LT3810B

NAUJI BENZIMIZADOLO DARINIAI, JŲ GAVIMO BŪDAS IR FARMACINĖ KOMPOZICIJA SU JAIS

NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, A PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF AND A PHARMACEUTICALCOMPOSITION CONTAINING THE SAME

Referatas

[LT] Nauji formulės (I) junginiai, farmacinės kompozicijos, turinčios šiuos junginius kaip aktyvų ingredientą, ir junginių panaudojimas medicinoje.

[EN]

Aprašymas

[0001] Išradimo tikslas yra sukurti naujus junginius ir te-rapiškai priimtinas jų druskas, kurie inhibuoja egzo-geniškai ar endogeniškai stimuliuojamą skrandžio rūgš-ties sekreciją, ir panaudoti juos virškinimo organų opų profilaktikai ir gydymui.

[0002] Išradimas susijęs su jame aprašytų junginių, ypatingai terapiškai priimtinų jų druskų, panaudojimu žinduoliams ir žmonėms skrandžio rūgšties sekrecijai inhibuoti. Platesne prasme, išradime aprašyti junginiai gali būti panaudoti skrandžio ir žarnyno uždegimų, su skrandžio rūgštingumu susijusių žinduolių ir žmonių ligų, tokių kaip gastritas, skrandžio opa, dvylikapirštės žarnos opa ir stemplės atoslūgis, profilaktikai ir gydymui. Be to, junginiai gali būti panaudoti, gydant kitus skran-džio ir žarnyno sutrikimus, kai norima sukelti anti-sekrecini, efektą, pav., pacientams, sergantiems gastri-noma arba ūmiu skrandžio ar žarnyno kraujavimu. Jie taip pat gali būti panaudoti pacientų intensyviam gydymui prieš arba pooperaciniame periode, kad sutrukdyti rūgšties ištraukimą ir opų susidarymą. Išradimas taip pat susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, turinčiomis kaip aktyvų ingredientą bent vieną išradime aprašytą junginį ar terapiškai priimtiną jo druską. Be to, išradimas susietas su tokių naujų junginių gavimo bū-dais, naujomis tarpinėmis medžiagomis šių junginių ga-vimui ir su aktyvių junginių panaudojimu ruošiant farmacines kompozicijas aukščiau nurodytiems medicininiams tikslams.

[0003] Benzimidazolo dariniai, skirti skrandžio rūgščių sekrecijos inhibicijai, aprašyti daugelyje patentų, tarp ku-rių paminėtini GB 1 500 043, GB 1 525 958, US 4 182 766, EP 0 005 129 ir BE 890 024. Benzimidazolo dariniai, pasiūlyti skrandžio ir žarnyno kai kurių uždegimo formų gydymui ir profilaktikai, aprašyti patente EP-A-0 045 200. N-Pakeisti-2-(piridilalkilensulfinil)benzimidazolai ap-rašyti patente EP-A-0 176 308.

[0004] Kai kuriais gydymo atvejais būtina, kad junginys labai gerai tirptų vandenyje, pav., naudojant injekcijas veną ar raumenis, kada dozė turi būti ištirpinama ma-žame kiekyje vandens. Tam, be abejonės, būtinas geras tirpumas vandenyje. Vienok ši savybė dažnai suteikia junginiui pranašumą ir kitais atvejais, pav., preparatuose, įvedamuose per burną.

[0005] Anksčiau aprašyti junginiai pasižymi nedideliu tirpumu vandenyje, o tai neleidžia pagaminti tokius koncent-ruotus vandeninius tirpalus, kurie reikalingi intra-veninėms ir raumenų injekcijoms. Pav., junginiai, pateikti Europos patente (publikacijos Nr. 0176308), ap-rašančiame N-pakeistus benzimidazolo darinius, turi že-mą tirpumą vandenyje ir nėra tinkami aukščiau minėtam naudoj imui.

[0006] Buvo nustatyta, kad junginiai formulės I yra efektyvūs skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitoriai žinduoliams ir žmonėms, ir kad minimi junginiai I pasižymi neįti-kėtinai aukštu tirpumu vandenyje, palyginus su anksčiau žinomais junginiais.

[0007] Išradime aprašyti junginiai, kuriuose X yra SO, pasi-žymi didesniu cheminiu stabilumu vandeniniuose tirpaluose esant tokiems pH, kada pasireiškia optimalus stabilumas, palyginus juos su atitinkamais N-l nepa-keistais junginiais prie tokių pačių pH. Kai kurie iš-radime aprašyti junginiai pasižymi išskirtinai aukštu cheminiu stabilumu tirpaluose. Dėl to junginiai for-mulės I yra ypatingai tinkami parenteraliniam įvedimui, ypač intraveniniam ir i, raumenis. Didelis tirpumas ir cheminis stabilumas daro išradime aprašytus junginius tinkamais ir kuriems jų įvedimo būdams, tokiems kaip, pavyzdžiui, per burną ar tiesiąją žarną.

[0008]

[0009] kur

[0010] X yra -S- arba -S0-;

[0011] (a) H

[0012] (b) alkilas, turintis 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus (c) alkoksigrupė, turinti 1-8, ypatingai 1-6 anglies

[0013] (d) alkoksialkilas, turintis 1-3 anglies atomus kiekvienoje alkilo grupėje (e) alkoksialkoksigrupė, turinti 1-3 anglies atomus

[0014] ( k) alkiltiogrupė, turinti 1- 6 anglies atomus alkilo

[0015] ( 1) alkilsulfinilas, turintis 1- 7 anglies atomus alkilo

[0016] ( m) aril- tio, - sulfinil, - sulfonil, - sulfoniloksi,

[0017] oksisulfonil, - sulfonamido ar - aminosulfonilgrupė, kur kiekviena arilo grupė gali būti pakeista 1- 3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais - halogenu, CF₃, ( 1- 5C)- alkilu ar ( 1- 5C) alkoksi, pasirinktinai

[0018] ( n) arilalkilas ąr arilalkoksigrupė, turintys 1- 6

[0019] anglies atomus alkilo ir alkoksi dalyje, kur arilo dalis gali būti pakeista 1- 3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais, pasirinktinai halogenu, CF₃, ( 1- 5C) alkilu ir ( 1- 5C)- alkoksigrupe

[0020] ( o) arilas ar ariloksi, kur kiekviena arilo grupė gali būti pakeista 1- 3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais, pasirinktinai halogenu, CF₃, ( l- 5C) alkilu ir ( 1- 5C)- alkoksigrupe

[0021] ( p) halogenalkoksigrupė, turinti 1- 6 anglies atomus, ir

[0022] (r) R1 ir R², R2 ir R³ arba R3 ir R⁴ kartu su gretimais anglies atomais benzimidazolo žiede sudaro vieną ar daugiau 5-, 6- ar 7-narius žiedus, kurių kiekvienas gali būti sotus ar nesotus, ir gali turėti 0-3 heteroatomus, pasirinktinai N, S arba O, kur kiekvienas žiedas gali būti pakeistas 1-10, tinkamiausiai 1-6 arba 1-4 pakaitais, pasirinktinai alkilo grupėmis su 1-3 anglies atomais ir halogenu, arba du ar keturi iš paminėtų pakaitų kartu sudaro

[0023] vieną arba dvi oksogrupes

[0024]

[0025] „5

[0026] R yra

[0027]

[0028] (b) alkilas, turintis 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus (c) alkoksigrupė, turinti 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus

[0029] (b) alkilas,, turintis 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus (c) alkoksigrupė, turinti 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus

[0030] (e) arilalkilas, turintis alkile 1-4 anglies atomus

[0031] (b) alkilas, turintis 1-7 anglies atomus (c) alkoksigrupė, turinti 1-7 anglies atomus (d) alkoksialkilas, turintis 1-3 anglies atomus kiekvienoje alkilinėje dalyje (e) alkoksialkoksigrupė, turinti 1-3 anglies atomus kiekvienoje alkilinėje dalyje (f) ariloksigrupė, kur arilo grupė gali būti pakeista 1 ar 2 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais - halogenu, CF₃, (1-3C)alkilu arba (1-3C)alkoksi, pasirinktinai (g) arilalkilas arba arilalkoksigrupė, turintys 1-7 anglies atomus alkilinėje ir alkoksidalyje, atitinkamai, kur arilo dalis gali būti pakeista 1 arba 2 pakaitais, tais pačiais arba skirtingais - pasirinktinai halogenu, CF₃, (l-3C)al--kilu arba (1-3C)alkoksigrupė (h) alkeniloksigrupė, turinti 1-7 anglies atomus alkenilo dalyje

[0032] (i) alkiniloksigrupė, turinti 1-7 anglies atomus alkinilo dalyje

[0033] (j) alkiltiogrupė, turinti 1-7, geriausiai 1-3 anglies atomus alkilo dalyje

[0034] (k) ariltio arba arilalkiltiogrupė, turinti 1-3, geriausia 1 anglies atomą alkilo dalyje

[0035] (1) dialkilaminogrupė, turinti 1-7, geriausia 1-3 anglies atomus kiekvienoje alkilo dalyje

[0036] ( q) floralkoksigrupė, turinti 2- 5 anglies atomus ir 1- 9 floro atomus

[0037] arba R⁶ ir R⁷, arba R⁷ ir R⁸ kartu su gretimais piridino žiedo atomais sudaro 5- arba 6- nari, sotų ar nesotų žiedą, kuris gali turėti deguonį, sierą arba iš dalies alkilintą azoto atomą;

[0038] ( b) alkilas, turintis 1- 4 anglies atomus;

[0039] ( b) alkoksigrupė, turinti 1- 6 anglies atomus ( c) arilas;.

