoma, kad junginiai šiame teste pasižymi hipoglikeminiu aktyvumu, jeigu jie sukėlė 15 arba daugiau % gliukozės kiekio plazmoje sumažėjimą, esant bet kokioms x rei-kšmėms iki 200 tiek po 2-jų, tiek ir po 4-rių valandų. Rezul-tatai, gauti aukščiau aprašytuose testuose, esant bet kokioms x reikšmėms, vertinant kiekvieno junginio hiperglikeminį ak-tyvumą, klasifikuoti pagal tokią skalę. Jeigu, esant konkre-čiam x, buvo atlikta daugiau negu viena bandymų serija, jun-ginių aktyvumo klasifikacijai imtas vidutinis sumažėjimo pro-centas .
[0023] A - daugiau negu 25 % sumažėjimas po 2 valandų ir po 4 valandų nuo junginio įvedimo.
[0024] B - daugiau negu 25 % sumažėjimas po 2 valandų, bet ma-žesnis negu 25 % sumažėjimas po 4 valandų.
[0025] C - sumažėjimas 15-25 % ribose po 2 valandų, bet didesnis negu 25 % - po 4 valandų.
[0026] D - sumažėjimas 15-25 % ribose tiek po 2, tiek ir po 4 valandų.
[0027] E - sumažėjimas 15-25 % ribose po 2 valandų, bet mažesnis negu 15 % - po 4 valandų.
[0028] F - sumažėjimas mažesnis negu 15 % po 2 valandų, bet didesnis negu 15 % - po 4 valandų.
[0029] Toliau duodamuose pavyzdžiuose aprašytų junginių aktyvumas parodytas 1 lentelėje.
[0030] Šis išradimas iliustruojamas toliau duodamais pavyzdžiais, kurie neriboja jo apimties. Kiekvieno pavyzdžio produktas cha-rakterizuotas elementinės analizės duomenimis.
[0031] 4-(2-aminofenil)morfolino (5,34 g), acetonitrilo (4,52 ml) ir bevandenio aliuminio chlorido (12 g) mišinys šildomas 160--170 °C temperatūroje 4 valandas ir gaunamas.N-(2-morfolino-fenil)acetamidinas, kuris perkristalinamas iš neksano (lyd. temp.: 140-141 °C).
[0032] 4-(2-amino-4-metilfenilJmorfolino (5,75 g), acetonitrilo (3,5 g) ir bevandenio aliuminio chlorido (12 g) mišinys šil-domas 160-170 °C temperatūroje penkias valandas ir gaunamas N-(5-metil-2-morfolinofenil)acetamidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 121 °c).
[0033] 4-(2-aminofenil)morfolino (5,34 g), propionitrilo (4,7 g) ir bevandenio aliuminio chlorido (12 g) mišinys šildomas 160--170 C temperatūroje šešias valandas ir gaunamas N-(2-morfc-linofenil)propionamidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 114 °C).
[0034] 4-(2-aminofenil)morfolino hidrochlorido (7,5 g) ir n-butironitrilo (20 ml) mišv inys šildomas 170 CC temperatūroje her-metiškame inde iš nerūdijančio plieno, skirtame aukštiems slė-giams, 60 valandų. n-Butironitrilo perteklius pašalinamas, liekana tirpinama vandenyje, pašarminama 10 %• natrio hidroksido tirpalu iki pH 12 ir ekstrahuojama dichlormetanu. Ekstraktas perplaunamas vandeniu, po to druskos tirpalu, džiovi-namas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana valoma chromatografuojant per kolonėlą su neutraliu aliuminio oksidu. Eliuuojant dichlormetano ir heksano mišiniu (1:1), pašalinta nesureaga-vusi pradinė medžiaga, o po to, eliuuojant metanolio/dichlormetano mišiniu (1:99), buvo gauta kieta medžiaga, kurią ištir-pinus metanolyje (10 ml) ir apdorojus fumaro rūgštimi (0,4 g), gautas N-(2-morfolinofenil)butiramidino monofumaratas, kuris perkristalinamas iš metanolio/eterio mišinio santykiu 1:2 (lyd. temp.: 168-170 °C).
[0035] Į maišomą mišinį, susidedantį, iš 4-( 2-aminof enil )morf oli-no (5,34 g) ir n-butironitrilo (5 g) 50-40 °c temperatūroje dalimis pridedama sumalto į miltelius bevandenio aliuminio chlorido (12 g). Po to mišinys šildomas 160-170 °C temperatū-
[0036] roje šešias valandas, po to pašarminamas 40 % vandeniniu natrio hidroksido tirpalu. Tirpalas ekstrahuojamas eteriu, ekstraktas perplaunamas vandeniu ir druskos tirpalu ir džiovinamas. Nugarinus tirpiklį, gauta liekana, kuri perkristalinama iš etilacetato/heksano mišinio (1:1). Gautas N-(2-morfolinofenil)butirami-ainas (lyd. temp.: 131 °C) paverstas į jo monofumaro druską
[0037] 4-(2-aminofenil)morfolino hidrochlorido (10 g) ir izobutironitrilo (60 ml) mišinys šildomas 165 °C temperatūroje her-metiškame aukšto slėgio inde iš nerūdijančio plieno 26 valandas ir gaunamas N-(2-morfolinofenil)izobutiramidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 140-141 °C).
