HIPOGLIKEMINĖS MEDŽIAGOS, JŲ GAVIMO BŪDAS IR FARMACINĖS KOMPOZICIJOS JŲ PAGRINDU

LT3961B

HIPOGLIKEMINĖS MEDŽIAGOS, JŲ GAVIMO BŪDAS IR FARMACINĖS KOMPOZICIJOS JŲ PAGRINDU

HYPOGLYCEMIC COMPOUNDS, PROCESS FOR PREPARING THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Referatas

[LT] Pateikiami I formulės junginiai kaip hipoglikeminės priemonės.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas priskiriamas naujiems terapiniams jungi-niams, priešdiabetinėms priemonėms, "būtent hipoglikeminėms priemonėms, tokių vaistinių medžiagų gavimo būdui ir farma-cinėms kompozicijoms jų pagrindu.

[0002] JAV patente US-o77978 aprašomi kondensuotą biciklinį

[0003] žiedą turintys amidai, kaip veikliosios medžiagos, skirtos diabetinės nefropatijos ir diabetinės retinopatijos gydymui. Kanados patente CA-372219-1 aprašomi glicino dariniai, turintys naftoilo arba tionaftoilo grupę, o JAV patente US--672015 aprašomi panašios struktūros perfluorinti N-metil--N-naftoilglicino dariniai, kurie yra efektyvūs aldozre-duktazės inhibitoriai ir turi hipoglikeminį veikimą. Pas-tarieji junginiai siūlomi naudoti diabeto ir susijusių su juo ligų gydymui.

[0004] Konkrečiau, šiame išradime siūlomi (1) formulės junginiai:

ir jų farmeciekai tinkamos druskos, kur n yra O arba 1, R-_^ ir R₂ - vienodi arba skirtingi ir yra: a) alifatinė grupė, turinti 1-3 anglies atomus, be to alifatinė grupė,nebūtinai pakeista metoksigrupe; b) cikloalkilo grupė, turinti 3-7 anglies atomus, arba c) R_^ ir Rg kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro nebūtinai pakeistą heterociklinį žiedą, kurio formulė (II):

[0005] kur Rg yra vandenilio atomas arba alkilo grupė, turinti 1-3 anglies atomus, o B yra 2-4 anglies atomų alkileno grupė, ne-būtinai pertraukta deguonimi, siera, sulfinilu arba azotu,

[0006] nebūtinai pakeistu alkilo grupe, turinčia 1-3 anglies atomus, be to alkileno grupė, nebūtinai pakeista viena ar daugiau alkilo grupių, turinčių 1-3 anglies atomus, arba dviejų gretimų alkileno grupės anglies atomų pakaitai sudaro benzolo žiedą, arba B yra trijų anglies atomų alkenileno grupė.

[0007] R_j yra tiesi arb₈ šakota alkilo grupė, turinti 1-7 anglies atomus, arba cikloalkilo grupė, turinti 3-7 anglies atomus, arba grupė, kurios formulė (III)

kur ^₄ ir vienodi arba skirtingi ir yra vandenilio atomas arba alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus, R_^ yra vandenilio atomas arba tiesi arba šakota 1-4 anglies atomų alifa-tinė grupė, be to alifatinė grupė nebūtinai pakeista metoksigrupe, Rg yra a) vandenilio atomas, b) tiesi arba šakota 1-6 anglies atomų alifatinė grupė, nebūtinai pakeista oksigrupe arba acilintas jos darinys, alkoksigrupė, turinti 1-3 anglies atomus, alkiltiogrupė, turinti 1-3 anglies atomus, nebūtinai alkilinta aminogrupė, karbociklinė grupė, turinti 3-7 anglies atomus arba cianogrupė, arba c) cikloalkilo žiedas, turintis 3-7 anglies atomus, su sąlyga, jei yra člialkilamino gru-pė ir R_^ yra (III) formulės grupė, tai bent vienas iš R_^ ir R^, Rcj arba Rg nėra vandenilis, arba R_^ ir R_^ grupės kartu su anglies ir azoto atomais,su kuriais jos sujungtos, sudaro he-terociklinį žiedą, kurio formulė (IV)

[0008] kur Rg pažymėta aukščiau, R_^ ir R- į_ q, vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba 1-4 anglies atomų alkilo grupė, nebūtinai pakeista metoksigrupe, o D yra oksietileno grupė,

[0009] kurioje deguonies atomas sujungtas su anglies atomu, nešančiu RQ ir R₁q grupes arba 2-5 anglies atomų alkileno grupė, nebū-tinai pakeista viena arba daugiau 1-3 anglies atomų alkilo grupių,

[0010] arba R_^ ir Rc grupės kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jos sujungtos, sudaro heterociklinį žiedą, kurio formulė (V):

[0011]

kur Rg yra pžymėta aukščiau, o yra vandenilio atomas arba 1-2 anglies atomų alkilo grupė, o E yra 2-4 anglies ato-mų alkileno grupė, nebūtinai pakeista viena arba daugiau alkilo grupių, turinčių 1-3 anglies atomus, arba R_^ ir Rg kartu su azoto atomu, su kuriuo jos sujungtos, sudaro heterocik-linį žiedą (VI):

[0012] kur G yra 4-5 anglies atomų alkileno grupė, nebūtinai pertraukta deguonimi, siera arba azotu, nebūtinai pakeistu alkilo grupe, turinčia 1-3 anglies atomus, be to alkileno grupė nebūtinai pakeista viena ar daugiau alkilogrupių, turinčių 1-3 anglies atomus, ir R_^ yra vandenilio atomas arba vienas ar daugiau galimų pakaitų, pasirinktų iš halo, alkilo grupių, turinčių 1-4 anglies atomus, nebūtinai pakeistų raetiltiogru-pių, alkoksigrupių, turinčių 1-3 anglies atomus, alkiltiogru-

[0013] pių, turinčių 1-3 anglies atomus, alkilsulfinilo grupių, tu-rinčių 1-3 anglies atomus, alkilsulfonilo grupių, turinčių 1-3 anglies atomus, alkoksikarbonilo grupių, turinčių du arba tris anglies atomus, trifluormetilo arba cianogrupės.

[0014] R₂ vienodi arba skirtingi, pasirinkti iš a) 1-3 anglies ato-mų alkilo grupių, nebūtinai pakeistų metoksi b) alkilo grupių arba c) cikloheksilo grupių. Ypatingai geri tie (I) formulės junginiai, kuriuose n yra nulis, R_^ ir R₂ ₈bu yra alkilas arba ?-metoksietilas, arba R-_^ yra metilas, o R? yra 2-metoksietilas arba cikloheksilas. Ypatingai geruose (1) formulės junginiuose n yra nulis, o grupė NR_^R₂ yra dimetiltio, dietil-amino, dialilamino, (2-metoksietil)-metilamino, cikloheksil-metilamino arba bis-(2-metoksietil) amino.

[0015] Geresniuose (1) formulės junginiuose n yra nulis, o grupė ^NR^^Rg y_^a (II) formulės heterociklinis žiedas, Rg yra vandenilio atomas arba metilas, o B yra grupė, pasirinkta iš-(CH₂)₂-, -CIIMeCH₂ -, o-fenilo, -(CH₂)₃ -, -CH₂CHMeCH₂-,

[0016] -(CH₂)₄, -CH₂OCH₂-, -CHMeOCHMe-, -CH₂SCH_2~, -CH₂(0)CH₂-, -CHgNMeCHg- arba -CII=CHCH₂-.Ypatingai geruose (1) formulės junginiuose n yra nulis, o grupė NR-_jR₀yra (II) formulės gru-pė, grupė - NR_^R₂ yra l-pirolidinilas, 2-metil -1-pirolidinilas, piperidino, 4-metilpiperidino, 1-heksahidroazepinilas, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tiamorfolino, tiamorfolino -1-oksidas, 2-izoindolinilas, 4-metil -1-piperazinilas arba 1-(1,2-5,6-tetrahidro)-piridilas. Geresniuose (1) formulės junginiuose n yra nulis, o ITR_^R₂ grupė yra morfolino arba

[0017] Geresniuose (1) formulės junginiuose R_^ yra 1-5 anglies atomų alkilo grupė (t .y. metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo, tret-butilo arba pentilo). Geresniuose (1) formulės junginiuose, kur R_^ yra cikloalkilo grupė, tai yra cikloheksilas.

[0018] Geresni yra tie (1).formulės junginiai, kuriuose R_^ yra (III) formulės grupė, R_^ ir R^ yra vandenilio atomas, metilas arba etilas (pavyzdžiui, R_^ yra amino, metilamino, dimetilamino arba etilamino).

[0019] Geresniuose (1) formulės junginiuose, kuriuose R_^ nėra heterociklinio žiedo dalis, grupė R_^ yra vandenilio atomas arba 1-3 anglies atomų alkilo grupė (t.y. metilo arba etilo), nebūtinai pakeista metoksigrupė (t.y. R_^ yra metoksietilas) arba alkilas.

[0020] Geresniuose (1) formulės junginiuose Rg yra vandenilio atomas arba tiesios arba šakotos grandinės alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus (t.y. metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, fluor-butilas, tret-butilas arba pentilas), nebūtinai pakeista oksigrupė (t.y. Rg yra 2-oksietilas, 3-oksipropilas, 2-oksipropilas, 2-oksibutilas, 2-oksi-2-metilpropilas arba 2,3-dioksipropilas), acilintas oksigrupės darinys, toks kaip acetiloksi arba benzoiloksi (t.y. 2-acetiloksietilas arba 2-benzoiloksietilas), metoksi-grupė (t.y. 2-metoksietilaa), metiltiogrupė (t.y, 2-metiltio-etilas), dimetilaminogrupė (t .y. 2-dimetilaminoetilas), feni-las (t.y. benzilas arba 2-feniletilas) arba cianogrupė (t.y.

[0021] 2-cianoetilas) arba Rg yra tiesios arba šakotos grandinės alkileno grupė, turinti 3-6 anglies atomus (t.y. alilas arba 2-metilalilas).

[0022] Geresni yra tie (1) formulės junginiai, kuriuose Rg yra penkių arba šešių anglies atomų cikloalkilo grupė (t.y. ciklo-pentilas arba cikloheksilas).

[0023] Ypatingai geruose (1) formulės junginiuose_* kur R_^ ir R_^ grupės su azoto ir anglies atomais, prie kurių jas prijung-tos nesudaro heterociklinio žiedo, grupė -N-C(R_^)NR_^Rg yra: N-acetamidino, N-metilacetamidino, N,N-dimetilacetamidino, N,N-dietilacetamidino, N-(2-acetiloksietil)~a cetamidino , N-butilacetamidino, N-fenilacetamidino, M-metil-propionamidi-no, N,N-dimetilpropionamido, N-etilpropionamidino, butirami-dino, K-metilbutiramidino, N,N-dimetilbutirarnidino, N-etil-butiramidino, izobutiramidino, N-metilizobutiramidino, N,N--dimetilizobutiramidino, valeramidino, N-metilvaleramidino, N_jN-dimetilvaleremidino, pivalamidino, N-metilpivalamidino, N,N-dimetilpivalamidino, N-metilkarboksamidino, N-metilciklo-heksankarboksamidino, diaminometilenamino, N-metilguanidino , N,W-dimetilguanidino, N,N^*-dimetilguanidino, N-etilguanidino, N-butilguanidino, N-etil-N-metilguanidino, U,N-dietilguani-dino, N,N'-dietilguanidino, N,n\n^- trimetilguanidino, 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidino, N-etil-N-metilguanidino, 1-etil--1, 3_» 3 - trimetilguanidino, 1-butil-l,3,3-trimetilguanidino, N-metil-N-propilguanidino, N-butilmetilguanidino, N-fluor-butil-N-metilguanidino, N-tret-butil-N^-metilguanidino, N--izobutil -N-metilguanidino, N-butil-N^-metilguanidino, N--butiletilguanidino, N-metil-N^-pentilguanidino, N-ciklopen-til -N^-metilguanidino, N-(2-metoksietil)-guanidino, N-2-me-toksietil -N 1 -metioguanidino, N-(2-metoksietil) -N 1-metilguanidino, N-etil-N-(2-metoksietil)guanidino, N,N'1'-bi3-(2-meto-ksietil)-guanidino, N-metil-N-(2-metiltioetil)-guanidino, N-alil-N-metilguanidino, N-alil-N^-metilguanidino, 1-alil-1,3,3-trimetilguanidino -N,II-dialilguanidino.

[0024] Vienoje iš geresnių (1) formulės junginių grupėje R? ir Rpj kartu su anglies ir azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro (IV) formulės heterociklinį žiedą; R_ęj ir R_^Q gali bū-ti vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba aliki-lo grupė, turinti 1-3 anglies atomus (pavyzdžiui, metilas, etilas arba izopropilas), nebūtinai pakeistas metoksigrupe (t.y. Rg ir/arba R^ q yra metoksietilas), D pasirinktas iš--(CH₂)₂-,-(CH₂)₃,-(C^H₂)₄-,-(CH₂)₅-,-CH₂CMe₂- arba -0(CH₂)-,

[0025] o Rg geriau yra vandenilio atomas, metilas, etilas, izopropilas, cikloheksilas, 2-cianoetilas, 2-acetoksietilas arba 2-metoksietilas.

[0026] Ypatingai geruose (1) formulės junginiuose (IV) formu-lės grupė yra: 2-pirolidinilidenas, l-metil-2-pirolidinilidenas, 3-metil-2-pirolidinilidenas, l-etil-2-pirolidinilidenas, l-izopropil-2-pirolidinilidenas, l-cikloheksil-2-pirolidinilidenas, 1-(2-metoksietil)-2-pirolidinilidenas, 1,3--dimetil-2-pirolidinilidenas, 1,3,5-trimetil-2-pirolidinili-denaa, 1,5,5-trimetil-2-pirolidinilenas, 3-izopropil-l-metil--2-pirolidinilidenas, l-etil-3,3-dimetil-2-pirolidinilidenas, 3,3-dietil-l-metil-2-pirolidinilidenas, 2-piperidinilidenas, l-metil-2-piperidinilidenas, 1,3-dimetilpiperidinilidenas, l-etil-2-piperidinilidenas, l-izopropil-2-piperidinilidenas, 1-(2-cisnoetil)-2-piperidinilidenas, 1- (2-acctoksietil) -2--piperidinilidenas, 3-(2-metoksietil)-l-metil-2-piperidinilidenas, 2-heksahidroazepinilidenas, l-metil-2-heksahidroazepinilidenas, 2-oktahidroazepinilidenas arba 3-morfolinilidenas.

[0027] Kitoje geresnių (1) formulės junginių grupėje ir Rc kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jie sujungti, sudaro (V) formulės heterociklinį žiedą, E yra - CH₂CH₂ -_>

[0028] -CMe₂CH₂-, CHMe - (GH₂)₃ -, CHMeCH arba - (CH₂)_4» R_n yra vandenilio atomas, metilas arba etilas,o Rg yra vandenilio atomas, metilas, etilas, propilas, izopropilas, bulilas, izobutilas, pentila3, alilas, 2-metilalilas, 2-oksietilss, 2-acetoksietilas, 2-benzoiloksietilas, 2-metoksietilas, cikloheksilas, benzilas* fenetilas, 3-oksipropilas, 2-oksipropilas, 2-oksi-2-metilpropilas, 2-oksibutilas, 2,3-dioksipropilas arba 2-dimetilaminoetilas. Ypatingai geruose (1) for-mulės junginiuose (V) formulės grupė yra: 2-imidazolidinilide-nas, l-metil-2-imidazolidinilidena₃, 4-metil-2-imidazolidini-lidenas, 4,4-dimetil-2-imidazolidinilidenas, 4,5-dimetil-2-imidazolidinilidenas, l-etil-2-imidazolidinilidenas, 1-pro-pil-2-imidazolidinilidenas, l-izopropil-2-imidazolidinili-denas, 1-(N - butil)-2-imidazolidinilidenas, l-izobutil-2--imidazolidinilidenas, l-pentil-2-imidazolidinilidenas, 1--alil-2-imidazolidinilidenas, l-(2-metil-alil)-2-imidazolidi-nilidenas, 1-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenas, l-(2-oksietil)-3-metil-2-imidazolidinilidenas, l-(2-acetoksietil)--2-imidazolidinilidenas, 1- (2-benzoiloksietil)-2-irnidazoli-dinilidenas, l-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidezolidini-

[0029] lidenaa , 4> 5-dimctil-l- (2-oksietil)-2-imidazolidinilidenas, l-(2-metoksietil)-2-imidazolidinilidenas, l-(2-metoksietil-)--3-metil-2-imidazolidinilidenes, l-cikloheksil-2-imidazoli-dinilidenas, l-benzil-2-imidazolidinilidenas, l-(2-fenile-til)-2-imidazolidinilidenas, 1-(2-dimetilominoetil)-2-imida-zolidinilidenas, l-(3-oksipropil)-2-imidazolidinilidenas, l-(2-oksipropil)-2-imidazolidinilidenas, 1-(2-oksi-2-metil-propil)-2-imidazolidinilidenas, l-(2-oksibutil)-2-imidazoli-dinilidenas, 1- (2 ,3-dioksipropil)-2-imidazolidinilidenas, 1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenas, l,3-dietil-2-imidazoli-dinilidenas, l-etil-3-metil-2-imidazolidinilidenas, 1-butil--3-metil-2-imidazolidinilidenas, l-izopropil-4,4-dimetil-2--imideizolidinilidenas, l-metil-2-perhidropirimidinilidenas arba l,3-diaz8cikloheptan-2-ulidenas.

[0030] Geresniuose (1) formulės junginiuose R_^ ir Rg kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro (VI) formulės heterociklinį žiedą, G yra grupė, pasirinkta iš -(CIL-,)^-, _~(CII₂)₅-, -(CH₂)₂0(CH₂)₂-, -(CH₂)₂(CH₂)₂-, +H₂)₂ Me(CH₂)₂-,

[0031] -(CH₂)₂CMe(GH₂)₂-, arba -CHgCH MeO CHMeCHg-. Ypatingai geruose junginiuose grupė NR_^Rg yra 1-pirolidinilas, piperidi-nilas, 4-metilpiperidino, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tietmorfolino arba 4-metil-l-piperazinil_as. Ypatingai gerų (1) formulės junginių grupėje, kur Rc ir Rg kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro (VI) formulės hetero-ciklinį žiedą, grupė -N=C(R_^)NR_^Rg yra: N,N-(3-oksapentame-tilen)-guanidina,. , l,l-dimetil-3,3- (3-oksapentametilen)--guanidino,:, N,N- (2 ,4-dimetil-3-oksapentametilen)-guanidino ,

[0032] N,N-(3-tiapent₈metilen)-guanidino, N,N-(3-metilpentametilen)--guanidino, N,N-(N-metil-3-azapentametilen)-guanidino, N-me-t il-N,N"*"-te trametil engus nidino, N,N-pentametilengua nidino, 1,l-dimetil-3,3-pentametilenguanidino.

[0033] Geresniuose (1) formulės junginiuose Ry yra vandenilis arba vienas ar daugiau pakaitų (geriau vienas arba du pakaitai), pasirinkti iš fluoro, chloro, metilo, etilo, izobutilo, metiltiometilo, metoksi, dimetoksi, metoksikarbonilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, trifluormetilo arba ciano.