[0040] A yra ( a) tiesus arba šakotas ( 1- 8C) alkilenas ( b) ( 3- 7C) cikloalkilenas

[0041] ( c) ( 4- 9C) alkilenas, turintis cikloalkileno grupę;

[0042]

[0043] E yra ( a) - 0- arba ( b) - NH- ;

[0044] Zx yra ( a)

[0045] (d) -0-;

[0046] Ra, Rb, Rc ir Rq yra tie patys arba skirtingi, pasirinktinai iš

[0047] (a) H

[0048] (b) (1-6C)alkilas;

[0049] (c) aril(0-3C)alkilas, kur arilo grupė pasirinktinai pakeista 1-3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais - halogenu, CF₃, N0₂, (1-5C)alkilu ir (1-5C) alkoksi; Rf yra aminorūgšties šoninė grandinė;m yra sveikas skaičius 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 arba 8;p yra sveikas skaičius 1, 2, 3 arba 4;q yra sveikas skaičius 1, 2, 3 arba 4;r yra sveikas skaičius 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;s yra sveikas skaičius 0 arba 1; t yra sveikas skaičius O arba 1;u yra sveikas skaičius 1 arba 2;v yra sveikas skaičius O arba 1;ir kur grupė D, kai turi vieną arba dvi karboksilines grupes, arba fosforą turinčią grupę, paprastai yra mono-, di-, tri- arba tetra- joninių druskų, turinčių fiziologiškai priimtiną katijoną, formoje, arba, kai jos sudėtyje yra amino grupė, gali būti amonio druskos (v=l; azotas turi teigiamą krūvį) su fiziologiškai priimtinu anijonu formoje, arba laisvo amino formoje (v=0) . Tuo atveju, kai R⁵ yra asparagininės rėgšties (u=l) arba glutamininės rūgšties (u=2) šoninė grandinė, kaip h), R⁵ taip pat gali būti cviter j oninė j e formoje, su išlyga, kad (1) A yra (3-7C)cikloalkilenas arba (4-9C)alkilenas, turintis cikloalkileninę grupę, kai kartu išpildomos sekančios sąlygos:. (a) R⁵ yra (0)^ - A

[0050] (2) Vienas arba abu R⁶ ir R⁷ yra halogenas, kai R⁷ yra dialkilaminas, morfolinas, piperidinas, N-metilpiperazinas ar pirolidinas.

[0051] Savaime suprantama, kad sąvokos "alkilas" ir "alkok-sigrupė" apima tiesias, šakotas ir ciklines struktūras, tame tarpe cikloalkilalkilines ir cikloalkilalkoksi, atitinkamai.

[0052] Anglies atomų skaičius duotame radikale yra išde-talizuotas arba specialiai nurodomas, arba pateikiamas sutrumpinta forma skliausteliuose, pav., (1-3C)alkilas.

[0053] Išradime aprašyti sulfoksidai turi asimetrini, sieros atomą, t.y. šie junginiai egzistuoja kaip du optiniai izomerai (enantiomerai), arba jeigu jie turi vieną ar daugiau asimetrinių anglies atomų, junginiai turi dvi ar daugiau diastereomerinių formų, kiekviena iš kurių egzistuoja dviejose enantiomerinėse formose.

[0054] Tiek gryni enantiomerai, tiek raceminiai mišiniai (50% kiekvieno enantiomero) ar paprasti jų mišiniai taip pat yra šio išradimo tikslas, t.y., išradimas apima visas galimas diastereomerines formas (grynus enantiomerus ar raceminius mišinius).

[0055] Išradime aprašyti junginiai, turintys sulfidų struktūrą

[0056] (X=S) gali būti asimetriniai dėl vieno ar daugiau asimetrinių anglies atomų buvimo, kaip aprašyta aukš-čiau. Skirtingos galimos diastereomerinės formos, taip kaip ir gryni enentiomerai ir raceminiai mišiniai, yra šio išradimo tikslas.

[0057] 3. Junginiai, kuriuose R¹, R², R³ ir R⁴ yra tie patys arba skirtingi, pasirinktinai vandenilis, (l-4C)alkilas, (5-6C)-cikloalkilas, (1-4C)alkoksi, (l-2C)alkoksi (1-2C)alkilas, (1-2C)alkoksi (1-2C)alkoksi, halogenas, CF₃, (2-4C)alkanoilas, arilkarbonilas, (l-2C)al-koksikarbonilas, aril(1-3C)alkoksi, arilas, halogen (1-4C)alkoksi, hidroksi(1-4C)alkilas, (2-4C)-alkanoil (1-3C) alkilas, arba kuriuose R 2 ir R 3 kartu su žiedo anglies atomais sudaro 5- ar 6-nari, sotų, turinti, deguoni arba karbociklini žiedą, galimai pakeistą 1-6 pakaitais, vienodais ar skirtingais - pasirinktinai halogenu, (1-2C)-alkilu arba kur du iš pakaitų kartu sudaro oksogrupę.

[0058] 4. Junginiai, kuriuose R¹, R², R³ ir R⁴ yra vienodi arba skirtingi - pasirinktinai halogenas, (1-4C)alkilas, {1 — 4 C)alkoksi, (1 — 2 C)-alkoksi(1-2C)alkilas, floras, CF₃, (2-4C)alkanoilas, (1 — 2 C)-alkoksikarbonilas, flor (1-4C)alkoksi, hidroksi(1-4C)alkilas, arba kuriuose R² ir R³ sudaro grupę -0CH₂0, -0CF₂0, -OCF₂-CHFO- arba

[0059] 5. Junginiai, kuriuose R¹, R², R3 ir R⁴ yra vienodi arba skirtingi - pasirinktinai vandenilis, metilas, etilas, izopropilas, t-butilas, metoksi, etoksi, metoksimetilas, etoksimetilas, floras, triflormetoksi, tetrafloretoksi, hidroksimetilas, arba kuriuose R² ir R³ sudaro grupę -0CF₂0-, -C (CH3) 2COC (CH3) 2 arba -0CH₂0-. 6. Junginiai, kuriuose R¹, R², R³ ir R⁴ yra vienodi arba skirtingi - pasirinktinai vandenilis, t-butilas, metok-si, etoksi, metoksimetilas, etoksimetilas, floras, triflormetoksi, tetrafloretoksi, hidroksimetilas arba hidroksietilas. 7. Junginiai, kuriuose R¹ ir R⁴ yra vandenilis, R² ir R³ - pasirinktinai t-butilas, metoksi, metoksimetilas, floras, triflormetoksi, hidroksimetilas ir hidroksietilas. 8. Junginiai, kuriuose R¹, R², R³ ir R⁴ yra vandenilis, alkilas, turintis 1-6 anglies atomus, arba alkoksi-grupė, turinti 1-6 anglies atomus. 1.4 .2.3 9. Junginiai, kuriuose R ir R yra H ir R ir R yra alkoksigrupės, turinčios 1-3 anglies atomus. 12^ 4 10. Junginiai, kuriuose R , R , R ir R yra vandenilis. 11. Junginiai, kuriuose R¹ ir R⁴ yra alkoksigrupės, turinčios 1-3 anglies atomus, ir R 2 ir R 3 yra H arba hidroksialkilas, turintis 1-3 anglies atomus. 12. Junginiai, kuriuose R¹, R³ ir R⁴ yra H ir R^ yra OCH₃. 13. Junginiai, kuriuose R¹, R² ir R⁴ yra H ir R³ yra OCH₃. 14. Junginiai, kuriuose R⁷ yra vandenilis, alkilas, turintis 1-6 anglies atomus, alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus. 15. Junginiai, kuriuose R⁷ yra pakeista ariloksi arba arilalkoksigrupė. 16. Junginiai, kuriuose R⁷ yra alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus. 17. Junginiai, kuriuose R⁹ yra H arba CH₃, ypatingai H. 18. Tinkamiausi pakaitai benzimidazolo žiedo _l_-padėtyje yra tie, kur R⁹ yra H ir D, išvardinti žemiau se-kančioje lentelėje 1. 19. Junginiai, kuriuose D yra

[0060]

[0061] Toliau pateikiami iliustraciniai įvairių radikalų for-mulėje I pavyzdžiai. Jie taikytini įvairiems radi-kalams, priklausomai nuo anglies atomų, priskirtų kiekvienam radikalui, skaičiaus.

[0062] t-, 2 3 -,-.4 5 6 T-,7 8 „9 -O3 Alkilo grupe R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Rb, Rc, Rd, Re ir Rq apibrėžimuose iliustruojama metilu, etilu, n-propilu, izopropilu, n-butilu, izobutilu, t-butilu, n-pentilu, n-heksilu, ciklopropilu, ciklo-pentilu, cikloheksilu, ciklopropilmetilu, ciklopen-tilmetilu, ciklopęntiletilu ir cikloheksilmetilu. Že-mesnės alkilo grupės, turinčios 1-4 anglies atomus, yra ypatingai tinkamos.

