[LT] Injekuojama veterinarinė kompozicija, neturinti pašalinio toksino poveikio, naudojama veterinarinėje terapijoje įvairioms bakterinės kilmės injekcijoms gydyti.@Injekuojamą veterinarinę kompoziciją sudaro aktyvios medžiagos -2-4-dalimin- 5-/3,4',5'-trimetoksibenzil/-pirimidinas ir 3-/4-aminofensilsulfonamid/5-metilizoksazolas, vienas ar daugiau organinių tirpiklių, besimaišančių su vandeniu, vanduo, vienas ar daugiau tirpinimo agentų, karbamidas, vienas ar daugiau priedų, tokiu komponentų santykiu, svorio dalimis:@2,4-diamin-5-/3',4',5'-trimetoksibenzil/-pirimidinas0,8-6@3-/-4-aminofenilsulfonamid/-5-metilizoksazolas4-30@vienas ar daugiau organinių tirpiklių, besimaišančių su vandeniu25-65 @vanduo1-40@vienas ar daugiau tirpimo agentų3-12@karbamidas2-10@vienas ar daugiau priedų 0,2-4@Injekuojama veterinarinė kompozicija paruošiama sumaišius šiuos komponentus.
[EN]
[0001] Šis išradimas susijęs su injekuojamąja veterinarine
[0002] kompozicija, neturinčia pašalinio toksinio poveikio, .kurioje aktyvioji medžiaga susideda iš 2, 4-diamin-5-/3', 4', 5'-trimetoksibenzilZ-pirimidino ir 3-/4-aminofenilsulfonamid/-5-metilizoksazolo, ir šios kompozicijos paruošimo būdu.
[0003] Išradimo injekuojamoji veterinarinė kompozicija gali būti naudojama veterinarinėje terapijoje .įvairioms bakterinės kilmės infekcijoms gydyti.
[0004] Yra plačiai žinoma, kad sulfonamidv| veikimą skatina 2, 4-diamin-5-/3',4 *,51-trimetoksibenzil/-pirimidinas '
[0005] (trimetoprimas) (Britanijos patentas Nr. 1176395). Vienas iš dažniausiai - naudojamų sulfonamidų yra 3-/4-ami_nofenilsulfonamid/-5-metilizoksazolas
[0006] (sulfametoksazolas) bei - gana plačiai paplitusios skiriamos vartoti per burną farmacinės " kompozicijos„f kurių sudėtyje yra trimetoprimas ir: sulfametoksazolas.
[0007] Veterinarinėje medicinoje, -ypatingai didelio kūno gyvulių, tokių kaip galvijai, kiaulės ir: avys gydymui, reikia injekuojamų kompozicijų. Pagrindines reika-lavimas yra tas, kad injekuojamoji kompozicija neturėtų pašalinio toksinio poveikio, t.y. * kad ji nesukeltų negrįžtamų pokyčių įšvirkštimo (injekcijos) vietoje arba jos kaimynystėje-
[0008] Ruošiant stabilius tirpalus, kuriuose trimetoprimas ir sulfametoksazolas yra -aktyviosios medžiagos, svarbu tai, kad silpna rūgštis {t.y. sulfametoksazolas) būtų maišoma su silpnu šarmu (t.y.- trimetoprimu) paprastai kitokiu santykiu, negu to reikalaujamu stechio-metrijoje. Pagal Britanijos patentą Nr.. 1176395', šią problemą bandyta išspręsti, pridedant sulfametoksazolo
[0009] druskos vandeninio tirpalo i, trimetoprimo tirpalą organiniame tirpiklyje, pvz., etilo alkoholyje,
[0010] polietilenglikolyje arba dimet iIcetamide. Tačiau gaunamo tirpalo pH yjra nuo 8 iki. 11. Tokiu būdu, pavartojus šį žinomą injekcinį tirpalą, yra pažeidžiami audiniai;
[0011] Jei tirpalo pH yra' pakoreguojamas iJa. mažesnės
[0012] reikšmės,, artimos neutraliai, tai netirpus kompleksinis junginys, susidedantis " iš sulfametoksazolo ir trimetoprimo, gali išsiskirti iš tirpalo. Kita vertus,
[0013] sterilizuo jant ' . tirpalą, . kario . pH : reikšmė šarminė, sulfonamėdas:, . esant aukštai temperatūra į, .. dažnai oksiduojasi. Bar irt t išvengti tokių trūkumų, pagal
[0014] • Britanijos patentą Kr. 1469521, buvo paruoštas-tirpalas, kurio- pH nuo 4 iki 6, o pageidautina pS nuo 4, 5 iki 5, 5. tuo tikslu aktyvios medžiagos ištirpinamos įvairių organinių, tirpiklių mišinyje, esant organinei rūgščiai. Tačiau šitaip gauta injekuojamoji veterinarinė komptozicija taip pat ' yra toksiška audiniams -
[0015] Pagal. EP Nr. " 3" ?501, vandenyje tirpi sulfametoksazolo druska ir trimetoprimas ištirpinami vandenyje kartu su kokiu nors aldehidu, tokiu kaip formaldehidas. Susidaro kompleksas tirpale, kurio pB yra nuo 8, 6 iki 9, 6. 5is pR taipogi yra per didelis, nes fiziologiškai priimtina pH reikšmė yra apie 7, 4. Panaudojus tokį tirpalą injekcijoms, gyvulių audiniai taip pat yra suerzinami.
