[LT] Nauji I formulės junginiai ir jų fiziologiškai priimtinos druskos, kurioje R1 ir R2 yra skirtingi ir kiekvienas yra H, alkilas, turintis 1-4 anglies atomus arba -C(O)-R5, kurioje R5 yra alkilas, turintis 1-4 anglies atomus arba alkoksi-grupė, turinti 1-4 anglies atomus ir vienas iš R1 arba R2 visada yra -C(O)-R5;@R3 ir R4 yra tokie patys arba skirtingi ir sudaryti iš -CH3, -C2H5, -CH=, ir -CH2CH2OCH3, arba R3 ir R4 kartu su šalis esančiais prie piridino žiedo prijungtais deguonies atomais ir piridino žiedo anglies atomais, sudaro žiedą, kur dalis, sudaryta iš R3 ir R4 yra -CH2CH2CH2-, -CH2CH2- arba -CH2-, taip pat tarpiniai junginiai, farmaciniai preparatai, į kurių sudėtį tokie junginiai įeina kaip aktyvus ingredientas ir jų panaudojimas medicinoje.
[EN]
[0001] Šis išradimas liečia naujus junginius ir jų terapiškai priimtinas druskas, kurios slopina egzogeniškai ir endogeniškai skatinamą skrandžio sulčių išsiskyrimą ir todėl gali būti naudojamos apsisaugojimui nuo peptinės opos ir jos gydymui.
[0002] Šis išradimas taip pat liečia išrastų junginių ir jų terapiškai priimtinų druskų panaudojimą skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimui žinduoliuose, jskaitant ir žmogų. Bendresne prasme, išrasti junginiai gali būti panaudoti virškinamojo trakto uždegiminių susirgimų, taip pat su skrandžio sulčių rūgštingumu susietų žinduolių bei žmogaus susirgimų, tokių kaip gastritas, skrandžio opa, dvylikapirštės žarnos opa, refluksinis ezofagitas ir Zolingerio-Elisono sindromas gydymui ir profilaktikai. Junginiai gali būti naudojami taip pat ir kitų virškinamojo trakto sutrikimų gydymui, kur reikia sumažinti skrandžio sekreciją, pvz., gastrinomas turintiems pacientams, bei pacientams, su stipriu viršutinio virškinamojo trakto kraujavimu. Jie taip pat gali būti panaudoti intensyvioje terapijoje bei prieš ir po operacijos, kad išvengtų rūgšties aspiracijos bei stresinės opos. Išrasti junginiai taip pat gali būti panaudoti uždegimų, ypač tų, kuriuose dalyvauja lizocimininiai fermentai, gydymui ir profilaktikai žinduoliams bei žmogui. Tokie uždegimai - tai pvz., reumatiniai artritai ir podagra. Junginius galima naudoti taip pat ir kaulų metabolizmo sutrikimų bei gleukomos gydymui. Išradimas taip pat apima farmacinius junginius, į kurių sudėtį, kaip aktyvioji sudedamoji dalis, įeina išrasti junginiai ir jų farmaciškai priimtinos druskos. Žvelgiant toliau, išradimas liečia šių naujų junginių gavimą, naujus tarpinius junginius, naudojamus išrastų junginių gaminimui ir aktyvių junginių panaudojimą farmaciniuose dariniuose, skirtuose aukščiau nurodytų ligų gydymui.
[0003] Pagrindinis išradimo tikslas yra aukšto bioprieinamumo lygio junginių gavimas. Išrasti junginiai, esant neutraliam pH, pasižymi geru stabilumu ir geru skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimu. Be to, išrasti junginiai neblokuoja jodo patekimo į skydliaukę. Anksčiau, keletoje kompanijos, kurioje dirba išradėjai, perskaitytų paskaitų buvo atskleista, kad toksinis junginių poveikis j skydliaukę priklauso nuo to, ar junginiai yra lipofiliniai ar ne. Tačiau išradėjai netikėtai aptiko, kad lemiamas parametras yra visai ne lipofiliškumas. Pasirinkti junginiai, j kurių sudėtj taip pat įeina hidrofiliniai junginiai, nėra toksiški skydliaukei ir tuo pačiu metu pasižymi stipriu rūgšties sekrecijos slopinimu, geru bioprieinamumu ir stabilumu.
[0004] Benzimidazolo dariniai, skirti skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimui, buvo aprašyti eilėje patentinių dokumentų. Tarp jų galima paminėti GB Nr. 1 500 043, GB Nr. 1 525 958, US Nr. 4 182 766, US Nr. 4 255 431, US Nr. 4 599 347, EP Nr. 124 495, BE Nr. 898 880, EP Nr. 208 452 ir Dervvent referatą 87-294449/42.