[0063] Alkoksigrupė R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, Ra ir R10 api-brėžimuose iliustruojama metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, i-butoksi, s-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi, i-pentoksi, n-heksoksi, ciklopro-poksi, ciklopentoksi, cikloheksoksi, ciklopropilmetok-si, ciklopentilmetoksi, ciklopentiletoksi ir ciklohek-silmetoksigrupe. Žemesnės alkoksigrupės yra tinkamiausios, ypatingai turinčios 1-4 anglies atomus, iš kurių bevelijamos turinčios 1-3 anglies atomus, t.y. metoksi, etoksi, n-propoksi arba izopropoksigrupė. Halogenas R¹, R², R³, R⁴, R6 ir R⁸ apibrėžimuose yra chloras, bromas, floras ir jodas, geriausiai chloras, bromas ir floras.

[0064] R", R², R³, R⁴ ir R⁷ radikaluose, nurodančiuose alkiltio-arba alkilsulfinilo grupes, kaip alkilas geriausi yra žemesnieji alkilai, iš kurių tinkamiausi yra turintys 1-4 anglies atomus, pav., metiltio, metilsulfinil, etiltio, etilsulfinil, izopropiltio, n-butilsulfinil arba izobutiltiogrupė.

[0065] Tinkamiausia arilo grupė R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R10 ir R⁸ radikaluose yra grupė iki 10 anglies atomų, ypatingai bevelijant grupes iki 6 anglies atomų, pav., fenilo grupę.

[0066] R¹, R², R³, R⁴ ir R⁷ radikaluose, apibrėžiančiuose ariloksi ar ariltiogrupes, tinkamiausias arilas yra iki 10 anglies atomų, geriausiai iki 6, pav., fenoksi arba feniltiogrupė.

[0067] Tinkamiausios arilalkilo, arilalkoksi ir arilalkiltio-grupės, esančios radikaluose R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R8 ir Re, turi iki 10 anglies atomų arilo grupėje. Ypatingai bevelytinos yra grupės, turinčios 6 anglies atomus arile ir 1-3 anglies atomus alkilo ar alkoksi grupėje, atitinkamai, pav., fenilmetil, feniletil, fenilmetoksi, feniletoksi, fenilpropil, fenilizopropoksi, fenilme-tiltio ir feniletiltiogrupės.

[0068] Bevelijama grupė " (4-9C)alkilenas, turintis cikloalkileno grupę", esanti A dalyje, yra

[0069] R¹, R², R³, R4 ir R⁷, nurodantys alkoksialkilo arba alkoksialkoksi grupę, iliustruojami metoksimetilo, me-toksietilo, metoksipropilo, etoksimetilo, etoksietilo, propoksietilo, metoksimetoksi, metoksietoksi, metoksi-propoksi, etoksietoksi ir propoksietoksigrupėmis.

[0070] Tinkamiausias R⁷, nurodantis alkeniloksi arba alkinil-oksigrupę, turi 2-7 anglies atomus, geriausiai 3-4 anglies atomus, pav., aliloksi, propargiloksi, 2-bu-teniloksi ir 2-butiniloksigrupės.

[0071] Žiedines struktūras, sudaromas R¹ ir R², R² ir R³, R³ ir R⁴, iliustruoja -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH2C (CH3) 2CH2-,

[0072] - (CH2) 5-, -CH=CH-CH=CH_", -CH₂COCH₂-, -OCH₂-, -0CH₂CH₂O-, -och₂ch₂ch₂o-, -och₂ch₂-, -ch₂ch₂nh-, -ch=ch-ch=n-, -coch₂co-, -sch₂ch₂-, -sch₂s-, -sch₂ch₂s-, -C(ch₃)₂-co-c(ch₃)₂-, ocf₂o-, -ocf₂chfo-, -ocf₂cf₂o-. Tinkamiausi R 6 ir R 7 arba R 7 ir R 8, žymintys 5- ar 6-nari, sotų ar nesotų žiedą, yra sotus karbociklinis žie-das arba sotus žiedas, turintis 4-oje piridino padėtyje deguonį arba sierą, pav., -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -0-CH₂CH₂-, -0-CH₂CH₂CH₂-, -SCH₂CH₂- arba -SCH₂CH₂CH₂-.

[0073] Tinkamiausi R¹, R², R³ ir R⁴, žymintys halogenalkok-sigrupę, yra žemesnieji halogenalkoksiradikalai. Pačios tinkamiausios yra žemesniosios fluoralkoksi ar fluor-chloralkoksigrupės, pav., OCF₃, OCHF₂, OCF₂CHF₂, OCF₂CF₃, OCF₂CI, OCH₂CF₃.

[0074] R⁷, žymintis fluoralkoksigrupę, iliustruojamas OCH₂CF₃, OCH₂CF₂CF₃ ir OCH₂CF₂CHF₂.

[0075] 12 3 4

[0076] R , R , R ir R , žymintys hidroksialkilo grupę, ilius-truodami CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH ir (CH₂)₄OH. Tinkamiausia R⁷, žyminti dialkilaminogrupę, yra (CH₃)₂ arba -N (C2H5) 2.

[0077] Rf, kuris žymi aminorūgšties šoninę grandinę, yra, pav., alanino CH₃ arba glutamininės rūgšties (CH₂)₂COOH grupės.

[0078] Junginių, apibrėžiamų pagrindine formule I ir turinčių asimetrini centrą, tiek gryni enantiomerai, tiek raceminiai mišiniai, taip pat yra šio išradimo tikslas.

[0079] Tolesni pavyzdžiai, iliustruojantys radikalų struktūrą formulėje I, pateikti kituose pavyzdžiuose ir speci-finių junginių sąrašuose.

[0080] Galima manyti, kad formulės I junginiai metabolizuojasi prieš pasireiškiant jų efektui. Toks metabolizmas gali vykti benzimidazolo žiedo 1-pozicijos N-pakaite. Dar daugiau, įtikėtina, kad išradime aprašytų junginių, kuriuose X yra S, antisekrecinis aktyvumas pasireiškia po jų metabolizmo j, junginius, kuriuose X yra SO.

[0081] Junginys formulės I, kuriame D yra R⁵COO, gali būti gautas

[0082]

[0083] arba jo aktyvuotu dariniu, kuriame R⁵ yra tokie patys, kaip apibrėžti formulėje I.

[0084] Junginio formulės II reakcija su junginiu formulės III atliekama tiesiogiai, dalyvaujant dicikloheksilkarbo-diimidui ir, jeigu reikia, N,N-dimetilaminopiridinui (DMAP), arba su aktyvuota junginio III forma, tokia kaip rūgšties chloranhidridas arba mišrus anhidridas ar karbonatas.

[0085] Tinkamiausi tirpikliai yra angliavandeniliai, tokie kaip toluolas ir benzolas, arba halogeninti angliavandeniliai, tokie kaip metileno chloridas ir chloro-formas, arba poliariniai tirpikliai, tokie kaip ace-tonas, dimetilformamidas (DMF), acetonitrilas, tetrahidrofuranas (THF).ir piridinas.

[0086] Junginių II ir III reakcija gali būti atlikta tempe-ratūrose nuo -15°C iki reakcijos mišinio virimo tem-peratūros .

[0087] B. Formules I junginiams, kuriuose R 9 yra H, reaguojant junginiui formulės IV

[0088]

[0089] kur s, R S ir R 0 yra tokie patys, kaip nurodyti formulė-je I, Rp yra atitinkama apsauginė grupė, tokia kaip cianoetilo, benzilo arba p-nitrofenilo, M yra priešingas jonas, toks kaip Na⁺, K⁺, Ag⁺ arba tri-alkilamonis. Tuo atveju, kai naudojama apsauginė grupė, ji pašalinama po reakcijos (žr. E).

[0090]

[0091] kur X yra S, o R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ ir D turi aukščiau nurodytas reikšmes, gaunant tos pačios for-mulės I junginį, kuriame X yra SO. Oksidacija gali būti atlikta, naudojant oksiduojanti, agentą, pasirinktinai iš grupės: azoto rūgštis, vandenilio peroksidas, per-rūgštys, peresteriai, ozonas, azoto tetraoksidas, jodo-zobenzolas, N-halogensukcinimidas, 1-chlorbenzotria-zolas, t-butilhipochloritas, diazabi-ciklo-[ 2,2,2]-ok-tano-bromo kompleksas, natrio perjodatas, seleno dioksidas, mangano dioksidas, chromo rūgštis, cerio amonio nitratas, bromas, chloras ir sulfurilo chloridas. Paprastai oksidacija vyksta tirpiklyje, kuriame yra tam tikras oksiduojančio agento perteklius oksiduojamo produkto atžvilgiu.

[0092] Oksidacija taip pat gali būti atlikta fermentiniu būdu, naudojant oksidacini, fermentą, arba mikrobiologiškai, naudojant atitinkamą mikroorganizmą.

[0093]

[0094] kur D ir R⁹ yra tokie pat, kaip formulėje I, ir Y yra halogenas, toks kaip Cl, Br arba J, arba funkcionaliai ekvivalentiška grupė.

[0095] Junginio formulės IIA reakcija su junginiu formulės XII geriausiai vyksta inertinių dujų aplinkoje bevandenėje terpėje. Tinkamiausi tirpikliai yra angliavandeniliai, tokie kaip toluolas ir benzolas, ir halogeninti angliavandeniliai, tokie kaip metileno chloridas ir chlo-roformas .

[0096] Junginių formulės IIA ir XII reakcija gali būti atliekama temperatūrų intervale nuo kambario iki reakcijos mišinio virimo temperatūros.

[0097] E. Apsauginė D grupė pakaite pašalinama gerai žinomais metodais. Taip, pav., fosfatai gali būti apsaugoti kaip dibenzilo arba difenilo esteriai, kurie suardomi šar-mine hidrolize. Dibenzilo esteriai taip pat gali būti suskaldomi natrio jodidu acetone. Apsauginė ciano-etilinė grupė gali būti pašalinta veikiant šarmu, pav., NaOH.

