[LT] Vaistinis preparatas, turintis omeprazolį į kartu su šarminiai reaguojančiu junginiu arba omeprazolio šarminę druską drauge su šarminiu junginiu, sudarančius šerdinę dalį, vieną ar daugiau priešapvalkalinių sluoksnių, susidedančių iš inertiškai reaguojančių junginių, kurie tirpsta arba greitai dezintegruoja vandenyje, arba iš polimerinių, vandenyje tirpių filminų junginių ir laisvai pasirinktų pH-buferinių šarminių junginių, ir enterinį apvaalkalą, o taip pat šio preparato paruošimas ir panaudojimas virškinimo trakto ligų gydymui.
[EN]
[0001] Šis išradimas apie naują stabilų peroraliai vartojamą vaistini preparatą, savo sudėtyje turinti omeprazoli, apie tokio preparato gamybos būdą ir apie skrandžio sulčių sekrecijos poveikio būdą apsaugant virškinimo trakto ląsteles preparato naudojimo metu.
[0002] Pavyzdžiui, pagal EP-AI-0 005 129 omeprazolis, 5-metoksi-2 (((4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)sul-finil- lH-benzimidazolas, žinomas kaip stiprus skran-džio sulčių sekrecijos slopintojas. Omeprazolis pa-sižymi stipriu skrandžio sulčių sekreciją slopinančiu veikimu (Lancet, Nov 27, 1982, p. 1223-1224) ir gali būti naudojamas skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų gydymui. Tačiau omeprazolis yra jautrus rūgščios ir ne-utralios terpės skaldančiam ir transformuojančiam poveikiui. Omeprazolio pusės išlikimo trukmė vadeniniuose tirpaluose, kurių pH<4, yra trumpesnė nei 10 minučių. Taip pat, ir esant neutraliam pH, preparatas greitai suskyla, pvz., jei pH=7, omeprazolio pusės išlikimo trukmė yra apie 14 vai., kai tuo tarpu aukštesnio pH sąlygomis jo tvarumas tirpale geresnis (Pilbrant and Cederberg, Scand, J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) p.113-120) . Kietoje fazėje jo patvarumo profilis panašus. Rūgštiniai reaguojantys junginiai katalizuoja omeprazolio skilimą, o mišinyje su šarminiais junginiais omeprazolis yra stabilizuojamas. Omeprazolio patvarumą taip pat veikia drėgmė ir organiniai tir-pikliai .
[0003] Iš to, kas pasakyta apie omeprazolio tvarumo ypatumus, aišku, kad omeprazolio dozuota vaistų forma, skirta pe-roraliniam vartojimui, turi būti apsaugota nuo sąlyčio su rūgščiomis skrandžio sultimis tam, kad vaistai pa-siektų plonąją žarną nesuskilę.
[0004] Žmonių farmakologiniai tyrimai parodė, kad omeprazolio išsilaisvinimo iš dozuotos vaistų formos greitis įta-
[0005] koja jo rezorbcijos ir virškinimo trakto i kraujotakos sistemą greiti, ir kieki (Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) p.113-120). Pilnai įsisavinama dozuota vaistų forma privalo greitai išlaisvinti veiklųjį vaistą artimoje virškinimo trakto dalyje.
[0006] Tam, kad būtų gauta omeprazolio dozuota vaistų forma, kurioje omeprazolis būtų apsaugotas nuo sąlyčio su rūgščiomis skrandžio sultimis, šerdinė vaisto dalis turi būti apvilkta. Tačiau įprasti enteriniai den-giantys sluoksniai yra padaryti iš rūgščių junginių. Jeigu omeprazolis bus padengtas tokiu tradiciniu apvalkalu, jis bus greitai suskaldytas dėl tiesioginio ar netiesioginio sąlyčio su rūgštiniais junginiais; preparatas pakeis spalvą ir, laikui bėgant, praras ir pati, omeprazolį.
[0007] Tam, kad padidėtų preparato patvarumas, jo šerdinė dalis, turinti omeprazolį, privalo taip pat turėti ir šarminiai reaguojantį komponentą. Kuomet tokia šarminė šerdis padengiama apvalkalu, susidedančiu iš įprasto dengiančio polimero, tokio, kaip, pavyzdžiui, celiu-liozės acetato ftalatas, tuomet artimojoje plonosios žarnos dalyje apvalkalas ištirpta, o veiklus vaistas lieka pagrindinėje - šerdinėje vaisto dalyje. Šiuo atveju kol dozuota vaistų forma bus skrandyje prieš jį palikdama ir išeidama į plonąją žarną, dalis skrandžio sulčių vandens difunduos per apvalkalą į šerdinę vaisto dalį. Difundavęs skrandžio sulčių vanduo ištirpins dalį vaisto šerdinės dalies, esančios arčiau enterinio dengiančio sluoksnio ir tokiu būdu, viduje dozuotos vaistų formos už enterinio apvalkalo susidarys šarminis tirpalas. Šis šarminis tirpalas sąveikaus su enteriniu sluoksniu ir eventualiai galės jį ištirpinti.
[0008] Apie enteriniu sluoksniu padengtą omeprazolio dozuotą vaistų formą buvo pranešta Pilbrant and Cederberg, minėtame Scand J. Gastroenterology 1985, 2_0 (suppl. 108) p.113-120. Straipsnyje aprašoma įprastu būdu enteriniu sluoksniu padengta dozuota vaistų forma ir tei-giama, kad pastaroji pasižymi priimtinu laikymo stabilumu klinikinių tyrimų tikslui. Vėliau buvo iš-aiškinta, kad šios dozuotos vaistų formos patvarumas nepakankamas ilgo saugojimo sąlygomis, o tai būtina komercinei dozuotai vaistų formai.