[0034] Charakteringi (1) formulės junginiai: 4-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil)-morfolinas, 4-/2-(l-metil-2-piperidinilidenamino)-fenil/morfolinas, 4-/2-(l-etil--2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(l-izopro-pil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(2-heksa-hidroazepinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(l-metil-2--heksahidroazepinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(2--heksahidroazepinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(l-metil-2-heksahidroa zepinilidenamino )-fenil/-morfolina s, 4-/2-(2-oktahidroazepinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(l-metil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(l,3-dimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(1,3--dimetil-2-pirolidinilidenamino )-fenil/-m'or^iolinas, 4-/2-(l, 3 ,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-trior £ blinas, 4-/2- (l-etil-2-pirolidinilidena mino)-f enil/-morfolinas, 4 ^ 2 -/ 1 - (2-metoksietil)-2-pirolidinilidenamino/-fenilJ'-morfolinas, 4-/2-(l-cikloheksil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/--morfolinas, 4-/2-(3,3-dimetil-l-etil-2-pirolidini.lidenamino)--fenil/-morfolinas, 4-/2 — (3,3-dietil-l-metil-2-pirolidinilide-namino )-fenil/-morf olina s, 4-/2-(3-izopropil-l-metil-2-piroli-dinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2- (1,3-dimetil-2-piperi-dinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/3-metil-2-(2-piperidini-lidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/3/-metil-2-(l-metil-2-piperi-dinilidenamino )-fenil/-mor foline s, 4-/4-metil-2-(2-piperidini-lidensmino)-fenil/-morfoline s, 4-/4-metil-2-(l-metil-2-piperi-dinilidenaraino)-fenil/-morfolina s, 4-/5-metil-2-(2-piperidini-l:i de na mino )-f e nil/-morfolina s, 4-/6-metil-2- (2-piperidinilide-namino )-f e nil/-mor f olinas, 4-/4-et il-2-(2-pi peridinilide na-rni no )-fenil/-morfolinas, 4-/3/-chlor-2-(2-piperidiniliden8mino )-fenil/-morfolln3C, 4-/4-chlor-2-(2-piperidiniliden8mino)--fenil/-morfolinas, 4-/4-chlor-2-(1-meti1-2-piperidinilidena-rni no)-fenil/-morfolinas, 4-/6-chlor-2-(2-piperidinilidenami-no)-fenil/-morfolinas, 4-/4-fluor-2-(2-piperidinilidenamino)--fenil/-morfolinas, 4-/4-fluor-2-(1-meti1-2-piperidinilide-namino)-fenil/-morfolinas, 4-/4-metoksi-2-(2-piperidinilide-namino)-fenil/-morfolinas, 4-/4-metoksikarbonil-2-(2-piperidi-nilidenamino )-fe nil/-morfolina s, 4-/-metilsulfonil-2-(2-pi-

[0035] C

[0036] etil)-2-piperidinilidenamino)-fenilj ; morfolinas, 4-//2-/l-me^-til-3-(metoksietil)-2-piperidinilidenamino/-fenilJ -morfolinas, 4-/2-(3-metil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/morfolinas, N-metil-N^-^-morfolinofenil)-acetamidinas, N-(2-morfolino-fenil)-N^-propilacetamidinas , N- (n-TDUtil)-N^-(2-morfolinofe-nil)-a cetamidinas, W-(n-pentil)-N^-(2-morfolinofenil)-acetamidinas, N-(2-acetoksi^-etil)-H T~(2-morfolinofenil)-acetamidi-

[0037] nas, N- dimetil- II^-( 2- morfolinofenil)- acetamidinas, N- dietil-- N^- ( 2- morfolinofenil)- a cetamidina 3, N- met il- N^"- ( 2- morfolino-fenil)- propionamidinas , N- etil- N^"-( 2- morfolinofenil)- propionamidinas, K, N- dimetil- N' 1"-( 2- morfolinofenil)- propionamidinas, N- metil- N^-^- morf olinof enil)- butira midi na 3, N- etil- N^- C2-- morfolinofenil)- butiramidinas , R, N- dimetil- Tr'"-( 2- morf olino-fenil)- butiramidinas , N- metil- N^"-( 2- morf olinof enil )- 2- metil-propionamidinas, N, N- dimetil- N^-( 2- morfolinofenil)- 2- metil-propionamidinas, N- metil- N^"- ( 2- morfolinofenil)- valeramidinas, N, N- dimetil- N^-( 2- morfolinofenil)- valeramidinaa, N- metil- N^"--( 2- morf olinof enil )- piva la midi na 3, II, N- dimetil- N-( 2- morf olinof enil)- pivalamidina s, N- metil- N"*"-( 2- morf olinof enil )- heksa-namidina 3, N- metil- N^-( 2-( l- pirolidinil)- fenil/- butiramidi-na 3, N- metil- N^"-/ 2-.( l- pirolidinil) - f enil/- pi va lamidi na s, N- metil- N^- C2- morfolinofenil)- cikloheksankarboksamidinas, N- metil- K^-( 2- piperidinofenil)- pivalaraidinas, l-/ 2-( 2- piperi-dinilidenamino)- fenil/- pirolidinas, I-/ 2-( l- metil- 2- piperi-dinilidenamino)- fenil/- pirolidinas, l-/ 2-( l- etil- 2- piperidi-nilidenamino)- fenil/- pirolidinas, l-/ 4- chlor- 2-( l- metil- 2-piperidinilidenamino)- fenilApirolidinas, l-/ 3- metil- 2-( l- metil- 2- piperidinilidenamino)- fenil/- pirolidinas, l-/ 2-( l- metil- 2- pirolidinilidenamino)- fenil/- pirolidinas, l-/ 2-( l, 3-- dimetil- 2- pirolidinilidenamino)- fenil/- pirolidina s, 1-/ 2-( 1-- met il- 2- heksahidroa zepinilidenamino )- fenil/- pirolidinas , l-/ 4- metil- 2-( 2- piperidinilidenamino)- fenil/- pirolidinas, l-/ 4- chlor- 2-( 2- piperidinilidenamino)- fenil/- pirolidinaa, l-/ 3- metil- 2-( 2- piperidinilidenamino)- fenil/- pirolidinas, l-/ 6- metil- 2-( 2- piperidinilidenamino)- fenil/- pirolidinas, ₄-/₂-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-tiamorfolinas, 1-2-(2--piperidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, 1-/2-(l-metil-2--piperidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, 1-/2-(2-piperi-dinilidenamino)-fenil/-heksahidroazepina s, 2,6-dimetil-4-/2--(2-piperidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, l-/2-(2-piperi-dinilidenamino)-fenil/-l,2,5,6-tetrahidropiridinas, 2-metil--l-/2-(2-piperir)inilidenamino)-f enil/-pirolidina s, 2-/2-(2--piperidinilidenarnino)-f enil/-izoindolinas , 4-/2-( l-metil-2--piperidinilidenamino)-fenil/-tiamorfolina s, 4-/4-metil-2-(2r--piperidinilidenamino)-fenil/-tiamorfolinas, N-(2-metoksi-etil)-N-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-metilaminas, N-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-dimetilaminaa, N-/2-(2--piperidinilidenamino)-fenil/-dialilaminas, N-cikloheksil--N-/2- (2-piperidinilidenamino)-fenilZ-metilamin^ N-/2-(2--piperidinilidenaminofenil)-bia-(2-metoksietil)-aminas, 4-/2-(l,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-tiomorfo-linas, l-/2-(l,3,3,-trimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/- piperidina s, 1-/2-(1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino)--fenil/-4-metilpipexazinaa, l-/2-(l,3,3-trimetil-2-pirolidini-lidenarnino)-fenil/-pirolidinas, 4-/4-metil-2_~(l,3_i3-trimetil--2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, l-/2-(l-metil-2--pirolidinilidenamino)-fenil/-piperidina s, 1-/2-(1,3-dimetil-~2-pirolidinilidenamino)-fenil/-piperidina s, 4-/2-(5,5-dimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/1, 5, 5-tri-metil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolines, N-/2-(l,3, 3-trimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-bis-(2-metoksi-etil)-aminas, N-(2-morfolinofenil)-aminas, N-(2-morfolino-

[0038] fenil)-acetamidinas, N-( 5-metil-2_Tmorfolinofenil)-acetamidinas, N-(2-morfolinofenil)-propionarnida3, N-(2-morfolinofenil)--butiramidinas, N-(2-morfolinofenil)-izobutiramidina s, N-(5-metiltio-2-morfolinofenil)-izobutiramidinas, N-(5-fluor--2-morfolinofenil)_~izobutiramidinas, N-(2-morfolinofenil)-valeramidinas, N-(2-morfolinofenil)-pivalamidinas, 4->2-/1-

[0039] 1 -(cianoetil.: ,)-2-piperidinilidenamino/-f enilj-morf olinas, 4-/2-(3-morfolinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(2-pipe-ridinilidenaraino)-benzil/-morfolinas, 4-/2-(l-metil-2-piroli-dinilidenamino)-benzil-morfolinas, 4-/4-chlox-2-(2-piperi-dinilidenamino)-benzil/-morfolinas, 4-/2-(l,3,3-trimetil-2--pirolidinilidenarnino)-benzil/morf olinas, N-raetil-N'¹"-(2-mor-folinometilfenil )-pivalamidinas, 4-/2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(1,3-dimetil-2--imida zolidinilidenamino )-4-fluor-fe nil/-morf olinas, 4-/2--(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-3-metil-fenil/-morfolina s, 4-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-4-metil-fenil/-morfolina s, 4-/2- (1,3-dimet il-2-iraida zolidinilide-namino )-5-metil-fenil/-morfolinas, 4-/4-chlor-2-/l,3-dimetil--2-imi da zolidinilidenamino )-fenil/-morfo linas, 4-/2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-4-metoksifenil/-morfolinas, 4-/4,S-dimetok₃i-2-(l,3-dimeti1-2-imidazolidinilidenamino)-f e ni 1/ -mor f o li na a, 1 -/ 2- (1,3 -d ime t il -2 -i mi c!a zo li d i ni li de na n i - no)-fenil/-pirolidinas, l-/2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-3-metil-fenil/-pirolidinas, 1-(2-(l,3-dimetil-2--imidazolidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, 4-/2—C1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-tiamorfolinas,

[0040] ₂,6-dimetil-4-/2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)--fenil/-morfolinas, N-/2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-dietilaminas, l-/2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino )-fenil/-2-metilpirolidinas, 4-/3/-chlor-2-(l, 3-dimetil-2-imidasolidinilidenamino)_~fenil/-morfolinas, l-/2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-'4-metil-fenil/- pirolidinas, N-/2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino )--fenil/-bis-(2-metiksietil)-aminas, 4-/2-/1,3-dimetil-2-imi-dazolidinilidenarnino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(1,3-dimetil--2-imida zolidinilidenamino)-6-metil-fenil/-pirolidinas, 4-/2-(l-etil-3 -metil-2-imida zolidinilide na raino )-fenil/-flJorfo-linas, 4-/2-(l-n-butil-3-metil-2-imidazolidinilidenamino)--fenil/-morfolinas, 2-(2-mor folinofenil)-l,1,3,3-tetrometil-guanidinas, l-etil-2-(2-morfolinofenil)-l,3_»3-trimetilguanidinas, l-alil-2-(2-morfolinofenil)-l,3 ,3-trimetilguanidinas, l-n-butil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguanidinas, l-pentil-2-(2-morfolinofenil)-l,3_»3-trimetilguanidinas, 4-_^2-/l-metil-3-(2-metoksietil)-2-imidazolidinilidenamino/--fenilj-morfolinas, 4-|2-/l-bietil-3- (2-okaietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenil -morfolinas, N,N-dimetil-N''"-(2-morfoli-nofenil)-morfolin-4-karboksamidinas, N,W-^imetil-K^-(2-mor-folinofenil)-piperidin-l-karboksamidinas, 4-/(l» 3-dimetil--2-imidazolidinilidenamino)/fenil/-tiamorfolin-l-oksidas, 4-/2-(2-imidazolidinilidenamino)- £ enil/~morfolinas, 4-/2-(l--metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolina s, 4-/2-(l-stil-2-imidazolidinilidenamino)_~fenil/-morfolinas, 4-/2-(l-n-propil-2-imida zolidinilide namino )-fenil/-morfolina s, ₄-/2-(l-izopropil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2- (l-n-"butil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-l-izo"butil-2-imid8Zolidiniliden8niino)-f enil/- morfolinas, 4-/2-/l-fenil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/- morfolinas, 4-/2-(l-alil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/--4--j2-/l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-f enil^-morfolinas, 4-2-/l-2-oksietil-2-imidazolidinilidenamino/-3-metil-fenil-morfolinas, 4—^2 —/l—(2-metoksietil-2-imidazolidinilidenamino/-feniljmorfolinas, 4-/2-(1-eikioheksil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil-morfolinas, 4-/2—(l-benzil-2-imidazolidinilidenamino )-fenil/-morfolinas, 4-|2-/l-(2- fenil-

[0041] Į t etil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenil>-inor folinas, 4-(.2-/l--(2-dimetilaminoetil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilj-morfolinas, 4-j2-/l-(2,3-dioksipropil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenil}-mor folinas, 4-^2-/l-(2-metilalil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilj-morfolinas, N-/2-(l-metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-bis-(2-metoksietil)-aminas, N-y^-^/l-oksi-et il )-2-imidazolidinilidenamino/-f enil-bis-(2-metoksietil)--aminas, 4-/2- (l-metil-2-imida zo li dini lidena mino )-fenil/- tiamorfolina s, 1-/2- (1-met il-2 -imi dazolidini lidena mino )-fenil/-pirolidinas, 4-/2-(l-n-butil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-tiomorfolinas, 4-/2-(l-metil-2-imidazolidinilidenamino)-3-metilfenil/-morfolinas, 4-/2-imidazolidinilidenamino)-4-metil-fenil/-morfolinas, 1-j"2-/l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenil jpirolidina s, 1-^2-/1- (2-oksietil)--2-imida zolidini lidena mino/-f enil-j 2-met ilpirolidinas, 4-/4-metil-2-(I-n-butil-2-imidazolidinilidenamino)-f enil/-morfolino s, 1-/2- (2-imidazolidinilidenamino )-fenil/-piperidinas,

[0042] ₁-(₂-(l-metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, l-/₂-(l-metil-2-imidazolidinilidenamino)-3-metilfenil/-pipe-ridina s, 4-į2-/l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/- fenilj tiamorfolinas, 1-j2-/1-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilj) piperidiri83, 4-|'2- /l-(3-oksipropil)-2-imidazolidinilidenamino/-feniljmorf oli'nas, 4-_^2- /l- (2-oksipropil)--2-imidazolidinilidenamino/-fenilj-morf olinas , A - j 2-/1- (2-oksi-butil)-2-imida zolidinilidenamino/-f enil^-morf olinas, 4-^) 2-/1--(2-oksi-2-metilpropil )-2-amid a zolid inilid enamino/f e nil^-morfolinas, 4-/2-(4-metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/- morfolinas, 4-/2-(4,5-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4- j 2-/4,5-dimetil-l-X2-oksietil )-2-imidazolidinilidenamino)-fenilj-morfolinas, 4- /2-(l-izopropil--4,4-dimetil-2-imidazolidinilidenamino )-fenil/-morfolinas, 4-/2-(l-metilperhidropirimidin-2-ilidenamino )-fenil/-morfolina s, 2-(2-morfolinofenili&M$-l ,3-diazaciklohepta na s, 1, l-dimetil-2- (2-morfolinofenil)-gua nidinas, 1,3-dimetil-2--(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,3,3-trimetil-2-(2-morfoli-nofenil)-guanidinas, l-eti1-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgua-nidin'^ 1,3-dietil-2-(2-morfoli'oofenil)-gua nidinas, 4-^2-/1-(2-a cetiloksietil)-2-imidazolidinilidena mino/-fenilj'-morfolinas, 4- |2-/l-(2-benzoiloksietil)-2-imida zolidinilidenamino/--fenilj-morfolinas, l-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metil-guanidinas, 1-(2-metoksietil)-2-(2- piperidinofenil)-guanidina s, l-(2-metiltioetil.)-2- (2 -mor f o li no fenil)-gua nidinas, 1- (2-metoksietil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, l-(n-pro-pil)-2- (2-morfolinofenil)-3-metilguanidinas, l-(2-metoksi-et11)-3-metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina s, 1-ciklopentil--2-(2~morfolinofenil)-3-metilguanidina 3, N-metil-F1"- (2-mor-folinofenil)-pirolidin-l-karboksamidinas, l-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-etilguanidinas, 1,3-dimetil-2-(5-chlor-2--morfolinofenil)-guonidina s, 1-ali1-2-/2-(1-pirolidinil)--fenil/-3-metilguanidina s, 1,3-dimetil-2-(5-metil-2-morfoli-nofenil)-guanidinas, 4-j 2-/l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-4-nietilf enilj -morf olinas , l-metil-2-(2-morfolino-fenil)-3-(n-pentil)-guanidinas, 1-(n-butil)-2-(5-metilmorfo-li no fe ni 1)-3-metil guanidinas , 1- (n-"butil )-2-(6-metil-2-mor-folinofenil)-3-metilguanid inaa , 1- (n-butil )-2-(5-f luor-2--morfolinofen:i.l)-3-metilguanidinas , 1- (n-butil)-2- (5-metiltio-2-morfolinofenil)-2-metilguanidine s, l-izobutil-2-(2--morfolinofenil)-3-metilguanidinas, l-antr-butil-2-(2-morfo-linofenil)-3-metilguanidinas, l-tret-butil-2-(2-morfolinofe-nil)-3-metilguanidinas, l-alil-2-(2-morfolinofenil)-3-metil-guanidinas, 1-(n-butil)-2-(2-tiomorfolinofenil)-3-metilguani-dinas, 1,l-dimetil-2-(2-morfolino-5-trifluormetilfenil)-guanidinas, l,l-dimetil-2-(5-ciano)-2-morfolinofenil)-guanidina s, 1,3-di- (n-prropil )-2- (2-morfolinofenil)-guanidinaa, 2-(2-morfolinofenil)-guanidina s, 1,l-dimetil-2-(5-metil-2-raorfolinofenil)-guanidinaa, 1,l-dimetil-2-(6-metil-2-morfoli-nof e nil) -guanidinas, 1,l-dimetil-2-(4-chlor-2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2-(3-chlor-2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2-(5-metoksi-2-morfolinofenil)-guanidinaa, l,l-dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)-guanidinas, 1, l-dimetil-2-(4-metil-2-morfolinofenil)-gua nidina s, 1,l-dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2- (5-met iltiomet il-2-mor f o li no f enil)-gua nidina s, 1,1-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, l-(n-butil)-l-metil--2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,1-bis-(2-metoksietil)-2--(2-morfolinofenil)-guanidinas, N-(2-morfolinofenil)-morfo-lin-4-karboksamidina 3, N-(2-morfolinofenil )-pirolidin-l-kar-bokaamidinas, 1,l-dimetil-2-(2-piperidinof enil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-guanidinas, 1,l-dimetil-2- (2-tiomorfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2-(2--dimetilaminofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2 -j2-/ N-(2-me-tok3ietil)-W-metil8mino/-f enil|;'.-guanidinas , 1, l-dimetil-2-/2--(4-metil-l-pipera zinil)-fenil/-guanidinas, U-(2-piperidinofenil)-morfolin-4-karboksamidina s, N-(2-piperidinofenil)--piperidin-l-karboksamidinas, 1,l-dimetil-2-(5-metoksikarbo-nil-2-morfolinofenil)-guanidinas, l-metil-2-(2-morfolinofe-nil)-guanidina s, l-etil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, l-butil-2-(2-morfolinofenil)-gua nidina s, l-etil-l-metil-2--(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1-metil-l-(2-metiltioetil)--2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1-(2-metoksietil)-l-metil--2-(2-morfolinofenil)-guanidina₃, l-alil-l-metil-2-(2-morfo-linofenil)-gua nidina s, l-eti1-1-(2-met oksietil )-2-(2-morfoli-nofenil)-gua nidina 3, 1,l-dialil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina s, K-(2-morfolinofenilJ^-metilpiperazin-l-karboksamidi-na s, N-(2-morfolinofenil)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamidinas, H-(2-morfolinofenil)-tig.morf olin-4-karboksamidinas, N- (2-mor-folinof enil)-4-metilpiper idi n-1-karboksa midi na s, N-(2-morfo-linofenil)-tiomorfolin-l-karboksamidinas, 1,l-dimetil-2-(5--chlor-2-morfolinofenil)-gua nidina 3, 1,l-dimetil-2-(5-clor-

[0043] -2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2-(3-metil-2-mor-folinofenil)-gua nidina s, 1,1-dimet il-2-(4-metoksi-2-morf olino-fenil)-guanidinas, 1 ,l-dimetil-2-( 5-izobutil-2-morfolinofe-nil)-guanidines, 1,l-dimetil-2-(5-metilsulfinil-2-morfolino-feniD-guanidinas, 4 —3 — (1,3-dimetil-2-inidazolidinilidenami-no)-benzil/-morfolinas, 4-/4-chlor-2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino )-benzil/morfolinas, N ,N-dimetil-N"''-(2-morfoli-nometilfenil)-guanidinas, N-(2-morfolinometilfenil)-morfolin--4-karbok3amidinas ir farmaciškai tinkamos jų druskos. Viena geresnių (1) formulės junginių grupė apima (1) formulės junginius, kuriuose n yra 0, -NR_^I^ yra morfolino, tiomorfolino, piperidino grupė arba 1-pirolidinilas, yra -NIL,, R_^ yra 1-4 anglies atomų alifatinė grupė (t.y. metilas, etilas arba alilas), Rg yra 1-4 anglies atomų alifatinė grupė, nebūtinai pakeista metoksigrupe arba metiltiogrupe (t .y. metilas, etila3, alilas, metoksietilas arba metiltio-etilas), arba R_^ ir Rg kertu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro (VI) formulės heterociklinį žiedą (t.y. morfolino arba tiomorfolino), o R_^ yra vandenilis, fluoras, chloras, metilas, etilas, metiltiometilas arba metiltio gru-p^ė,

[0044] Specifiniai šios grupės junginiai: 1, l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas,

[0045] 1, l-dimetil-2- (5-f lu or-2-morfolino f enil) -gua nidina s, 1, l-dimetil-2- (5-chl or-2-mor f o li nof enil) -gua nidina s, l,l-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)-gua nidina s, 1, l-dimetil-2- (6-metil-2-mor f o li nof enil) -gua nidina s, 1,l-dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)-guanidinas,

[0046] 1,l-dimetil-2-(5-metiltiometil)-2-morfolinofenil )-guanidinas, 1,l-dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)-guanidinas, 1, -etil-l-metil-2- (2-morfolinofenil)-gua nidina s, l,l-dietil-2-(morfolinofenil)-guanidinas, l-(2-metoksietil)-l-rnetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1-metil-l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2-(2-piperidinofenil)-guanidinas,

[0047] l,l-dimetil-2-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-guanidinas, N-(2-morfolinofenil)-morfolin- 4- ka rboksa midina s, N-(2-morfolinofenil)-tiefmorf olin-4-karboksamidinas ir farma-ciškai tinkamos jų druskos.