[0005] Benzimidazolo dariniai, siūlomi ypatingų virškinamojo trakto susirgimų gydymui bei profilaktikai yra aprašyti US patente Nr. 4 359 465.
[0006] Buvo atrasta, kad I formulės junginiai turi aukštą biologinį prieinamumą. I formulės junginiai taip pat yra efektyvūs skrandžio rūgšties sekrecijos slopintojai žinduoliams ir žmogui ir neblokuoja jodo patekimo j skydliaukę. Išrasti junginiai taip pat yra chemiškai stabilūs tirpaluose su neutraliu pH.
[0007]
[0008] kur R1 ir R2 yra skirtingi ir j kiekvieną iš jų įeina 1-4 anglies atomai arba
[0009] -C(0)-R5; kurioje vienas iš R1 ar R2 visada yra -C(0)-R5; ir kurioje R5 yra alkilas, j kurio sudėtj įeina 1-4 anglies atomai arba alkoksi-grupė, j kurią įeina 1-4 anglies atomai; R3 ir R4 yra tokie patys ar skirtingi ir sudaryti iš -CH3, -C2H5, -
[0010] Išrasti I formulės junginiai sieros atome turi asimetrinį centrą, t.y. turi du optinius izomerus (enantiomerus) arba, jei į jų sudėtį taip pat įeina vienas ar daugiau asimetrinių anglies atomų, junginiai turi dvi ar daugiau diastereomerinių formų, kurių kiekviena turi dvi enantiomerines formas.
[0011] Šis išradimas apima abu grynus enantiomerus, raceminius mišinius (po 50% kiekvieno enantiomero) ir nelygių dalių šių enantiomerų mišinius. Reikia suprasti, kad išradimas apima visas įmanomas diastereomerines formas (grynus enantiomerus ar raceminius mišinius).
[0012] 1. Junginiai, kuriuose R1 ir R2 yra parenkami iš H, metilo arba -C(0)R5, kur R5 yra alkilas, į kurio sudėtį įeina 1-4 anglies atomai arba alkoksi, turinti 1-4 anglies atomus. 2. Ypatingą reikšmę turinčios benzimidazolo struktūros yra šios:
[0013] 4. Junginiai, kuriuose R3 ir R4, kartu su šalia esančiais prie piridino žiedo prijungtais deguonies atomais ir piridino žiedo anglies atomais suformuoja žiedą, kur dalis, sudaryta iš R3 ir R4 yra -CH2CH2CH2-,
[0014]
[0015] Išrasti junginiai gali būti gaunami sekančiu būdu:
[0016]
[0017] Ši oksidacija gali būti vykdoma, naudojant oksidacinę medžiagą, tokią kaip azoto rūgštis, vandenilio peroksidas (esant reikalui - naudojant vanadžio junginius), perrūgštys, peresteriai, ozonas, diazotetraoksidas, jodobenzenas, N-halogensukcinimidas, 1-chlorobenzotriazolas, t-butilhipochloritas, diazobiciklo-[2,2,2]-oktano-bromo kompleksas, natrio metaperjodatas, seleno dioksidas, magnio dioksidas, chromo rūgštis, cerio-amonio nitratas, bromas, chloras ir sulfurilo chloridas. Oksidacija dažniausiai vyksta tokiuose tirpikliuose kaip halogeninti angliavandeniliai, alkoholiai, eteriai, ketonai.
[0018] Oksidacija taip pat gali vykti fermentų pagalba, panaudojant oksiduojantį fermentą, ar mikrobiologiškai, panaudojant tinkamą mikroorganizmą.
[0019] Priklausomai nuo proceso sąlygų ir pradinių medžiagų, išrasti junginiai gaunami arba neutraliu arba druskos pavidalu. Išradimas apima tiek neutralius junginius, tiek jų druskas. Todėl gali būti gaunamos ne tik bazinės, neutralios ar maišytos druskos, bet ir hemi-, mono-, seskvi- arba poli hidratai.
[0020] Šarminės išrastų junginių druskos yra išradimo junginių druskos su Li+, Na+, K+, Mg2+ , Ca2+ ir N+(R)4, kur R yra (1-4 C) alkilas. Ypač pirmenybė yra teikiama Na+ ir Mg2+ druskoms. Ypatingą reikšmę turi Na+ ir Mg2+ druskos. Šios druskos gali būti gautos junginiui reaguojant su baze, galinčia atpalaiduoti reikiamą katijoną.
