[LT] Prolonguoto veikimo preparatas, sudarytas iš daugelio rutuliukų, susidedančių iš metropolio druskos kaip pagrindinio tirpaus komponento, šio preparato gamybos būdas ir panaudojimas širdies ir kraujagyslių sistemos susirgimams gydyti.
[EN]
[0001] Šis išradimas yra apie naują vaistinį preparatą, pasižymintį prolonguotu metoprololio veikimu, apie šio preparato gamybos būdą ir apie preparatą, skirtą širdies ir kraujagyslių sistemos susirgimų gydymui, naudojant šį naują vaistinį preparatą.
[0002] Metoprololis, kurio struktūrinė formulė
[0003]
[0004] žinomas, pavyzdžiui, iš DE-2 106 209. Vaistas, kuris yra (3-adrenoceptoriaus antagonistas, dažniausiai buvo naudojamas kaip druska, pvz., tartratas.
[0005] Metoprololis blokuoja širdies adrenerginę stimuliaciją ir tokiu būdu sumažina deguonies poreikį širdies audiniui. Tai, matyt, paaiškina šio preparato teigiamą poveikį stenokardijos atveju ir miokardo infarkto metu. Be to, metoprololis normalizuoja kraujospūdį daugumai ligonių, turinčių padidėjusį arterinį kaujospūdį, kaip manoma, papildomai paveikdamas periferinį kraujagyslių pasipriešinimą.
[0006] Yra žymiai geriau, kuomet ligonių, sergančių širdies ir kraujagyslių susirgimais, kraujyje panaudoto vaisto koncentracija yra pastovi. Tam tikslui reikalingas prolonguoto veikimo vaistas. Pagal įprastą gydymo schemą ligoniams skiriama po vieną greitai tirpstančią tabletę du kartus per dieną. Tuomet vaisto koncentracija dienos bėgyje labai varijuoja, svyruodama nuo aukščiausios iki žemos.
[0007] Dozuotoje vaistų formoje, skirtoje vartojimui vieną kartą per dieną, metoprololis įterpiamas į netirpios matricos tipo, pvz., Durules ®, prolonguoto veikimo tabletes. Tačiau vaisto išsiskyrimas iš tokio tipo tablečių nėra patenkinamas, kadangi apie 50% dozės išsiskiria jau po keletos valandų po vaisto pavartojimo. Todėl prireikė pagaminti vaistinį preparatą, pasižymintį pastovesniu aktyvaus komponento prolonguotu veikimu, ištęstu maždaug iki 20-24 vai., išlaikant tolygesnę koncentraciją kraujyje ir vaisto poveikį per visą dozinį intervalą.
[0008] Vaisto teikimo sistema, pavadinta Oros ® gali būti panaudota ruošiant metoprololio dozuotą vaisto formą, skirtą vartojimui vieną kartą per dieną. Ši sistema aprašyta JAV Patente Nr. 4 036 227 ir žurnalo British Journal of Clinical Pharmacology priede 1985, 19, 695-765 autorių Theeuvves F. ir kt. Oros ® - tai vieno vieneto sistema, susidedanti iš osmotiškai aktyvios šerdinės dalies, sudarytos iš veiklios medžiagos, apsuptos pusiau pralaidžia membrana, kurioje padaryta maža skylutė. Vaisto išsiskyrimas iš šios sistemos vyksta pastoviai tiek laiko, kol per membraną išsilaiko pastovus osmotinis spaudimas. 50-60% viso veiklios medžiagos kiekio išskiriama pastoviu greičiu.
[0009] SE-A-8400085 pasiūlyta paruošti apvilktą enterine tirpia membrana vaisto formą, turinčią, pvz., metoprololį, kurios veiklioji medžiaga lėtai išsiskiria netoli gaubtinės žarnos. Toks preparatas nepasižymi pastoviu ir lėtu nuo pH-nepriklausomu metoprololio išsiskyrimu, kuo pasižymi preparatas, pateiktas šiame išradime.
[0010] Iš EP13263 žinomos preparatų sankaupos /depo/, susidedančios iš didelio mažesnių vienetų skaičiaus. Šis patentas aprašo farmaciniu požiūriu indiferentiškas šerdis, padengtas veikliąja medžiaga. Šerdys pagamintos iš tirpios medžiagos, pvz. laktozės.