[0098] Priklausomai nuo reakcijos sąlygų ir pradinių medžiagų, galutiniai produktai formulės I gaunami neutralioje arba druskų formoje. Tiek neutralūs galutiniai produktai, tiek jų druskos yra šio išradimo tikslas. Druskos gali buti gaunamos pusinės, mono, pusantrinės ar polihidratai.

[0099] Aminojunginių druskos su rūgštimis savaime žinomu būdu gali būti paverstos X laisvą bazę, naudojant bazinius agentus, tokius kaip šarmas, arba jonų apykaitą. Gautos laisvos bazės tada gali būti vėl paverstos _\ druskas su organinėmis ar neorganinėmis rūgštimis. Gaunant druskas paprastai naudojamos tokios rūgštys, kurios sudaro ati-tinkamas terapiškai priimtinas druskas. Tokių rūgščių pavyzdžiai yra halogenų rūgštys, sulforūgštis, fosforo, azoto, perchloro rūgštys; alifatinės, aliciklinės, aro-matinės ar heterociklinės karboninės arba sulfo rūgš-tys, tokios kaip skruzdžių, acto, propioninė, sukcino, glikolinė, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbino, maleino, hidroksimaleino, pirovynuogių, fenilacto, ben-zoinė, p-aminobenzoinė, p-hidroksibenzoinė, salicilo arba p-aminosalicilo rūgštys, metansulfo, etansulfo, hidroksietansulfo, etilensulfo, halogenbenzolsulfo, to-luensulfo, naftilsulfo rūgštys arba aminobenzensul-forūgštys, metioninas, triptofanas, lizinas arba argi-ninas.

[0100] Karboksirūgščių arba fosforo turinčių rūgščių druskos su bazėmis atitinkamu būdu gali būti paverstos i, rūgš-tinę formą, o pastarosios, savo ruožtu, i, terapiškai priimtinas druskas, tokias kaip natrio arba kalio druskos.

[0101] Gauti racematai atskiriami žinomais metodais, pav., perkristalinant iš optiškai aktyvaus tirpiklio.

[0102] Diastereomerinių mišinių (racematų mišinių) atveju jie gali būti išskirstomi i, stereoizomeriškai (diastereo-meriškai) grynus racematus, naudojant chromatografiją arba frakcinę kristalizaciją.

[0103] Kai kurios metoduose A- E naudojamos pradinės medžiagos yra naujos, vienok jos gali būti gaunamos jau žinomais metodais.

[0104] Pradinės medžiagos formulės II gaunamos reaguojant N-l padėtyje nepakeistam atitinkamam benzimidazolui su al-dehidu R9CHO .

[0105] Pradinės medžiagos formulės IV yra naujos ir sudaro šio išradimo dali,. Junginiai formulės IV, kuriuose Z yra chloras, gaunami reaguojant junginiui formulės II su chlorinimo agentu, tokiu kaip S0C1₂, dalyvaujant bazei, tokiai kaip trietilaminas, atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, toluolas, acetonitrilas, tetrahidrofuranas arba jų mišiniai. Junginiai formulės IV, kuriuose Z yra Br arba J, gaunami ana-logiškais metodais, naudojant atitinkamus reagentus - turinčius bromą (BBr₃) arba jodą. Šių tarpinių junginių pavyzdžiai pateikti pavyzdžiuose nuo I 1 iki 139 lente-lėje 3.

[0106] Pradinės medžiagos., kuriose X=S, naudojamos Metode C, gali būti gautos Metodu A arba Metodu B.

[0107] Sekančiu aspektu išradimas susietas su panaudojimu benzimidazolo žiedo N-l padėtyje radikalo formulės

[0108]

[0109] kur D ir R g yra tokie, kaip formulėje I, padidinančio skrandžio rūgšties sekreciją inhibuoj ančių benzimidazolo darinių tirpumą vandenyje.

[0110] Išradimas taip pat susijęs su skrandžio sekrecija in-hibuo jančiais benzimidazolo dariniais, turinčiais benzimidazolo žiedo N-l padėtyje radikalą formulės D-CH (R 9 )-, kuriame D ir R 9 yra tokie patys, kaip for-mulėje I.

[0111] Tinkamiausios D ir R 9 reikšmės nurodytos kitose iš-radimo vietose.

[0112] Išradimas taip pat susijęs su panaudojimu agento, jun-giamo benzimidazolo žiedo N-l padėtyje skrandžio rūgš-ties sekreciją inhibuoj ančių benzimidazolo darinių tirpumui vandenyje padidinti. Jo formulė

[0113]

[0114] kur D, R⁹ ir Y yra tokie, kaip aprašyti šiame išradime.

[0115] Klinikiniam išradime aprašytų junginių panaudojimui paruošti farmaciniai preparatai taikomi parenteralinei, per burną, tiesiąją žarną ar kitoms įvedimo formoms. Ypatingai pageidautina sudaryti farmacines kompozicijas parenteraliniam įvedimui. Farmaciniai preparatai turi išradime aprašytą jungini, derinyje su farmakologiškai priimtinu nešikliu. Nešiklis gali būti kietas, pusiau kietas ar skystas skiediklis arba kapsulė. Tokie farmaciniai preparatai yra tolesnis šio išradimo objektas. Įprastai aktyvaus junginio kiekis sudaro 0.1-95% pre-parato svorio: 0.2-20% pagal svori, preparatuose parenteraliniam naudojimui ir 1-50% preparatuose įvedimui per burną.

[0116] Ruošiant farmacinius preparatus, turinčius šiame iš-radime aprašytą jungini,, įvedimui per burną, pasi-rinktas junginys gali būti sumaišomas tiek su kietu miltelių pavidalo nešikliu, tokiu kaip laktozė, sa-charozė, sorbitolis, manitolis, krakmolas, amilopek-tinas, celiuliozės dariniai, želatina ar kitas tinkamas nešėjas, tiek su riebalinančiais agentais, tokiais kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, natrio stearilfu-maratas ir polietilenglikolio parafinais. Mišinys tada suformuojamas i, granules arba tabletes. Granulės arba tabletės, turinčios sulfoksidus, gali būti padengiamos specialia plėvele, kuri apsaugo junginį nuo rūgštimi katalizuojamo skilimo tiek ilgai, kiek išdozuota forma lieka skrandyje. Dengiančioji plėvelė daroma iš far-makologiškai įsisavinamų medžiagų, pav., bičių vaško, šelako ar anijoninių plėveles sudarančių polimerų, tokių kaip acetatceliuliozės ftalatas, hidroksipro-pilmetilceliuliozės ftalatas, dalinai metilesterinta metakrilinė rūgštis ir kt. , jei reikia, naudojant ati-tinkamą plastifikatorių. Šios dangos gali būti įvairiai nudažomos, norint atskirti tabletes ar granules, turin-čias skirtingus aktyvius junginius arba skirtingus aktyvaus junginio kiekius.

[0117] Minkštos želatinos kapsulės gali būti pagamintos su kapsulėmis, turinčiomis mišinį aktyvaus junginio ir augalinio aliejaus, riebalų ar kitos medžiagos, tin-kančios minkštoms želatinos kapsulėms. Minkštos žela-tinos kapsulės taip pat gali būti padengiamos plėveline danga, kaip aprašyta aukščiau. Kietos želatinos kapsu-lės gali turėti aktyvaus junginio granules ar plėvele dengtas granules, arba aktyvų junginį derinyje su kietu miltelių pavidalo nešėju, tokiu kaip laktozė, sa-charozė, sorbitolis, manitolis, bulvių krakmolas, ami-lopektinas, celiuliozės dariniai ar želatina. Jos taip pat gali būti padengtos plėvele.

[0118] Vaistinės formos įvedimui per tiesiąją žarną gali būti pagamintos kaip žvakutės, turinčios aktyvią medžiagą, sumaišytą su neutralia riebia baze, arba kaip želatinos kapsulės, turinčios aktyvią medžiagą, sumaišytą su augaliniu aliejumi, parafininiu aliejumi ar kita šiam tikslui tinkama medžiaga, arba kaip gatavos mikroklizmos, arba kaip sausos mikroklizmos, paruoštos iš-tirpinimui atitinkamame tirpiklyje tiesiog prieš var-tojimą.

[0119] Skystas preparatas, skirtas naudojimui per burną, gali būti pagamintas sirupo ar suspensijos formoje, pav., kaip tirpalai ar suspensijos, turinčios nuo 0.2% iki 20% aktyvaus ingrediento (pagal svorį), kurių likusią dalį sudaro cukrus ar cukraus alkoholiai ir etanolio, vandens, glicerino, propilenglikolio ir polietilenglikolio mišinys. Jei pageidaujama, tokie skysti preparatai gali turėti spalvinančias, kvapnias medžiagas, sachariną ir karboksimetilceliuliozę arba kitus tirš-tinančius agentus. Skysti preparatai taip pat gali būti pagaminti miltelių pavidale, sumaišant juos su atitinkamu tirpikliu prieš vartojimą.

[0120] Tirpalai parenteraliniam naudojimui gali būti pagaminti kaip junginio tirpalas farmakologiškai tinkamame tirpiklyje, geriausiai 0.1% - 10% koncentracijos (pagal svori,) . Šie tirpalai taip pat gali turėti stabili-zuojanti, agentą ir/arba buferinius agentus, ir gaminami įvairių dozių ampulėse arba bonkutėse. Tirpalai parenteraliniam naudojimui taip pat gali būti gaminami kaip sausi "preparatai, tirpinami atitinkamame tirpiklyje prieš pat vartojimą.

