[LT] Šis išradimas susijęs su patobulintu omperazolo gavimo būdu, įskaitant šias reakcijos stadijas: 5-metoksi-2-[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)- metiltio]-1H-benzimidazolas reaguoja su m-chlorpeoksiibenzoine rūgštimi metilenchlorido tirpale, esant praktiškai pastoviai pH apie 8,0-8,6, reakcijos mišinys ekstrahuojamas vandeniniu NaOH tirpalu, vandeninė fazė atskiriama nuo organinės fazės ir į vandeninę fazę pridedama alkilformato, dėl to kristalizuojasi omeprazolas.
[EN]
[0001] Šis išradimas susijęs su patobulintu 5-metoksi-2-[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil-lH-ben-zimidazolo, pateikto tolesniame aprašyme ir išradimo apibrėžtyje supaprastintu pavadinimu omeprazolas, sin-tezės būdu.
[0002] Patente US-A-4 255 431 aprašytas omeprazolo gavimo bū-das, apimantis 5-metoksi-2-[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metiltio] -lH-benzimidazolo metilchlorido tirpale reakcijos su m-chloroperoksibenzoine rūgštimi sra-dijas, gaunant omeprazolą ir m-chlorbenzoinę rūgštį.
[0003] Omeprazolas labai jautrus rūgščių poveikiui, todėl rea-guojantis mišinys laikomas žemoje temperatūroje, sie-kiant išvengti per didelio skilimo reaguojančiame miši-nyje.
[0004] Produktas išskiriamas, nufiltruojant m-chlorbenzoinę rūgštį, susidariusią reakcijos metu. Filtratas pra-skiedžiamas metilenchloridu, ekstrahuojamas natrio kar-bonato tirpalu, džiovinamas ir išgarinamas. Tokiu būdu gautas omeprazolas yra užterštas išeities medžiagomis ir šalutiniais produktais.
[0005] Šiame išradime pateikiamas patobulintas omeprazolo gavimo būdas, neturintis anksčiau žinomiems būdams bū-dingų trūkumų.
[0006] Tikslas pasiektas šiuo išradimu, besiskiriančiu tuo, kad 5-metoksi-2-[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil-tio] -lH-benzimidazolo (žemiau vadinamo I junginys) sąveikos su m-chlorperoksibenzoine rūgštimi stadi-jos metilenchlorido tirpale vyksta esant praktiškai pastoviai pH apie 8,0-8,5; reakcijos mišinys ekstrahuojamas vandeniniu NaOH tirpalu; vandenine fazė atskiriama nuo organinės fazes; prie vandeninės fazes pridedama alkilformato, dėl to kristalizuojasi omeprazolas.
[0007] Paprastai m-chlorperoksibenzoinės rūgšties imama 0,7-1,4 molinių ekvivalentų I junginiui, pageidautina 0,0-1,2 molinių ekvivalentų.
[0008] Pagal vieną išradimo variantą, alkilformatas yra metilformatas arba etilformatas, priimtiniausias yra metilformatas.
[0009] Alkilformato paprastai imama 1,2-2,0 I junginio molinių ekvivalentų, geriau 1,5-1,8 molinių ekvivalentų.
[0010] Reikšmingas išradimo būdo bruožas yra tas, kad ne-sureagavęs sulfidas nepereina i, vandeninę fazę, eks-trahuojant vandeniniu NaOH tirpalu.
[0011] Kitas reikšmingas išradimo būdo bruožas yra tas, kad m-chlorbenzoinė rūgštis nesikristalizuo j a, pridėjus i, vandennę fazę metilformato, todėl nėra būtinumo nu-filtruoti m-chlorbenzoinę rūgšti, ankstesnėje stadijoje.
[0012] Reaguojančio mišinio pH galima palaikyti intervale 8,0-8,6, atliekant pH statinį titravimą su NaOH tirpalu, arba naudojant buferi,. Tinkamiausi buferiai yra natrio bikarbonatas ir kalio bikarbonatas.
[0013] Reikšmingas išradimo būdo privalumas yra tas, kad reakcija vyksta metilenchlorido organinėje fazėje, o reakcijos metu susidariusi m-chlorbenzoinė rūgštis yra van-deninėje fazėje, turinčioje buferi, (tuomet, kai buferis naudojamas). Todėl susidarantis omeprazolas nekontak-tuoja su rūgštimi ir reakcija gali būti atliekama tem-peratūroje, aukštesnėje kaip 0°C.
[0014] Pagal vieną išradimo variantą vandeninės NaOH fazės pH išlaikoma aukštesnė, maždaug 12.
[0015] Pagal kitą išradimo variantą omeprazolo kristalizacija vykdoma esant pH aukštesnei už 9.
[0016] Išradimą iliustruoja žemiau pateiktas neapriboj antis pavyzdys.
[0017] 5-metoksi-2-[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil-tio]-lH-benzimidazolas (16,2 g; 0,0492 mol) reaguoja su m-chlorperoksibenzoine rūgštimi (13,6 g; 0,0537 mol) metilenchloride, veikiančiame kaip tirpiklis, esant pH 8,6, kuri palaikoma reakcijoje dalyvaujančio kalio bikarbonato (5,6 g; 0,056 mol), veikiančio kaip buferis. Temperatūra, pridedant reagentus, palaikoma apie 0°C.
[0018] Pridedamas ištirpintas NaOH iki pHl2 ir atskiriama metilenchlorido fazė. Į vandeninę fazę sudedamas metilformatas (4,7 g) ir palaikoma pH apie 9, dėl to kristalizuojasi omeprazolas. Kristalai nufiltruojami ir plau-nami vandeniu ir metanoliu, esant temperatūrai apie 0°C. Nuplauti kristalai džiovinami vakuume. Išeiga 15,6 g (92%) .
1. Patobulintas omeprazolo gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad stadijomis reaguoja 5-metoksi-2-[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metiltio] -lH-ben-zimidazolas (I junginys) su m-chlorperoksibenzoine rūgš-timi metileno chlorido tirpale, procesas vyksta esant praktiškai pastoviai pH apie 8,0-8,6; reakcijos mišinį ekstrahuoja vandeniniu NaOH tirpalu; vandeninę fazę atskiria nuo organinės fazės; i, vandeninę fazę prideda alkilformato, dėl to kristalizuojasi omeprazolas.
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad m-chloroperoksibenzoinės rūgšties ima 0,7-1,4,-geriau 0,9-1,2, (I) junginio molinių ekvivalentų.
3. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad alkilformatas yra metilformatas.
4. Būdas pagal 1-3 punktus, besiskiriantis tuo, kad reakcijos mišinio pH palaiko intervale 8,0-8,6, atliekant statini, pH titravimą su NaOH.
5. Būdas pagal 1-4 punktus, besiskiriantis tuo, kad reakcijos mišinio pH palaiko intervale 8,0-8,6, naudojant buferi,.
6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad buferiu naudoja natrio bikarbonatą arba kalio bikarbonatą.
7. Būdas pagal 1-6 punktus, 'besiskiriantis tuo, kad vandeninės 'NaOH fazės p H.' išlaiko: . maždaug virš 12.
8. Būdas pagal 1-7 punktus, besiskiriantis tuo, kad alkilformato prideda 1,2-2,0, geriau 1,5-1,8, (I) junginio molinių ekvivalentų.
9. Būdas pagal 1-8 punktus, besiskiriantis tuo, kad omeprazolo kristalizaciją atlieka, esant pH virš 9.