[0048] Antra geresnių (1) formulės junginių grupė apima (1) for-mulės junginius, kur n yra 0, grupė - NR-jRg yra morfolino arba tiomorfolino, yra (III) formulės grupė, t.y. 1-4

[0049] anglies atomų alkilo grupė (pavyzdžiui, metilo), R_^ yra vandenilio atomas, R^ yra vandenilio atomas, Rg-1-4 anglies ato-mų alifatinė grupė (t .y. metilas, butilas arba tret-butilas), nebūtinai pakeista metoksigrupe (t .y. Rg yra metoksietilas),

[0050] o Ry yra vandenilio atomas, fluoras, metilas, metiltio arba metiltiometilas.

[0051] Specifiniai antros grupės junginiai: l-butil-3-metil-2-(2-morfolinoetil)-guanidinas, l-metil-3-tret-butil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, l-metil-3-tret-butil-2-(4-fluor-2-morfolinofenil)-guanidinas, l-metil-3-tret-butil-2-(4-metil-2-morfolinofenil)-guanidinas, l-metil-3-tret-butil-2-(4-metiltio-2-morfolinofenil)-guanidinas, l-metil-3-tret-butil-2-(4-metilt iometil-2-morf olinof enil )-guanidinas, l-(2-metoksietil )-3-metil-2- (2-morfolinofe nil)-guanidina s, 1,3-dimetil-2-(2-t iamorfolinofenil)-guanidinas,l-metil~3-tret-butil-2-(2-tielmorfolinofenil) -guanidina s ir farmaciškai tinkamos jų druskos.

[0052] Kita (1) formulės junginių grupė apima (1) formulės junginius_x kuriuose n yra 0, grupė - _^ra mor^_°lino_» tiomorfolino, morfolinometilas arba tiomorfolinometilas, R_^ yra 1-4 anglies atomų alkilo grupė (t.y. metilas ir n-butilas), Ręj ir Rg yra vandenilio atomas, o R_^ - vandenilis, fluoras, metilas, metiltio arba metiltiometilas.

[0053] N- (2-morfolinometilfenil)-pivalamidinas ir farmaciškai tinkamos jų druskos.

[0054] (1) formulės junginiai gali sudaryti druskas su farma-ciškai tinkamomis rūgštimis. Tokių druskų pavyzdžiai apima hidrochloridus, hidrobromidus, hidrojodidus, sulfatus, nit-ratus, maleatus, acetatus, citratus, fumaratus, tortratus, sukcinatus, benzoatus, pamoatus ir druskas su rūgščiomis aminorūgštimis, tokiomis kaip glutamino rūgštis. (1) formu-lės junginiai ir jų druskos gali "būti solvatų formos (pavyz-džiui, hidrantai).

[0055] Kai kurie (1) formulės junginiai turi vieną ar daugiau asimetrinių anglies atomų ir būna skirtingų optiškai aktyvių formų. Jeigu (1) formulės junginiai turi vieną chiralinį centrą, tai junginiai gali būti kaip du enantiomerai, ir šis išradimas apima abi enantiomerų formas ir jų mišinius. Jei (1) formulės junginiai turi daugiau, negu vieną chiralinį centrą, tai junginiai gali būti kaip diastereoizomerai. Šis išradimas apima kiekvieną iš šių diastereoizomerinių formų ir jų mišinius.

[0056] Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra terapiškai efektyvus (1) formulės junginio kiekis su farmaciškai tinkamu nešėju arba praskiedėju.

[0057] Taikant aktyvius junginius terapiniams tikslams, juos galima įvesti peroraliniu, rektaliniu, parenteriniu ir vie-tiniu būdu, geriau peroraliniu. Tokiu būdu, šio išradimo te-rapinės kompozicijos gali būti bet kurios žinomos farmacinių kompozicijų formos peroraliniam, rektaliniam, psrenteriniam arba vietiniam įvedimui. Tokių kompozicijų farmaciškai tinka-mi nešėjai yra gerai žinomi. Šio išradimo kompozicijose gali būti 0,1-90 sv. % aktyvaus junginio. Šio išradimo kompozicijos paprastai gaunamos dozuotų vienetų formos.

[0058] Žinomos farmacinės formos šio išradimo kompozicijos peroraliniam įvedimui apima, pavyzdžiui, tabletes, kapsules,

[0059] sirupus ir vandenines "bei riebalines suspensijas. Vaistų ter-pė, naudojama, gaunant nurodytas kompozicijas, yra gerai žino-ma farmakologijoje indiferentinė vaistų sudedamoji dalis.

[0060] Tabletes galima gauti, sumaišant aktyvų junginį su iner-tiniu praskiedėju, tokiu kaip kalcio fosfatas, esant dezinteg-ruojančioms medžiagoms, pavyzdžiui, kukurūzų krakmolui, ir te-pančioms medžiagoms, pavyzdžiui, magnio stearatui,ir tabletuo-jant mišinį žinomu būdu. Tabletes galima suformuoti žinomu

[0061] specialistams būdu, gaunant prailginto veikimo tabletes. Tokios tabletės, jei reikia, gali būti padengtos tirpstančia žarnyne danga, padengia žinomais būdais, pavyzdžiui, naudojant celiuliozės acetato ftalatą. Analogiškai, pavyzdžiui, kietos arba minlštos želatininės kapsulės, kuriose aktyvus junginys gali būti su užpildu arba be jo, gali būti gaunamos tradiciniu būdu ir, jeigu reikia, jų danga gali tirpti žarny-ne ir padengiama žinomu būdu. Kiekvienoje iš tablečių ir kapsu-lių tradiciškai gali būti 50-500 mg aktyvaus junginio. Kitos kompozicijos peroraliniam įvedimui apima, pavyzdžiui, vandeni-nius tirpalus, kuriuose yra aktyvių junginių, vandenines suspensijas, kuriose aktyvus junginys vandeninėje terpėje yra su netoksine suspenduojančia medžiaga, tokia kaip natrio-karbok-simetilceliuliozė ir riebalines suspensijas, kuriose išradi-mo junginiai yra tinkamame augaliniame aliejuje, pavyzdžiui,

[0062] Kai kuriose kompozicijose išradimo junginiai yra labai mažų dalelių formos, kuri gaunama, pavyzdžiui, skystu malimu. Šio išradimo kompozicijose, jeigu reikia, aktyvų junginį galima derinti su kitais farmakologiškai aktyviais komponentais.

[0063] Farmakologinės kompozicijos, turinčios terapiškai efek-tyvų (1) formulės junginio kiekį, gali būti naudojamos, gy-dant hiperglikemiją. (1) formulės junginių kiekis, įvedamas ligoniui per dieną, yra 50-3000 mg ribose. Geriausias įvedi-mo būdas per burną.

[0064] Toliau pateikiamas (1) formulės junginių gavimo būdas. (1) formulės junginius galima gauti, veikiant (VII) formulės aminofenilo junginius:

amidu arba karbamidu R^COUR^R^, dalyvaujant kondensuojančiai medžiagai, tokiai kaip fosforo oksichloridas t tionilo chloridas, fosgenaš, fosforo pentachloridas arba benzolsulfonilo chloridas. (1) formulės junginius, kuriuose R_^ ir R_^ grupės kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jos sujungtos, sudaro (VI) formulės žiedą, galima gauti, veikiant aminofenilo junginį (VII).

[0065]

[0066] esant kondensuojančioms medžiagoms, tokioms kaip fosforo oksichloridas, tionilo chloridas, cianuro rūgšties chlor-anhidridas, anglies tetrachlorido-trifenilfosfino mišinys, fosforo pentachloridas arba benzolsulfonilo chloridas,

[0067]

[0068] - OSOgPh, o B~ yra halogeno anijonas (pvz. Cl~) arba P0C1^-,

[0069]

[0070] kur R- į^ y*a alkilo grupė, o B~ yra anijonas, toks kaip fluorboratas arba metasulfatas,

[0071]

esant sulfonilo chloridui (pavyzdžiui, benzolsulfonilo chloridui) . jCD formulės junginius, kur grupės R_^ ir R_^ kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jos sujungtos, sudaro (V) formulės žiedą, galima gauti, veikiant (VII) formulės aminofenilo junginį (XII) formulės karbamidu:

fisant kondensuojančioms medžiagoms, tokioms kaip fosforo oksichloridąs, tionilo chloridas, fosgenas, fosforo pentachloridas arba benzolsulfonilo chloridas. (1) formulės junginius, kuriuose R_^ ir R_^ kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jie sujungti, sudaro (V) formulės žiedą, galima gauti, veikiant (XIII) formulės junginius:

nebūtinai druskos formos (t .y. jodido), kur R^ ir R_-^ yj?a vandenilio atomas, (XIV) formulės diaminu: R^NHEIIHRg (1) formulės junginiais, kuriuose R_^ yra 1-7 anglies atomų tiesus arba šakotas alkilas ir/arba 3-7 anglies atomų cikloalkilo grupė, o grupė -NR^Rg - amino grupė, galima gauti, veikiant (VII) formulės junginius, nebūtinai druskos formos (t.y. chlorido), ciano junginiu R_^CN, galimai esant aliuminio chloridui. (1) formulės junginius, kuriuose R_^ grupė yra aminogrupė, galima gauti, veikiant (VII) formulės junginius, nebūtinai druskos formos (t.y. chlorido) cianoamidiniu junginiu, Reakcija gali būti vykdoma skystoje terpėje (pavyzdžiui, m-krezo-lyje) arba virinant reagentus, nesant skysto nešėjo. (1) formulės junginius, kur R_^ yra aminogrupė, galima gauti, veikiant (XV) formulės junginius:

aminais HNR_^Rg, nebūtinai skystoje terpėje (pavyzdžiui, etanolyje). (1) formulės junginius, kuriuose R_^ yra (III) formulės grupė, kur R_^ yra alkilas, o R^ yra vandenilis arba alkilas, galima gauti, veikiant (XIII) formulės junginius, kur R_-^yra R_^ grupė, o R^ yra R_^ grupė, aminu HKR_^Rg. Reakcija ga-li būti vykdoma alkoliolyje(t .y. etanolyje arba n-butanoly je ), nebūtinai esant šarmui, toliaM kaip piridinas ₈rba trietil-amina3 arba , esant kalio hidroksidui ir švino acetatui. Jei IINRę-Rgyra amoniakas, tai amoniakas gali būti ištirpintas alkoholyje, o reakcija gali būti vykdoma padidintame slėgyje hermetiniame reakcijos inde. (1) formulės junginius, kuriuose R_^ yra (III) formulės grupė, kur R_^ - alkilas, o R^ - vandenilis arba alkilas, galima gauti, veikiant tiokarbamidus (XVI)

[0072] HNR_^Rg. Reakcija gali būti vykdoma, esant šarmui (tokiam* kaip kalio hidroksidas arba kelio karbonatas) ir švino acetatui. Jeigu HNR_^Rg yra amoniakas, tai amoniaką galima ištir-pinti alkoholyje (t.y. etanolyje) ir reakcija gali būti vykdoma padidintame slėgyje hermetiniame reaktoriuje.

[0073] (1) formulės junginius, kur R_^ yra (III) formulės grupė, kurioje R_^ yra alkilas, o R^ yra vandenilis, ir kur R_^ yra vandenilis, galima gauti, veikiant (XVII) formulės karbodii-midą:

[0074] (1) formulės junginius, kur n yra nulis, o riR-^R_^ yra morfolino, tiamorfolino, 1-pirolidinilas arba piperidino gru-pė, galimo gauti, veikiant (XVIII) formulės junginius;

[0075] kur K - pašalinama grupė, tokia kaip halogenas (t.y. bromo arba chloro atomas) arba tolilsulfonilas, o L, yra -0-, -S-, tiesi jungtis arba -CH₂-.

[0076] (1) formulės junginius, kuriuose R_^ yra (IIP? formulės grupė, kur R, yra propilas, 0 yra vandenilis ir kur R_^

[0077] yra vandenilis, o Rg yra propilas, galima gauti, veikiant aminą HgNRg , kur Rg yra propilas, tiokarbemidu (XVI), kur R-^ ir R₁₅ abu yra metilai, esant kalio hidroksidui ir švino acetatui. Šioje reakcijoje aminogrupė - ITHRg pakeičia tiek tiooksigrupę, tiek dimetilaminogrupę.

[0078] (1) formulės junginiai, kur R_^ yra (III) formulės grupė, kur R_^ yra metilas, o R^ - vandenilis, ir kur R_^ yra vandenilis, o Rg - metilas, gali būti gauti, veikiant aminą H₂NRg , kur Rg yra metilas, (XVT) formulės junginiu, kur NR^ R^ yra butilamino grupė. Šioje reakcijoje aminogrupė - NHRg pakeičia tiek metiltiogrupę, tiek aminogrupę - R_15*(1) formulės junginius, kur NR_}R₂ y_Ia tiomorfolino -1-oksido grupė, galima gauti, oksiduojant (pavyzdžiui, natrio metaperjodatu) (1) formulės junginį, kur NR-^yra tiomorfolino. (1) formulės junginius, kur pakeistas aciloksigrupe, galiai? gauti, seilinant (t.y. acetilinant arba benzoilinsnt) atitinkamą junginį. (1) formulės junginius, kur Pg yra olkilsulfinilo grupė, galima gauti oksiduojant (pavyzdžiui, ne trio n.etaperjodatu)

[0079] (VII) formulės junginius galima gauti, redukuojant (XX) junginio nitro grupę:

[0080] pavyzdžiui, a) vandeniliu ir Renėjaus nikelio katalizatoriumi, "b) vandeniliu ir paladžio ant anglies katalizatoriumi, c) natrio sulfidu, d) alavo(2) chlorido dihidratu druskos rūgštyje, etilacetate arba etanolyje arba e) geležimi, esant rūgščiai.

[0081] (IX) formulės junginius, kur R-_^ yra 0P0C1, 0S0C1, CC0C1 ir OSC_^Ph, galima gauti, veikiant (VIII) formulės junginius fosforo oksichloridu, tionilo chloridu, fosgenu arba atitin-kamai, benzensulfonilo chloridu.

[0082] (X) formulės junginius galima gauti, veikiant (XIII) formu-lės junginius alkilinančiomis medžiagomis, tokiomis kaip di-alkilsulfatas, trialkiloksonio fluorboratas arba boro trifluori-do eterato - diazoalkanų mišinys, pašarrainant natrio karbona-tu arba natrio hidroksido tirpalu.

[0083] (XIII) formulės junginius galima gauti, reaguojant metilo jodidui su (XVI) formulės tiokarbamidu.

[0084] (XV) formulės junginius galima gauti, reaguojant kalio hidroksidui su (XIII) formulės junginiu, kur R_-^ ir R_-^ abu yra vandenilio atomai, arba kur R_-^ yra benzoilas, o R-_^ - vandenilio atomas, esant švino acetatui.

[0085] CIV) formulės junginius galima gauti, reaguojant tiokar-bamidui (XVI), kur R^ ir R_-^ abu vandenilio atomai, su natrio chloridu, esant šarmui, tokiam kaip natrio karbonatas ir vario katalizatoriui, tokiam kaip vario chloridų (1) ir (2) mi-šinys .

[0086] Tiokarbamidus (XVI), kur R_-^ ir R_-^ ebu yra vandenilio atomai, galima gauti, reaguojant amoniakui su izotiocianatu

[0087] (XXI):

[0088]

(XVI) formulės junginius, kur R^ yra alkilo grupė, R^5~ vandenilio atomas, galima gauti, reaguojant (VII) formulės junginiui su alkilizotiocianatu R^ NCS. (XVII) formulės karbamidus galima gauti, reaguojant tio-karbamidui (XVI), kur R^ yra R_^ grupe, o R_-^ yra vandenilio atomas su natrio chloridu. (XVIII) formulės junginius galima gauti, redukuojant, pavyzdžiui, vandeniliu ir Renėjaus nikeliu (XXII) formulės junginius:

[0089] (XX) formulės junginius, kur n yra 0, o -NR^I^ yra morfolino, tiomorfolino, 1-pirolidinilas arba piperidinogrupė, galima gauti, reaguojant 2-nitroanilinui su (XIX) formulės junginiu. (XX) formulės junginius, kur n yra nulis, o yra morfolino, tiomorfolino, 1-pirolidinilas, piperidino, 1-heksahidroa zepinila s arba 4-metil-l-piperazinilas , galima

[0090] gauti, reaguojant morfolinui, tiamorfolinui, pirolidinui,pi-peridinui, 1-heksahidroazepinui ir 4-metil-l-piperezinui ati-tinkamai su halogenintu nitrobenzolu (t .y. 2-fluornitrobenzolu arba 2-chlornitrobenzolu), su arba be tirpiklio, tokio kaip benzolas, etanolis arba acetonitrilas.

[0091] (XXI) formulės junginius galima gauti, reaguojant (VII) formulės junginiui su tiofosgenu skystoje terpėje, tokioje kaip dioksanas.

[0092] (XXII) formulės junginius galima gauti, reaguojant ami-dui arba karbamidui R-_^ CO HR_^Rg_SU 2-nitroanilinu, esant kon-densuojančiai medžiagai (tokiai kaip fosforo oksichloride s

[0093] arba tionilo chloridas). (XXII) formulės junginius galima gauti, reaguojant amidinui arba guanidinui R_^CNI-INR_^Rg su 2-halogen-nitrobenzolu (t.y. 2-fluornitrobenzolu arba 2-chlornitrobenzolu).