[0121] Tipiška aktyvaus junginio dozė dienai kinta plačiose ribose ir priklauso nuo įvairių faktorių, tokių kaip individualus kiekvieno paciento poreikis, naudojimo bū-das ir ligos pobūdis. Įprastinės dozės, taikomos parenteraliniam arba naudojimui per burną, svyruoja nuo 5 iki 500 mg aktyvaus junginio per dieną.

[0122] Išradimas iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais.

[0123] l-Metilpiperidin-4-il karboninės rūgšties [ 2[ [ 4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metilo esterio gavimas. Bromo vandenilio druska ( Metodas A)

[0124] Į maišomą 4-karboksi-N-metilpiperidino (1.8 g, 0.01 mol) 75 ml acetono sudedami tietilaminas (1.5 g, 0.015 mol) ir izobutilchlorformiatas (1.93 ml, 0.015 mol) ir mi-šinys maišomas kambario temperatūroje 15 min. [ 2 —[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2 piridinilmetil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metanolis (0.01 mol) ištirpinamas 15 ml piridino ir sulašinamas i, mišinį, kuris po to maišomas 2 vai. kambario temperatūroje. Neorganinės druskos at-skiriamos filtruojant, filtratas nugarinamas ir liekana tirpinama 100 ml dichlormetano. Dichlormetano tirpalas 3 kartus plaunamas 0,5 M NaOH tirpalu (10 ml) ir vieną kartą vandeniu (25 ml). Organinis sluoksnis džiovi-namas, filtruojamas, tirpiklis nugarinamas ir gaunamas produktas. Išeiga 0_f4 g (8,5 %) . Bromo vandenilio druska gauta iš laisvos bazės įprastais metodais.

[0125] p-N, N-Dimetilaminometilbenzoininės rūgšties [ 2 —[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -1H-benzimidazol-l-il]-metilo esterio gavimas ( Metodas B)

[0126] p-N,N-Dimetilaminometilbenzoinė rūgštis (50 mg, 0,28 mmol) ir trietilaminas (60 mg, 0,6 mmol) ištirpinami 10 ml metileno chlorido ir sudedamas l-chlormetil-2-[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo (100 mg, 0,27 mmol) tirpalas 5 ml metileno chlorido. Išlaikius 10 vai. kambario temperatūroje, metileno chloridas perplaunamas 0,5 M NaOH (5 ml) ir pasūdytu vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš

[0127] natrio sulfato, filtruojamas ir nugarinamas vakuume. Lieka praktiškai grynas norimas produktas. Išeiga 56 mg (40%) .

[0128] Šio pavyzdžio junginys pateiktas lentelėje 1. Jis gautas Metodu A, kaip aprašyta pavyzdyje 1.

[0129] Fosforo rūgšties benzil-[ 2[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il]metilo diesterio natrio druskos gavimas ( Metodas E)

[0130] Fosforo rūgšties dibenzil-[ 2[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metilo triesteris (90 mg, 0,15 mmol) ištirpinamas 2 ml metanolio/vandens (1:1). 58 mg (0,7 mmol) natrio hid-rokarbonato sudedama i, mišinį, kuris virinamas ant vandens vonios 2 vai. Mišinys koncentruojamas vakuume, liekana chromatografuojama ant silikagelio (etilo ace-tatas rmetanolis:vanduo, 20:4:3). Gaunamas praktiškai grynas norimas produktas. Išeiga 30 mg (37 %) .

[0131] Šie junginiai pateikti 1 lentelėje ir gauti A metodu, kaip aprašyta pavyzdyje 14.

[0132] 2 —[ [ (4-Metoksi23,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] - lH-benzimidazol-l-il] metil(1-metil)-4-piperidinil)karbonato gavimas. Bromo vandenilio druska ( Metodas A) p-Nitrofenilchlorformiatas (3,1 g, 15 mmol) ištirpi-namas 75 ml toluolo ir i, ji, maišant (5 min.) kambario temperatūroje sudedamas 4-hidroksi-l-metilpiperidino (1.75 g, 15 mmol) ir trietilamino tirpalas 75 ml toluolo. Išlaikius 5 min. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys nufiltruojamas ir filtratas nugarinamas vakuume. Aliejinga liekana tirpinama 50 ml metileno chlorido ir sudedama i, 10 mmol 2 —[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil-lH-benzimidazol-l-il] metanolio ir 1 g (10 mmol) trietilamino tirpalą 50 ml metileno chlorido. Metileno chloridas nugarinamas ir liekana šildoma ant vandens vonios 70°C tempera-tūroje 5 min. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridedama 100 ml metileno chlorido ir tirpalas ekst-rahuojamas natrio hidroksidu (1 M, 16 ml), perplaunamas pasūdytu vandeniu ir džiovinamas virš bevandenio natrio sulfato. Nufiltravus ir nugarinus tirpikli,, gaunama aliejinga liekana, iš kurios galutinio produkto laisva bazė iškristalinama pridedant etilo acetato ir eterio mišinį. Išeiga 1,4 g. Lyd. temp. 134-136°C.

[0133] BMR (500 MHz, CDC13, ) : 2.22, 2.25, 2.30, 3.70, 4.96, 6.52, 7.40, 7.74, 8.14.

[0134] Bromo vandenilio druska gauta iš laisvos bazės žinomais metodais.

[0135] 1,l-Dimetil-4-[ 2 —[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] -sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metoksikarbonil-oksipropilpiperazinio jodido gavimas

[0136] Galutinis produktas gautas alkilinant 2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il] meti1-3-(l-metilpiperazin-4-il)propilkarbonatą metilo jodidu žinomais metodais.

[0137] a) Fosforo rūgšties [ 6-metoksi[ 2-[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il] ] metiloesterio, dinatrio druskos ir fosforo rūgšties [ 5-metoksi-[ 2 —[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] ] metilo esterio, dinatrio druskos (2:1) mišinio gavimas. ( Metodas B)

[0138] Tributilaminas (14 ml, 0,059 mol) sudedamas į maišomą 85% fosforo rūršties (2 ml, 0,030 mol), tirpalą 10 ml etanolio. Tirpiklis nugarinamas ir liekana užpilama 25 ml metileno chlorido. Organinis sluoksnis džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir nugarinamas. 1-Chlormetil-6-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil]-lH-benzimidazolo ir l-čhlormetil-5-metoksi-2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolo mišinys, 2:1 (1,0 g, 0,0025 mol) ir fosforo rūgšties tributilamonio druska, gauta aprašytu aukščiau metodu, ištirpinami 50 ml metileno chlorido. Metileno chloridas, nudistiliuoj amas ir liekana šildoma 60°C temperatūroje 5 min ant vandens vonios. Liekana ištirpinama 50 ml metileno chlorido ir pastarasis vėl nudistiliuoj amas, o liekana šildoma ant vandens vonios 5 min. 60°C temperatūroje. Ši procedūra kartojama 4 kartus, iki pasibaigiant reakcijai. Liekana ištirpinama metileno chloride ir perplaunama 3 porcijomis vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas, nufiltruojamas ir nugarinamas . Gautas tributilamonio druskų mišinys ištir-pinamas 25 ml metileno chlorido ir 10 ml vandens, tada maišant dedamas natrio hidroksido tirpalas, kartu ati-džiai sekant vandeninio sluoksnio pH. Kai jo pH pasie-kia 9.0-9.5 (pridėjus 0,005 mol NaOH), mišinys centrifuguoj amas. Vandeninis sluoksnis 3 kartus perplaunamas metileno chloridu (25 ml) ir užšaldomas. Gauta 760 mg (61%) galutinio produkto. Mišinio BMR spektras analogiškas grynų izomerų spektrams, pateiktiems len-telėje 2 .

[0139] b) Fosforo rūgšties [ 5-metoksi-[ 2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il] ] metilo esterio, dinatrio druskos gavimas

[0140] Iš tributilamonio druskų, gautų stadijoje a) , mišinio fosforo rūgšties [ 5-metoksi-[ 2[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metilo-esterio tributilamonio druska gauta chromatografuo-jant grįžtamoje kolonėlėje, kaip eliuentą naudojant 15 % acetonitrilą vandenyje. Po išdžiovinimo žemiau 0°C liekana tirpinama metileno chloride ir apdorojama natrio hidroksidu, kaip aprašyta aukščiau. Grynas fosforo rūgšties [ 5-metoksi-[ 2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] ] metilo este-ris, dinatrio druska gautas su maždaug 1 % išeiga. BMR spektras pateiktas lentelėje 2. c) Fosforo rūgšties [ 6-metoksi-[ 2-[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil-lH-benzimidazol-1-il] ] metilesterio, dinatrio druskos gavimas.

[0141] Galutinis junginys gaunamas analogiškai aprašytam stadijoje a) metodu, kaip pradines medžiagas naudojant gryną l-chlormetil-6-metoksi-2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazolą (1,9 g, 0, 0048 mol) , 85 % fosforo rūgšti, (4 ml, 0,060 mol), tribut ilaminą (28 ml, 0,118 mol) ir 100 ml metileno chlorido. Produktas kristalinamas iš etanolio-vandens mišinio, išeiga 0,85 g (35 %) . Junginio BMR spektras identiškas spektrui, pateiktam lent. 2.