[0009] Pagaminus įprastą dozuotą vaistų formą, omeprazolio stabilumas yra nepatenkinamas, ypač tai liečia jo atsparumą drėgmei. Todėl buvo pritaikytas specialus drėgmei atsparus įpakavimas tam, kad šis trūkumas būtų sumažintas. Tačiau ir tai patenkinamai neišsprendžia problemų, susijusių su šiuolaikine distribucijos sis-tema ir veda prie kainos didėjimo. Esant tokioms ap-linkybėms, iškilo poreikis sukurti didesnio patvarumo peroraliniai vartojimo omeprazolio preparatą.
[0010] DE-AI-3046 559 aprašytas dozuotos vaistų formos pa-dengimo būdas. Pirmiausia, dozuota vaistų forma dengiama vandenyje netirpiu sluoksniu, turinčiu mik-rokristalinę celiuliozę, ir po to antruoju enteriniu dengiančiu sluoksniu tam, kad ši dozuota vaistų forma išlaisvintų veiklųjį vaistą gaubtinėje žarnoje. Šis paruošimo būdas neduos norimo omeprazolio išlaisvinimo plonojoje žarnoje.
[0011] US-A-2 540 979 aprašo peroraliai vartojamą enteriniu sluoksniu padengtą dozuotą vaistų formą, kurioje enterinis dengimas kombinuojamas su antru ir/ar pirmu den-gimu vandenyje netirpiu "vaškiniu" sluoksniu. Šis pa-ruošimo būdas netaikytinas šerdims, turinčioms omepra-zolį, kadangi tokios medžiagos kaip celiuliozės acetato ftalatas (CAF) tiesioginis sąlytis su omeprazoliu iššaukia pastarojo degradaciją ir spalvos pakitimą.
[0012] DE-B2-23 36 218 aprašo dializės membranos, susidedan-čios iš 1 ar daugiau įprastų dengimo polimerų ir 1 ar daugiau netirpių celiuliozės darinių mišinio, paruošimo būdą. Tokia membrana neapsaugos omeprazolio nuo skran-džio sulčių poveikio.
[0013] DE-AI-I 204 363 aprašo trisluoksni, dengimą. Pirmas sluoksnis tirpsta skrandžio sultyse, bet netirpsta plonosios žarnos sultyse. Antrasis yra tirpus vandenyje nepriklausomai nuo pH, ir trečiasis yra enterinis sluoksnis. Panaudojus ši, paruošimo būdą arba būdą, aprašytą DE-AI-I 617 615, gaunama dozuota vaistų forma, netirpstanti skrandžio sultyse ir lėtai tirpstanti plonosios žarnos sultyse. Toks paruošimo būdas negali būti panaudotas omeprazoliui, kadangi šiuo atveju būtina, kad vaistas greitai išsilaisvintų plonojoje žarnoje.
[0014] DE-AI-12 04 363 aprašo trisluoksni dengimą, kurio pa-sekmėje veiklusis vaistas išsilaisvina klubinėje žar-noje, o tai nėra šio išdarimo tikslas.
[0015] GB-A-I 485 676 aprašo preparato, pradedančio putoti plonojoje žarnoje, gavimo būdą padengiant enteriniu sluoksniu šerdinę dali, turinčią veikliąją medžiagą ir putojančią sistemą tokią, kaip karbonato ir/ar bikarbonato druskos ir vaistiniu požiūriu priimtinos rūgšties derinys. Šis paruošimo būdas negali būti panaudotas omeprazolio vaistų formai, kadangi rūgšties sąlytis su omeprazoliu šerdyje iššauks omeprazolio ski-limą .
[0016] WO 85/03436 aprašo vaistini, preparatą, kurio šerdyje esanti veiklioji medžiaga yra sumaišyta su buferiniais komponentais tokiais, kaip pavyzdžiui, natrio dihid-rogenfosfatas. Tam, kad būtų išlaikytas pastovus pH ir pastovus difuzijos greitis, tokia šerdis dengiama pir-muoju sluoksniu, kontroliuojančiu difuziją. Šis paruo-šimo būdas negali būti panaudotas omeprazoliui, kadangi būtinas jo greitas išsilaisvinimas plonojoje žarnoje. Tiesioginis šerdinės dalies dengimas enteriniu sluoksniu taip pat neigiamai veiktų dozuotų vaistų formų, turinčių omeprazoli,, vaisto laikymo stabilumą.
[0017] Šio išradimo tikslas - paruošti enteriniu sluoksniu pa-dengtą omeprazolio dozuotą vaistų formą, kuri netirptų rūgščioje terpėje ir greitai ištirptų neutralioje ter-pėje ir kuri būtų patvari ilgai saugant. Naudoja do-zuotą vaistų forma apibūdinama sekančiai. Šerdis, turinti omeprazoli,, sumaišytą su šarminiais junginiais, arba omeprazolio šarminę druską, laisvai sumaišytą su šarminiais junginiais, yra dengiama 2 ar daugiau sluoksnių. Pirmas sluoksnis/iai yra tirpus/ūs vandenyje arba greitai jame dezintegrauoj a ir susideda iš ne-rūgštinių, kitaip tariant inertinių, vaistiniu požiūriu priimtinų medžiagų. Šis/šie pirmas sluoksnis/iai skiria šarminę šerdies medžiagą nuo išorinio sluoksnio, kuri yra enterinis apvalkalas. Galiausiai enteriniu sluoksniu padengta dozuota vaistų forma specialiai apdorojama tam, kad joje sumažėtų vandens kiekis ir tokiu būdu padidėtų vaisto patvarumas ilgai saugant.