[0094] Hipoglikeminis (1) formulės junginių poveikis, pateikia-,mas pavyzdžiuose žemiau, patvirtinamas sekančiu bandymu. 150-200 g sveriančios žiurkės laikomos 18 valandų, o po to po oda injekcijomis įvedama (800 mg/4 ml/kg) gliukozė, o po to peroraliniu būdu įvedamas tiriamas junginys (X mg 4 arba

[0095] 5 ml 2 % agaro/kg). Po dviejų arba keturių valandų paimamas kraujas iš akiduobės ir gliukozė plazmoje įvertinama Bekmano gliukozės analizatoriuje, taikant specifinį gliukozės oksida-vimo metodą (Kadish A.H., Little RL, and Sternberg I.C. Clin. Chem. 14, 116, 1963). Po to apskaičiuojamas procentinis gliu-kozės sumažėjimas plazmoje, palyginus su kontroliniais gyvū-nais, kurie negavo tiriamų junginių, o buvo veikiami tik 2

[0096] -niu agaro homogenatu. Manoma, kad junginiai pasižymi hipo-glikeminiu poveikiu šiame bandyme, jei gliukozė plazmoje su-

[0097] x

[0098] mažėjo 15 % ir daugiau, e₃ant bet kokioms reikšmėms ... iki 200, tiek antrą, tiek ketvirtą valandą.

[0099] Rezultatai, gauti, esant bet kokioms X reikšmėms, aukš-čiau aprašytuose bandymuose, buvo nagrinėjami, o hipoglikeminis kiekvieno junginio poveikis klasifikuojamas pagal sekan-čią skalę. Jeigu konkrečiai X reikšmei gaunama daugiau kaip viena rezultatų serija, tai, klasifikuojant junginius pagal aktyvumą, taikoma vidutinė % sumažėjimo reikšmė.

[0100] A - daugiau, kaip 2 5 %■ sumažėjimas po dviejų ir ke-turių valandų, įvedus junginius,

[0101] B - daugiau, kaip 25 % sumažėjimas po dviejų valandų, bet mažiau, negu 25 % sumažėjimas po 4 valandų.

[0102] C - sumažėjimas 15 - 25 % ribose po dviejų valandų, bet daugiau, kaip 25 %- sumažėjimas po 4 valandų.

[0103] D - 15-2 5 sumažėjimas tiek po dviejų valandų, tiek ir po 4 valandų.

[0104] E - 15-2 5 %• sumažėjimas po dviejų valandų, bet ma-žiau, negu 15 %■ sumažėjimas po 4 valandų.

[0105] F - daugiau, negu 15 %■ sumažėjimas po dviejų valan-dų, bet daugiau, kaip 15 %- sumažėjimas po 4 valandų.

[0106] Junginių, pateiktų pavyzdžiuose žemiau, aktyvumas pateikiamas A lentelėje.

[0107]

[0108] Šis išradimas iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais. Galutinis kiekvieno pavyzdžio produktas charakterizuojamas ele-mentine analize.

[0109] 24 g. delta-valeolaktamo tirpalas 100 ml sauso "benzolo atšaldomas ledo vonioje iki 10°C ir veikiamas 22,2 ml ką tik nudistiliuoto fosforo oksichlorido azoto atmosferoje 10-515 minučių.

[0110] Susidariusi baltos spalvos kieta medžiaga per 3 valandas pavirsta gelsvu riebaliniu skysčiu. Į šį skystį pridedama 36 g 4-(2-aminofenilo)-morfolino tirpalo 150 ml sauso benzolo ir mišinys 32 valandas virinamas 65°C temperatūroje maišant. Benzolo sluoksnis nupilamas, riebalinis skystis praplaunamas benzolu (2x40 ml), pridedama 100 ml eterio, mišinys atšaldomas ledu ir maišant pašarminamas 10 %■ . vandeniniu natrio hidroksido tirpalu. Vandeninis sluoksnis ekstahuojamas eteriu (2x100 ml), o sujungti eteriniai ekstraktai praplaunami vandeniu, sūrymu ir išdžiovinami. Tirpalas filtruojamas, tirpiklis išgarinamas, gaunant klampų riebalinį skystį, kuris sutrinamas su heksanu sukietėja. Nešvarus kietas produktas kristalizuojamas iš karšto heksano, gaunant 4-/2-(2-piperidinili-denamino )-fenil-morf oliną (lyd.temp. 89-90°C).

[0111] 10,2 g produkto, gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą netodiką, tirpalas 30 ml sauso metanolio veikiamas 4,6 g fumaro rūgšties.

[0112] Gauta kieta medžiaga nufiltruojamame/kristalizuojama iš metanolio, gaunant 4-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil-/-morfolino fumaratą, bespalvę kristalinę medžiagą (lyd.temp.

[0113] 1 lentelėje pateikti junginiai gauti pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant A gramų (VII) formulės aminofenilo junginio_^, kur - yra morfolino B ml "benzolo C gramų (VIII) formulės junginio D ml benzolę, esanti Ji ml fosforo oksichlorido,

[0114] (2) Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per molžemį, išplaunant dichlormetano - heksano mišiniu (1;1)? (3) froduktas išskiriamas jodido formos, kuri per kristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio(l:1). (4) Susijungimo reakcija vykdoma kambario temperatūroje.

[0115] (6) (VIII) formulės junginys ištirpinamas 60 ml benzolo ir 40 ml acetonitrilo mišinyje. (7) Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje,

[0116] n

[0117] dichlormetano-heksano mišinys (3:7), d i chlorine ta no-heksano mišinys (1:1) ir dichlormetanas.

[0118] (3) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri tper-kristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:1). (9) Produktas išskiriamas jodido formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (2:3). (10) Susijungimo reakcija vykdoma aplinkos temperatūro-je 2A valandas ir 70°C temperatūroje 3 valandas. (11) Produktas išskiriamas fumarato formos, kuri perkris-tolizuojama iš propan-2-olio. (12) Produktas išskiriamas seskvifumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio (1:1). (13) (VIII) formulės junginiai ištirpinami 120 ml acetonitrilo. (14) Produktas išvalomas chromatograf inė je kolonėlėje per molžemį, eliuentąsdichlormetano - metanolio mišinys (99:1). Produktas perkristalizuojamas iš dimetoksietano - heksano mi-šinio (1:1). 1 Lentelė

[0119] Pagal 1 ir 2 pavyzdžiuose aprašytą metodiką 2,56 g l-metil-3-(2-metoksietil)-2-piperidono 30 ml benzolo veikiama 12 valandų 2,49 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo, esant 1,37 g fosforo oksichlorido 70°C temperatūroje. Susida-ręs produktas per kristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant 4- j>2-/l-meti 1-3-(2-metoksietil )-2-piperidinili-denamino/-fenilj- morfolino seskvifumaratą (lyd.temp. 174°C).

[0120] Pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką 8,9 g 4-(2-aminofe-nilmorfolino) 30 ml benzolo veikiama 14,17 g l-benzil-3-metil--2-pirolidono 80 ml benzolo 24 valandas 70°C temperatūroje, esant 6,86 ml fosforo oksichlorido. Gaunamas 4-/2-(l-benzil--3-metil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas (lyd.temp. 96-97°C), kuris perkristalizuojamss iš heksano. 2 g perdirbto produkto 4 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu 6 ml cikloheksano, esant 1,5 g 10 %-nio paladžio ant anglies ir 100 ml metanolio. Gaunama 4-/2- (3-metil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/morfolino riebalinio skysčio. 1 g šio skysčio ištirpinama 20 ml metanolio ir pridedama 0,47 g fumaro rūgšties tirpalo metanolyje.

[0121] Susidariusi medžiaga perkriatalizuojama-_~iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant 4-/2-(3-metil-2-pirolidinilide-namino)-fenil/-morfolino fumaratą (lyd.temp. 185°C),

[0122] 2 lentelėje pateikti pavyzdžiai gaunami pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant (VII) formulės aminofenilo jun-ginį (A gramų B ml "benzolo) amidu R_^CONR_^R_^ (G gramų D ml "benzolo), esant E ml fosforo oksichlorido, F valandų 60-70°C temperatūroj e.

[0123] (15) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio.

[0124] (19) Produktas du kartus per kr istalizuo jamas iš n-penta-no. (20) Produktas gaunamas, riebalinio skysčio pavidalo, jo lydymosi temperatūra nenustatoma. Riebalinis skystis išvalo-mas chromatogrefiškai per molžemį, naudojant sekančius eliuen-tus: heksaną, dichlormetano-heksano mišinį (1:1) ir dichlor-metaną.

[0125] 11,5 g N - metilvalamido 120 ml benzolo ir 9,2 ml fosforo oksichlorido mišinys tris dienas maišomos kambario tempera-tūroje. Į šį mišinį pridedama 1Ą g 1-(2-aminof enil)-piperidino tirpalo 80 ml "benzolo ir mišinys keturias dienas virinamas 65-70°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant N-metil-N_"^*_"-(2-piperidinofenil)-pivala-midiną (lyd.teinp. 78°C). Gaunama 0,25 S hidrato.

[0126] 3 Lentelėje pateikti junginiai gaunami pagal 1 pavyzdyje

[0127] nurodytą metodiką, veikiant (VII) formulės aminofenilo jungi-zⁿ'

[0128] nį, kur WR_^R₂ yra 1-pirolidinilas (A gramų B benzolo) (VIII) formulės funginiu (C gramų D ml benzolo), esant E ml fosforo oksichlorido F valandų 60-70°C temperatūroje.

[0129] (1), (4) ir (8) Nuorodos yra tos pačios, kaip 1 Lentelė-je. (21) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:2). (22) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuo jama iš metanolio-eterio mišinio (1:3) •

[0130] 4 Lentelėje pateikti junginiai yra gauti pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant (VII) formulės aminofenilo junginį (A gramų B ml "benzolo) 2-piperidinu (C gramų D ml benzolo), esant E ml fosforo oksichlorido, P valandų 60-70°C temperatūroje.

[0131] (1), (8), (11) ir (21) nuorodos yra tos pačios, kaip 1 ir 3 lentelėse. (23) susijungimo reakcija vykdoma 75-80°C temperatūroje. (24) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio. (25) Produktas perkristalizuojamas iš dimetoksietano - heksano mišinio (1:2), (26) Produktas perkristalizuojamas iš heksano ir po to iš dimetoksi-etono - heksano mišinio. (27) Produktas išvalomas chrornat_ografinėje kolonėlėje per molžemį, eliuentas dichlormetano - metanolio mišinys (49:1). Produktas išskiriamas dijodido formos, kuri perkristalizuojama iš etanolio-eterio mišinio (1:1). (28) Susijungimo reakcija vykdoma 90-100°C temperatūro-je.

[0132] 5 Lentelėje pateikiami junginiai yra gauti pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant (VII) formulės aminofenilo junginį (A gramų E ml benzolo) metil pakeistu 2-pirolidino-nu (C gramų D ml benzolo), esant E ml fosforo oksichlorido F valandų 60-70°C temperatūroje.

[0133] (1) Ir (-_'!) nuorodos yra tokios pat, kaip 1 lentelėje. (29) Produktas išskiriamas čiijodido formoj kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:1). (30) Susijungimo reakcija vykdoma kambario temperatūro-je F valandų. (31) Produktas išskiriamas dijodido formos, kuris perkristalizuojemas iš etanolio - eterio mišinio (1:3).

[0134] 5,34 g 4-(2-aminofenil)-morfolino,4,52 ml acetonitrilo ir 12 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys 4 valandas virinamas 160-170°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuo jama s iš heksano, gaunant N-(2-morfolinofenil)-acetamidiną (lyd. temp. 140-141 °C).

[0135] 5,76 g 4-(2-amino-4-metilfenil) morfolino, 3,5 g acetonitrilo ir 12 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys penkias valandas virinamas 160-170°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant N-(5-metil--2-morfolinofenil)-acetamidiną (lyd.temp. 121°C).

[0136] 5,34 g 4-(2-aminofenil)-morfolino, 4,7 g propionitrilo ir 12 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys šešias valandas virinamas 160-170°C temperetūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant N-(2-morfolinofenil)-propionamidiną (lyd.temp. 114°C).

[0137] 7,5 g 4-(2-aminofenil)-morfolino hidrochlorido ir 20 ml n-butironitrilo mišinys 60 valandų virinamas 170°C temperatū-roje aukšto slėgio hermetiniame inde iš nerūdijančio plieno. N-butironitrilo perteklius pašalinamas, liekana ištirpinama vandenyje, pa ša r minama..' 10 %■ vandeninio natrio hidroksido tirpalu iki pH 2 ir ekstrahuojama dichlormetanu. Ekstraktas praplaunamas vandeniu, po to sūrymu, džiovinamas, o tirpiklis pašalinamas. Liekana išvaloma chromatografinėje kolo-

[0138] nėlėje per neutralų molžemį. Išplaunant dichlormetano-heksano mišiniu (1:1), pašalinama nesureagavusi pradinė medžiaga,

[0139] o išplaunant metanolio-dichlormetano mišiniu (1:99), gaunama kieta medžiaga, kuri ištirpinama 10 ml metanolio ir apdirbama 0,4 g fumaro rūgšties. Susidaręs produktas per kristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant N-(2-morfo-linofenil)-butiramidino monofumaratą (lyd.temp. 168-170°C).

[0140] 12 g susmulkinto i miltelius bevandenio aliuminio chlorido dalimis sudedama į maišomą 5,34 g 4-(2-aminofenil)-morfolino šlamą ir 6 g butironitrilo 40-50°C temperatūroje.

[0141] Po to mišinys šešias valandas virinamas 160-170°C temperatū-roje. Mišinys atšaldomas, o po to išgarinamas su 40 % vandeninio natrio hidroksido tirpalu. Tirpalas ekstrahuojamas eteriu, ekstraktas praplaunamas vandeniu, sūrymu ir išdžio-vinamas. Tirpiklis pašalinamas, gaunant liekaną, kuri^kris-talizuojoma iš etilacetato-heksano mišinio (1:1). Gaunamas N-(2-morfolinofenil)-butiramidinas (lyd.temp. 131°C), kuris paverčiamas jo monofumaratu ir per kristalizuojamas iš pro-pan-2-olio (lyd.temp. 173°C).

[0142] 10 g 4-(2-aminofenil)-morfolino hidrochlorido ir 60 ml izobutironitrilo 26 valandas virinama 165°C temperatūroje aukšto slėgio hermetiniame inde iš nerūdijančio plieno. Su-sidaręs produktas perkristalizuojemas iš heksano, gaunant ll-(2-morfolinofenil)-izobutiramidiną (lyd.temp. 140-141°C).

[0143] 5,34 g 4-(2-aminofenil)-morfolino, G g izobutironitrilo ir 12 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys 6 valandas virinamas 160-170°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš etilacetato - heksano mišinio . (1:1), gaunant N-(2-morfolinofenil)-izobutiramidiną (lyd.temp. 138°C).

[0144] 1?9 S 5-metiltio-2-morfolinoanilino, 1,66 g izobutironitrilo ir 3,2 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys dvi valandas virinamas 140°C temperatūroje, gaunant H-(5-metiltio--2-morfolinofenil)-izobutiramidiną (lyd.temp. 155°C). Susida-ręs produktas perkristalizuojamas iš heksano.

[0145] 1,96 g 5-fluor-2-morfolinoanilino, 2 g izobutironitrilo ir bevandenių aliuminio chlorido miltelių mišinys 4 valandas virinamas 150°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant U-(5-fluor-2-morfolinofenil)-izobutiramidiną (lyd.temp. 142°C), kuris paverčiamas fumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:1), lyd.temp. 172°C.

[0146] 6_»5 g 4-(2-aminofenil)-morfolino hidrochlorido ir 35 ml valeronitrilo mišinys 25 valandas _virinamas azoto atmosferoje 160-165°C temperatūroje, o po to atšaldomas. Mišinys apdirbamas vandeniniu natrio hidroksidu, pašarminamas ir ekstraguojamas dichlormetanu. Tirpiklis nugarinamas, o liekana dis-

[0147] tiliuojama 50 mn Hg slėgyje, pašalinant nesureagavusį valero-nitrilą. Produktas atšaldomas, o susidariusi kieto medžiaga atskiriema filtruojant. Po to produktas praplaunamas 50 ml heksano ir perkristalizuo jama s iš heksano, gaunant N-(2-mor-folinofenil)-valeramidina (lyd.temp. 135-136°C).

[0148] 8 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys 6 valandas virinamas 160-170°C temperatūroje. Susidariusi medžiaga per kristalizuojama iš heksano, gaunant N-(?-morfolinofenil)-pivalami-diną (lyd.temp. 126°C), kuris paverčiamas jo monofumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio (lyd.temp. 211°C).

[0149] Žemiau pateikiami junginiai yra gauti pagal 2 pavyzdyje aprašytą metodiką: junginiai paverčiami fumarato druskomis, kurios perkristalizuojamos iš žemiau pateiktų tirpiklių.

[0150]

[0151] 2,6 g produkto, gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodi-ką, kambario t emperatūro je reaguoja su 5 ml ar kilo nitrilo (perteklius). Produktas perkristalizuo jamas iš etilacetato, gaunant 4- {2-/l-(2-cianoetil)-2-piperidinilidenamino/-fenilj - morfoliną (lyd.temp. 148°C).

[0152] 4 g 3-morfolino 40 ml sauso acetonitrilo, 3.6 g 4—(2— -aminofenil)-morfolino 20 ml sauao acetonitrilo ir 3,6 ml fosforojoksichlorido mišinys 40 valandų virinamas 65-70°C tem-peratūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per 72 g neutralaus molžemio,iš-plaunant lieksanu, dichlormetano-heksano mišiniu (1:1) ir dichlormetanu. Gautas riebalinis skystis apdirbamas sočiu druskos rūgšties tirpalu 25 ml metanolio, gaunant gelsvos spalvos kietą medžiagą, kuri per kristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant 4-/2-(3-morfolinilidenamino )-f enil/- morfolino hidrochloridą (lyd. temp. 262-263°C).

[0153] 3,6 g 2-piperidino 30 ml benzolo, 5,7 g 4-(2-aminoben-zil)-morfolino 20 ml benzolo ir 3,6 ml fosforo oksichlorido

[0154] mišinys 48 valandas virinamas 65-70°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 4-/2-(2-piperi-dinilidenamino)-benzil/_~morfoliną (lyd.temp. 108-110°C).

[0155] 6 g 2-piperidono 50 ml benzolo, 6,8 g 4-(?-amino-4-chlor-benzil)-morfolino 50 ml benzolo ir 5,5 ml fosforo oksichlorido mišinys penkias valandas virinamas 60-65°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 4-/4-chlor--2-(2-piperidinilidenamino)-benzil/-morfoliną(lyd.temp. 121-122°C).

[0156] 4,8 g l-metil-2-pirolidono 20 ml benzolo, 7,6 g 4—(2— -aminobenzil)-morfolino 50 ml benzolo ir 4,8 ml fosforo oksichlorido mišinys 18 valandiį virinamas 65-70°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris ištirpinamas 30 ml metanolio. Tirpalas apdirbamas 10,1 ml. 57 %■ jodo vandenilio rūgšties, o produktas perkristalizuojamas iš etanolio, gaunant 4-/2-(l-metil-2-pirolidinilidenamino)-benzil/morfolino dihidrojodidą (lyd.temp. 230-232°C).

[0157] 3 g 1,3)3-trimetil-2-pirolidinono 20 ml benzolo, 3_»8 g. 4-(2-aminobenzil)-morfolino 10 ml benzolo ir 2,1 ml fosforo oksichlorido mišinys 28 valandas laikomas kambario temperatūro-je ir po to 14 valandų virinamas 60-65°C temperatūroje. Gaunama 2,9 g riebalinio skysčio, kuris ištirpinamas 15 ml metanolio. Tirpalas apdirbamas 2,8 ml 57 %■ jodovandenilio rūgšties. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš etanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant 4-/2-(l,3,3-trimetil-2-pirolidi-nilidenamino )benzil/-morfolino dijodido druską (lyd.temp. 256-253°C).