[0011] Preparato sankaupa /depo/, susidedanti iš didelio mažų vienetų skaičiaus, kurių kiekvienas išskiria veikliąją medžiagą tam tikru pastoviu greičiu, pranašesnė už preparato sankaupą, susidedančią iš vieno vieneto, pvz., matricos tabletę arba tabletę, apvilktą apvalkalu, kontroliuojančiu išsisikyrimą. Pavyzdžiui, įmanoma pasiekti veikliosios medžiagos resorbciją iš skrandžio, kuomet panaudotos dalelės yra mažesnės nei 1-2 mm. Cf. Bogentoft C ir kt.: Maisto įtaka acetilsalicilo rūgšties absorbcijai iš enteriniu apvalkalu dengtų vaistų formų. Europ.J.CIin. Pharmacol. 1978, 14, 351-355. Dispersija didesniame virškinimo trakto plote pagerina resorbciją per visą slinkties laiką. Cf.Edgar B, Bogentoft C ir Lagerstrom P O: Dviejų enteriniu apvalkalu padengtų acetilsalicilo rūgšties preparatų palyginimas pagal salicilo rūgšties ir jos metabolitų pastovaus kiekio kraujo plazmoje ir šlapime rodiklius. Biopharmaceutics & Drug Disposition 1984, 5, 251-260. Be to, preparatas, sudarytas iš daugelio vienetų, pranašesnis už preparatą, sudarytą iš vieno vieneto, tuo, kad šiuo atveju dozė išsklaidoma po žarnyną. Taip pat yra ir žymiai mažesnė vietinio sudirginimo ir kelių dozių susikaupimo virškinamo trakto susiaurėjimo vietoje rizika.
[0012] Kitas preparato, sudaryto iš daugelio vienetų, privalumas yra tai, kad jį galima padalinti į mažesnes porcijas, išlaikant tas pačias absorbcijos savybes. Tokiu būdu galima lanksčiau dozuoti preparatą.
[0013] Šis išradimas liečia preparatą, turintį metoprololį kaip veikliąją medžiagą ir pasižymintį mažiausiai 15 vai. trunkačiu prolonguotu vaisto veikimu. Pagaminus preparatą, susidedantį iš didelio skaičiaus mažų kompaktiškų dalelių, sudarytų iš metaprololio druskos kaip pagrindinio tirpaus komponento ir padengtų polimerine membrana, turinčia celiuliozės darinius be protolizinių grupių, galima buvo paruošti tinkamą dozuotą vaisto formą, pasižyminčią prolonguotu metoprololio veikimu, faktiškai nepriklausančiu nuo pH 16-24 vai. laikotarpiu.
[0014] Mažos dalelės, rutuliukai, turintys metoprololį, yra 0,25-2 mm dydžio, tinkamiausi yra 0,35-1,00 mm.
[0015] Rutuliukai gali būti sudaryti vien tik iš metoprololio arba iš netirpių šerdžių, padengtų metoprololiu. Rutuliukai turi aukštą metoprololio koncentraciją, apie 95-100 masės % rutuliuko tirpiosios dalies. Netirpios šerdinės dalys yra 0,1-1,0 mm dydžio, geriausiai, kai jos būna 0,15-0,3 mm. Pagal išradimą netirpių šerdžių pavyzdžiais gali būti salicilio dioksidas arba stiklo mažos dalelės.
[0016] Rutuliukai pagal išradimą yra kompaktiški, o tai reiškia, kad jų poringumas yra mažesnis negu 15%.
[0017] Kaip matyti iš fig 1. naujas preparatas pasižymi tuo, kad mažiausiai 75% metoprololio išsiskiria per 20 vai. ir mažiausiai 50% metoprololio dozės išsiskiria 3-7 masės % per valandą greičiu.
[0018] Metoprololis, naudojamas preparato gamybai, gali būti racemato forma arba kaip vienas iš enantiomerų, pavyzdžiui, S-izomeras. Geriau, kai palyginus su R-forma, S-izomeras sudaro ne mažiau 95%.