[0016] Pagal . Vokietijos patentą Kr. 2538678,. l' iof ilizuotas trimetoprimas, prieš pat . naudojimą, ištirpinamas sulfametoksazolo organinės . rūgšties tirpale, kuriame taip pat— yra polivinilpirolidono. Gaunamas tirpalas stabilus - tik trumpą laiką. Tokiu būdu, šio tirpalo
[0017] Pagal Britanijos patentą Nr. 206606d , aktyvios medžiagos ištirpinamos N, N- dimetilacetamide, o į gautą
[0018] tirpalą pridedama polietilenglikolio ir etilo oleato. Nors gauto injekuojamojo tirpalo pH reikšmė nuo 7, 5 ik. i 8 ir gana ilgai tokia išsilaiko dėka etilo oleato, tačiau N, N- dimetilacetamidas, esantis tirpale, yra . toksiškas audiniams. Tokiu būdu, injekuojamojo tirpalo panaudojimo vietoje susidaro kraujingas uždegiminis židinys, kuriame vyksta audinių- nekrozė" arba išsivysto abscesas. Pažeidimą lydi skaidulų skausmas, sumažėja gyvulio augimas ir svorio prieaugis. Be to., raumenų pakenkimas, * turi rimtų pasekmių mėsai higieniniu požiūriu.
[0019] Šio išradimo tikslas - sukurti ir paruošti neturinčią pašalinio - toksinio poveikio injekuojamąją veterinarinę kompoziciją, kurios sudėtyje būtų sulfametoksazolas ir trimetcprimas.
[0020] Tikslas, buvo pasiektas sukūrus kompoziciją, kurioje komponentų santykis, svorio dalimis toks:
[0021] Išradimo kompozicijoje organiniu tirpikliu, kuris maišytųsi su vandeniu, yra siūlomas etilo alkoholis ir/ arba polietilenglikolis. Tirpinimo agentu naudojamas polivinilpirolidonas ir/ arba heksametileno. tetraminas. Bendru atveju, priedu yra koks nors atioksidantas, toks kaip kalio pirosulfitas, " gliutationas ( gama- L-gliutamil- L- cisteinil- glicinaš) ir t. t. ir/ arba kokia nors mono, di- arba trikarboksilinė rūgštis, turinti nuo 3 iki & anglies atomų su - hidroksilo arba amino grupe, pvz., pien©. c rūgštis,. citrinos rūgštis, gliutamirio rūgštis, e- aminokaprono rūgštis ir 1. 1.
[0022] Išradimo- kompozicija taip pat gali turėti daugiau kaip vieną- antioksidantą ir daugiau kaip vieną aukščiau paminėtą tokio tipo organinę rūgštį.
[0023] Tada išradimo kompozicijoje komponentų santykis svorio dalimis toks;
[0024]
[0025] , ■»
[0026] Šio išradimo kompozicija paruošiama.' sumaišant komponentus tokiu būdu: 0, 8- 6 svorio dalys 2, 4- diamino-5-/ 3r, 4r, 5,- trimetoksiben2il/- pirimidino, 4- 30 svorio dalių 3-/ 4- aminofenilsulfonamid/-~ 5- metilizoksazolo, 25-65 svorio dalys vieno ar daugiau organinio tirpiklio,
[0027] maišomo su vandeniu, 1- 4 svorio dalių vandens, 3- 12 svorio dalių vieno ar daugiau stabilizuojančių agentų, nuo 2 . iki 10 svorio dalių karbamido ir nuo 0, 2 iki 4 svorio dalių vieno ar daugiau priedų.