[0021] Tokius katijonus galinčių atpalaiduoti bazių pavyzdžiai ir rekacijų sąlygų pavyzdžiai yra pateikti žemiau.
[0022] a) Druskos, kuriose katijonu yra Li2+ , Na+ arba K+, gaunamos išrastą junginį veikiant LiOH, NaOH ar KOH vandeninėje arba bevandenėje
[0023] terpėje, arba veikiant LiOR, LiNH2, LiNR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 arba KNR2 bevandenėje terpėje, kur R - alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus. b) Druskos, kuriose katijonu yra Mg2+ ar Ca2+ , gaunamos išrastą junginį veikiant Mg(OR)2, Ca(OR)2 arba CaH2; kur R - alkilo grupė, į kurios sudėtį
[0024] įeina 1-4 anglies atomai. Reakcija vyksta bevandeniame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis (tik alkoholiatuose) pvz., ROH arba eteryje, tokiame kaip tetrahidrofuranas.
[0025] Gautus racematus galima išskirstyti į grynus enantiomerus. Tai galima atlikti žinomais metodais, pvz., iš raceminių diasteromerinių druskų chromatografijos arba frakcinės kristalizacijos būdu.
[0026] Pradinės medžiagos, aprašytos tarpinių junginių pavyzdžiuose, gali būti gautos per se procesų pagalba.
[0027] Klinikiniam naudojimui, išrastas junginys gali būti įjungtas į vaisto formą, skirtą peoraliniam, rektaliniam, parenteraliniam arba kitokiam vartojimo būdui. Paprastai, į vaistinį preparatą išrastas junginys įeina kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu. Nešiklis gali būti kietos, pusiau kietos formos, skystas skiediklis, arba kapsulė. Šie vaistiniai preparatai yra tolimesni išradimo objektai. Dažniausiai, aktyvių junginių kiekis sudaro 0.1-95 preparato masės %, 0.2-20 svorio 1 preparato masės %, skirtame parenteraliniam vartojimui ir 1-50 masės % preparate, skirtame peroraliniam įvedimo būdui.
[0028] Dozuotų, peroraliniam naudojimui skirtų vaistinių preparatų, j kurių sudėtj įeina išrastas junginys, gavimui, pasirinktas junginys gali būti sumaišytas su kietu, miltelių pavidalo nešikliu, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitolis, manitolis, krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai, želatina arba kitu tinkamu nešikliu, stabilizuojančiomis medžiagomis, tokiomis kaip šarminiai junginiai, pvz., natrio, kalio, kalcio, magnio karbonatai, hidroksidai arba oksidai bei sutepančiomis medžiagomis, tokiomis kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, natrio stearilo fumaratas ir polietilenglikolio vaškai. Po to mišinys yra granuliuojamas arba presuojamas į tabletes. Granulės ir tabletės gali turėti išorinę dangą, kuri apsaugo aktyvų junginį nuo rūgšties skatinimo irimo tol, kol dozė lieka skrandyje. Išorinei dangai parenkamos farmaciškai priimtinos medžiagos, pvz., bičių vaškas, šelakas ar anijonines plėveles sudarantys polimerai, tokie kaip celiuliozės acetato ftalatas, hidroksipropil-metilceliuliozės ftalatas, dalinai metilesterizuoti metakrilo rūgšties polimerai, jei reikia - kartu su tinkamu plastifikatoriumi. Tam, kad pažinti preparatą tarp tablečių ir granulių su įvairiais aktyviais junginiais bei įvairiais aktyvių junginių kiekiais, į dangą galima pridėti įvairių dažų.
[0029] Minkštos želatinos kapsulės gali būti pagamintos iš išrasto junginio ir augalinio aliejaus, riebalų ar kitų minkštoms želatininėms kapsulėms tinkančių komponentų mišinio. Minkštos želatininės kapsulės iš išorės gali būti padengtos taip pat, kaip aprašyta aukščiau. Kietose želatinos kapsulėse gali būti aktyvaus junginio granulės ar išorinę dangą turinčios granulės. Kietose želatinos kapsulėse aktyvus junginys gali būti kartu su kietu miltelių nešikliu, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitolis, manitolis, bulvių krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai arba želatina. Kietos želatinos kapsulės iš išorės gali būti padengtos taip pat, kaip aprašyta anksčiau.