[0019] Tinkamos tirpios metoprololio druskos pasižymi tirpumu mažesniu negu 600 mg/ml vandens 25°C temperatūroje, geriausiai 30 - 600 mg/ml vandens 25°C temperatūroje. Tinkamų tirpių druskų pavyzdžiais gali būti druskos, kurias sudaro organinės karboksi-rūgštys, geriausiai mažos molekulinės masės. Ypač tinkami racematinio metoprololio sukcinatai, fumaratai arba benzoatai, o taip pat metoprololio S-enantiomero benzoatas arba sorbatas.
[0020] Labai tirpios druskos, tokios kaip tartratas, hidrochloridas, mažiau tinkamos gaminant preparatą pagal šį išradimą.
[0021] Tinkamų polimerinių junginių pavyzdžiu gali būti etilceliuliozė arba etilceliuliozės ir hidroksipropilmetilceliuliozės mišinys, hidroksipropilceliu-liozė, Eudragit RL arba Eudragit RS.
[0022] Galima naudoti įvairius etilceliuliozės variantus, turinčius skirtingus klampumo laipsnius. Pagal išradimą tinkamos naudojimui etilceliuliozės klampumas tarp 10-15 cps, bet taip pat galima panaudoti ir kitokio tipo etilceliuliozę.
[0023] Eudragit ® - prekės vardas daugelio plėvele dengiančių medžiagų, pagamintų akrilinės dervos pagrindu, gaminamų Rohm Pharma firmoje. Eudragit RL ir RS yra kopolimerai, susintetinti iš akrilinės ir metakrilinės rūgšties esterių, turinčių mažai ketvirtinių amonio grupių. Šių amonio grupių moliarinis santykis su likusiais neutraliais metakrilo rūgšties esteriais yre 1:20 Eudragitui RL ir 1:40 Eudragitui RS, ir tai sąlygoja skirtingas pralaidumo charakteristikas.
[0024] Suteikiančios formą medžiagos (plastifikatoriai) ir /arba pigmentai gali būti pridėti į polimerinį sluoksnį tam, kad pagerėtų sluoksnio techninės savybės arba pasikeistų apvalkalo pralaidumas. Tinkamų suteikiančią formą medžiagų pavyzdžiais gali būti citrinos rūgšties esteriai, acetilinti monogliceridai ir glicerintriacetatas, o tinkamiausias yra acetiltributilcitratas.
[0025] Polimerinė membrana, padaryta iš vieno arba daugiau polimerų, pasižymi faktiškai nuo pH-nepriklausomu pralaidumu, pH ribose nuo 1,0 iki 8,0.
[0026] Kiekvienas padengtas metoprololio rutuliukas pagal šį išradimą sudaro individualų kontroliuojamo išskyrimo vienetą, išskiriantį vaistą tam tikru nustatytu greičiu. Todėl padengti rutuliukai pgal šį išradimą suteikia galimybę paruošti skirtingas preparato dozuotas vaisto formas. Jie gali būti įterpti į kietos želatinos kapsules arba maišelius, arba suspaudžiami į tabletes tam, kad suteiktų norimą koncentraciją plazmoje ir poveikio trukmę.
[0027] Kuomet mažos padengtos metoprololio dalelės tabletuojamos, jos sumaišomos su priedais, pavyzdžiui, mikrokristaline celiulioze, tokia kaip Avicel ®, pagerinančia tabletavimo savybes ir palengvinančia tabletės dezintegraciją, kurios metu išsilaisvina atskiri rutuliukai.
[0028] Išradimas įgalina pagaminti tokias dozuotas vaisto formas, kurias galima vartoti kartą per dieną, išlaikant beveik pastovią vaisto koncentraciją kraujyje viso dozinio intervalo metu, kol sekanti dozė bus pavartota.
[0029] Prolonguoto veikimo preparato gamybos procesas sudaro sekantį išradimo aspektą.
[0030] Po to, kai paruošiami rutuliukai, turintys metoprololį, jie yra padengiami polimeriniu sluoksniu, aprašytu pavyzdžiuose. Polimerinis mišinys ištirpinamas organiniuose tirpikliuose, kai antai: etanolyje, izopropilo alkoholyje ir/arba metileno chloride. Purkšti galima dengimo inde, tačiau geriau tai atlikti judančiame sluoksnyje. Etilceliuliozę galima panaudoti vandeninės dispersijos (latekso) pavidalu.