[0142] Į liekaną, gautą sintetinant fosforo rūgšties cianetil-6-metoksi-[ 2 —[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-11-benzimidazol-l-il] metilo diesterio trietilamonio druska, sudedamas NaOH (0,30 g, 0,0075 mol) tirpalas 25 ml vandens. Mišinys šildomas ant vandens vonios (60°C) 15 min., tada du kartus perplaunamas metileno chloridu (25 ml) ir nugarinamas iki sausumo, gaunant 0,25 g norimo junginio. Išeiga 22 %. Produkto identiškumas patvirtintas BMR spektrais.

[0143] Fosforo rūgšties etil-[ 6-metoksi-[ 2-[ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] -sulfinil] -lH-benzimidazol-1-il] metilo diesteris, natrio druskos gavimas.

[0144] Grynas l-chlormetil-6-metoksi-2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolas (0,3 g, 0,00076 mol) ir fosforo rūgšties monoetilo esterio monotrietilamonio druska (0,5 g, 0,0022 mol) sumaišomi su trietilaminu (0,3 ml) ir 10 ml metileno chlorido. Tirpiklis nugarinamas ir liekana šildoma 5 min ant vandens vonioje 60°C, užpilama metileno chloridu, kuris nugarinamas ir liekana vėl šildoma 5 min prie 60°C. Ši procedūra kartojama 4 kartus iki pilnos reakcijos pa-baigos. Gautas produktas gryninamas chromatografiškai atvirkščių fazių kolonėlėje, kaip eliuentą naudojant vandens-acetonitrilo mišinį (90:10). Grynos frakcijos sujungiamos, nugarinamos ir i, liekaną pridedamas vienas ekvivalentas natrio hidroksido. Tirpalas nugarinamas ir išdžiovinamas vakuume. Gauta 0,37 g, 26 % gryno produkto. Junginio struktūra nustatyta BMR spektrais.

[0145] 1-Piperazibutaninės rūgšties 4-metil-y-okso-, [ 5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil] -2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol] -1-il] metilo esterio ir 1-pi-perazinbutaninės rūgšties, 4-metil-l-y-okso,[ 6-metoksi-2 —[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] - lF-benzimidazol-l-il] metiloesterio mišinio (1:2) gavimas ( Metodas A)

[0146] Etandikarboninės rūgšties anhidridas (4 g, 0,04 mol) , N-metilpiperazinas (4 g, 0,04 mol) ir trietilaminas (4 g, 0,04 mol) sudedami i, 250 ml dichlormetano. Mišinys maišomas 10 min. kambario temperatūroje, tada atšaldo-mas iki -15°C ir i, jį sudedama 3,78 g (0,04 mol) metilchlorformiato. Izomerinis 1-hidroksimetil-(5-metoksi)- ir -(6-metoksi)-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolų mišinys (15 g, 0,04 mol) ir trietilaminas (4 g, 0,04 mol) ištirpinamas 75 ml dichlormetano ir sulašinamas i, mišraus anhidrido tirpalą, tada sudedama 0,49 g (0,04 mol) dimetil-aminopiridino ir temperatūra pakeliama iki kambario, kurioje mišinys maišomas 90 min. Tirpalas du kartus perplaunamas vandeniu (150 ml) , du kartus 0,5 M natrio hidroksidu (50 ml) . Sluoksniai atskiriami, dichlormetano sluoksnis džiovinamas, filtruojamas ir nugarinamas. Galutinių produktų išeiga 15,2 g. Liekana per-kristalinama iš eterio (80 ml) ir etilo acetato (80 ml) mišinio, gaunama 12,2 g, 56 % pagrindinių produktų izomerinio mišinio (santykis 1:2).

[0147] Fosforo rūgšties p-nitrofenil-[ 2[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il] metilo diesterio, natrio druskos gavimas l-Chlormetil-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] -sulfinil] -lH-benzimidazolas 0,22 g, 0,60 mmol) ir p-nitrofenilfosfato dinatrio druska x 6H₂0 (2,4 g, 6,4 mmol) ištirpinami 15 ml acetonitrilo, turinčio 10 ml vandens. Mišinys virinamas 1 vai., tirpikliai nuga-rinami vakuume ir liekana tirpinama vandenyje. Vandeninis sluoksnis plaunamas metileno chloridu ir tada nugarinamas. Gautas produktas valomas chromatografiškai ant silicio dioksido plokštelės, kaip eliuentą naudojant etilacetometanolio-vandens mišinį (20:4:3). Gaunama 32 mg (10 %) gryno galutinio junginio.

[0148] Fosforo rūgšties etil-[ 2[ [ (4-(2, 2,2-trifloretoksi)-3-metil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il] ] metilo diesterio, natrio druskos gavimas l-Chlormetil-2-[ [ (4- (2,2,2-trifloretoksi)-3-metil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolas (40,5 mg, 0,1 mmol) ir fosforo rūgšties monoetilo esterio di-tributilamonio druska (198 mg, 0,4 mmol) sumaišomi su tributilaminu (19 mg, 0,1 mmol) ir 10 ml metileno chlorido. Tirpiklis nugarinamas ir liekana šildoma 5 min. prie 60°C ant vandens vonios, tada užpilama metileno chloridu, kuris nudistiliuoj amas ir liekana vėl šildoma prie 60°C 5 min. Ši procedūra pakartojama 4 kartus, kol pasibaigia reakcija. Liekana tirpinama metileno chloride ir perplaunama trimis porcijomis vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas, filtruojamas ir nugarinamas. Gautas tributilamonio druskų mišinys ištir-pinamas metileno chloride, pridedama vandens ir natrio hidroksido tirpalo iki pH=10. Mišinys centrifuguoj amas, vandeninis sluoksnis plaunamas trimis porcijomis metileno chlorido. Atšaldžius žemiau 0°C, gaunamas grynas galutinis produktas, kuris identifikuotas BMR spektrais (Lent. 2) .

[0149] Fosforo rūgšties [ 6-metoksi-[ 2[ [ (4-izopropiloksi-2-piridinil)-metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metilo esterio, dikalio druskos ir fosforo rūgšties [ 5-metoksi-[ 2[ [ (4-izopropiloksi-2-piridinil)metil] sulfinil] - lH-benzimidazol-l-il] metilo esterio, dikalio druskos mišinio gavimas

[0150] Galutiniai junginiai gauti pavyzdžiuose 29 ir 32 ap-rašytu metodu, tik vietoj natrio hidroksido naudojant kalio hidroksidą.

[0151] Fosforo rūgšties metil-[ 6-metoksi-[ 2[ [ (4-izopentiloksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il] metilo diesterio, natrio druskos ir fosforo rūgšties metil-[ 5-metok-si[ 2[ [ (4-izopentiloksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metilo diesterio, natrio druskos mišinio gavimas

[0152] Galutiniai junginiai gauti pavyzdyje 54 aprašytu metodu, naudojant fosforo rūgšties monometilo esterio di-tributilamonio druską.

[0153] Šis junginys pateiktas lentelėje 1 ir gautas metodu B, aprašytu pavyzdžiuose 63 ir 64, vietoj natrio hidroksido naudojant kalio hidroksidą.

[0154] Šie junginiai pateikti lentelėje 1 ir gauti pavyzdyje 54 aprašytu metodu, vietoj natrio hidroksido naudojant kalio hidroksidą.

[0155] 2-[ [ (4-Metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] - lH-benzimidazol-l-il] metanolis

[0156] 2-[ [ (4-Metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil) sulfinil] - lH-benzimidazolas (3,15 g, 10 mmol) ir N,N-dimetil-aminopiridinas (120 mg, 1 mmol) ištirpinami 50 ml metileno chlorido ir pridedamas formaldehido (5 M, 10 ml, 50 mmol) tirpalas. Mišinys energingai maišomas 2 min, sluoksniai atskiriami, metileno chlorido tirpalas džio-vinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir nugarinamas iki sausumo. Liekanti šviesiai rausvos spalvos alyva yra praktiškai grynas galutinis junginys.

[0157] BMR spektras (500 MHz, CDC13) : 2.15, 2.27, 3.70, 4.89, 5.89, 7.33, 7.63, 7.96.

[0158] 1-Hidroksimetil-(5-metoksi)- ir 1-hidroksimetil-(6-metoksi)-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil-lH-benzimidazolas

[0159] 5-Metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolas (34,5 g, 0,1 mol) iš-tirpinamas 500 ml metileno chlorido. Pridedamas formaldehido tirpalas (5 M, 100 ml, 0,5 mol) ir mišinys energingai maišomas 2 min. Sluoksniai atskiriami, ir metileno chloridas džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir nugarinamas iki sausumo žemoje tem-peratūroje (<30°C) . Šviesiai rausvos spalvos alyvos pavidalo liekana yra praktiškai grynas galutinių produktų izomerų mišinys (1:2). Ši alyva naudojama tolesnėse reakcijose be papildomo gryninimo.

[0160] 1-Chlormetil-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] -sulfinil] -lH-benzimidazolas

[0161] 2-[ [ (4-Metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] - lH-benzimidazol-l-il] metanolis (4,8 g, 14 mmol) ir trietilaminas (1,6 g, 15 mmol) ištirpinami 100 ml metileno chlorido. Tionilo chloridas (1,8 g, 15 mmol) 10 ml metileno chlorido pridedamas tokiu greičiu, kad reakcijos mišinys lėtai virtų. Išlaikius 10 min. kambario tem-peratūroje, metileno chloridas nudistiliuoj amas vakuume, ir liekana užpilama 100 ml etilacetato ir 50 ml vandens. Sluoksniai atskiriami, etilacetato sluoksnis džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir nugarinamas. Chrornatografuo j ant ant silikagelio (etilacetatas) gautas kristalinis produktas, kuris perkris-talinamas iš etilacetato-eterio mišinio. Lyd. t. 140-141°C. Išeiga 1,5 g (27 %).