[0028] Siūloma tirpinimo agentą, pvz. r polivinilpirolidoną arba jo dalį, tuo labiau organinę rūgšti,, ištirpinti vandenyje.
[0029] Tada į gautą • tirpalą pridedama organinio' tirpiklio,, arba jo dalis besimaišančio su vandeniu. Trimetoprimac ištirpinamas gautame mišinyje, tada i, gautą tirpalą sudedamas .atioksidantas, karbamidas, sulfametoksazolas. ir likusi tirpinimo agento dalis- Visiškai medžiagoms ištirpus, tirpalas filtruojamas, o skaidrus filtratas išpilstomas i butelius, 'kurie užlydomi ir sterilizuojami aukštoje temperatūroje.
[0030] Kai kurių komponentų pridėjimo tvarka gali būti pakeista, tačiau siūloma- pirmiausia ištirpinti trimetoprimą, o sulf ametoksozolą sudėti į vandenini, tirpalą, kuriame yra organinis tirpiklis(iai) ir trimetoprimas -
[0031] Tada siūloma išradimo kompozicija paruošiama sumaišant nuo 1,5 iki 5,5 svorio dalių 2,4-diamin-5-/31,4', 51 - trimetoksibenzil/-pirimidino, nuo 8 iki 27 svorio dalių 3-/4-aminofenilsulfonamid/-5-metilizoksazolo, nuo 8 iki 10 svorio dalių etilo alkoholio, nuo 48 iki 55 svorio dalių polietilenglikolio, nūo 1 iki 40 svorio dalių vandens, nuo 4 iki 10 svorio dalių polivinilpirolidono, nuo 0,7 iki 1,1 svorio dalies heksametilenootetramino, nuo 3 iki 10 svorio dalių karbamido, nuo 0,08 iki.0,3 svorio dalių antioksidanto ir nuo 0,4 iki 1., 5 svorio dalies kokios nors mono-, di- arba trikarboksilinės rūgšties su 3-6 anglies atomais su hidroksilo arba amino grupe, o gauta' injekuojamoji veterinarinė kompozicija filtruojama, išpilstoma i butelius arba ampules, kurie užlydomi ir sterilizuojami aukštoje temperatūroje„
[0032] Išradimo kompozicijos pH reikšmė yra nuo 6 iki 7. Išradimo injekuojama veterinarinė kompozicija buvo tirta kaip pažeidžia audinius," ir buvo pastebėta, jog susidaro labai nedideli audinių pažeidimai, skirtingai nuo kitų žinomų injekuojamų, veterinarinių kompozicijų, kurios sukelia net audinių nekrozę.
[0033] Tokiu būdu, sveikos, baltamėsės kiaulaitės, turinčios 2*-36~ kg kūno svorį,, buvo gydomos, leidžiant į raumenis išradimo I pavyzdžio kompoziciją. Kontroline medžiaga buvo Britanijos patento Nr. 2066068 I pavyzdžio kompozicija, kurioje buvo identiški aktyvių ingredientų kiekiai . Dozės t po 1 ml į 16 kg kūno svorio buvo įšvirkštos į krūtinės ląstos Iongissimus (išilguosius) raumeni-sT Gyvuliai buvo stebimi 14 dienų po gydymo, o po to jie numarinti, nuleidžiant visą kraują. Krūtinės ląstos Iongissimus (išilgieji) raumenys buvo skersai supjaustyti, o ploteliai,' turintys pakitimų, histologiškai'ištirti..
[0034] Suleidus išradimo kompoziciją., po 6 valandų buvo pastebėtas mažas, maždaug lęšio dydžio, pakitimas. Pakitimas nepadidėjo per sekančias dienas. Po 14 dienų, pakitimai/ visiškai sugijo, palikdami raumenų rando audinį.
[0035] Suleidus žinomą kontrolinę kompoziciją, po'6 vai. buvo pastebėtas pupos dydžio nekrotizuotas plotelis- Pirmąją dieną nekrotizuotas plotelis didėjo. Per 14 dienų išsivysčiusi raumenų nekrozė nesugijo.
[0036] Tokiu būdu, aukščiau paminėti testai aiškiai parodo, kad išradimo injekuojamoji veterinarinė kompozicija praktiškai nepažeidžia audinių injekcijos vietoje ir jos kaimynystėje.