[0158] 6,2 g - N-metilpivalamido 50 ml benzolo, 9 g 4-(2-amino-benzil)-morfolino 40 ml benzolo ir 5 ml fosforo oksichlorido mišinys 12 valandų virinamas 80-85°C temperatūroje. Gaunama kieta medžiaga, kuri ištirpinama 25 ml metanolio ir apdirbama 1,4 g fumaro rūgšties. Produktas perkristalizuojamaa iš propan-2-olio, gauna nt N-met il-IT-(2-morf olinomet ilf enil)-pi-valamido monofumaratą (lyd.temp. 167-163°C).

[0159] 7 g 1,3-dimetil-2-imidazolidinono 45 ml benzolo, 6 ml fosforo oksichlorido ir 8,5 g 4-(aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo mišinys 30 valandų virinamas 65-70^C temperatūroje. Produktas perkristalizuojsmas iš heksano , gaunant 4 —/2— (1,3 — dimetil-2-imidazolidinilidensmino)-fenil/-morfoliną (lyd.temp. 133-134°C).

[0160] 6 Lentelėje pateikiami junginiai gaunami pagal 133 pa-vyzdžiuje aprašytą metodiką, reaguojant (VII) formulės aminofenilo junginiui ( A gramų B ml benzolo) su (VIII) formulės junginiu (C gramų D ml benzolo), esant S ml fosforo oksichlorido, F valandas 65-70°C temperatūroje.

[0161] (34) susijungimo reakcija vykdoma 70-75°C temperatūroje, (35) susijungimo reakcija vykdoma 60-65°C temperatūroje, (36) produktas išskiriamas fumarato formos, kuri perkristalizuojama iš izopropanolio-eterio mišinio (2:1), (37) susijungimo reakcija vykdoma 75-80°C temperatūroje, (38) produktas išskiriamas monofumara to formos, kuri perkristalizuojama iš metano-eterio mišinio (1:2), (39) produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mi^yinio (1:3), (40) susijungimo reakcija vykdoma 80-85°C temperatūroje, (41) produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per molžemį, išplaunant dichlormetanu, (42) susijungimo reakcija vykdoma 14 valandų 90-95°C temperatūroje. Produktas išvalomas chromatografinėje kolonė-lėje per molžemį, išplaunant dichlormetano-metanolio mišiniu (99:1), (43) produktas išskiriamas pusiaufumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:2).

[0162] 3 ml vandens mišinys tris valandas virinamas 130°C temperatūro-je ir aštuonias valandas 210°C temperatūroje, o po to disti-liuojamas. Gaunama 30 g 1-(2-oksietil)-2-imidazolidono riebalinio skysčio (virimo taškas 150-l60°C (0,2 mm Hg)), kuris sukietėjo (lyd.temp. 50-51°C),

[0163] 2,28 g 1- (2-oksietil)-2-imida zolidinono , 4,5 benzoinės rūgšties anhidrido, 2,4 g trietilamino, 0,1 g 4-dimetilaminopiridino ir 20 ml 1,2-dimetoksietano mišinys 8 valandas mai-šomas kambario temperatūroje. Į šį mišinį pridedama 15 ml natrio bikarbonato ir mišinys ekstrahuojamas 100 ml dichlormetano. Ekstraktas praplaunamas vandeniu, sūrymu, po to džio-vinamas ir filtruojamas, o tirpiklis pašalinamas. Produktas perkristalizuojamas iš etilacetato, gaunant 1-(2-benzoiloksi-etil)-imidazolidinoną (lyd.temp. 130-132°C).

[0164] 2,3 g l-(2-benzoiloksietil)-2-imida.zolidinono ir 2 g metil-4-toluolsulfonato mišinys 48 valandas virinamas 90-95°C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, apdirbamas 10 ml sotaus natrio bikrobonato tirpalo ir ekstrahuojamas atilacetatu (6x20 ml). Ekstraktas praplaunamas vandeniu, sūrymu, o po to išdžiovinamas ir filtruojamas. Tirpiklis pašalinamas , gaunant 2 g riebalinio skys-čio, kuris išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per sililca-gelį (80 g, 100-200 ak), išplaunant etilacetato-heksano mi-šiniu (1:1). Gaunamas 1-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imida-zolidinono riebalinio skysčio.

[0165] Pagal 133 pavyzdyje aprašytą metodiką 8,8 g l-(2-benzo-iloksietil)-3-metil-2-imidazolidono 30 ml "benzolo veikiama 5,2 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 20 ml benzolo, esant 3_>3 ml fosforo oksichlorido, 35 valandas 00-85°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris ištirpinamas 10 ml metanolio ir apdirbamas 1,8 g fumaro rūgšties. Tirpiklis išgarinamas,

[0166] o liekana praplaunama eteriu, po ±₀ ištirpinama vandenyje. Vandeninis tirpalas pašarminamas vand. natrio karbonato tirpalu iki pH 9-10 ir ekstrahuojamas eteriu. Gaunamas riebalinis skystis, kuris išvalomas chromatografinė je kolonėlėje per mol-žemį, išplaunant dichlormetanu. 0,8 g išvalyto produkto 10 ml metanolio apdirbama 0,23 g fumaro,rūgšties ir produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant 4-2-/2-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidazolidinilidenamino/

[0167] 10,4 g, 10,7 ml tetrametilkarbamido 80 ml sauso benzolo reaguoja su 10,2 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 100 ml sauso benzolo, esant 8,3 ml fosforo oksichlorido,30 minučių 65-70°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per 100 g neutralaus molžemio, išplaunant heksanu. Gaunamas riebalinis skystis ir 2,5 g šio tirpalo 10 ml metanolio apdirbama 1,3 ml, 57 %■ i jodovandenilio rūgšties. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio - eterio mišinio (2:3), gaunant 2-(2-morfolinofenil)-l,l,3 ,3,-tetrametilguanidino hidrojodidą, gelsvą kristalinę medžiagą

[0168] 6,57 g 3-etil-l ,1,3-tiokarbamido 70 ml benzolo veikiama 6 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo, eaant 4,71 ml fosforo oksichlorido, 45 valandas 65-70°C temperatūroje. Gaunamas l-etil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguanidinas (vir.temp. 140°C (0,2 mm Hg)).

[0169] 7,17 g 3-alil-l,1,3-trimetilkarbamido 50 ml benzolo veikiama 6 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo, esant 4,71 ml fosforo oksichlorido_t45 valandas 70°C temperatūroje. Gaunamas l-alil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetil-guanidinas (vir.temp. 148-150°C, (0,2 mm Hg)).

[0170] 7 g 3-n-butil-l,1,3-trimetilkarbamido 60 ml benzolo 18 valandų veikiama 7,2 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo, esant 4 ml fosforo oksichlorido 80-85°C temperatūroje. Gaunamas l-n-butil-2(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetilguanidinas (vir.temp. 162-163°C (0,7 mm Hg)).

[0171] 7,5 g 3-fenil-l,1,3-trimetilkarbamido 80 ml benzolo 45 valandas veikiama 6,46 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo, esant 4,06 ml fosforo oksichlorido 70°C tempetatū-ro je.

[0172] Gaunama s l-pentil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguanidinas (vir.temp. 98°C (1,5 mm Hg)).

[0173] 13 g 1-(2-oksietil)-2-imidazolidinono 125 ml sauso dimetilformamido 3 valandas veikiama 12 g 50 %■ natrio hidrido suspensijos parafine 10°C temperatūroje. Po to mišinys apdirbamas 35,5 g metilo jodido 1 valandą ir 18 valandų maišomas kambario temperatūroje. Gaunamas l-metil-3-(2-metoksietil)-2-imidazolidinonas (vir.temp. 110-114°C, (0,4 ramllg)).

[0174] 11,4 g l-metil-3-(2-metoksietil)-2-imidazolidinono 60 ml benzolo 30 valandų veikiama 8,9 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 80 ml benzolo, esant 7,? ml fosforo oksichlorido,80-85°C tem-peratūroje . Gaunamas riebalinis skystię, kurio dalis (1,8 g) ištirpinama 10 ml metanolio ir apdirbama 0,9 g fumaro rūgš-ties. Produktas perkristalizuojamas iš propan-2-olio, gaunant 4-j 2-/l-metil-3-(2-metoksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilJ morfolino monofumaratą (lyd.temp. 127-129°C).

[0175] 13 g l-metil-3-(2-oksietil)_~2-imidasolidinono 18 valan-dų veikiama 9,2 g acto rūgšties anhidrido 60 ml dichlormetano, esant 9 g trietilamino ir 0,1 g 4-dimetilaminopiridino kambario temperatūroje. Gaunamas l-metil-3-(2-acetok,3ietil)--2-imidazolidinono riebalinis skystis.

[0176] 13,4 g l-metil-3-(2-3_C9toksietil)-2-imidazolidinono 30ml benzolo veikiama 10,6 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 80 ml benzolo, esant 7 ml fosforo oksichlorido 30 valandų 80-85°C tem-

[0177] peratūroje. Gaunamas 4-<^:2-/l-metil-3-(2-acBtoksietil)-2-imida-i.

[0178] 2.7 g 4-į2-/l-metil-3-(2-acetoksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilJ-morfolino 10 ral dimetilformamido 1 valandą veikiama 0,4 g natrio hidroksido 10 ral vandens 10°C temperatū-roje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris ištirpinamas 10 ml metanolio ir apdirbamas 0,4 g fumaro rūgšties. Produktas perkristalizuojamas iš metonolio-eterio mišinio (1:2), gaunant 4-|2-/l-metil-3- (2-oksietil)-2-imida zolidinilide na mino/-fenilJ

[0179] 3.8 g 4-dimetilkarbamoilmorfolino 2 5 ml benzolo 40 va-landų veikiama 3,5 g 4-(2-aminofenil)-morfolino,esant 2,1 ml fosforo oksichlorido, 80-85°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš heksano; ' gaunant N,N-dimetil-N''"-(2-morfoolino-fenil)-morfoliną,-4-karboksamidiną (lyd.temp. 126-128 C).

[0180] 3,7 g 1-dimetilkarbamoilpiperidino 25 ml benzolo 35 valandas veikiama 3,5 g 4-(2-morfolinofenil)-morfolino, esant fosforo oksichloridui,80-85°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš petrolio eterio (vir.temp. 40-60°C), gaunant N jN-dimetil-II"''- (2-morfolinofenil)-piperidin-l-karboksa-midiną (lyd.temp. 88-90°C).

[0181] 1_<5 g 4-/2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-tiaimorfolino, gauto pagal 144 pavyzdyje aprašytą meto-diką, 20 ml metanolio 4 valandas veikiama 1,4 g natrio dimete-perjodato 4 ml vandens 10°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš 1,2-dimetoksietanheksano mišinio (1:1), gaunant 4-/2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-

[0182] 2,3 g izotiocianato rūgšties 2-morfolinofenilo esterio tirpalas apdirbamas 20 ml sotaus amoniako tirpalo etanolyje ir reakcijos mišinys 3 valandas maišomas kambario temperatū-roje. Gauta kieta medžiaga nufiltruojama, praplaunama etanoliu, išdžioviname ir gaunamas l-/2-(4-morfolino)-fenil/-tio-karbamidas (lyd.temp. 194-195°C).

[0183] 7,2 g l-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido tirpalas 30 ml sauso metanolio 2 valandas virinamas 4,2 g metilo jodido su grįžtamu šaldytuvu. Po to, tirpiklis pašalinamas pažemintame slėgyje, pridedama 15 ml sauso eterio ir nugrarndžius gaunamas 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodidas (lyd.temp. 151-152°C). 5 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido ir 2,4 g etilendiamino mišinys 50 ml sauso eta/ nolio 6 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis pašalinamas pažemintame slėgyje, gaunant riebalinį skystį, kuris ištirpinamas 50 ml dichlormetano, atšaldomas, pašarmi-namas 20 %-niu natrio hidr oksidu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, sūrymu,po to išdžiovinamas (natrio sulfatu), nufiltruojamas, o tirpiklis pašalinamas. Susidaro 4 g kietos medžiagos, kuri perkristelizuojama iš etilacetato, gaunant 4 -/2-(2-imidazalidinilidenamino)-fenil/-morfoliną (lyd.temp. 135-136°0).

[0184] 3 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, gauto pagal 166 pavyzdyje aprašytą metodiką, 2 ml N-metiletilendiamino ir 35 ml abs. etanolio mišinys 8 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunama kieta me-džiaga, kuri perkristelizuojama iš etilącetato_^ gaunant 4-/2-(l-metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfoliną

[0185] 7 Lentelėje pateikiami junginiai, gauti pagal 167 pavyzdyje aprašytą metodiką, virinant 0 gramų (XIII) formulės junginio, kur R^ ir R-^ yra vandenilis, H gramų N-pakeisto etilendiamino HgN (0112)2 NHR 1 ml sauso etanolio mišinį yl va-landų su grįžtamu šaldytuvu.

[0186] (32), (38), (39) ir (41) nuorodos yra tokios pačios, kaip ir ankstesnėse lentelėse.

[0187] (45) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio.( 46) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau A gavimo procese. (47) Produktas išskiriamas fumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-propan-2-olio mišinio (1:2). (48) Produktas perkristalizuojamas iš 1,2-dimetoksietano-petrolio eterio mišinio (1:4) (vir.t. 40-60°C). (49) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau B gavimo procese. (50) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau C gavimo procese. (51) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau D gavimo procese. (52) Produktas perkristalinamas iš etilacetato-heksano mišinio (1:2). (53) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau E gavimo procese. (54-) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau F gavimo procese. (55) (XV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau G gavimo procese. (56) Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per molžemį, išplaunant heksanu, dichlormetano-heksano miši-niu (1:1) ir po to dichlormetanu. (57) (XIV) junginio gavimas aprašomas žemiau H gavimo procese. (58) Produktas perkristalinamas iš etilacetato-heksano mišinio (1:1).

[0188] 100 ml vandene veikiama 5,7 ml tiofosgeno 0°C temperatūroje 30 minučių ir tris valandas kambario temperatūroje. Gaunamas 6-metil-2-morfolinofenilizotiocianato riebalinis skystis.

[0189] 60 ml 33 %• spiritinio amoniako tirpalo 5 valandas kambario temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš etilacetato-heksano mišinio (1:1), gaunant 6 g l-(6-metil-2-morfolino-fenil)-tiokarbamido, gelsvos spalvos, kietos medžiagos (lyd. temp. 199°C). 9 g 1-(6-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamido ir 2,5 ml metilo jodido mišinys 100 ml sauso acetono 2,5 valandos virinamas su grįžtamu šaldytuvu 90-95°C temperatūroje. Gaunamas 2-metil-l-(6-metil-2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodidas.

[0190] 7,5 g W,K-bis-(2-metoksietil)-benzol-l,2-diamino tirpalas 10 ml dioksano supilamas į 4 ml tiofosgeno ir 60 ml vandens mišinį, atšaldytą iki 0°C. Mišinys pašildomas iki kambario temperatūros ir 4 valandas maišomas. Į jį pridedama 50 ml ledinio vandens ir mišinys ekstraguojamas eteriu (3x20 ml), Ekstraktas praplaunamas 50 ml vandens ir 50 ml sūrymo, džiovi-namas, garinamas, gaunant liekaną, kuri sausai išgarinama vakuume 45°C temperatūroje (100 mm 4 g). Gaunamas izoeianato rūgšties 2-/bis-(2-metoksietil)-amino/-fenilo esterio riebalinis skystis. 40 ml sotaus amoniako tirpalo etanolyje per 40 minučių pridedama į 7,5 g 2-/bis-(2-metoksietil)-amino/-fenilizotio-cianato ir 10 ml etanolio mišinį, atšaldytą iki 10°C. Mišinys 8 valandas maišomas 0°C temperatūroje, o po to 16 valandų "be saldymo. Tirpiklis nugarinamas, liekana išvaloma chromą togra-fiškai per silicio dioksidą, išplaunant etilącetatoheksano mi-šiniu (1:4), po to etilecetoto-heksano mišiniu (1:1) ir heksanu. Gaunamas l-^2-/bis-(2-metoksietil)-amino/-fenil -tiokar-bamidas (lyd.temp. 113-119°C). 5 g l-2-/bis-(2-metoksietil)-amino/fenil-tiokarbamido, 1,4 ml metilojodido ir 25 ml acetono mišinys dvi valandas virinamas 40°C temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, gaunant liekaną, kuri sutrinama su eteriu, gaunant 2-metil-l-[2-/bis-(2-metoksietil)-amino/-fenilJ-tiopseudokarbamidą (lyd .temp. 111-112°G).

[0191] 14,6 g 2-tistmorfolinoanilino tirpalas 10 ml dioksano per 15 minučių sudedamas į 8,77 ml tiofosgeno ir 120 ml vandens mišinį, atšaldytą iki 0°C. Mišinys maišomas ir pašildomas iki kambario temperatūros. Po to mišinys 4 valandas maišomas ir supilamas į 200 ml ledinio vandens. Mišinys ekstrahuojamas eteriu (2x100 ml), ekstraktas praplaunamas 50 ml vandens, po to 100 ml sūrymo. Tirpiklis nugarinamas ir gaunama liekana, kuri 2 valandas sausai garinama vakuume (100 mm Hg) 40-45°C temperatūroje. Gaunamas 2-tiamorfolinofenilizotiocianatas (lyd.temp. 55-56°C).

[0192] 100 ml 25 % ' vand. amoniako tirpalas supilamas į 14 g 2-tiamorfolinofenilizotiocianato ir 40 ml etanolio mišinį

[0193] 10°C temperatūroje. Mišinys 24 valandas maišomas 30°C tempe-ratūroje, po to atšaldomas iki 10°C, filtruojamas, praplaunamas 100 ml vandens ir išdžiovinamas, gaunant 1-(2-tiamorfolino-fenil)-tiokarbamidą (lyd.temp. 170-171°C).

[0194] 12,6 g l-(2-tiamorfolinofenil)-karbamido, 7,1 g metilo jodido ir 60 ml acetono mišinys 2,5 valandas virinamas 90-95°C temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas, liekana išdžiovina-ma vakuume (5 mm Hg), gaunant 2-metil-l-(2-tisl-morfolinofenil)--2-tiopseudokarbamido hidrojodidą (lyd.temp. 176-177°C).

[0195] 10 ml benzoilizotiocianato per 30 minučių sudedama į 10,6 g 2-(1-pirolidinil)-anilino ir 30 ml dichlormetano miši-nį. Po to gautas mišinys 4 valandas maišomas 30°C temperatū-roje. Tirpiklis nugarinamas, liekaną ..Ldžiovinamivakuume (5 mm lig) 30 minučių ir sutrinama su eteriu, filtruojama, praplaunama eteriu ir išdžiovinama, gaunant 3-benzoil-l-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamidą (lyd.temp. 172-175°C).

[0196] 18,1 g 3-benzoil-l-/2-(l-pirolidinili)-fenil/-tiokarbamido, 5 g natrio hidroksido ir 50 ml vandens mišinys 4 valandas virinamas 90-95°C temperatūroje. Po to pridedama ledo ir 50 ^f_/c-nės druskos rūgšties. Mišinys filtruojamas, o filtratas apdirbamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu iki pH 8, .Tirpalas filtruojamas, praplaunamas vandeniu ir džiovinamas, gaunant l-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamidą (lyd.temp. 185-1Q6°C).

[0197] 1₂,₂ g 1-/2-(1-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamido, 100 ml acetono ir 20 ml metanolio mišinys virinamas 90-95°C tempera-tūroje. Į mišinį pridedama 8,36 g metilo jodido ir mišinys 3 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis nugarinamas vakuume .(5 mm Hg), gaunant 2-metil-l-/2-(Vpirolidinil)-fenil/-2-tiopseudokarbamidą (lyd.temp. 139-141°C).