[0038] 4-(2-aminofenil)morfolinc (5,34 g), izobutironitrilo (6 g) ir bevandenio aliuminio chlorido (12 g) mišinys šildomas 160--170 °C temperatūroje šešias valandas ir gaunamas N-(2-morfo-linofenil)izobutiramidinas, kuris perkristalinamas iš etiiace-tato/heksano mišinio santykiu 1:1 (lyd. temp.: 138 C).
[0039] 5-Metiltio-2-morfolinoanilino (1,8 g), izobutironitrilo (1,66 g) ir bevandenio aliuminio chlorido (3,2 g) mišinys šil-domas 140 °C temperatūroje dvi valandas ir gaunamas N-(5-metil-tio-2-morfolinofenil)izobutiramidinas, kuris perkristalinamas is heksano (lyd. temp.: 155 oC).
[0040] (2 g) ir bevandenio aliuminio chlorido mišinys šildomas 150 °C temperatūroje keturias valandas ir gaunamas N-(5-fluor-2-mor-folinofenil)izobutiramidinas (lyd. temp.: 142 °C), kuris bu-
[0041] vo perkristalintas iš heksano ir paverstas į jo fumaro druską
[0042] (lyd. temp.: 172 °C), kuri perkristalinta iš metanolio/eterio mišinio santykiu 1:1.
[0043] 4-(2-aminofenil)morfolino (6,5 g) ir valeronitrilo (35 ral) mišinys buvo šildomas 160-165 °C temperatūroje ir azoto atmosferoje 25 valandas, o po to atšaldomas. Į mišinį pridedama vandeninio natrio hidroksido tirpalo ir pašarmintas mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis nugarinamas, o liekaha distiliuojama esant 50 mm Hg stulpelio slėgiui, kol iriuaistiiiuo-.jama i pusė nesureagavusio valeronitrilo. Kieta medžiaga, ku-
[0044] ri išsiskyrė atšaldžius, buvo atskirta filtravimo būdu, per-plauta heksanu (50 ml) ir perkristalinta iš heksanc. Gaunamas N-(2-morfolinofenil)valeramidinas (lyd. temp.: 135-136 °C).
[0045] 4-(2-aminofenil)morfolino (3,56 g), pivalonitrilo (5 g) ir bevandenio aliuminio chlorido '(8 g) mišinys kaitinamas 160-170
[0046] °C temperatūroje šešias valandas ir gaunamas N-(2-morfolinofe-nil)pivalamidinas (lyd. temp.: 126 °C), kuris perkristalintas iš heksano ir paverstas į jo monofumaratą (lyd. temp.: 211 °C), perkristalintą iš metanolio.
[0047] Veikiant junginių, kurių formulė (II), hiarochloridus (K gra mų) , junginiais, kurių formulė NC- NR5 r6 (L gramų) meta-krezole
[0048] (M ml), šildant 90-95 °C temperatūroje N valandų, gaunami junginiai, kurie identifikuoti 2-je lentelėje.
[0049] (2) Produktas išskirtas monofumarato forma; ši druska perkristalinta iš metanolio.
[0050] (5) Produktas išskirtas monofumarato formoje; druska perkristalinama iš metanolio-eterio (1:2) mišinio. (6) Produktas išskirtas monofumarato formoje; ši druska perkristalinta iš metanolio-eterio (1:1) mišinio. (7) Reakcija vykdoma 90-95 °C temperatūroje 8 valandas ir po to 115-120 °C temperatūroje - 4 valandas.
[0051] (9) Reakcijos mišinys šildomas 90-95 °C temperatūroje 9 valandas, po to 120 °C temperatūroje 21 valandą. (10) Iš reakcijos mišinio gauta alyva, kuri išekstrahuota verdančiu heksanu, ir gauta laisva bazė paversta monofumaratu, kuris perkristalinamas iš metanolio-eterio (1:3) mišinio. (11) Iš reakcijos mišinio gauta alyva, kuri ekstrahuojama heksanu ir gaunama alyvos pavidalo laisva bazė, kuri valoma chromatografuojant per kolonėlę su neutraliu aliuminio oksidu iš eilės naudojant tokius eliuentus: heksaną, dichlormetano--heksano (1:1) mišinį, aichlormetaną ir metanolio-aichiorme-tano (1:99) mišinį; gaunama bazė, kuri perkristalinama iš metanolio-eterio (2:7) mišinio.