[0018] Omeprazolis sumaišomas su inertinėmis, geriau vandenyje tirpiomis laisvai pasirinktomis vaistinėmis sudedamo-siomis dalimis taip, kad gautųsi norima omeprazolio koncentracija, ir su šarminiai reguojančia arba iner-tine vaistiniu požiūriu priimtina medžiaga (ar medžia-gomis) , sukuriančia pH < 8, tuomet, kuomet mišinio da-leles absorbuoja vandeni, arba mažas vandens kiekis pridedamas prie mišinio. Tokias medžiagas galima iš-sirinkti iš šių (ir ne tik šių) medžiagų tarpo, kaip antai: natrio, kalio, kalcio, magnio ir aliuminio fos-foro rūgšties, angliarūgšties, citrinos rūgšties, ar kitos tinkamos silpnos neorganinės ar organinės rūgš-ties druskos; taip pat iš medžiagų, naudojamų ruošiant priešrūgštinius preparatus - aliuminio, kalcio, magnio hidroksidai, magnio oksidas ar sudėtingos medžiagos tokios, kaip A1203 . 6Mg .C02 .12H20, (Mg6Al2 (OH) 16C03 . 4H20) , MgO . Al203.2Si02. nH20 arba panašūs junginiai; organinės pH-buferinės medžiagos tokios, kaip trihidroksimetil-aminometanas ar panašios, vaistiniu požiūriu priimtinos pH-buferinės medžiagos. Miltelių mišinyje stabilizuo-janti, dideli, pH galima pasiekti panaudojus šarminiai reguojančias omeprazolio druskas kaip antai: natrio, kalio, magnio, kalcio ir 1.1. - druskas, kurios apra-šytos, pvz., EP-A2-124 495, naudojant jas vienas arba mišinyje su prieš tai aprašyta kuria nors buferine medžiaga.
[0019] Panaudojus įprastas vaistų ruošimo procedūras, miltelių mišinys yra formuojamas i, mažus rutulėlius - žirnelius,
[0020] tabletes, kietos ar minkštos želatinos kapsules. Šie žirneliai, tabletės ar kapsulės tolimesnėje ruošimo eigoje naudojamos kaip vaisto šerdinė dalis.
[0021] Šarminiai reaguojanti omeprazolio šerdinė dalis turi būti atskirta nuo enterinio dengiančio sluoksnio (apvalkalo) polimero(ų), turinčio laisvas karboksilines grupes, kurios antraip gali iššaukti omeprazolio skili-mą dengimo metu arba laikant. Šis priešapvalkalėlinis sluoksnis, toliau vadinamas skiriamuoju sluoksniu, taip pat tarnauja ir kaip pH-buferinė zona, kurioje van-denilio jonai difunduojami iš išorės link šarminės šer-
[0022] dies, gali reaguoti du hidroksilo jonais, difunduojan-čiais iš šarminės šerdies link paviršiaus. pH- buferinės savybės gali būti sustiprintos Įterpiant 1 sluoksnį junginius, parinktus iš tos grupės junginių, kurie paprastai vartojami priešrūgštinei sudėčiai, kaip pvz., magnio oksidas, hidroksidas ar karbonatas, aliuminio ar kalcio hidroksidas, karbonatas ar silikatas, sudėtingi aliuminio/ magnio junginiai, tokie, kaip, pavyzdžiui, Aip3. 6Mg0. C0212H2C), ( MggAl2( OH) 16C03. 4H20), MgO. Alį03. 2Si02. nH20 arba panašūs junginiai; arba kiti vaistiniu požiūriu priimtini pH- buferiniai junginiai tokie kaip, pvz., fosforinės, citrininės ar kitos atitinkamos silpnos ne-organinės ar organinės rūgšties natrio, kalio, kalcio, magnio ir aliuminio druskos.
[0023] Skiriantis sluoksnis susideda iš 1 ar daugiau vandenyje tirpių inertinių sluoksnių, turinčių laisvai pasirink-tus pH- buferinius junginius.
[0024] Skiriantis sluoksnis( iai) naudojamas šerdims- žirneliams ar tabletėms, dengiat jas įprastais būdais naudojant tam tikslui atitinkamas vonias ar vilgomo guolio apa-ratus ir vandeni, ir/ ar kitą organini, tirpikli, apval-kaliniam tirpalui. Medžiaga skiriančiam sluoksniui pa-renkama iš vaistiniu požiūriu priimtinų vandenyje tir-pių inertiškų junginių ar polimerų, naudojamų filmų dangai tokių, kaip, pvz., cukrus, polietilenglikolis, polivinilpirolidonas, polivinilalkoholis, hidroksipro-pilceliuliozė, hidroksipropil metilceliuliozė, polivinil acetal dietilaminoacetatas ar pan. Skiriančio sluoksnio storis - ne mažiau 2 jam, mažiems sferiniams žirneliams pageidautina ne mažiau 4 ( xm, o tabletėms - ne mažiau 10| xm. Tabletes galima dengti ir kitu būdu panaudojant sauso dengimo techniką. Pirmiausia tabletė su omeprazoliu suspaudžiama kaip aukščiau aprašyta. Sluoksnis apie tabletę prispaudžiamas panaudojus ati-tinkamą tabletavimo mašiną. Išorinis, skiriamasis sluoksnis, susideda iš vaistiniu požiūriu priimtinų vandenyje tirpių arba jame greitai dezintegruojančių^ suteikiančių tabletėms formą, medžiagų. Skiriantis sluoksnis yra ne mažiau 1 mm storio. Įprastiniai nuspalvintojai, pigmentai, titan6 dioksidas, talkas ir kiti priedai taip pat gali įeiti i, skiriančio sluoksnio sudėti,.