[0198] 20 g 5-metil-2-morfolinoanilino veikiama 80 ml dioksano ir 200 ml vandens 2 valandas 0°C temperatūroje. Gaunamas 5--metil-2-morfolinofenilizotiocianatas (lyd.temp. 91-92°C). 15 g 5-metil-2-morfolinofenilizotiocianato veikiama 33-/o-niu amoniako tirpalu etanolyje kambario temperatūroje, gaunant gelsvą medžiagą (lyd.temp. 181-102°C). 14 g l-(5-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, 7,9 g metilo jodido 50 ml metanolio mišinys dvi valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant 2-metil-l-(5-metil-2-morfoli-nofenil)-2-tiopseudokarbamido jodidą, gelsvą kietą medžiagą

[0199] 9,1 g 2-metil-l-(2-aminofenil)-pirolidino, 9,2 g benzoilizotiocianato (7,7 ml) ir 100 ml dichlormetano mišinys 8 valandas maišomas kambario temperatūroje ir paliekamas per nak-tį. Tirpiklis pašalinamas, o produktas sutrinamas su eteriu. Gaunama s l-benzoil-3-/2-(2-metil-l-pirolidinil)-f enil/-tio-karbamidas (lyd.temp. 105-106°C).

[0200] 9 g l-benzoil-3-/2-(2-metil-l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamido, 1 g natrio hidroksido rutuliukų ir 10 ml vandens mišinys 48 valandos virinamas 90-95°C temperatūroje. Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per silikagelį, išplaunant etilacetatu-heksanu (1:1), gaunant 1-/2-(2-metil--1-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamidą (lyd.temp. 145-148°C).

[0201] 3,4 g l-/2-metil-l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamido ir 2,1 g metilo jodido mišinys 60 ml acetono 3 valandas virinamas 90-95°C temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, gaunant 3,7 g 2-metil-l-(2-meti1 -"I -pirolidinil)-f enil-2-t iopseud o karbamido hidrojodido, klampaus riebalinio skysčio.

[0202] 17,6 g 2-piperidinoanilino 100 ml dioksano tirpalas per 25 minutes supilama si i10,2 ml tiofosgeno ir 200 ml vandens mi-šinį, atšaldytą iki 0°C. Mišinys pašildomas iki kambario tem-peratūros ir 4 valandas maišomas. Į mišinį pridedama 200 g ledo ir 200 ml vandens ir mišinys ekstrahuojamas eteriu (6x50 ml). Ekstraktai sujungiami, praplaunami 100 ml vandens ir 100 ml sūrymo, po to nugarinami, gaunant liekaną, kuri iš-valoma chromątografiškai per silicio dioksidą, išplaunant heksanu. Gaunama izotiociano rūgšties 2-piperidinofenil • esterio riebalinis skystis.

[0203] Į 12 g izotiociano rūgšties 2-piperidinofenil esterio ir 25 ml etanolio mišinį, atšaldytą iki 10°C pridedama 60 ml 25 '_/^-nio vand .amoniako tirpalo. Mišinys 24 valandas maišomas 30°C temperatūroje, o po to atšaldomas iki 10°C, filtruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Gaunamas l-(2--piperidinofenil)-tio karbamidas.

[0204] 10,1 g l-(2-piperidinofenil)-tiokarbamido, 5_»35 g metilo jodido ir 50 ml metanolio dvi valandas virinama, esant 50-55°c,

[0205] Tirpiklis nugarinamas, o liekana išdžiovinama vakuume (5 mm Hg), gaunant 2-metil-l- (2-piperidinof enil )-2-tiopseudokarbami-dą (lyd.temp. 160-162°C).

[0206] 6,4 g 6-metil-2-piperidinoanilino 30 minučių _"veikiama 20ml dioksano, 65 ml vandens ir 5_»7 g tiofosgeno 0°C temperatūroje ir 2 valandas kambario temperatūroje. Gaunamas isotiociano rūgšties 6-metil-2-piperidinofenil esterio riebalinis skystis.

[0207] 65 ml 25 %-nio vand. amoniako tirpalu 20 ml etanolio 8 valandas kambario temperatūroje, gaunama l-(6-metil-2-piperidinofenil)-tiokarbamido gelsvos kietos medžiagos (lyd.temp. 197-198°C). 7 g 1-(6-metil-2-piperidinofenil)-tiokarbamido ir 4,8 g metilo jodido 100 ml sauso metanolio mišinys tris valandas virinamas ₃u grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-l-(6-metil-2-piperidinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodidss, gelsvos spalvos kieta medžiaga (lyd.temp. 204-205°C).

[0208] 3,8 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido, (gauto pagal 165 pavyzdyje aprašytą metodiką), 2,2 g 2-metiletilendiamino ir 45 ml etanolio mišinys 8 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant kietą medžiagą, kuri perkristalizuojama iš etilacetato. Gaunamas 4-/2-(4-metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas (lyd.temp. 173-174°C).

[0209] 7,6 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido (gauto pagal 166 pavyzdyje aprašytą metodiką), 5,3 g 1,2-dimetiletilendiamino ir 90 tnl etanolio mišinys 70 valandų virinamas su grįžt_amu šaldytuvu, gaunant kietą medžiagą, kuri perkristalizuojama iš etilacetato. Gaunamas 4-/2-(4,5-dimetil--2-imida zolidinilidenamino )-fen±l/-morfolina s (lyd.temp. 142-143°C).

[0210] Etileno oksidas, gautas iš 36 g 2-chloretanolio ir 20 g kalio hidroksido rutuliukų 60 ml metanolio veikiamas 22,6 g 1,2-dimetiletilendiamino 50 ml metanolio - 15°C temperatūro-je. Gaunamas N-(2-oksietil)-l,2-dimetiletilendiamino "bespal-vio skystis (vir.temp. 89-91°C, 1 mm Hg).

[0211] 12,5 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbarni-do ir 8 g K-(2-oksietil)-l, 2-dimetiletilendiamino 150 ml sauso etanolio mišinys šešias dienas 90-95°C temperatūroje virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant tamsiai rudos spalvos riebalinį skystį, kuris išvalomas chromatografiškai per 250g neutralaus molžemio, išplaunant dichlormetano-heksano miši-niu (1:9). Produktas perkristalizuojamas iš heksano . Gaunama.; 4-Į 2-/4,5-dimetil-l-(2-oksietil)-2-imidasolidinilidenami-no/-fenilj-morfolino bespalvė kieta medžiaga (lyd.temp. 108-₁09°c).

[0212] 3,3 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, gauto pagal 166 pevyzdyje aprašytą metodiką,

[0213] ₃,₉₅ g I'I^-izopropil-2-metil-l ,2-propandiamino ir ₄₅ ml etanolio mišinys 20 valandas virinamos su grįžtamu šaldytuvu, gaunant riebalinį skystį, kuris išvalomas chromatografičkai per neutralų molžemį, išplaunant dichlormetanu. 1,5 g gauto riebalinio skysčio ištirpinama 10 ml metanolio i,r pridedama 0,5g fumaro rūgšties. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio eterio mišinio (1:3). Gaunamas 4-/2-(l-izopropil-4_»4-dimetil--2-imidasolidinilidenamino)-fenil/-morfolino monofumara tas (lyd.temp. 206-208°C).

[0214] 3,8 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido, gauto pagal 166 pavyzdyje aprašytą metodiką, 2,6 g 3-metilami-nopropilamino ir 40 ml abs. etanolio mišinys 6 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Kieta medžiaga perkristalizuojama iš eterio, gaunant 4-/2-(l-metil-perhidropirimidin-2-ili-denamino)-fenil/-morfoliną (lyd.temp. 13B-139°C).

[0215] 7,6 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbami-do hidrojodido ir 5.3 g 1,4-diaminobutano 150 ml etanolio mi-šinys 60 valandų virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant bal-tą kietą medžiagą (lyd.temp. 135°C), kuri perkristalizuojama iš etilacetato. 2,7 g kietos medžiagos ištirpinama 200 ml metanolio ir apdirbama fumaro rūgštimi. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:1). Gaunamas 2-(2-morfolinofenilemino)-l,3-diazocikloheptano fumarates (lyd. ternp. 220-222°C).

[0216] 1 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, 1 ml 33 %■ dimetilamino tirpalo 2 ml etanolio mišinys 43 dienas laikomas aplinkos temperatūroje. Po to mi-šinys atšaldomas ledo vonioje. Gauta kieta medžiaga filtruojama, apdirbama 5 ml prask. vandeninio natrio hidroksido tirpalo, o gautas mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu (2x50ml). Ekstraktas praplaunamas sūrymu, išdžiovinamas, o tirpiklis nugarinamas. Liekana perkristaliauojama iš heksano. Gaunamas 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas.

[0217] 5,3 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 25 ml dichlormetano tir_^palas apdirbamas 3,2 g izotiociano rūgšties metilo esterio ir mišinys 36 valandas maišomas kambario temperatūroje. Produktas perkristalizuo jamas iš metilecetato - heksano (4:1), gaunant 1-(2-morfolinofenil)-3-metiltiokarbomidą (lyd.temp. 115-116°C). 5 g 1-(2-morfolinofenil)-3-metilkarbamido ir 2,8 g metilo jodido 30 ml acetono 4 valandas virinama su grįžtamų šal-dytuvu. Produktas per kristalizuojamas iš metanolio -eteriu mišinio (1:3), gaunant 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil--2-tiopseudokarbamido hidrojodidą (lyd.temp. 163-164°C).

[0218] 3,9 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudo-karbamido ir 40 ml 33 %■ metilamino 40 ml abs. metanolio tirpalas28 valandas virinamas50-55°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iŠ heksano, gaunant l,3-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 137-133°C).

[0219] 3,9 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudo-karbamido hidrojodido(gauto pagal 210 pavyzdyje aprašytą me-todiką) ir 25 ml 33 %• dimetilamino tirpalo etanolyje mi-šinys 25 dienas laikomas aplinkos temperatūroje. Tirpiklis pa-šalinamas, o liekana išvaloma chromatografiškai per molžemį, išplaunant metanolio-dichlormetano mišiniu (1:49). Gauta kieta medžiaga ištirpinama metanolyje ir apdirbama fumaro rūgš-timi. Produktas per kristalizuojamas iš metanolio-eterio miši-nio (1:2), gaunant 1,3,3-trimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidino monofumaratą (lyd.temp. 192-194°C).

[0220] 3,3 g 2-morfolinofenilizotiocianato veikiama 12,13 g etilamino, gauto iš etilamino hidrochlorido,ir natrio metila-tu (gautu iš 3,5 g natrio ir 100 ml metanolio). Produktas perkristalizuojamas iš etilacetato-heksano mišinio (1:1), gaunant l-etil-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamidą (lyd.temp. 118-120°C).

[0221] 3,2 g l-etil-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido ir 2 g metilo jodido 25 ml acetono mišinys 4 valandas virinamas ₃U grįžtamu šaldytuvu. Produktas per kr istalizuo jamas iš acetono, gaunant 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarba-mido hidrojodidą, gelsvą kietą medžiagą (lyd.temp. 170-172°C).

[0222] 6 g 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokar-bamido ir 250 ml 33 %* metilamino tirpalo obs. etanolyje mišinys 24 valandas virinamas 45°C temperatūroje, o po to paliekamos 14 dienų kambario temperatūroje. Produktas perkristalizuo jamas iš heksano, gaunant l-etil-2-(2-morfolinofe-nil)-3-metilguanidiną, bespalvę kietą medžiagą (lyd.temp.118-119 °C).

[0223] 23 g natrio pridedama į 300 ml etanolio, o gaunamas natrio etilato tirpalas veikiamas etilamino hidrochloridu. Gautas etilamino tirpalas 30 dienų maišomas kambario temperatū-roje su 6 g 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudo-karbamido hidrojodido (gauto pagal 212 pavyzdyje aprašytą me-todiką). Produktas perkristelizuojamas iš heksano, gaunant 1,3-dietil-2-(2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 101-102°C).

[0224] v

[0225] fenilj-morfolino (gauto pagal 175 pavyzdyje aprašytą metodi-ką) 20 ml dichlormetano veikiama 0,86 g acto anhidrido. Produktas perkristalizuo jamas iš heksano gaunant 4-^2-/l-(2-o cetiloksietil) -2-imida zolidinilidenamino-f enilj -morf oliną

[0226] 2,9 g 4 -|2-/l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino)-f enilj-morf olino (gauto pagal 175 pavyzdyje aprašytą metodiką) 60 ml dichlormetano veikiama 2,4 g benzoinės rūgšties anhič-rido, esant 2 ml sauso trietilamino, ir 50 mg 4-dimetilaminopiridino. Gaunamas riebalinis skystis, kuris išvalomas chro-matografiškai per molžemį, išplaunant dichlormetanu. Produk-

[0227] tas perkristalizuojamas iš etilacetato-hekssno mišinio (1:1), gaunant 4-^2-/1-(2-"benzoiloksietil)-2-imidazolidinilidenami.no/- fenilj-morfoliną (lyd.temp. 92-94°C).

[0228] 5,8 g 4- (2-aminof enil )-morf olino tirpalas 60 ml dichlormetano apdirbamas 5 g izotiociano rūgšties n-butilo esterio ir mišinys 4 dienas maišomas. Gaunamas l-(n-butil)-3-(2-morfo-linofenil)-tiokarbamidas, gelsvas kietas produktas (lyd.temp. 105°C), 5,8 g l-(n-butil)-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido ir 3_»1 g metilo jodido 25 ml acetono mišinys 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-3- (n-butil)-l- (2-mor-folinofenil)-2-tiopseudokarbamidas, bespalvė kieta medžiaga (lyd.temp. 154-156°C). 4 g 2-metil-3-(n-butil)-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudo-karbamido hidrojodido ir 200 ml 33 %-nio metilamino tirpalo abs. etanolyje mišinys 24 valandas virinamas 45°C temperatū-roje, o po to 21 dieną paliekamas kambario temperatūroje. Gaunamas 1-(n-butil)-2- (2-morfolinofenil)-3-metilguanidino riebalinis skystis, kuris ištirpinamas 25 ml metanolyje ir apdirbamas 0,7 g f umaro rūgšties. Gaunama kieta medžiaga, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant 2-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidino monofumara-tą (lyd.temp. 170-172°C).

[0229] 7,5 g 2-metil-l-(2-piperidino)-fenil/-2-tiopseudokarba-mido hidrojodido, gauto pagal G gavimo procesą, 2 ml 2-metoksi-

[0230] etilamino ir 40 ml etanolio mišinys 20 dienų maišomas aplinkos temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, gaunant liekaną, kuri ištirpinama metanolyje ir apdirbama f umaro rūgštimi. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant l-(2-metoksietil)-2-(2-piperidinofenil)-guanidino pusiau., f uma ra tą (lyd.temp. 218-220°).

[0231] 1.7 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido (gauto pagal 166 pavyzdyje aprašytą metodiką), 1,8 g 2-metiltioetilamino ir 2 5 ml etanolio mišinys 22 valandas virinamas 90-95°C temperatūroje. Produktas per kristalizuojamas iš heksano, gaunant 1-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolino-fenil)-guanidiną (lyd.temp. 115-116°C).

[0232] 7,6 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbami-do hidrojodido, 2 ml 2-metoksietilamino ir 45 ml etanolio mi-šinys 14 dienų maišomas kambario temperatūroje. Gaunamas 1-(2-metoksietil)-2-(2-morfolinofenil)-gua nidinas (lyd .temp. 136-138°C), kuris paverčiamas fumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2) (lyd.temp. 136-13S°C).

[0233] 7_.8 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudo-karbamido hidrojodido (gauto pagal 210 pavyzdyje aprašytą me-todiką), 1,3 g n-propilamino ir 50 ml etanolio mišinys 45 dienas maišomas kambario temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris išvalomas chromatografiškai per neutralų mol-

[0234] žemį, išplaunant metanolio-dichlormeta no mišiniu (1:99). Gautas riebalinis skystis ištirpinamas metanolyje ir apdirbamas fumaro rūgštimi. Produktas per kr ista lizuo jamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant 1-(n-propil)-(2-morfolinofenil)--3-metilguanidino monofumaratą (lyd.temp. 187-183°C).

[0235] 3,9 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudo-karbemido hidrojodido, (gauto pagal 210 pavyzdyje aprašytą me-todiką), 0,82 g 2-metoksimetilamino ir 25 ml etanolio mišinys 3 mėnesius laikomas aplinkos temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris ištirpinamas metanolyje ir apdirbamas fumaro rūgštimi. Produktas perkr istalizuo jama3 iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant l-metil-2-(2-morfolinofenil)-3-(2-metoksietil)-guanidiną (lyd.temp. 158-l60°C).

[0236] 7,86 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-3-tiop₃eu-dokarbamido jodido, (gauto pagal 210 pavyzdyje aprašytą me-todiką), 2,9 g ciklopentilamino, 6,36 g bevandenio natrio karbonato ir 100 ml etanolio mišinys virinamas aukšto slėgio inde iš nerūdijančio plieno virš tepalų vonios 24 valandas 110°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas, filtruojamas, pašalinama dalis tirpiklio. Liekana išpilama į ledą ir gautas mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas išdžio-vinamas, filtruojamas, tirpiklis pašalinamas, o gauta liekana apdirbama fumaro rūgštimi. Produktas per kristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant l-ciklopentil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidino monofumaratą (lyd.temp. 220°C).

[0237] 3,9 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudo-karbamido hidrojodido, (gauto pagal 210 pavyzdyje aprašytą me-todiką), 1 ml pirolidino ir 40 ml etanolio mišinys 2 savaites virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas riebalinis skystis išvalomas chromątografiškai per neutralų molžemį, išplaunant dichlormetano-heksano mišiniu (1:1), o po to metanolio-dichlormetano mišiniu (1:9). Gaunamas N-metil-N^-(2-morfolipo-fenil)-pirolidinr-l-karboksamidinas, kuris paverčiamas , > fumaratu ir perkristalizuojamas iš propan-2-olio (lyd.temp. 168-171°C).

[0238] 10 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-etil-2-tiopseudo-karbamido hidrojodido, (gauto pagal 212 pavyzdyje aprašytą me-todiką), 2,7 g n-butilamino ir 75 ml tret-butanolio mišinys 172 valandas virinamas 90-95°C temperatūroje. Gaunamas l-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-etilguanidinas, kuris paverčia-mas .. fumaratu ir perkristalizuojemas iš metanolio-eterio mišinio (1:2) (lyd.temp. 159-l60°C).

[0239] 2,3 g 5-chlor-2-morfolinoanilino veikiama 1,5 g izotiociano rūgšties n-butilo esterio 20 ml etanolio 60 dienų kambario temperatūroje. Gaunamas l-(n-butil)-3-(5-chlor-2-morfo-linofenil)-tiokarbamidas (lyd.temp. 150-152°C).

[0240] 2,6 g l-(n-butil)-3-(5-chlor-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, 1,4 g metilo jodido ir 20 ml acetono mišinys 3 valan-

[0241] daa virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-l-(5-chlor-2-morfolinofenil)-3-(n-butil)-2-tiokarbamido hidrojodidas (lyd.temp. X30-132°C).

[0242] 3,4 g 2-metil-l-(5-chlor-2-morfolinofenil)-3-(n-butil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido ir 10 ml 33 %,_-nio metilamino tirpalo etanolyje mišinys 8 mėnesius laikomas aplinkos tem-peratūroje hermetiniame konteineryje. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 1,3-dimetil-2-(5-chlor-2-morfoli-nofenil)-guanidiną (lyd.temp. 145-146°0). Šioje reakcijoje butilamino ir metiltiogrupės pradinėje medžiagoje pakeičia-mos metilaminogrupe.

[0243] 10 g l-(2-aminofenil)-pirolidino veikiama 6,3 g izotiociano rūgšties metilo esterio 45 ml dichlormetano 4 dienas kambario temperatūroje. Gaunamas l-metil-3-(l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamidas (lyd.temp. 125-126°C).

[0244] 18,5 g 2-metil-3-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamido, 12,3 g metilo jodido ir 100 ml acetono mišinys 2,5 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant 2-metil-l-/2-(1-pirolidinil )-fenil/-3-metil-2-tippseudokarbamido hidrojo-didą (lyd.temp. 161-162°C).

[0245] 14,7 g 2-metil-l-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-3-metil-2-tiopseudokarbamido, 4,45 g alilamino ir 65 ml etanolio miši-nys 50 dienų laikomas aplinkos temperatūroje, o po to 20 va-landų virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas r,ifci>alinis skystis apdirbamas fumaro rūgštimi. Produktas perkristalizuo-

[0246] jamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant l-alil-2-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-3-metilguanidino monofumaratą (lyd. temp. 162-163°C).