[0037] Išradimo injekuojamoji veterinarinė kompozicija pasižymi palyginti prailgintu eliminavimu, t.y. terapinis aktyvumas trunka ilgesnį laiką, tačiau eliminavimas iš organizmo įvyksta per trumpą laiką. Šios išradimo kompozicijos charakteristikos buvo išbandytos su žindomais veršeliais. I pavyzdžio siūloma kompozicija buvo suleista žindomiems veršeliams i, raumenis poi 1 ml 10 kg kūno svorio. Kraujo mėginiai buvo imami iš gyvulių nustatytais laiko tarpais.' Buvo nustatomas sulfametoksazolo ir trimetoprimo kiekiai, o po to apskaičiuojamas aktyvių ingredientų eliminavimo puslaikis ir liekanų kiekis 6-ąją dieną po injekcijos. Gauti duomenys pateikti 1 lentelėje..
[0038] Aktyviųjų ingredientų liekanos ir eliminavimo puslaikis žindomuose veršeliuose
[0039]
[0040] Iš 1 lentelės matoma, kad išradimo veterinarinės kompozicijos injekcijos i, raumenis terapiškai veikia
[0041] O
[0042] palyginti ilgai, kadangi' pusė kiekio suleistų aktyvių ingredientų pašalinama iš organizmo atitinkamai per 14 ir 8 valandas. Tuo pačiu, pasibaigus terapiniam veikimui, aktyvūs ingredientai yra greitai' pašalinami. Tai matyti iš liekanų kiekio 6-tą dieną, kurios sudaro tik apie vieną šimtąją suleisto kiekio.
[0043] Tokiu būdu, išradimo injekuojamoji veterinarinė kompozicija neturi jokio žymaus ūminio arba lėtinio šalutinio poveikio, nesumažina gyvulių augimo bei svorio prieaugio, mėsa, paskerdus gydytus gyv\:lius, neturi jokių nepageidaujamų, pasekmių higieniniu požiūriu. Išradimo kompoziciją galima paruošti, nenaudojant specialių nešiklių.
[0044] Į 20 g distiliuoto vandens pridedama 5 g polivinil-pirolido|io, 1,4 g pieno rūgšties ir 10 g 96-% etilo aikoholio ir gautame mišinyje ištirpinama 4 g trimetoprimo. Į skaidrų tirpalą pridedama 49,8 g polietilenglikolio,. kurio polimerizacijos laipsnis 300, 0,15 g redukuoto gl.iutationo, 0,05 g kalio pirosulfito ir 3 g karbamido, o gautame mišinyje ištirpinama 20 g sulfametoksazolo ir G,75 g heksametileno tetramino. Gautas "tirpalas filtruojamas, išpilstomas į butelius arba ampules, kurie hermetizuojami ir sterilizuojami 20 minučių 120°C temperatūroje.
[0045] Taip paruoštos ' ampulės buvo laikomos kambario temperatūroje dvejus metus. Opalescencijos, nublukimo arba medžiagų iškritimo nuosėdomis, nepastebėta.
[0046] 6 g polivinilpirolidono ir 0,42 g citrinos rūgšties ištirpinama 30 g distiliuoto vandens. Pridedama 8 g 96% etilo alkoholio ir 55 g polietilenglikolio, kurio polimerizacijos laipsnis 200, ir gautame mišinyje ištirpinama 1,6 g trimetoprimo. Gautame skaidriame tirpale ištirpinama 4 g karbamido, 0,08 g redukuoto gliutationo, 0,1 g kalio pirosulfito, 8 g sulfametoksazolo ir 0,9 g heksametileno tetramino-Toliau seka procedūra, aprašyta 1-ame pavyzdyje.
[0047] 1,4 g pieno rūgšties ištirpinama 4 g distiliuoto vandens, pridedama 4 g polivinilpirolidono, 5,5 g polietilenglikolio, kurio polimerizacijos laipsnis 300, ir 10 g 96% etilo alkoholio, o gautame tirpale
[0048] ištirpinalria 5, 3 g trimetoprimo. Į skaidrų tirpalą pridedama 0, 05 g kalio pijrosulfito, 6, 5 g karbamido, 0, 25 g redukuoto gliutationo, 26, 5 g sulfametoksažolo ir 1, 1 g heksametileno tetramino. Toliau seka procedūra, aprašyta I- ame pavyzdyje.