[0025] Želatininių kapsulių atveju pati kapsulė tarnauja ski-riančiu sluoksniu.
[0026] Pusiau padengtos šerdys dengiamos enteriniu dengiančiu sluoksniu panaudojant iprastus dengimo būdus tokius, kaip, pvz., dengimas vonioje arba vilgomame guolyje po-limerais, ištirpintais vandenyje ir/ ar organiniuose tirpikliuose, arba jų lateksinėmis suspensijomis. Enteriniam dengiančiam sluoksniui galima naudoti tokius polimerus, kaip, pavyzdžiui, celiuliozės acetato fla-tatas, hidropropil metilceliuliozės ftalatas, karboksi-metilceliuliozė, kopolimerizuoti metakrilinė rūgštis/ me-takrilinės rūgšties metil esteriai tokie, kaip, pa-vyzdžiui, junginiai, žinomi prekybiniais vardais: Eudragit® L 12, 5 arba Eudragit® L 100 ( Rohm Pharma) arba panašūs junginiai, naudojami enteriniam dengimui. Enteriniam dengiančiam sluoksniui galima taip pat panaudoti dispersijos polimerus, pvz., Aquateric® ( FMC Corporation), Eudragit® L100- 55 ( Rohm Pharma), Coating CE 5142 ( BASF). Enterinis dengiantis sluoksnis savo su-dėtyje gali turėti kokias nors vaistiniu požiūriu tinkamas lipdančias medžiagas, kaip, pavyzdžiui, ceta-nolis, triacetinas, citrininės rūgšties esteriai tokie, kaip, pavyzdžiui, žinomi prekybiniu vardu Citroflex®
[0027] ( Pfizer), ftalinės rūgšties esteriai, dibutil sukcia-natas ar pan. medžiagos. Lipdančių medžiagų kiekis paprastai optimizuojamas kiekvienam enterinio dengiančio sluoksnio polimerui( ams) ir paprastai sudaro nuo 1 iki
[0028] 20% viso šio sluoksnio polimerų kiekio. Į enterinio dengiančio sluoksnio sudėti, gali įeiti dispersantai, tokie, kaip talkas, spalvintojai ir pigmentai.
[0029] Tokiu būdu, pagal išradimą, specialus preparatas susideda iš šerdinės dalies, turinčios omeprazoli,, su-maišytą su šarminiai reguojančiais junginiais, arba šerdies, kurią sudaro omeprazolio šarminė druska, su-maišyta su kokiu nors šarminiai reguojančių junginiu. Šarminiai reaguojanti šerdinės dalies medžiaga ir/ar veiklaus ingrediento, omeprazolio, šarminė druska pa-didina omeprazolio patvarumą. Šerdys, suspenduotos vandenyje, sudaro tirpalą ar suspensiją, kurios pH didesnis negu tirpalo, kuriame ištirpinamas polimeras, naudojamas enteriniam dengiančiam sluoksniui. Šerdis padengiama inertiniu vandenyje tirpstančiu ar greitai dezintegruojančiu sluoksniu, turinčiu pH-buferinę me-džiagą, kuri atskiria šarminę šerdinę dali, nuo enterinio dengiančio sluoksnio (apvalkalo). Be šio ski-riančio sluoksnio preparato atsparumas skrandžio sulčių poveikiui būtų per menkas ir taip pat laikymo stabilumas būtų nepriimtinai trumpas. Pusiau apvilkta dozuota vaistų forma galiausiai padengiama enteriniu dengiančiu sluoksniu (apvalkalu), suteikiančiu dozuotai vaistų formai netirpumą rūgščioje terpėje, ir greitą skilimą/tirpumą neutralioje ar šarminėje terpėje, to-kioje, kokia, pavyzdžiui, yra artimoje plonosios žarnos dalyje, t. y. toje vietoje, kur norima, kad įvyktų jos tirpsmas.
[0030] Galutinė dozuota vaistų forma yra arba enteriniu den-giančiu sluoksniu apvilkta tabletė arba kapsulė, arba enteriniu sluoksniu padengtų žirnelių atveju, žirneliai paskirstyti i, kietos želatinos kapsules arba žirneliai suformuoti i, tabletes. Norint užtikrinti patvarumą ilgalaikio laikymo sąlygomis, labai svarbu, kad vandens kiekis galutinėje vaistų formoje su omeprazoliu (enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilktos tabletės, kapsulės ar žirneliai) būtų labai mažas 1,5 % svorio. Kaip pa-sekmė viso to, galutinis įpakavimas, turintis kietos želatinos kapsulės, įdarytas enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilktais žirneliais, turėtų turėti taip pat džiovinančias medžiagas, kurios sumažintų želatininio kiauto vandens kiekį iki to lygio, kai enteriniu sluoksniu padengtų žirnelių, įdarytų į kapsules, vandens kiekis neviršytų 1,5 % svorio.
[0031] Peroraliai vartojamos dozuotos vaistų formos gamybos procesas sudaro tolimesnį išradimo aspektą. Pagaminus šerdinę dalį, pastaroji padengiama skiriančiu sluoksniu ir po to enteriniu dengiančiu sluoksniu. Dengiama kaip aprašyta aukščiau.