[0247] 5_;7 g 4-(2-amino-4-metilfenil)-morfolino 30 ml dichlor-inetano tirpalas apdirbamas 2,8 g metilizotiocienato ir reakcijos mišinys 6 dienas laikomas kambario temperatūroje, gaunant l-metil-3-(5-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamidą, bes-palvę kietą medžiagą (lyd.temp. 107°C).

[0248] 6,4 g l-metil-3-(5-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamido ir 3,3 g metilo jodido 60 ml acetono mišinys 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiokarbamido hidrojodidas, gelsva kieta medžiaga (lyd.temp. 160-161°C). 6 g 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiokarbamido hidrojodido ir 250 ml 33 %-nio metilamino tirpalo abs. metanolyje mišinys 21 dieną laikomas kambario tempe-ratūroje. Gaunamas 1,3-dimetil-2-( 5-metil-2-morf olinof enil)-guanidino riebalinis skystis. Pastarasis ištirpinamas 60 ml metanolio ir apdirbamas 1,7 g fumaro rūgšties. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant 1,2 g l,3-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)-guanidino fumarato, bespalvės kietos medžiagos (lyd.temp. 201-202°C).

[0249] 8,4 g 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokarbamido hidrojodido (gauto pagal 227 pavyzdyje aprašytą metodiką), 6,8 ml N-(2-oksietil)-etilendiamino ir 80 ml etanolio mišinys 30 valandų virinamas su grįžtamu šal-dytuvu, gaunant riebalinį skystį, kuria apdirbamas fumaro rūgš-timi metanolyje. Gaunamas 4- '2-/1- (2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-4-metilfenilj-morfolino seskvifumaratas (lyd. temp. 135-136°C).

[0250] 4 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudo-karbamido, (gauta pagal 210 pavyzdyje aprašytą metodiką iš hidrojodido), 1,7 g kalio hidroksido, 2,1 g n-pentilamino,

[0251] 5,3 g švino acetato trihidrato ir 20 ml etanolio mišinys 40 minučių virinamas 90-95°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis ekstrahuojamas heksanu, gaunant l-metil-2-(2-morfoli-nofenil)-3-(n-pentil)-guanidiną, kuris paverčiamas jo fumaro druska ir perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:3) (lyd.temp. 148-149°C).

[0252] 12,2 g 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokarbamido, (gauto pagal 227 pavyzdyje aprašytą me-todiką), 2,4 g n-butilamino ir 80 ml etanolio mišinys 4 mė-nesius laikomas aplinkos temperatūroje. Po to pridedama 9 g avino acetato trihidrato ir mišinys virinamas 1 valandą su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas l-(n-butil)-2-(5-metil-2-morf0-linofenil)-3-metilguanidinas, kuris paverčiamas monofumaratu ir perkristalizuo jamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2)

[0253] 8,75 g 6-metil-2-morfolinoanilino veikiama 4,7 g metil-izotiocianato 50 ml dichlormetano 4 dienas kambario temperatū-

[0254] Ga unama s U-m et il -N (6 -rn et il -2 -mor f o li no f e ni 1) -t io ka r-bamidas (lyd.temp. 182-183°C).

[0255] 11,5 g N-metil-N"1"-(6-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, 6,75 g metilo jodido ir 100 ml acetono 2,5 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-l-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokorbamido hidrojodida s (lyd.temp. 187-188°C).

[0256] 17,8 g 2-metil-l-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiokarbamido hidrojodido, 6,4 g n-butilamino ir 60 ml etanolio mišinys 60 dienų laikomas aplinkos temperatūroje. Į šį mišinį pridedama 2,2 g kalio hidroksido, o po to 7,6 g Švino acetato trihidreto ir mišinys 5 valandas virinamas su grįž-tamu šaldytuvu. Gaunamas produktas paverčiamas l-(n-butil)-2-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metilguanidino fumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio-eterio (1:2) (lyd.temp. 203-204°C).

[0257] 4 g II-(2-morfolinofenil) izotiocia na to 10 ml etanolio veikiama 15 ml 33 %• dimetilamino tirpalo etanolyje 4 valandas 15°C temperatūroje. Gaunamas 1,l-dimetil-3-(2-morfoli-nofenil)-tiokarbamidas (lyd.temp. 150-152°C).

[0258] 7,5 g 1,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido, 1,7 ml metilo jodido ir acetono mišinys 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-l-(2-morfolinofenil)

[0259] 2 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3 ,3-dimetil-2-tiopseudokar-bamido hidrojodido, 10 ml sotaus amoniako tirpalo etanolyje

[0260] ir 10 ml piridino mišinys 19 valandų virinamas 90-95°C tempe-ratūroje aukšto slėgio inde iš nerūdijančio plieno. Piridinas nugarinamas pažemintame slėgyje, o liekana suspenduojama vandenyje. Tirpalas filtruojamas, praplaunamas vandeniu, džiovi-namas ir perkristalizuo jamas iš heksano. Gaunamas 1,1-dimetil-2-(morfolinofenil)-guanidinas (lyd.temp. 142-143°C).

[0261] 3,3 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseiulokarbami-do hidrojodido, 5 ml 33 %■ ₁ etanolinio dimetilamino tirpalo ir 25 ml piridino 6 valandas virinama 80°C temperatūroje. Piridinas nugarinamas pažemintame slėgyje, o liekana apdirbama ledo ir vandens mišiniu. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidiną

[0262] 3,8 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, 5 ml 33 %■ etanolinio dimetilamino tirpalo ir 25 ml trietilamino mišinys 8 valandas virinamas 80°C tempera-tūroje. Trietilaminas nugarinamas pažemintame slėgyje, o liekana apdirbama ledo ir vandens mišiniu. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 1,1-dimetil-2-(2-morfolinofe-nil)-guanidiną (lyd.temp. 141-143°C) .

[0263] Pateikiami 8 lentelėje (1) formulės junginiai gaunami, virinant Ag (XVI) formulės tiokarbamido, kur yra metilas, ₀ %5 _~ van<^en:i-l-io a"tomas» Bg kalio hidroksido, Cg amino H^URg» Dg švino acetato trihidrato ir E ml etanolio mišinį

[0264] P valandų 90-95°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris ištirpinamas metanolyje ir apdirbamas fumaro rūgštimi (1) formulės junginio monofumoratui gauti. Lentelėje pateikia-mos lydymosi temperatūrų reikšmės,o tirpiklis, iš kurio perkristalizuojama druska, pateiktas nuorodose.

[0265] 6 g 4-(2-amino-4-fluorfenil)-morfolino 2,6 g izociano rūgš-ties metilo esterio 50 ml dichlormetano 25 dienas kambario temperatūroje. Susidaro l-metil-3-(5-fluor-2-morfolinofenil)-tiokarba midas. (61) Laisvas šarmas išvalomas chromątografiškai per ne-utralų molžemį, išplaunant dichlormetanu. (62) Pradinis tiokarbamido junginys gaunamas, veikiant 9,5 g 4-(2-amino-4-metiltiofenil)-morfolino 3,1 g metilizo-tiocianato 100 ml dichlormetano 30 dienų kambario temperatū-roje. Susidaro l-metil-3-(5-metiltio-2-morfolinofenil)-tio-karbamidas (lyd.temp. 132-133°C). (63) Druska perkristelizuojama iš metanolio-eterio mi-šinio (1:2). (64) Druska perkristaiizuo jama iš propan-2-olio.

[0266] 12 g 2-morfolino-5-trifluormetilanilino veikiama 8,6 g tiofosgeno 30 ml dioksano ir 100 ml vandens 30 minučių 0°C temperatūroje, o po to 2 valandas kambario temperatūroje. Gaunama liekana, kuri ekstrahuojama dichlormetanu, gaunant izotiociano rūgšties 2-morfolino-5-trifluormetilfenilo esterį, geltonos spalvos riebalinį skystį. 12 g 2-morfolino-5-trifluormetilfenilizotiocianato 20 ml etanolio veikiama 50 ml 33 ^c/»- _-> etanolinio amoniako tirpalo 2 valandas kambario temperatūroje. Gaunamas 1-(2-morfolino-5-trif luormetilf enil )-tioka.rl)ainida s (lyd.temp. 196-197°^).

[0267] 6,1 g l-(2-morfolino-5-trifluormetilfenil)-tiokarbamido, 2,2 g kalio hidroksido, 5,6 ml 33 %■ etanolinio dimetilamino tirpalo, 7,5 g švino acetato trihidrato ir 40 ml etanolio mišinys 2 valandas virinamas 90-95°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš etilacetato, gaunant 1,1-dimetil-2-(2-morfolino-5-trifluormetilfenil)-guanidiną (lyd. temp. 132-135°C), kuris paverčiamas fumaratu ir perkristalizuojamas iš meta no li (j/eteri o mišinio (1:2) (lyd.temp. 228-230°C).

[0268] 2 g 5-ciano-2-morfolinoanilino veikiama 1,15 ml tiofosgeno 2 ml dioksano ir 25 ml vandens 30 minučių 0°C temperatū-roje, o po to 2 velandas kambario temperatūroje. Gaunamas li-kutis, kuris ekstrahuojamas dichlormetanu, gaunant izotiociano rūgšties 5-ciano-2-morfolinofenilo esterio riebalinį

[0269] 2,5 g 5-ciano-2-morfolinofenilizotiocianato 10 ml etanolio veikiama 1 ml 25 %-nio vand. amoniako tirpalo 3 valandas kambario temperatūroje. Gaunamas l-(5-ciano-2-morfolinofenil)-tiokarbamidas (lyd.temp. 193-194°C).

[0270] 5,2 g l-(5-cian-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, 8,3 g kalio karbonato, 15 ml 33 %-nio etanolinio dimetilamino tirpalo, 25 ml švino acetato trihidrato ir 25 ml etanolio mišinys 3 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio, gaunant 1,1-dimetil-2-(5-ciano-2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 223-225°C suskyl.).

[0271] 2,65 g l,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido, gauto pagal 232 pavyzdyje aprašytą metodiką, 1,6 ml n-propilamino, 3,8 g švino acetato trihidrato, 1,2 g kalio hidroksi-

[0272] do ir 25 ml etanolio mišinys 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Į mišinį papildomai pridedame 1,6 ml n-propilamino ir mišinys dar Q valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinio liekana ekstrahuojama eteriu. Ekstraktas apdirbamas medžio anglimi : ._' tampa bespalvis, po to filtruojamas, o tirpiklis pašalinamas, gaunant lipnią kietą medžiagą, kuri ištirpinama 10 ml metanolio ir abdirbama fumaro rūgštimi. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant 1,3-di-(n-propil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidino pusiaufumarotą (lyd.temp. 212-214°C).

[0273] 2,65 g 1,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil) tiokarbamido, gauto pagal 232 pavyzdyje aprašytą metodiką, 3 »Q Švino acetato trihidrato, 25 ml sotaus etanolinio amoniako tirpalo,

[0274] 1,12 g kalio hidroksido ir 20 ml etanolio mišinys 5 valandas virinamas aukšto slėgio inde iš nerūdijančio plieno. Reakcijos mišinys filtruojamas, praplaunamas etanoliu, gaunant kie-tą medžiagą. Praplovimo tirpalas supilamas į filtratą, o gautas tirpalas nugarinamas, sumažinant tūrį. Į tirpalą pridedama ledo, filtruojama,praplaunama vandeniu, išdžiovinama. Su-sidaręs kietas produktas per kristalizuojamas iš heksano. Gaunamas l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas (lyd.temp. 141-142°C).

[0275] K g (VII) formulės junginio (chlorido) veikiama Kg IIC-IJRp_jRg formulės junginio M ml meta-krezolio, virinant N valan-dų 90-95°C temperatūroje. Gauti junginiai pateikiami 9 lente-lėje .

[0276] (32), (38), (44) ir (45) nuorodos yra pateiktos aukščiau

[0277] (66) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:1). (67) Reakcija vykdoma 8 valandas 90-95°C temperatūroje,o po to 4 valandas 115-120°C temperatūroje.

[0278] (69) Reakcijos mišinys 9 valandas virinamas 90-95°C tem-peratūroje, o po to 21 valandą 120°C temperatūroje. (70) Gaunamas riebalinis skystis ekstrahuojamas verdan-čiu lieksanu, gaunant laisvą šarmą, kuris paverčiamas monofumaratu ir perkristalizuo jamas iš metanolio-eterio mišinio (1:3). (71) Gaunamas riebalinis skystis, kuris ekstrahuojamas heksanu, gaunant laisvą šarmą, kaip riebalinį skystį, kuris išvalomas chromą t ograf iškai per neutralų molžemį, išplaunant heksanu, dichlormetano-heksano mišiniu (1:1), dichlormetanu ir metanolio-dichlormetano mišiniu (1:99), gaunant šarmą, kuris perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (2:7).

[0279] 2,1 _£ 4-(2-aminofenil)-morfolino hidrochlorido ir 7 ml K_jl_'I-dimetilcionarnido virinama 12 valandų azoto atmosferoje 165-170°C temperatūroje. Rekcijos mišinys atšaldomas iki 10°C, ₀ iškritusios nuosėdos filtruojamos, praplaunamos eteriu ir maišomos su 40 % vand.natrio hidroksido tirpalu. Gautas mišinys ekstraguojamas dichlormetenu, ekstraktas praplaunamas sūrymu ir džiovinamas, o tirpiklis pašalinamas. Gaunama liekana, kuri perkristalizuojama iš heksano, gaunant 1,1-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidiną(lyd.temp. 144-145°C).

[0280] 2,7 g 4- (2-amino-4-metoksikarbonilfenil)-mor folino , 1 g H,N-dimetilcianamido ir 15 ml m-krezolio 10 valandų virinama 90-95°C temperatūroje. Pridedama ledo, o reakcijos mišinys pašarminamas 2N IICl iki pH 4 ir ekstraguojamas eteriu. Vandeninis sluoksnis atšaldomas, pašarminamas iki pH 8 kietu natrio bikarbonatu, o po to ekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas džiovinamas, tirpiklis pašalinamas, gaunant riebalinę lie-kaną, kuri išvaloma chromatografiškai per neutralų molžemį, išplaunant metanolio-dichlormetano mišiniu (1:99), Gaunamas 1 ,l-dimetil-2-(5-metoksikarbonil-2-morfolinofenil)-guanidinas (lyd.temp. 152-154°C).

[0281] 80 ml verdančio vandens ir pridedama 25,2 g kalio hidroksido 70 ml karšto vandens. Mišinys pakaitinamas iki 90°C ir pridedama 17,5 g švino aceto trihidrato alikvotinių dalių, 80 ml vandens ir mišinys 10 rainučių virinamas su grįžta-mu šaldytuvu, o po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Mišinys filtruojamas, o filtratas parūgštinamas acto rūgšti-mi iki pH 6. Po to filtruojama, praplaunama vandeniu, o susidariusi kieta medžiaga perkristalizuojame iš etilacetato. Gaunamas N-(2-morfolinofenil)-cianamidas (lyd.temp. 175-176°C).

[0282] su grįžtamu šaldytuvu 15 ml 33 %■ etanolinio dimetilamino tirpalo. Po to mišinys atšaldomas, o tirpiklis nugarinamas, gaunant litkaną, kuri suspenduojama 20 %■ vand. natrio hidroksido tirpale. Suspensija ekstrahuojama dichlorrnetanu (3x20 ml), ekstraktai praplaunami vandeniu, po to sūrymu, iš-džiovinami ir nugarinami. Susidaręs produktas per kristalizuojamas iš heksano, gaunant l,l-dimetil-2-(2_~morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 142-143°C).

[0283] Pagal 272 pavyzdyje aprašytą metodiką P gramų LT-(2-mor-folinofenil)-cianamido virinama T valandų su grįžtamu šaldy-tuvu su 0 g amino HMR_ęJlg ir R ml etanolio, gaunant 10 lente-lėje pateiktus junginius.

[0284] (32), (38), (44) ir (45) nuorodos yra pateiktos aukščiau. (72) Reagentu naudojama 20 ml 33 %• etanolinio metilamino tirpalo.

[0285] (74) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri per kristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (2:3). (75) Produktas per kristalizuojamas iš heksano-etiloceta-to mišinio (1:1). (76) Reakcija vykdoma kambario temperatūroje 2 valandas,o po to 20 minučių 90-95°C temperatūroje., (77) Produktas perkristalizuojamas iš etilacetato-heksano mišinio (3:7).(7G) Reakcija 4 valandas vykdoma kambario temperatūroje,o po to 4 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu.

8,5 g 4-(2-amino-4-chlorfenil)-morfolino veikiama 4, 6 ml tiofosgeno 25 ml dioksano ir 100 ml vandens 30 minučių 0°C temperatūroje ir tris valandas kambario temperatūroje. Gaunamas 5-chlor-2-morfolinofenilizotiocionatas, gelsvos spalvos kieta medžiaga (lyd.temp. 36-37°C). 10 g 5-chlor-2-morfolinofenilizotiocianato veikiama 60ml 33 %■ ' spiritinio amoniako tirpalo kambariotemperatūroje , gaunant l-(5-chlor-2-morfolinofenil)-tiokarbamidą, gelsvos spalvos kietą medžiagą (lyd.temp. 174-175°C).

[0286] 5,97 g l-(5-chlor-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, sus-penduoto 40 ml vandens, 12,6 g kalio hidroksido 35 ral vandens ir 8,75 g švino acetato trihidrato 40 ml vandens mišinys 15 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas N-(5-chlor-2-morfolinofenil)-cianamidas, baltos spalvos kieto medžiaga (lyd.temp. 305_^308°C).

[0287] Analogiškai, pagal 272 pavyzdyje aprašytą metodiką, 2,3g N-(5-chlor-2-morfolinofenil)-cianamido 10 ml etanolio ir 6 ml 33 %• etanolinio dimetilamino tirpalo virinama 4 valandas su grįžtamu šaldytuvu. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant l,l-dimetil-2-(5-chlor-2-morfolinofenil)-guani-diną (lyd.temp. 135-138°C), kuris paverčiamas fumaratu ir perkristalizuo jamas iš metanolio (lyd. temp. 223-225°C).

[0288] 6 g 5-fluor-2-morfolinoanilino ir 5,2 g tiofosgeno 20 ml diokaano ir 40 ml vandens mišinys 15 minučių maišomas 0°C tem-peratūroje ir 1 valandą kambario temperatūroje. Gaunama liekana, kuri ekstraguojama dichlormetanu, gaunant riebalinį skys-tį, kuris išvalomas chromatografiškai per silikagelį (100-

[0289] 200 ak) ,išsiplaunant etilacetato-heksano mišiniu (1:9). Gaunamas izotiociano rūgšties 5-fluor-2-morfolinofenilo esterio riebalinis skystis.

[0290] 30 ml 33 %■ etanolinio amoniako tirpalo 3 valandas kambario temperatūroje, gaunant baltos spalvos kietą medžiagą (lyd. temp. 195-196°C).

[0291] 5,1 g 1-(5-fluor-morfolinofenil)-tiokarbamido, suspen-duoto 36,5 ml vandens, 7,95 g švino acetato trihidrato 36 ml vandens ir 11,45 g kalio hidroksido 32 ml vandens mišinys 25 minutes virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas N-(5-fluor-2-morfolinofenil)-cianamidas, baltos spalvos medžiaga (lyd. temp. 168-170°C).

[0292] Pagal 286 pavyzdyje aprašytą metodiką 2,2 g H-(5-fluor-2-morfolinofenil)-cianamido 10 ml metanolio ir 6 ml 33 %-nio dimetilemino tirpalo etanolyje mišinys 20 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu_^ Produktas perkristalizuojarnas iš heksano, gaunant 1,l-dimetil-2-(5-fluor-2-morfolinofenil5-guanidi-ną (lyd.temp. 137-138°C), kuris paverčiamas fumaratu ir perkristalizuo jarnas iš metanolio (lyd.temp. 222-224°C).