[0162] Analogiškai buvo g.auti junginių pavyzdžiai I 1 - I 11, I 13 - I 20, I 23 - I 39.

[0163] 1-Chlormetil-(5-metoksi) - ir (6-metoksi)-2-f [ (4-metok-si-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolas

[0164] 1-Hidroksimetil-(5-metoksi) - ir (6-metoksi)-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolas (30 g, 0,08 mol, santykis 1:2) ištirpinamas 500 ml toluolo ir tirpalas atšaldomas iki -30°C. Į ji, sulašinamas tionilo chlorido (19 g, 0,16 mol) tirpalas 100 ml toluolo ir mišinys maišomas 10 min. prie -30°C. Tada sulašinamas trietilamino (45 g, 0,45 mol) tirpalas 200 ml toluolo. Po sulašinimo temperatūra pakeliama iki

[0165] kambario temperatūros ir mišinys maišomas 30 min., tada nugarinamas ir liekana (120 g) chromatografuojama ant silikagelio (etilacetatas-metileno chloridas, 50:50). Galutinis produktas gautas kaip izomerų mišinys (1:3), išeiga 11,9 g.

[0166] BMR spektras (500 MHz, CDC13) : 2,23, 2,25, 2, 26, 3.72, 3,87, 3.92, 4.88, 4.95, 4.96, 6.17, 6.18, 6.54, 6.57, 6.95, 7.01, 7.19, 7.26, 7.43, 7.67, 8.17.

[0167] Jeigu norimas grynas l-chlormetil-6-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolas gaunamas kristalinant izomerų mišinį iš acetonitrilo, jo BMR spektras (500 MHz, CDC13) : 2.23, 2.25. 3.72, 3.92, 4.88, 4.96, 6.17, 6.57, 6.95, 7.01, 7.67, 8.17.

[0168] Fosforo rūgšties cianetil-[ 6-metoksi-[ 2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il] ] metilo diesterio, trietilamonio druskos, gavimas ( Metodas B)

[0169] 1-Chlormetil-6-metoksi-2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil] lH-benzimidazolas (0,90 g, 0,0023 mol) maišant sudedamas i, fosforo rūgšties cianetilo esterio monotrietilamonio druskos (0,70 g, 0,0028 mol) ir trietilamino (0,65 g, 0,0064 mol) tirpalą 20 ml metileno chlorido. Mišinys virinamas per naktį, metileno chloridas nudistiliuojamas, liekana šildoma ant vandens vonios 10 min. prie 60°C ir be tolesnio gryninimo naudojama sekančiose reakcijose.

[0170] Fosforo rūgšties dibenzil-[ 2-[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metilo triesterio gavimas l- Chlormetil- 2-[ [ ( 4- metoksi- 3, 5- dimetil- 2- piridinil) metil] sulfinil] - lH- benzimidazolas ( 1, 29 g, 3, 5 mmol) ir fosforo rūgšties dibenzilo esterio sidabro druska ( 1, 79 g, 4, 6 mmol) suspenduojami sausame toluole. Mišinys šil-domas 90°C temperatūroje ant vandens vonios 3 vai. ir toluolas nugarinamas vakuume. Liekana užpilama 50 ml metileno chlorido, filtruojama ( Hyflo) ir nugarinama vakuume. Gaunamas alyvos pavidalo produktų mišinys, kuris chromatografuojamas ant silikagelio ( etilacetatas). Praktiškai gryno alyvos pavidalo galutinio produkto išeiga 0, 9 g ( 42 %) .

[0171] BMR spektras ( 500 MHz, CDC13) : 2. 20 ( ds, 6H) , 3. 65 ( s, 3H) , 4. 8- 5. 0 ( m, 6H) , 6. 25- 6. 3 ( m, 1H) , 6. 45- 6. 5 ( m, 1H) , 7. 15- 7. 40 ( m, 12H) , 7. 65 ( d, 1H) , 7. 80 ( d, 1H) , 8. 1 ( s, 1H).

[0172] Izomerinė gryno pavyzdžio Nr. 29 struktūra buvo nustatyta, naudojant , BMR metodą pagal sintetinio jo pirm-tako Nr. I 22 struktūrą. Visų kitų benzimidazolo izo-merų struktūros nustatytos, lyginant jų BMR spektrus su pavyzdžio Nr. 29 BMR spektru.

[0173] Sintetinant primtakus I 21 ir II 22 susidaro izomerų mišinys santykiu 1:2, dėl ko ir tiksliniai junginiai Nr. 32 ir 29 susidaro kaip izomerai tuo pačiu santykiu 1:2. Kituose pavyzdžiuose izomerų santykis kai kuriais atvejais skiriasi nuo 1:2 ir priklauso nuo pakaitų, ypač benzimidazolo žiede.

[0174] Visi pavyzdžiai pateikti lentelėje 1.

[0175]

[0176] Junginių, aprašytų pavyzdžiuose lentelėje 1, identifi-kacijos duomenys pateikti lentelėje 2.

[0177]

[0178] Tarpiniai junginiai I 1-1 39, naudojami aprašytiems pavyzdžiams gauti, pateikti lentelėje 3.

[0179]

[0180] Junginių, aprašytų pavyzdžiuose I 1-1 39, identifika-cijos duomenys pateikti lentelėje 4.

[0181]

[0182] Farmaciniai preparatai, turintys išradime aprašytą jungini, kaip aktyvų ingredientą, iliustruojami sekančiomis kompo z i c i j omi s.

[0183] Sirupas, turintis 1 % (svoris tūryje) aktyvios me-džiagos, buvo paruoštas iš šių ingredientų:

[0184] Cukrus ir sacharinas ištirpinami 60 ml šilto vandens. Tirpalas atšaldomas ir į ji, sudedama aktyvi medžiaga, po to glicerino ir kvapniosios medžiagos tirpalas etanolyje. Mišinys praskiedžiamas vandeniu iki galutinio 100 ml tūrio.

[0185] Plėvele padengtos tabletės, turinčios 20 mg aktyvios medžiagos, buvo paruoštos iš šių ingredientų:

[0186] I Junginys, gautas pagal pav. 5, sumaišomas su laktoze ir granuliuojamas su vandeniniu metilceliuliozės ir natrio karbonato tirpalu. Šlapia masė išspaudžiama pro tinkleli, ir granulės išdžiovinamos krosnyje. Išdžio-vintos granulės sumaišomos su polivinilpirolidonu ir magnio stearatu. Sausas mišinys supresuojamas i, tab-lečių blokus (10 000 tablečių), kurių kiekvienoje tab-letėje yra 20 mg aktyvios medžiagos, naudojant 6 mm diametro tabletavimo mašinos presą.

[0187] II Acetatceliuliozės ftalatas ir cetilo alkoholis, ištirpinti izopropanolyje/ metileno chloride, užpurš-kiami ant tablečių I, naudojant Accela Cota Manesty prietaisą padengimui. Gaunamos 110 mg svorio tabletės.

[0188] Parenteraliniai preparatai intraveniniam naudojimui, turintys 4 mg aktyvios medžiagos, buvo paruošti iš šių ingredientų:

[0189] Aktyvus junginys ištirpinamas vandenyje ( bendras tūris 1000 ml) , tirpalas filtruojamas per 0, 22 | xm filtrą ir nedelsiant išpilstomas i, 10 ml sterilias ampules. Ampu-lės užlydomos.

[0190] Tabletės, turinčios 30 mg aktyvaus junginio, buvo pa-ruoštos iš šių ingredientų:

[0191] Aktyvus junginys sumaišomas su laktoze ir dalimi PVP- XL, ir granuliuojamas su metilceliuliozės ir dinatrio hid-rofosfato tirpalu. Šlapia masė išspaudžiama per sietą ir džiovinama judančio sluoksnio džiovykloje. Sudedamas magnio srearatas ir likusi PVP- XL dalis, sumaišoma ir vaistinis mišinys presuojamas X 110 mg vidutinio svorio

[0192] tabletes, kurių kiekviena turi 30 mg aktyvaus junginio.

[0193] 500 g aukščiau aprašytų tablečių buvo padengtos plė-vele. Tam tikslui žemiau pateiktos sudėties tirpalas buvo užpurkštas ant tablečių, naudojant judančio sluoksnio aparatą ir Wurster padengimo technologiją.

[0194]

[0195] Žvakutės buvo paruoštos iš sekančių ingredientų, naudojant sulydymo metodą. Kiekviena žvakutė turėjo 40 mg aktyvaus junginio.

[0196]

[0197] Aktyvus junginys sumaišomas su Witepsol H- 15 iki homo-geniško būvio 41°C temperatūroje. Sulydyta mase užpil-domos iš anksto paruoštos žvakučių formos iki neto svorio 1.84 g. Atšaldžius šios formos užlydomos. Kiekviena žvakutė turi 40 mg aktyvaus junginio.

[0198] Sirupas, turintis 1 % aktyvios medžiagos, buvo paruoš-tas iš šių ingredientų:

[0199] Cukrus ir sacharinas ištirpinami 60 ml šilto vandens. Atšaldžius \ cukraus tirpalą sudedamas aktyvus junginys ir kvapnioji medžiaga, ištirpinta etanolyje. Mišinys praskiedžiamas vandeniu iki galutinio 100 ml tūrio.