[0031] Preparatas pagal išradimą yra ypač efektyvus gydant širdies ir kraujagyslių sistemos susirgimus.
[0032]
[0033] Judančio sluoksnio granuliatoriuje metoprololio fumaratas purškiamas ant šerdžių, pagamintų iš silicio dioksido ir esančių 95% etanolio tirpale. Tokiu būdu paruoštų rutuliukų (granulių) 400 g (0,4 - 0,63 mm frakcija) padengiami polimeriniu sluoksniu, turinčiu 10cps etilceliuliozę, hidroksipropilmetilceliuliozę ir acetiltributilcitratą, išpurškiant šias medžiagas metilenchlorido ir izopropilo alkoholio tirpale. Padengti rutuliukai įterpiami į kietos želatinos kapsules.
[0034]
[0035] Metoprololio sukcinatas purškiamas ant silicio dioksido šerdžių taip, kap tai aprašyta 1 pavyzdyje. Taip paruoštų 400 g granulių dengiamos polimerine plėvele, turinčia etilceliuliozę 50 cps, hidroksipropilmetilceliuliozę ir acetiltributilcitratą. Tablečių priedų masė ruošiama šlapiai granuliuojant mišinį iš mikrokristalinės celiuliozės ir kukurūzų krakmolo su bulvių krakmolo vandeniniu tirpalu erdviniame mikseryje. Veiklios medžiagos ir tabletinių priedų granulės sumaišomos lygiomis dalimis (600 g), po to sumaišomos su 0,1 % Mg-stearatu ir suspaudžiamos į tabletes.
[0036] 100 % metoprololio sukcinatas kompaktinių sferinių granulių pavidalu, vidutinis dalelių dydis 0,42 mm.
[0037] 400 g metoprololio sukcinato granulių, aukščiau nurodytų, kartu su dalelėmis, mažesnėmis už 0,63 mm dengiamos:
[0038]
[0039] Gauti rutuliukai ruošiami toliau iki vaistinio preparato kaip aprašyta aukščiau.
[0040] Metoprololio sukcinatas purškiamas ant silicio dioksido šerdžių taip, kaip tai aprašyta aukščiau 1 ir 2 pavyzdžiuose. 400 g tokiu būdu paruoštų rutuliukų (0,4 - 0,63 mm frakcija) dengiami polimeriniu mišiniu kaip tai nurodyta aukščiau. Padengti metoprololio sukcinato rutuliukai sumaišomi su tablečių priedais lygiomis dalimis, po to pridedama 0,1 % Mg - stearato ir sausas mišinys spaudžiamas į tabletes. Galiausiai tabletės dengiamos dengimo inde apvalkalu kaip tai aprašyta aukščiau.
[0041] S-enantiomerinis metoprololio sorbatas kompaktinių sferinių granulių pavidalu, 0,4 - 0,63 mm frakcija.
[0042] 40 g metoprololio sorbato granulių kartu su dalelėmis,mažesnėmis už 0,63 mm, kartu su 360 g granulių su dalelėmis tarp 0,75 - 1,0 mm dydžio dengiamos:
[0043] Gauti rutuliukai ruošiami toliau iki vaistinio preparato kai aprašyta aukščiau.
[0044] Metoprololio koncentracija plazmoje vienkartiniai panaudojus prolonguoto veikimo preparatą, turintį 190 mg metoprololio sukcinato pagal 4 pavyzdį, ir koncentracija plazmoje vienkartiniai panaudojus Durules ®, turintį 200 mg metoprololio tartrato, parodytos fig.2. 190 mg sukcinato druskos ekvivalentiška 200 mg metoprololio tartrato. Palyginimas atliktas ištyrus 10 asmenų. Kiekvienas taškas - tai vidurkis, gautas ištyrus 10 asmenų. Kaip matyti, preparatas pagal išradimą 20 vai. bėgyje duoda beveik pastovią metoprololio koncentraciją, o tuo tarpu netirpus matricos preparatas duoda nepageidaujamą aukštą koncentraciją pirmomis valandomis po panaudojimo.