[0052] 4-(2-aminofenil)morfolino hidrochlorido (2,1 g) ir N,N--dimetilcianamido (7 ml) mišinys azoto atmosferoje šildomas 165-170 °C temperatūroje 12 valandų. Reakcijos mišinys atšaldo-mas iki 10 °C, iškritusios nuosėdos nufiltruojamos, perplauna-
[0053] mos eteriu ir sumaišomos su 40 %-niu vandeniniu natrio hidroksido tirpalu. Gautas mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu, ekstraktas perplaunamas druskos tirpalu ir džiovinamas. Nugarinus tirpiklį, gaunama liekana, kuri perkristalinama iš heksano. Gaunamas 1,2-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas (lyd. temp.: 144-145 °C.
[0054] 4-(2-amino-4-metoksikarbonilfenil)morfolino (2,7 g), N,N-di-metilcianamido (1 g) ir m-krezolio mišinys šildomas 90-95 °C tem-peratūroje 10 valandų. Tada pridedama ledo ir reakcijos mišinys parūgštinamas iki pH 3, pridedant 2N chloro vandenilio rūgšties,
[0055] ir gautas mišinys ekstrahuojamas eteriu. Vandeninis sluoksnis at-šaldomas, pašarminamas iki pH 8, pridedant kieto natrio bikarbo-nato, o tada ekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas džiovina-mas, tirpiklis nugarinamas ir gauta alyvos pavidalo liekana valoma chromatografuojant per kolonėlę su neutraliu aliuminio oksidu. Eliuuojant metanolio/dichlormetano (1:99) mišiniu, gaunamas 1,l-dimetil-2-(5-metoksikarbonil-2-morfolinpfenil)guanidinas (lyd. temp.: 152-154 °C).
[0056] 5-Izobutil-2-morfolinoanilino hidrochlorido (4,1 g), N,N-di-metilcianamido (1,77 g) ir m-krezolio (15 ml) mišinys šildomas 90-95 °C temperatūroje šešias valandas ir gaunama liekana, kuri ek-stahuojama karštu heksanu, spalva pašalinama medžio anglimi ir va-
[0057] loma chromatografuojant per kolonėlę su aliuminio oksidu. Eliu-avimui naudojamas metanolio/diehlormetano (2:98) mišinys. Gautas produktas . kristalinamas iš etilacetato/heksano (1:3) mi-šinio. Pradinės nuosėdos nufiltruojamos, filtratas išgarina-mas ir iš etilacetato/heksano (1:3) mišinio gaunamas 1,2-dimetil-2-(5-izobutil-2-morfolinofenil)guanidinas.
[0058] 2-Morfolinoariilino hidrochlorido (15,2 g), m-krezolic (80 ml) ir dimetilcianaraido (9,45 g) mišinys šildomas 100 °C tem-peratūroje penkias valandas, atšaldomas ir supilamas į 40 vandeninio natrio hidroksido (300 nl) ir ledo (300 g) mišinį. Pridedama vandens (300 ml) ir gauta kieta medžiaga nufiltruo-jama, perplaunama vandeniu ir tirpinama dic'nlormetane. Tirpalas džiovinamas, tirpiklis nugarinamas ir gaunama liekana, ku-ri perkristalinama iš heksano. Gaunamas 1, l-dirnetil-2-( 2-morfolinofenil)guanidinas (lyd. temp.: 142-143 °C).
[0059] Į maišomą N-etil-N-(2-metoksietil)amino (10,3 g) tirpalą bevandeniame benzole (80 ml), atšaldytą iki 5 CC ledo vonioje,, per 10 minučių pridedamas bromciano (5,3 g) tirpalas bevandeniame benzole (20 ml) ir reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po to mišinys maišomas per naktį. Tada esant sumažintam slėgiui nugarinamas tirpiklis, o liekana keletą kartų ekstrahuojama bevandeniu eteriu (4x25 ml). Organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, filtruojama, tirpiklis nugarinamas ir gaunamas N-etil-N-(2-metoksietil)cian-amidas, kuris yra gelsvos spalvos alyvos pavidalo produktas (6,3 g).
[0060] N-(2-aminofenil)morfolino hidrochlorido (2 g), N-etil-N--(2-metoksietil)cianamido (2,5 g) ir m-krezolio (15 ml) miši-nys šildomas 90-95 °C temperatūroje 8 valandas. Tada pridedama dar N-etil-N-(2-metoksietil)cianamido (2,5 g) ir šildoma dar 20 valandų. Nugarinus tirpiklį, gaunama gelsva alyvos pavidalo medžiaga, kuri gryninama cnromatografuojant per kolonėlę su neutraliu aliuminio oksidu (80 g). Eliuuojama iš pradžių dichlormetanu, po to 1 % metanolio tirpalu dichlormetane ir gaunama bespalvė alyvos pavidalo medžiaga (i g), kuri veikia-ma fumaro rūgštimi (0,38 g) metanolyje (10 ml) ir gaunamas bespalvės kietos medžiagos pavidalo N-etil-N-(2-metoksietil)--N-/2-(4-morfolino)fenil/guaniaino :monofumaratas (0,8 g), kuris perkristalinamas iš metanolio/eterio (1:2) mišinio (lyd. temp.: 170-171 °C).
1. Junginio, kurio formulė (I):