[0032] Pagal išradimą, preparatas ypač tinka skrandžio sulčių sekrecijos slopinimui ir/ar virškinimo trakto ląstelių apsauginiam aspektui. Jis vartojamas nuo 1 ir kelių kartų per dieną. Įprasta veiklios medžiagos paros dozė svyruoja ir priklauso nuo įvairių faktorių, tokių kaip ligonio individualus poreikis, gydymo ir ligos pobūdis. Apskritai, omeprazolio paros dozė gali svyruoti nuo 1 iki 400 mg. Esant tokioms sąlygoms, gydymo būdas naudojant naujo peroraliai vartojamo preparato dozuotą vaistų formą sudaro tolimesnį išradimo aspektą.
[0033] Įvertintas įvairių magnio junginių efektas enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilktų tablečių formai. Pirmiausia buvo paruoštos įprastais būdais tablečių šer-dinės dalys tokios sudėties, kuri nurodyta 1 lentelėje, o po to jos buvo padengtos skiriančiu ir enteriniu sluoksniais tokios sudėties, kuri nurodyta 2 lentelėje.
[0034]
[0035] Tokios sudėties tabletės buvo laikomos atvirai taip vadinamose pagreitintose sąlygose, t. y. 40°C ir 75% santykinės drėgmės, ir stebimi jų išvaizdos pokyčiai praėjus tam tikram laikotarpiui. 6 mėnesių laikymas to-kiose sąlygose prilygsta 3 metų laikymui normaliose sąlygose. Tai reiškia, kad pakankamai didelis patvarumas, kurio pakanka praktiniam naudojimui, gali bū-ti užtikrintas, jeigu vaistas lieka nepakitęs apie 1 savaitę esant tokioms sąlygoms. Rezultatai apibendrinti 3 lentelėje.
[0036] A: balta. B: balta ir vietomis ruda, C: vos vos ruda, D: šviesiai ruda, E: ruda, F: tamsiai ruda.
[0037] Kaip matyti iš 3 lentelės, žymus stabilizuojantis efektas pasiekiamas tuomet, kuomet d, vidinio skiriančio sluoksnio sudėti, įeina magnio junginys.
[0038] Visi pavyzdžiai, lentelėje įvertinti kaip A (balta) ne-buvo pakeitę spalvos netgi įskilusio paviršiaus vietoje. Pavyzdžiui, įvertinti B (balta su vietomis ruda) buvo nepakeitę išvaizdos, tik įskilusio paviršiaus vietose spalva buvo pakitusi.
[0039] 4 lentelėje pateikti omeprazolio patvarumo išbandymo rezultatai, panaudojant preparatą, pagamintą pagal 1 pa-
[0040] vyzdžio sudėti, 4-IV. Gaminys buvo laikomas uždarytame stikliniame buteliuke kambario temperatūroje nurodytą laikotarpi,. Matome, kad buvo gauti neįprasto patvarumo preparatai.
[0041] Sausi ingredientai (I) sumaišomi mikseriu. Pridedamas granuliacinis skystis (II), turintis omeprazoli, su-spensinėje būklėje,ir masė šlapiai sumaišoma iki tam tikros konsistencijos. Šlapia masė spaudžiama per eks-truderį ir formuojami žirneliai. Žirneliai džiovinami ir suskirstomi pagal tinkamus dydžius.
[0042]
[0043] Polimerinis tirpalas (III) išpurškiamas ant nepadengtų žirnelių vilgomo guolio aparate. Purkštuvai įtaisomi virš vilgomo guolio.
[0044] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai
[0045]
[0046] Polimerinis tirpalas (IV) išpurškiamas ant pusiau ap-vilktų žirnelių vilgomo guolio aparate, virš kurio įtaisyti purkštuvai. Išdžiovintu iki 0,5% vandens enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai įdaromi į kietos želatinos kapsules po 225 mg, atitinkančių 20 mg omeprazolio. Po 30 kapsulių supakuojama į konteinerius su džiovinančia medžiaga.
[0047] Šis pavyzdys parodo, kad pusiauapvilkimui galima panaudoti įvairius polimerus, pvz., hidroksipropil metil-celiuliozę, hidroksipropilceliuliozę, polivinilpiroli-doną, polietilenglikolį, polivinil alkoholius.
[0048] Nepadengti žirneliai
[0049]
[0050] Nepadengti žirneliai paruošiami kaip aprašyta 2 pa-vyzdyj e.
[0051]
[0052] Pusiau apvilkti žirneliai paruošiami kaip aprašyta 2 pavyzdyje.
[0053] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai
[0054] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai paruošiami kaip aprašyta 2 pavyzdyje.
[0055]
[0056] Nepadengti žirneliai paruošiami kaip aprašyta 2 pa-vyzdy j e.
[0057]
[0058] Pusiau apvilkti žirneliai ruošiami kaip aprašyta 2 pa-vyzdyj e.
[0059] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai
[0060]
[0061] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai pa-ruošiami kaip aprašyta 2 pavyzdyje.
[0062] Šis pavyzdys parodo, kad enterinio dengiančio sluoksnio paruošimui galima panaudoti įvairius polimerus, pvz., celiuliozės acetatftalatą, polivinilacetatą/vinil alkoho-lio ftalatą, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatą, po-li- (metakrilinės rūgšties/metakrilinės rūgšties metil esterius), poli- (akrilinės rūgšties/metakrilinės rūgš-ties metil esterius). Polimerus galima naudoti be arba su formą suteikiančiomis medžiagomis, pvz., polietilengli-koliu, triacetinu, dimetilpoliziloksanu. Citroflex , cetilo alkoholiu, stearilo alkoholiu, dietil ftalatu.