[0200] Tirpalas intraveninėms ar i , raumenis injekcijoms

[0201]

[0202] Aktyvus junginys ištirpinamas vandenyje iki galutinio 1000 ml tūrio. Tirpalas filtruojamas per sterilų 0,22 (am filtrą ir aseptinėse sąlygose supilstomas į 1 ml sterilias ampules. Ampulės užlydomos.

[0203] Sterilus junginys, aprašytas pav. 29, lent. 1 60 mg Sterilios injekcijų bonkutės ir kamščiai

[0204] Sterilus aktyvus junginys (60 mg) ištirpinamas 10 ml tūrio bonkutėse injekcijoms, kurios užkemšamos ste-riliais gumos kamščiais. Visa užpildymo operacija atliekama aseptinėse sąlygose, sterilioje patalpoje, naudojant vertikalią laminarinę srovę.

[0205] Prieš pat naudojant aktyvus junginys, ištirpintas 10 ml sterilaus vandens, perpilamas i, 100 ml normalaus fizio-loginio skysčio, naudojamo infuzijai (visas tūris apie 110 ml) . Tirpalas sunaudojamas intraveninei infuzijai maždaug per 30 min.

[0206] Inhibicinis poveikis in vivo i, šuns skrandžio rūgšties sekrecij ą

[0207] Bandyme buvo panaudoti chroniško gastrito fistulą turintys šunys, kuriems chirurginiu būdu i, skrandi, ir dvylikapirštės žarnos fistulą įstatomas kateteris, naudojamas tiesioginiam tiriamų junginių įvedimui. Praėjus 4 savaitėms po šios operacijos, bandymai atliekami kar-tą per savaitę su kiekvienu šunimi. Likus 18 vai. iki kiekvieno bandymo, pašalinami maistas ir vanduo.

[0208] Skrandžio rūgšties sekrecija indukuojama pastovia 4 vai. histamino infuzija individualiomis dozėmis (400-600 nmol/kg h), sukeliančia apie 90% maksimalios skran-džio rūgšties sekrecijos. Po 1 vai. stumuliacijos histaminu tiriamieji junginiai arba tirpiklis įvedami intraveniniu būdu arba i, raumenis (tirpiklis = 0.5 % fiziologinis tirpalas), arba į tiesiąją žarną (tirpiklis =0.5 % Methocel^R, 90 HG 15000, Dow Chem. Corp.) per kateteri, tiesiojoje žarnoje. Infuzijos histaminu metu išsiskiriančios per kateteri, skrandžio sultys su-renkamos kas 30 min. Pavyzdžiai nutitruojami iki pH 7.0 su 0.1 M NaOH, naudojant automatini, titratorių, ir apskaičiuojamas rūgšties sunaudojimas. Rūgšties sunaudojimas per laiko tarpus po tiriamų junginių ar tirpiklio įvedimo nustatomas kaip prieš įvedimą sunaudoto kiekio frakcija, ir procentinė rūgšties sekrecijos in-hibicija apskaičiuojama, palyginant dalini, atsaką i, poveiki, tiriamais junginiais su atsaku i, tirpiklio sukeltą poveiki, kiekvienam šuniui.

[0209] Tyrimo rezultatai, pateikti lentelėje 5, rodo inhibi-cijos dydi, 2-ąją valandą po dozės įvedimo.

[0210] Ištirtas junginių, aprašytų pavyzdžiuose 3 (HBr druska) ir 29 (dinatrio druska), tirpumas vandenyje kambario temperatūroje ir nustatyta, kad jis yra didesnis nei 60 mg/ml. Palyginimui, omeprazolo - 5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetilpiridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo - tirpumas yra 0,4 mg/ml prie pH 9, laikomo tin-kamu intraveniniam naudojimui.

[0211] Cheminis įvairių junginių, aprašytų išradime, stabilumas buvo tiriamas 37°C temperatūroje vandeniniame buferiniame tirpale prie skirtingų pH, naudojant žemas koncentracijas. Rezultatai, pateikti lentelėje 6, rodo, kad išradime aprašyti junginiai pasižymi aukštu cheminiu stabilumu.

Apibrėžtis

1. Junginys formulės

(1) A yra (3-7C)cikloalkilenas arba (4-9C)alkilenas, turintis cikloalkileninę grupę, kai kartu išpildomos sekančios sąlygos:(a) R⁵ yra

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra SO.

3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra S.

4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis12 3 4 tuo, kad R , R , R ir R yra tie patys arba skirtingi, pasirinktinai vandenilis, (1-4C)alkilas, (5-6C)cik-loalkilas, (1-4C)alkoksi, (1-2C)alkoksi(1-2C)alkilas, (1-2C)alkoksi(1-2C)alkoksi, halogenas, CF₃, (2-4C)al-kanoil, arilkarbonil, (1-2C)alkoksikarbonil, aril(1-3C)alkoksi, aril, halogen(1-4C)alkoksi, hidroksi(1-4C)alkilas, (2-4C)alkanoil(1-3C)alkilas, arba besiskiriantis tuo, kad R 2 ir R 3 kartu su žiedo anglies atomais sudaro 5- ar 6-nari, sotų, turinti, deguoni, arba karbociklini, žiedą, pakeistą 1-6 pakaitais, tais pačiais arba skirtingais - pasirinktinai halogenu, (1-2C)alkilu, arba du pakaitai kartu sudaro oksogrupę.

5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R¹, R², R³ ir R⁴ yra H, alkilas, turintis 1-6 anglies atomus, arba alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus.

6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad visi R¹, R², R³ ir R⁴ yra H.

7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R¹, R³ ir R⁴ yra H, ir R² yra OCH₃, arba R¹, R² ir R⁴ yra H ir R³ yra OCH₃.

8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R 7 yra alkilas, turintis 1-6 anglies atomus, arba alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus.

9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R⁹ yra H.

10. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad D yra -OCOR⁵, kur R⁵ yra apibrėžtas 1 punkte.

11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad D yra

12. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad benzimidazolo žiedo 1-padėtyje esantis pakaitas yra

13. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad benzimidazolo žiedo 1-padėtyje esantis pakaitas yra

14. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R⁹ yra H ir D yra pasirinktinai

15. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad piridino fragmentas yra pakeistas 3, 5- dimetil-4- metoksi-, 3- metil- 4- metoksi-, 5- etil- 4- metoksi-, 4- metoksi-, 4- etoksi-, 4- izopropoksi-, 3, 5- dimetil-, 3, 4- dimetil, 4, 5- dimetil-, 3- metil- 4-( 2, 2, 2- trifluor) etoksi-, 3, 4- dimetoksi-, 4, 5- dimetoksi-, 3- metil- 4-etiltio-, 3- metil- 4, 5- dimetoksi-, 3, 4, 5- trimetil, 3-etil- 4- metoksi-, 3- n- propil- 4- metoksi-, 3- izopropil- 4-metoksi- arba 3- t- butil- 4- metoksi- grupe.

16. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad piridino fragmentas yra pakeistas 3, 5- dimetil-4- metoksi-, 3- metil- 4- metoksi-, 3- etil- 4- metoksi-, 3- izopropil- 4- metoksi-,. 4- metoksi-, 4- etoksi- arba 4- izo-propoksigrupe.

17. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kadX yra SOR , R , R ir R yra kaip apibrėžti 4 punkte,D yra toks kaip apibrėžta 11 punkte, R⁶ ir R⁸ yra CH₃, R⁷ yra OCH₃.

18. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad piridinilmetilsulfinilbenzimidazolo grupuotės yra

19. Junginys formulės

20. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad aktyvus ingredientas yra junginys, apibrėžtas pagal vieną iš punktų 1-19.

21. Junginys, apibrėžtas pagal vieną iš punktų 1-19, naudojamas gydymo tikslams.

22. Junginys, apibrėžtas pagal vieną iš punktų 1-19, naudojamas skrandžio rūgšties sekrecijos inhibicijai žinduoliams ir žmonėms.

23. Junginys, apibrėžtas pagal vieną iš punktų 1-19, naudojamas žinduolių ir žmonių skrandžio ir žarnyno uždegiminių susirgimų gydymui.

24. Junginys, apibrėžtas pagal vieną iš punktų 1-19,. skirtas vaisto inhibuojančio žinduolių ir žmonių skrandžio rūgšties sekreciją, gamybai.

25. Junginys, apibrėžtas pagal vieną iš punktų 1-19, skirtas vaisto žinduolių ir žmonių skrandžio ir žarnyno uždegiminiams susirgimams gydyti gamybai.

26. Junginio formulės I, pagal 1 punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad formulės I, kurioje D yra R⁵COO, jungini, gauna:A. reaguojant junginiui formulės II

27. Budas pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, apibrėžtą 2-19 punktuose.

28. Junginys formulės

29. Radikalo formulės D-CH(R⁹), kurioje D ir R⁹ api-brėžti 1 punkte, kaip benzimidazolo žiedo pakaito panaudojimas skrandžio rūgšties sekreciją inhibuoj ančių benzimidazolo darinių tirpumui vandenyje padidinti.

30. Benzimidazolo dariniai, pasižymintys skrandžio rūgš-ties sekreciją inhibuoj ančių veikimu, besiskiriantys tuo, kad benzimidazolo žiedo 1-padėtyje turi radikalą formules D-CH(R 9 ), kurioje D ir R 9 api-brėžti pagal 1 punktą.

31. Junginio formulės

Brėžiniai