[0049] Į 54 g polietilenglikolio, kurio polimerizacijos laipsnis 300, pridedama ' £ - aminokaproninės rūgšties, 6 . ml distiliuoto vandens, 8 g polivinilpirolidono ir 10 g 96% etilo alkoholio-- Gautfeme mišinyje ištirpinama 4. g trimetoprimo, o j, gautą tirpalą pridedama 0, 1 g redukuoto gliutationo, 10 g karbamido, 0, 08 g kalio pirosulfito, 20 g sulfametoksažolo ir 0, 9 g heksametileno tetramino. Toliau seka procedūra, aprašyta 1- ame pavyzdyje.
[0050] 0, 8g gliutamininės rūgšties ir 10 g polivinilpirolidono ištirpinama 12 g distiliuoto vandens ir pridedama 53, 1 g polietileno glikolio, kurio polimerizacijos laipsnis 200, ir 10 g 96% etilo alkoholio.. Gautame tirpale ištirpinama 4 g trimetoprimo, po to pridedama 0,08 g kalio pirosulfito, 0, 15 redukuoto gliutationo, 3 g karbamido, 20 g sulfametoksažolo ir 1 g heksametileno tetramino. Toliau . seka procedūra, aprašyta 1- ame pavyzdyje.
1. Injekuojama veterinarinė kompozicija, neturinti pašaliniu toksinio poveikio, kurios sudėtyje aktyvios msEdžiagos yra 2, 4-diamin—5_/3rf 4,r5'— trimetoksibenzil/- pirimidinas ir 3-/ 4—aminofenilsulfonamid/_5_metil— izoksazolas, besiskirianti tuo, kad papildomai savo sudėtyje turi vieną ar daugiau organinių tirpiklių, besimaišančių su vandeniu, vandeni,, vieną ar daugiau, tirpinimo agentų, karbamidą ir vieną ar daugiau priedų, tokiu komponentų santykiu, svorio dalimis:
2. Injekuojama veterinarinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad vienas ar daugiau organinių tirpiklių yra etilo alkoholis ir/arba polietilenglikolis.
3. Injekuojama veterinarinė kompozicija pagal 1 ir 2 punktus, besiskirianti tuo, kad vienas ar daugiau tirpinimo agentų yra polivinilpirolidonas ir/arba heksametileno tetraminas.
4. Injekuojama veterinarinė kompoziciją pagal 1-3 punktus, besiskirianti tuo, kad priedas yra antioksidantas ir/arba. mono-, di- arba trikarboksilmė rūgštis su 3-6 anglies atomais, su hidroksilo arba amino grupe.
5. Injekuojama veterinarinė kompozicija pagal 1-4 punktus, besiskirianti tuo, kad komponentų santykis svori c dalimis yra:
3-12 svorio dalių vieno ar daugiau tirpinimo agentų, »2-10 svorio dalių "karbamido ir 0,2-4 svorio, dalių vieno ar daugiau priedų, o gautą kompoziciją filtruoja ir. sterilizuoja-
. sterilizuoja-1. Paruošimo būdas pagal B punktą, besiskiriantis tuo, kad organinis tirpiklis yra etilo alkoholis ir/arba_polietilenglikolis-
8. Paruošimo būdas pagal 6 ir 7 punktus, 'besiskiriantis tuo, kad* tirpinimo agentu yra poli/vinilpirolidonas ir/arba heksametileno tetramina^. Paruošimo būdas pagal 6-8 punktus,, h ė s i s k i-r i a n. t i s t.ua, kad priedu yra koks norsantioksidantas ir/arba mano-, di- arba trikarboksilinė rūgštis su- 3-6 anglių atomais su hidroksilo arba aniino gjįųpe-v
10 . Paruošimo būdas pagal 6-9 punktus, besiskiriantis tuo, kad sumaišo Š iuos komponentus i 1,5-5,5 svorio dalis ; 2#4-diamin-5-/3V4V51wt:rimetoksi-benzil/-pirajnidina, 8-27 svorio dalis 3-/4-aminofenilsulfonamid/-5-metili2oksazolo,8-10 svorio dalių etilo alkoholio, 48-55 svorio dalis polietilenglikolio, 1-40 svorio dalių vandens, 4-10 svorio dalių polivinilpirolidaiio, 0,7-1,1 storio dalis Jieksamet įleno tetramino, 3-10 -svorio dalių karbamido, 0,08-0,3 svorio dalis kokio nors oksidantc ir 0,4-1,5 svorio dalis mano-, di- arba trikarboksiliiiės rūgšties su 3-6 anglies atomais su hidroksilo arba amino grupe, o gautą kompoziciją filtruoja ir sterilizuoja.