[0063] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai taip pat gali būti ruošiami panaudojant vandenines polimerų dispersjas, pvz., Aąuareric (FMC Corporation), Eudragit® L 100-55, Coating CE 5142 (BASF).
[0064]
[0065] Nepadengti žirneliai paruošiami kaip aukščiau aprašyta.
[0066] Nepadengti žirneliai pusiau apvelkami kaip aprašyta 2 pavyzdyje.
[0067] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai
[0068]
[0069] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai pa-ruošiami kaip aukščiau aprašyta.
[0070]
[0071] Preparatas ruošiamas kaip aprašyta 2 pavyzdyje su ta išimtimi, kad omeprazolio natrio druska dedama drauge į mišinį I su kitais ingredientais.
[0072]
[0073] Nepadengti žirneliai padengti dviem priešapvalkaliniais sluoksniais, III ir IV vilgomo guolio aparate ankščiau aprašyta eiga.
[0074] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai
[0075] Enteriniu dengiančiu sluoksniu žirneliai apvelkami kaip aprašyta 2 pavyzdyje.
[0076]
[0077] Preparatas paruošiamas kaip aprašyta 2 pavyzdyje su ta išimtimi, kad omeprazolio magnio druska maišoma mišinyje I drauge su kitais ingredientais.
[0078]
[0079] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai pa-ruošiami kaip aprašyta 2 pavyzdyje.
[0080]
[0081] Omeprazolio tabletės dengiamos apie 10% jų svorio hidroksipropil metilceliulioze iš vandeninio tirpalo panaudojant perforuoto dengimo vonios aparatą.
[0082] Omeprazolio natrio druskos tabletės dengiamos prieš-apvalkaliniu sluoksniu panaudojant sauso dengimo būdą.
[0083]
[0084] Jis ruošiamas šiuo būdu. Laktozė granuliuojama PVP tirpalu etanolyje ir išdžiovinama. Po to pridedamas su-maišant magnio stearatas.
[0085] Panaudojus Manestry Dry Cota tabletavimo mašiną 9 pa-vyzdžio tablečių šerdinės dalys sausai padengiamos gra-nulato mase. Dengtų tablečių svoris 475 mg. Kiekviena
[0086] Pusiau apvilktos tabletės dengiamos enteriniu sluoksniu naudojant tą patį dengimo tirpalą:
[0087] Dengimui naudojamas perforuoto dengimo vonios aparatas. Apytikriai 1 kg dengimo tirpalo išnaudojama 1 kg tab-lečių .
[0088] Šie pavyzdžiai rodo, kad panaudota buferinė druska turi reikšmės enteriniu sluoksniu apvilktų žirnelių sa-vybėms, jeigu pastarieji nepadengti priešapvalkaliniu sluoksniu. Reikalingas didelis buferinės druskos kiekis tam, kad būtų gautas didesnis išlikimo trukmės pro-duktas. Tuo pat metu tokio tipo žirneliai pasižymi mažu atsparumu rūgštims. Palyginkime taip pat su 4 pa-vyzdžiu, aprašytu aukščiau.
[0089]
[0090] Nepadengti žirneliai paruošiami kaip aprašyta 2 pa-vyzdy j e .
[0091] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai
[0092]
[0093] Sudėtis tokia pati, kuri nurodyta aukščiau 6 pavyzdyje, tačiau nenaudojamas priešapvalkalinis sluoksnis.
[0094]
[0095] Preparatas paruošiamas kaip aprašyta 6 pavyzdyje.
[0096] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai
[0097]
[0098] Sudėtis tokia pati, kokia nurodyta aukščiau 8 pavyzdyje, tačiau nenaudojamas priešapvalkalinis sluoksnis.
[0099]
[0100] Preparatas paruošiamas kaip aprašyta 8 pavyzdyje.
[0101] Enteriniu dengiančiu sluoksniu padengti žirneliai
[0102]
[0103] Žirneliai apvelkami kaip aprašyta aukščiau 2 pavyzdyje.
[0104] Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilktų žirnelių sa-vybės
[0105] Atlikti šie tyrimai su preparatais, paruoštais pagal 2-8 pavyzdžius ir I-V palyginamuosius pavyzdžius.
[0106] Preparatai patikrinti šiuo būdu, paruoštu pagal aukš-čiau nurodytas sudėtis, nardinami į skrandžio skystį USP (be fermentų), 37°C sukant 100 aps./min. Po 2 va-landų nustatomas išlikęs omeprazolio kiekis.
[0107] Tam, kad būtų nustatytas tirpimo plonojoje žarnoje greitis, nurodytų sudėčių preparatai buvo nardinami į buferini, tirpalą. Buferinis tirpalas 37°C USP tirpinimo aparate Nr. 2, sukant 100 aps./min. Po 10 ar 30 min. nustatomas ištirpusio omeprazolio kiekis. Tyrimų duomenys pateikti 5 lentelėje.
[0108] x) Šios sudėties preparato stabilumas tirtas laikant ji, buteliuose su džiovinančia įranga. Po 1 mėnesio laikymo +50°C sąlygomis preparatas, paruoštas pagal 4 pavyzdžio sudėti,, liko praktiškai intaktinis, jo f izikocheminės savybės nepakito. Žirneliai, paruošti pagal I ir II pavyzdi,, parudavo ir suskilo, kai tuo tarpu žirneliai, paruošti pagal III pavyzdi,, liko pradinės baltos spalvos.