[0030] Rektalinio jvedimo dozuoti vienetai gali būti paruošti kaip supozitoriai, j kurių sudėtį įeina aktyvi medžiaga, sumaišyta su neutralia arba riebaline baze arba jos gali būti paruoštos kaip aktyvios medžiagos ir augalinio aliejaus, parafino aliejaus, ar kitų želatinos rektalinėms kapsulėms skirtų medžiagų mišinys; arba jos gali būti paruoštos kaip sausi preparatai mikroklizmoms, kurie yra ištirpinami atitinkamame tirpiklyje prieš pat įvedimą.
[0031] Skysti preparatai, skirti peroraliniam įvedimui, gali būti pagaminti kaip sirupai arba suspensijos, pvz., tirpalai arba suspensijos, kuriuose nuo 0.2 iki 20% svorio sudaro aktyvūs ingredientai, o likę komponentai yra cukrus arba cukraus alkoholiai ir etanolis, vanduo, glicerolis, propileno glikolis ir/arba polietileno glikolis. Galima į šiuos skystus preparatus pridėti dažančių, kvapniųjų medžiagų, sacharino, karboksimetilceliuliozės arba kitų tirštinančių medžiagų. Skysti preparatai, skirti peroraliniam naudojimui, gali būti paruošti ir kaip sausi milteliai, kurie prieš pat vartojimą ištirpinami atitinkamame tirpiklyje.
[0032] Parenteraliniam naudojimui skirti tirpalai gali būti pagaminti kaip išrasto junginio tirpalas farmaciškai tinkamame tirpiklyje, pageidautina 0.1-10% pagal masę. į šių tirpalų sudėtį gali įeiti stabilizuojančios medžiagos. Šie tirpalai gali būti išpilstyti skirtingomis dozėmis į ampules arba buteliukus. Tirpalai, skirti parenteraliniam naudojimui, gali būti pagaminti kaip sausi preparatai, kurie prieš pat vartojimą, ištirpinami atitinkamame tirpiklyje.
[0033] Tipinė aktyviosios medžiagos dienos dozė priklauso nuo įvairių faktorių, tokių kaip paciento individualus poreikis, įvedimo būdas ir susirgimas. Peroralinės ir parenteralinės dozės yra nuo 5 iki 500 mg aktyviosios medžiagos per dieną.
[0034] 1 pavyzdys
[0035] 5-Karbometoksi-6-metil-2-[[(4-ciklopropil-metoksi-3-metoksi-2-pirimidil) metil] sulfinil]-1 H-benzimidazolo gavimas
[0036] 5-Karbometoksi-6-metil-2-[[(4-ciklopropil-metoksi-3-metoksi-2-piridinil)
[0037] metil] tio]]-1H-benzimidazolas (0.42 g, 1.0 mmol) ištirpintas metileno chloride (30 ml). Pridėtas ištirpintas vandenyje (5 ml) NaHCC >3 (0.17 g, 20 mmol). Mišinys atšaldytas iki +2°C. Po to, maišant, po lašą pridėta 71%
[0038] (0.19, 0.80 mmol) m-chloroperbenzoinės rūgšties, ištirpintos metileno chloride (5 ml). Maišymas tęsiamas 15 min. +2°C temperatūroje. Po atskyrimo, organinis sluoksnis buvo praplautas vandeniu, išdžiovintas Na2S04 ir išgarintas. Į aliejingas liekanas pridėta acetonitrilo (1 ml) ir atšaldžius, norimas produktas buvo nufiltruotas ir gauti balti kristalai (0.15g, 44%).
[0039] 2 pavyzdys
[0040] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-etilendioksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo gavimas
[0041] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-etilendioksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolas (0.17 g, 0.49 mmol) ištirpintas metileno chloride (5 ml). Po to pridėta vandenyje (2 ml) ištirpinto NaHCC >3 (0.082 g, 0.97 mmol) ir mišinys atšaldytas iki +2°C. Maišant, prilašinta metileno chloride (2 ml) ištirpintos 69.5% (0.11 g, 0.44 mmol) m-chloroperbenzoinės rūgšties.
[0042] Maišyta 15 min. +2°C temperatūroje. Atskyrus, organinis sluoksnis išekstrahuotas vandeniniu 0.20 M NaOH tirpalu (3 x 2.5 ml, 1.5 mmol). Į sujungtus vandeninius tirpalus pridėta metilo formiato (0.093 ml, 1.5 mmol) ir po 15 min. tirpalas buvo išekstrahuotas metileno chloridu. Organinis tirpalas išdžiovintas H2S04 ir išgarintas. Liko balta kristalinė medžiaga, kuri praplauta eteriu. Taip buvo gautas norimas junginys (0.050 g, 30%).