[0293] 9,4 g 3-metil-2-morfolinoanilino veikiama 6 ml tiofosgeno 50 ml dioksano ir 200 ml vandens 30 minučių 0°C temperatū-roje ir 2 valandas kambario temperatūroje. Susidaro produktas, kuris ekstrahuojamas dichlormetanu, gaunant 3-metil-2-morfoli-

[0294] 8 g 3-metil-2-morfolinofenilizotiocianato 5 ml etanolio veikiama 60 ml sotaus amoniako tirpalu etanolyje 4 valandas kambario temperatūroje. Gaunamas 1-(3-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamidas (lyd.temp. 178-179°C). 6 g l-(3-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, suspenduo-to 40 ml vandens, 9 g švino acetato trihidrato 40 ml vandens, 13,5 g kalio hidroksido 3 5 ml vandens mišinys 1 valandą virinamas 90-95°G temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš etilacetato, gaunant N-(3-metil-2-morfolinofenil)_~cianamidą (lyd.temp. 137-138°C).

[0295] Analogiškai, pagal 286 pavyzdyje aprašytą metodiką, 2,5 g N-(3-metil-2-morfolinofenil)-cianamido 8 ml etanolio ir 3,5ml 33 %• etanolinio dimetilamino tirpalo 1 valandą virinama su grįžtamu šaldytuvu. Į reakcijos mišinį papildomai pridedama 3_>5 nl 33 %■ etanolinio dimetilamino tirpalo ir mišinys 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Susidaręs produktas per kristalizuojamas iš heksano, gaunant 1 ,l-dimetil-2-(3-metil-2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 100°C), kuris paverčiamas monofumaratu ir per kristalizuojamas iš metenolio-eterio mišinio (1:1) (lyd.temp. 180°C).

[0296] 4_»7 g 4-metoksi-2-morfolinoanilino veikiama 2,9 g tiofosgeno 25 ml dioksano ir 75 ml vandens 30 minučių 0°c t_em-peratūroje ir 3 valandas kambario temperatūroje. Gaunama liekana, kuri ekstrahuojama dichlormetanu. Susidaro 4-metoksi-

[0297] 30 ml sotaus amoniako tirpalo etanolyje 24 valančias kambario temperatūroje. Gaunamas l-(4-metoksi-2-morfolinofenil)tio-karbamidas (lyd - temp. 175 °C).

[0298] 3,8 g l-(4 -metoksi-2-inorfolinofenil)tiokarbamido, sus-penduoto 26 ml vandens, 5_>7 g švino acetato trihidrato 26 rnl vandens ir 8,4 g kalio hidroksido 24 ml vandens 30 minučių virinama 90-95 °0 temperatūroje. Gaunamas N-(4-metoksi-2-mor-folinofenil)cianainidas.

[0299] 33 %-nio dimetilamino etanolyje 15 minučių virinama su grįž-tamu šaldytuvu. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 1,l-dimetil-2-(4-metoksi-2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd. temp. 135 °C).

[0300] 4,1 g 5-izobutil-2-rriorfolinoanilino hidrochlorido, 1,77 g N,N-dimetilcianamido ir 15 ml meta-krezolio mišinys 6 valandas virinamas 90-95 °C temperatūroje. Gaunama liekana, kuri ekstrahuojama karštu heksanu, spalva pašalinama medžio anglimi ir išvaloma chromatografiškai per molžemį, išplaunant metanolio-dichlormetano mišiniu (2:96). Gautas produktas kristalizuojamas iš etilacetato-heksano mišinio (1:3). Iškritusios nuosėdos pašalinamos filtruojant, o filtratas sausai išgari-namas, gaunant liekaną, kuri perkristalizuojama iš etilacetato-heksano mišinio (1:3)_* gaunant 1,l-dimetil-2-(5-izobutil-2-morfolinofenil)gusnidiną.

[0301] 5,6 g natrio chlorido, 0,2 g vario chlorido (1), 0,34 g vario chlorido (II) dihidrato sudedama į 3,75 g natrio karbonato tirpalą 25 ml vandens. Mišinys atšaldomas iki 20°C ir

[0302] per 15 minučių supilamas 6 g N-(2_~morfolinofenil)-tiokarbamido 45 ml dichlormetano tirpalas. Tirpalas pašildomas iki 40°C ir toje temperatūroje laikomas 4,5 valandas. Į tirpalą pridedama 100 ml vandens ir 200 ml dichlormetano, ir mišinys 10 mi-nučių maišomas. Organinis sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis praplaunamas dichlormetanu. Organiniai sluoks-niai sujungiami ir praplaunami sūrymu,po to išdžiovinami. Tirpiklis pašalinamas, gaunant liekaną, kuri maišoma su lOOml 20 %-nio vandeninio natrio hidroksido tirpalo ir virinama; virš vandens vonios. Mišinys filtruojamas, filtratas praplaunamas vandeniu, parūgštintu acto rūgštimi iki pH 4 ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas praplaunamas sūrymu, iš-džiovinamas, o tirpiklis pašalinamas. Gaunama liekana, kuri išvaloma chromątografiškai per molžemį, išplaunant heksanu su vis didesniais etilacetato priedais (iki 30 %) (poliškumui padidinti). Gaunamas N-(2-morfolinofenil)-cianamidas (lyd. temp. 175-176°C).

[0303] 1,5 g II-(2-morfolinofenil)-cianamido ir 12 ml 33 %- n±o etanolinio dimetilamino tirpalo mišinys 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis pašalinamas, gaunant lieka-ną, į kurią pridedama 100 ml dichlormetano ir 50 ml sūrymo. Mišinys 5 minutes maišomas, organinis sluoksnis atskiriamas

[0304] ir džiovinamas, o tirpiklis pašalinamas. Susidaręs produktas per kristalizuojamas iš heksano, gaunant l,l-dimetil-2-(2-mor-folinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 144-145°C).

[0305] 1,3 S 1, l-dimetil-2-(5-metiltio-2-mo.rf olinof enil )-guanidino laisvo šarmo, gauto iš produkto pagal 253 pavyzdyje ap-rašytą metodiką, 1 g natrio metaperjodato, 10 ml metanolio ir 4 ml vandens 20 valandtį laikoma aplinkos temperatūroje. Susi-daręs produktas perkristalizuojamas iš etilscetato, gaunant 1,l-dimetil-2-(5-metilsulfinil-2-morfolinofenil)-guanidiną

[0306] 6,2 g l-metil-2-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido 30 ml dichlormetano tirpalas per 15 minučių sudedamas į maišomą 3,75 g natrio karbonato 25 ml vandens tirpalo, 5,6 g natrio chlorido, 0,2 g vario chlorido (I), 0,34 g vario chlorido (2) dihidrato ir 0,6 g "benziltrimetilamonio chlorido mišinį. Gautas mišinys 2 valandas maišomas, po to pridedama 2,4 g natrio chlorido ir 0,4 g "benziltrimetilamonio chlorido ir mi-šinys 1,5 valandas maišomas. Pridedama 200 ml dichlormetano ir 50 ml vandens, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (2x100 ml). Ekstraktai sujungiami, praplaunami sūrymu, išdžiovinami ir filtruojami, o tirpiklis pašalinamas. Liekana išvaloma chromątografiškai per silikagelį, išplaunant heksanu, o po to etilaceteto-heksano mišiniu (1:4). Gaunamos II-metil-N1-(2-morfolinofenil)-karhodiimidas (lyd.temp. 67-63°C). 1 g N-metil-ir''-(2-morfolinofenil)-kar'bodiimido, 0,5 g n-butilamino ir 5 ml tret-butanolio mišinys 4 valandas virinamas 90-95°C temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas, o liekana ištirpinama 100 ml dichlorinei;ano. Gautas tirpalas praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas ir filtruojamas, o tirpiklis pa-šalinamas. Gaunamas l-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metil-guanidinas, kuris paverčiamas jo fumaratu (lyd.temp. 178-179°C ).

[0307] Analogiškai, pagal 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, žemiau pateikti produktai paverčiami jų fumaratais, kurie perkristalizuojami iš nurodytų tirpiklių:

[0308] 19,2 g 2-morfolinoanilino hidrochlorido, 80 ml metakre-zolio ir 9,45 g dimetilcianamido mišinys 5 valandas virinamas 100°C temperatūroje. Mišinys atšaldomas ir į jį pridedama

[0309] 300 ml 40 %■ i vand. natrio hidroksido tirpalo ir 300 g ledo. Po to pridedama 300 ml vandene, o gauta kieta medžiaga filtruojama, praplaunama vandeniu ir ištirpinama dichlormetane. Tirpalas džiovinamas, o tirpiklis pašalinamas. Liekana perkristalizuojama iš heksano, gaunant 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 142-143°C).

[0310] Laisvo šarmo formos produktas, gautas pagal 175, 248 ir 300 pavyzdžius, veikiamas metanolyje (4-)- vyno rūgštimi. Gaunami sekantys junginiai, kurie perkristalizuojami iš metanolio : 302. 4- '2-/l-(2-oksietil)-2-imidosolidinilidenamino/- fenil^- morfolinas, monotgrtratas (lyd.temp. 147-14G°C).

[0311] 303. 1,1-dimet il-2-(5-metil-2-morfolinofenil)-guanidinas, monotartratas (lyd.temp. 183-184°C).

[0312] 304. 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, monotartratas (lyd,temp. 184-185°C).

[0313] Metanolis ir acetilo chloridas veikiamas, gaunant vandenilio chloridą, kuris reaguoja su produktais, gautais pagal 248 ir 301 pavyzdį, susidarant žemiau nurodytiems produktams. Produktai perkristelizuojami iš tirpiklių, pateiktų skliauste-liuose: 305. 1,l-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)-guanidino monohidrochloridą s (lyd.temp. 161-162°C ),(izopropanolio-eterio mišinys (1:1)).

[0314] 306. 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidino mono-hidrochloridą s (lyd.temp. 200-201 °C), (izopropanolis).

[0315] Pagal 301 pavyzdžio metodiką gautas produktas acetone veikiamas koncentruoto sieros rūgštimi. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1;1), gaunant l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidino pusiausulfa-tą.

[0316] Produktas, gautas pagal 301 pavyzdį, veikiamas pamo rūgš-timi, gaunant 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil )-guanidino pu-sią upamoatą (lyd.temp. 158-l60°C).

[0317] 4,6 g l,3-c1imetil-2-imidazolidinono 40 ml benzolo, 3,8 g 4-(4-aminobenzil)-morfolino 20 ml benzolo ir 3,6 ml fosforo oksichlorido mišinys 20 valandų virinamas 65-70°C temperatū-roje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksanę, gaunant 4-/2 — C1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-benzil/-mor-foliną.

[0318] 10,95 g l,3-dimetil-2-imidazolidinono 100 ml benzolo, 13_j6 g 4-(2-amino-4-chlorbenzil-O-morfolino 50 ml benzolo ir 8,8 ml fosforo oksichlorido mišinys 3 valandas virinamas 60-65°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis išvalomas chromatografiskai per molžemį, išplaunant heksanu, heksonu-dichlormetanu (1:1) ir po to dichlormetanu. 3,2 g gauto produkto ištirpinamo 50 ml metanolio ir apdirbama 1,2 g fumaro

[0319] rūgšties. Junginys perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mi-šinio (1:1), gaunant 4-//I-chlor-2-(l,3-dimetil)-2-imidazolidinilidenamino)-benzil/-morfolino monofumaratą (lyd.temp. 169-170°C).

[0320] 10,6 g 4-(2-arainobenzil)-morfolino dihidrochlorido ir 4,2 g I_'I,W-dimetilcianamido 40 ml m-krezolio 13 valandų virinama 90-95°C temperatūroje, gaunant kietą medžiagą (lyd.temp. 120-121°C), kurios dalis (2 g) ištirpinama 15 ml metanolio. Tirpalas apdirbamas 0,9 g fumaro rūgšties, susidarant produk-tui, kuris perkristalizuo jamas iš propan-2-olio. ;Ga unamas N,N-dimetil-N^-(2-morfolinometilfenil)-guanidino monofumara-tas (lyd.temp. 164-165°C).

[0321] 6,3 g 4-(2-aminobensil)-morfolino, 4,3 g 4-cianomorfoli-no ir m-krezolio mišinys 12 valandtį virinamas 90-95°C tempe-ratūroje. Gaunamas produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant W-(2-morfolinometilfenil)-morfolin-4-karboksamidiną

[0322] (lyd.temp. 118-119°C). Pastarasis paverčiamas jo difumaratu, kuris perkristalizuojamasiš propan-2-olio (lyd.temp. 166-167 °C).

[0323] Į maišomą 10,3 g N-etil-K-(2-metoksietil) amino 80 ml bevand. "benzolo tirpalą , atšaldytą ledo vonioje iki 5⁰C,

[0324] per 10 minučių pridedama 5,3 g ciano "bromido 20 ml bevand. benzolo tirpalo. Reakcijos mišinio temperatūra pakeliama iki

[0325] aplinkos temperatūros ir mišinys maišomas per naktį. Po to tirpiklis pašalinamas po spaudimu, o liekana 4 kartus eksta-huojama bevandeniu eteriu (ĄrJ25 ml). Organiniai ekstraktai iš-džiovinami natrio sulfatu, filtruojami, o tirpiklis pašalina-mas. Gaunama 6,3 g I'T-etil-N-(2-metoksietil)-cianamido, gelsvo riebalinio produkto. 2 g IT-(2-aminofenil) morfolino hidrochlorido, 2,5 g N-etil-N-(2-meto_lcsietil) cianamido ir 15 ml m-krezolio mišinys 8 valandas virinamas 90-95°C temperatūroje. Po to pridedama 2,5 g N-etil-H-(2-metoksietil) cianamido ir 20 valandų papildomai virinama. Tirpiklis pašalinamas, gaunant gelsvą riebali-nę medžiagą, kuri išvaloma chromatografiškai per 80 g neutralaus aliuminio oksido, išplaunant dichlormetanu, o po to 1 % metanolio-dichlormetano. Gaunama 1 g bespalvės riebalinės me-džiagos, kuri veikiama 0,38 g fumaro rūgšties 10 ml metanolio ir perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:2). Gaunama 0,3 g N-etil-II-(2-metoksietil)[ 2-(4-morfolino) fenilj guanidino monofumarato, bespalvės kietos medžiagos(lyd. temp. 170-171°C).

[0326] Sviame pavyzdyje pateikiamas šio išradimo junginių panau-dojimas, ruošiant farmacines kompozicijas. Terminas "aktyvus junginys" reiškia bet kokį šio išradimo junginį, ypač tą, kuris yra galutinis bet kurio iš pateiktų pavyzdžių produktas.

[0327] Susmulkinama ir sumaišoma 10 sv< dalių aktyvaus junginio ir 240 sv. dalių laktozės. Mišiniu užpildomos kietos želatininės kapsulės,kiekvienoje iš kurių yra standartinė do-zė arba dalis aktyvaus junginio standartinės dozės,

[0328]

[0329] Aktyvus junginys, laktozė ir dalis krakmolo susmulkina-mi, sumaišomi, o gauta masė granuliuojama su polivinilpiroli-donu etanolyje. Sausos granulės sumaišomos su magnio steara-tu ir krakmolo likučiais. Po to mišinys presuojamas tableta-vimo mašina, gaunant tabletes; kiekvienoje iš jų yra standar-tinė aktyvaus junginio dozė arba dalis standartinės dozės.

[0330] Tabletės ruošiamos pagal metodą, aprašytą punkte b).Tabletės padengiamos tirpstančiu žarnyne apvalkalu tradiciniu būdu, naudojant 20 fč- celiuliozės acetato ftalato ir 3 W dietilftalato tirpalą etanolio-dichlormetano mišinyje (1:1).

[0331] 100 sv. dalių aktyvaus junginio sumaišoma su 1300 sv.

[0332] dalių trigliceridinio žvakučių pagrindo ir mišinys formuoja-mas žvakučių pavidalo; kiekvienoje iš jų yra terapiškai efektyvus aktyvaus komponento kiekis.

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio formulė (I):

ir jo farmaciškai tinkamos druskos,kur n=0 arba 1;kur R? ir R_2» vienodi arba skirtingi, yra a) alifatinė grupė, nebūtinai pakeista metoksi grupe, b) C_^-C_^ cikloalkilas arba c) R-_^ ir R₀ kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro nebūtinai pakeistą heterociklinį žiedą (II):

kur Rg yra II arba alkilas, o B yra 2-4 anglies atomų olkileno grupė, nebūtinai pertraukta deguonimi, siera, sulfinilu arba azotu, nebūtinai pakeistu alkilo grupe, turinčia 1-3 anglies atomus, be to alkileno grupė nebūtinai pakeista viena arba daugiau alkilo grupių, turinčių 1-3 anglies atomus, arba dviejų gretimų anglies atomų pakaitai alkileno gru-pėje sudaro benzolo žiedą, arba B yra trijų anglies atomų alkenileno grupė;R_^ yra tiesi arba šakota alkilo grupė, turinti 1-7 anglies atomus arba cilcloalkilo grupė, turinti 3-7 anglies atomus, arba grupė (III):

kur R? ir R^, vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus; R_^ yra vandenilio atomas arba tiesi arba šakota 1-4 anglies atomų a li fa - tinė grupė, be to alifatinė grupė nebūtinai pakeista metoksigrupe; Rg yra a) vandenilio atomas, b) 1-6 anglies atomų tiesi arba šakota alifatinė grupė, nebūtinai pakeista oksigrupe arba jos acilintas darinys, 1-3 anglies atomų alkoksi-grupė, alkiltiogrupė, turinti 1-3 anglies atomus, nebūtinai alkilinta aminogrupė, 3-7 anglies atomų karbociklinė grupė arba cianogrupė, arba c) 3-7 anglies atomų cikloaĮkilo žie-das;su sąlyga, jei yra diallcilamino grupė, o R_^ yra (III) formulės grupė, tai bent vienas iš R_^, R^, R_^ arba Rg nėra vandenilis, arba grupė R_^ ir grupė R_^ kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jie sujungti, sudaro heterociklinį žiedą (IV):

kur Rg yra pažymėta aukščiau, Rq ir R_^O' vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba 1- 4 anglies atomų alkilo grupė, nebūtinai pakeista metoksigrupe, o D yra oksietileno grupė, kurioje deguonies atomas sujungtas su anglies atomu, nešančiu Rg ir R_1Q grupes, arba 2-5 anglies atomų alkileno grupė, nebūtinai pakeista viena ar daugiau 1-3 anglies atomų alkilo grupių; arba R_^ ir R_^ kortu su anglies ir ezoto atomais, su kuriais jie sujungti, sudaro heterociklinį žiedą (V):

kur Rg yra pažymėta aukščiau, o R-^ yra vandenilio stomas arba 1-2 anglies stomų alkilo grupė, o E yra 2-4 anglies ato-mų alkileno grupė, nebutinei pakeista viena ar daugiau 1-3 anglies atomų alkilo grupių;arba R^ ir Rg kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro heterociklinį žiedą. (VI)

kur G yra 4-5 anglies atomų alkileno grupė, nebūtinai pertraukta deguonimi, siera arba azotu, nebūtinai pakeistu 1-3 anglies atomų alkilo grupe, be to alkileno grupė nebūtinai pakeista viena ar daugiau 1-3 anglies atomų alkilo grupių, o Ry yra vandenilio atomas arba vienas ar daugiau galimų pakai-tų, pasirinktų iš halo, alkilo grupių, turinčių 1-4 anglies atomus, nebūtinai pakeistų metiltiogrupių, 1-3 anglies atomų alkoksigrupių, 1-3 anglies atomų alkiltiogrupių, 1-3 anglies atomų alkilsulfinilo grupių, 1-3 anglies atomų alkilsulfonilo grupių, alkoksikarbonilo grupių, turinčių du arba tris anglies atomus, trifluormetilo ir cianogrupės.

R_^ yra tiesi arba šakota alkilo grupė, turinti 1-7 anglies atomus arba cilcloalkilo grupė, turinti 3-7 anglies atomus, arba grupė (III):

LT3961B