[0109] xx) Preparatai, paruošti pagal 7 pavyzdyje pateiktą su-dėti, buvo balti ir nepakeitė spalvos dengimo metu. Enteriniu dengiančiu sluoksniu apvilkti žirneliai, pa-ruošti pagal V pavyzdi,, pagal kuri, šerdys, paruoštos pagal 8 pavyzdi,, buvo dengiamos enteriniu apvalkalu
[0110] tiesiogiai be skiriančio sluoksnio, pakeitė spalvą jau dengimo metu.
[0111] Šis pavyzdys rodo drėgmės kiekio poveikio preparatų, paruoštų pagal šio išradimo aprašymą, laikymo sta-bilumui .
[0112] Omeprazolio žirnelių, paruoštų pagal išradimą, stabilumas palygintas su omeprazolio žirnelių, turinčių didesni, vandens kieki,, stabilumu. Omeprazolio žirne-liai, paruošti pagal išradimą, turėjo 1 % vandens. Dvi kitos porcijos paruoštos pagal tą pačią sudėti, tik turėjo skirtingą kieki, - atitinkamai 2 % ir 5 %. Trijų variantų preparatai supakuoti i, konteinerius be džio-vinančios medžiagos ir laikyti 1 mėnesi, +50°C tem-peratūroje. Po to konteineriai atidaryti ir įvertintas omeprazolio kiekis (pagal HPLC). Preparatas, paruoštas pagal išradime nurodytas sudėtis, turėjo išlaikęs 98,5 % pradinio omeprazolio kiekio. Tuo tarpu preparatai, tu-rėję atitinkamai 2 % ir 5 % vandens, visiškai suskilo ir turėjo tik liekamuosius omeprazolio pėdsakus.
[0113] Iš duomenų, pateiktų 5 lentelėje, galima matyti, kad omeprazolio preparatai, turintys atsparumą rūgštims, gali būti ruošiami naudojant įprastą dengimo būdą
[0114] (žiūr. pvz., I, II ir V pavyzdžius). Tačiau akivaiz-džiai matyti, kad išvardintų preparatų laikymo pa-tvarumus yra nepriimtinas, kadangi jie pakeičia spalvą, o tai rodo omeprazolio skilimą, laikymo didesnės tem-peratūros sąlygomis per trumpą laikotarpi, (I ir II pa-vyzdžiai) arba netgi jau paties dengimo metu (V pavyzdys) .
[0115] Jeigu šarminių medžiagų kiekis šerdinėje dalyje pa-didinamas iki to lygio, kuomet omeprazolio laikymo stabilumas tampa priimtinas (III pavyzdys) arba, jeigu šerdims naudota šarminiai reaguojanti omeprazolio druska (IV pavyzdys), tuomet jeigu nepanaudojamas pagal iš-radimą siūlomas skiriantis sluoksnis, preparato atsparumas rūgštims tampa nepriimtinai mažas, veiklioji me-džiaga suskyla jau skrandyje ir neturi poveikio skrandžio sulčių sekrecijai.
[0116] Kuomet preparatas paruošiamas pagal išradimą, pavyz-džiui, 4 pavyzdys, gaunamas geras preparato atsparumas skrandžio sultims ir taip pat geras laikymo patvarumas. Šis rezultatas visai priešingas tam, kuris gaunamas ruošiant pagal I, II ir III pavyzdžius, kuomet pa-siekiama tik arba priimtino atsparumo rūgštims, arba priimtino patvarumo, bet ne abiejų drauge. Panašų vaizdą galima matyti lyginant pagal išradimą paruoštus 7 ir 8 pavyzdžius su V pavyzdžio preparatu, kuriame nėra skiriamojo sluoksnio. 7 pavyzdžio preparatas skiriasi nuo 8 pavyzdžio preparato tuo, kad pastarojo šerdinėje dalyje yra iterptas magnio hidroksidas, panaudotas kaip buferinė medžiaga. Tai pagerina atsparumą rūgštims ir taip pat laikymo stabilumą, kas ir matyti lyginant 8 pavyzdi, su 7-ju.
[0117] Tolimesnis palyginamasis išmėginimas rodo mažo vandens kiekio preparate reikšmę.
[0118] Tam, kad būtų paruoštas peroraliai vartojamo omeprazolio vaistinis preparatas, pasižymintis geru patvarumu ilgo laikymo sąlygomis ir taip pat patvarumu būnant skrandyje, gaminta sekančiu būdu. a) Šerdinė dalis ruošiama sumaišius omeprazoli, draugesu šarminiai reaguojančiu junginiu ar junginiais, arba sumaišius omeprazolio šarminiai reaguojančių druską su šarminiai reaguojančiu junginiu. b) Šerdinė dalis yra dengiama vienu ar daugiau iner-tiniais, vandenyje tirpiais arba jame greitai dezin-tegruojančiais sluoksniais, kurie atskiria šarminiai reaguojančią šerdinę dali nuo enterinio apvalkalo. Priešapvalkalinis sluoksnis gali turėti pH-buferinius junginius.