[0045] 12 asmenų gavo 100 mg metoprololio turinčią įprastą tabletę vieną kartą per dieną ir po 5 dienų išmatuotas širdies susitraukimų sumažėjimas ir palygintas su kitų asmenų, gavusių prolonguoto veikimo vaistinį preparatą, susitraukimų sumažėjimu. Pastarasis preparatas paruoštas pagal 4 pavyzdį ir turėjo 95 mg metoprololio sukcinato (ekvivalentiško 100 mg metoprololio tartrato). Širdies susitraukimų skaičius parodytas fig. 3. Iš jo matyti, kad preparatas pagal išradimą pasižymi farmakodinaminiu veikimu net 24 vai.
[0046] 1 lentelė iliustruoja in vitro metoprololio išsiskyrimą iš preparatų, paruoštų pagal 1-4 pavyzdžius. Kaip matyti iš lentelės, mažiausiai 50% metoprololio dozės išsiskiria nuo 3 iki 7 masės % per valandą greičiu.
1. Prolonguoto veikimo preparatas, susidedantis iš metoprololio druskos, besiskiriantis tuo, kad preparatas sudarytas iš daugelio rutuliukų, pagamintų iš metoprololio druskos kaip pagrindinio tirpaus komponento, ir kad šie minėti rutuliukai padengti polimerine membrana, sudaryta iš celiuliozės, neturinčios protolizinių grupių, darinių, ir todėl mažiausiai 75% visos metoprololio dozės išsiskiria 20 valandų bėgyje, faktiškai nepriklausomai nuo pH 1-8 intervale.
2. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad rutuliukai yra 0,25 - 2 mm dydžio.
3. Preparatas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad rutuliukai yra 0,35 -1,0 mm dydžio.
4. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažiausiai 50 % metoprololio dozės išsiskiria 3-7 masės % per valandą greičiu.
5. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame esančios metoprololio druskos tirpumas yra mažesnis negu 600 mg/ml 25°C temperatūros vandenyje,tinkamiausias tirpumas - 30 - 600 mg/ml.
6. Preparatas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad druska sudaryta iš organinės karboksirūgšties.
7. Preparatas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad metoprololio druska yra raceminio metoprololio sukcinatas arba fumaratas.
8. Preparatas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad metoprololio druska yra S-enantiomerinio metoprololio benzoatas arba sorbatas.
9. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažiausiai 95% nepadengtų rutuliukų masės sudaro metoprololis.
10. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nepadengti rutuliukai susideda iš metoprololio druskos, dengiančios netirpias šerdis.
11. Preparatas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad netirpios šerdys yra 0,1 - 1,0 mm dydžio, tinkamiausios - 0,15 - 0,3 mm.
12. Preparatas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad netirpios šerdys yra 0,15 - 0,3 mm dydžio ir yra padengtos metoprololio druska tuo budu gaunant 0,35 - 1,0 mm dydžio rutuliukus, kurie apvilkti polimerine membrana.
13. Preparatas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad nepadengti rutuliukai yra 0,35 -1,0 mm dydžio ir susideda iš metoprololio druskos ir yra padengti polimerine membrana.
14. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad polimerinė membrana savo sudėtyje turi etilceliulozės.
15. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad polimerinė membrana savo sudėtyje turi etilceliuliozės kartu su hidroksipropilmetilceliulioze.
16. Vaistinis preparatas, turintis prolonguoto veikimo preparatą pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad padengti rutuliukai įterpti į kietos želatinos kapsules.
17. Vaistinis preparatas, turintis prolonguoto veikimo preparatą pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad padengti rutuliukai kartu su farmaciniais priedais suspausti į tabletes, kurios dezintegruotos į pirminius dengtus rutuliukus, kada tabletės atsiduria sąlytyje su virškinimo trakto skysčiais.
18. Preparato pagal 1 punktą gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad rutuliukus, susidedančius iš metoprololio druskos kaip pagrindinio tirpaus komponento padengia purškiant membraną sudarančiu celiuliozės darinių tirpalu.
19. Preparatas, gautas pagal 18 punktą, skirtas panaudoti širdies ir kraujagyslių sistemos susirgimų gydymui terapiškai efektyviu kiekiu.