[0119] 12 sveikų jaunų savanorių vyrų panaudojo pagal 2 pavyzdi paruoštas kietos želatinos kapsules sekančiu būdu: Savanoriai atėjo rytą i laboratoriją, nevalgę nuo va-karo 10 vai. Iš jų paimtas kraujo mėginys. Duota išgerti 1 omeprazolio kapsulė drauge su 150 ml krano vandens. Dienos bėgyje imti kraujo mėginiai. Kito ban-dymo metu tie patys savanoriai išgėrė 20 mg omeprazolio, pateikto mikronizuoto omeprazolio natrio bikarbonato vandeniniame tirpale suspensijos forma. Tam, kad omeprazolio skilimas skrandyje būtų minimaliai su-mažintas, prieš gerinant preparatą savanoriai išgėrė natrio bikarbonato tirpalo, ir gėrė jį dar 4 kartus kas 10 min. po to, kai išgėrė vaistus. Omeprazolio koncentracija kraujo plazmoje išmatuota didelio slėgio skystinės chromatografijos būdu (Persson, Lagerstrom and Grundevik, Scand J. Gastroenterol 1985, 20, (suppl. 108), 71-77. Duomenys pateikti 6 lentelėje. 6 lentelė
[0120] Omeprazolio koncentracijos ((įmol/l plazmoje peroraliai suvartojus 20 mg vienkartinę omeprazolio dozę, pateiktą kietos želatinos kapsulėse, paruoštose pagal 2 pavyzdi, arba kaip mikronizuoto omeprazolio suspensiją natrio bikarbonato tirpale.
[0121] Nors koncentracijų plazmoje pikai yra skirtingu metu, tačiau šios dvi sudėtys yra bioekvivalentinės. Kapsulių santykinio bioįsisavinimo vidurkis palyginus su suspen-siniu buvo 85 % + 23 % (S.D.). Palyginta skaičiuojant bendrą totalini, individualų koncentracijų kieki, laiko kreivių atžvilgiu.
[0122] Tokiu būdu, paruošus kapsules pagal išradimą, galima gauti preparatą tokio paties bioi,sisavinimo kaip suspensijos, turinčios tą pati mikronizuotos veikliosios medžiagos kiekį. Tačiau reikia pastebėti, kad kuomet vartojama suspensija, ligonis turi taip pat dažnai vartoti natrio bikarbonato tirpalą idant sumažintų omeprazolio preabsorbcini, skilimą skrandyje.
1. Peroraliai vartojamas vaistinis preparatas, turintis savo sudėtyje omeprazolį kaip veikliąją medžiagą, besiskiriantis tuo, kad jis sudarytas iš šerdinės dalies, turinčios omeprazoli, kartu su šarmi-niai reaguojančiu junginiu, arba omeprazolio šarminę druską sumaišytą su šarminiai reaguojančiu junginiu, ir ant tos šerdinės dalies uždėtų vieno ar daugiau inertiškai reaguojančių priešapvalkalinių sluoksnių, susidedančių iš tabletinių medžiagų, kurios yra tirpios vandenyje arba greitai jame dezintegruoj a, arba poli-merinių, vandenyje tirpių filminių junginių, sumaišytų su pH-buferiniais šarminiais junginiais, ir skiriančių šarminiai reaguojančią šerdinę dali, nuo enterinio apvalkalo .
2. Preparatas pagal 1 punktą, kurio priešapvalkalinis sluoksnis, besiskiriantis tuo, kad susideda iš vienos ar daugiau magnio oksido, magnio hidroksido ar sudėtingų medžiagų A1203.6MgO.C02.12H20 arba MgO . Al203. 2Si02. nH20, kur n-nesveikas skaičius, mažesnis už 2.
3. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo pusiauapvilkimas susideda iš 2 ar daugiau sluoksnių.
4. Preparatas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo pusiauapvilkimui naudojama hidroksipropil metilceliuliozė, hidroksipropil celiuliozė arba polivinilpirolidonas.
5. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo šarminė šerdinė dalis susideda iš omeprazolio ir pH-buferinio šarminio junginio, sukuriančio omeprazolio mikroaplinką, kurios pH 7-12.
6. Preparatas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad šarminiai junginiai susideda iš vieno ar daugiau magnio oksido, hidroksido ar karbonato, aliuminio hidroksido, aliuminio, kalcio, natrio ar kalio karbonato, fosfato ar citrato, sudėtingų aliuminio/magnio junginių A1203 . 6MgO . C02 . 12H20 arba MgO . Al203. 2Si02 • nH20, kur n nėra sveikas skaičius ir mažesnis už 2.
7. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad šarminė šerdinė dalis susideda iš tokių ome-prazolių šarminių druskų, kaip natrio, kalio, magnio, kalcio ar amonio druska.
8. Preparatas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad šarminėje šerdinėje dalyje omeprazolio šarminė druska yra sumaišyta su inertiniu šarminiu junginiu.
9. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad enterinis dengiantis sluoksnis susideda iš hidroksipropil metilceliuliozės ftalato,celiuliozės ace-tatftalato, ko-polimerizuotų metakrilinės rūgšties/me-takrilinės rūgšties metil. esterio arba polivinil ace-tatftalato, bei laisvai pasirinktos formą suteikiančios medžiagos.
10. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vandens kiekis galutinėje dozuotoje vaistų formoje, turinčioje omeprazoli,, neviršija 1,5% svorio.
11. Peroraliai vartojamo farmacinio preparato, turinčio omeprazoli,, paruošimas, besiskiriantis tuo, kad šerdinės dalys, turinčios omeprazoli,, sumai-šytą su šarminiai reaguojančiu junginiu ar junginiais, arba omeprazolio šarminę druską, sumaišytą su šarminiai reaguojančiu junginiu ar junginiais, yra dengiamos vienu ar daugiau inertiškai reaguojančių priešap-valkalinių sluoksnių ir po to tokios pusiau apvilktos šerdys velkamos enteriniu dengiančiu sluoksniu.
12. Preparatas pagal 1 punktą, skirtas žmogui tera-piniai efektyviu kiekiu virškinimo trakto ligoms gydyti .
13. Preparato panaudojimas pagal 1 punktą virškinimo trakto ligoms gydyti skirtų vaistų gamyboje.