[0043] 3 pavyzdys
[0044] 5-Karbometoksi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo gavimas
[0045] 5-Karbometoksi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolas (1.03 g, 0.00276 mol) ištirpintas CH2CI2 (30 ml). Po to pridėtas vandenyje (10 ml) ištirpintas NaHCŪ3 (0.46 g, 0.0055 mol) ir mišinys atšaldytas iki +2°C. Maišant, pidėta 69.5 % (0.62 g, 0.0025 mol) m-chlorperbenzoinės rūgšties, ištirpintos CH2CI2 (5 ml). 15 min. maišoma +2°C temperatūroje. Po atskyrimo, organinis sluoksnis išekstrahuotas vandeniniu 0.2 M NaOH tirpalu (3 x 15 ml, 0.009 mol). Po atskyrimo, vandeniniai tirpalai buvo sujungti ir neutralizuoti metilofarmiatu (0.56 ml, 0.009 mol), dalyvaujant CH2CI2 (25 ml). Po atskyrimo, organinis sluoksnis džiovinimas Na2S04 ir išgarintas sumažintame slėgyje. Nuosėdos iškristalizuotos iš CH3CN (10 ml) ir gautas reikiamas junginys (0.68 g, 70%).
[0046] 4 pavyzdys
[0047] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo gavimas
[0048] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolas (3.75 g, 10 mmol) ištirpintas CH2CI2 (70 ml). Po to pridėta vandenyje (25 ml) ištirpinto NaHC03 (1.76 g, 21 mmol) ir mišinys atšaldytas iki « +3°C. Maišant ir lašinant, pridėta CH2CI2 (20 ml) ištirpintos m-perbenzoinės rūgšties. Maišymas truko 10 min. Fazės atskirtos, organinė fazė išdžiovinta Na2S04 ir išgarinta sumažintame slėgyje. Liekanos iškristalizuotos iš CH3CH. Gautas reikiamas junginys (2.25 g, 60%).
[0049] 5 pavyzdys
[0050] 5-Karbetoksi-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo gavimas
[0051] 5-Karbetoksi-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolas
[0052] (95.2 % grynumo) (1.4 g, 0.0036 mol) ištirpintas CH2CI2 (30 ml). Po to pridėta vandenyje (10 ml) ištirpinto NaHC03 (0.6 g, 0.0072 mol) ir mišinys atšaldytas iki +2°C. Po to, maišant prilašinta 69.5 % (0.87 g, 0.0035 mol) m-chloroperbenzoinės rūgšties, ištirpintos CH2CI2 (5 ml). Maišyta dar 10 min. 2°C temperatūroje. Fazės atskirtos, organinė fazė išdžiovinta Na2SC >4 ir išgarinta, sumažintame slėgyje. Liekanos iškristalizuotos iš CH3CN (15 ml) ir gautas reikalingas junginys (0.76 g, 54 %).
[0053] 6 pavyzdys
[0054] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-propilendioksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo gavimas
[0055] Junginys gautas iš 5-acetil-6-metil-2-[[(3,4-propilendioksi-2-piridinil) metil] tio]-1H-benzimidazolo ir m-chlorperbenzoinės rūgšties iš 0.01 mmol mėginio pagal standartines metodikas.
[0056] 7 pavyzdys
[0057] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-metilendioksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo gavimas
[0058] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-metilendioksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolas (140 mg, 0.41 mmol), ištirpintas metileno chloride (20 ml) ir natrio hidrokarbonate (5 ml, 1M). Mišinys maišytas kambario temperatūroje ir porcijomis j jį pridėta metileno chloride (10 ml) ištirpinto MCPBA (100 g, 0.41 mmol, 70%). Pridėjus natrio tiosulfato (100 mg), po 10 min. atsiskyrė fazės. Organinė fazė džiovinama natrio sulfatu, nufiltruota ir sukoncentruota sumažintame slėgyje. Liekanos chromatografuotos per silicio dioksidą (CH2CI2/MeOH/NH3, 97.5 : 2.5 : pris). Gauta 90 mg (61 %) reikiamo junginio. Lyd. t. 178-180°C (skyla).
[0059] 8 pavyzdys
[0060] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3-metoksi-4-(5-metil-1,3-dioksan-5-il-metoksi)-2-piridinil)metil]-sulfinil]-1 H-benzimidazolo gavimas
[0061] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3-metoksi-4-(5-metil-1,3-dioksan-5-il-metoksi)-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazolo (87 mg, 0.19 mmol) 20-yje ml CH2CI2 ir NaHC03 (32 mg, 0.38 ml) 5-se ml vandens išmaišytas mišinys atšaldytas iki 0°C ir veikiamas 3-chlor-perbenzoine rūgštimi (47 mg 70%, 0.19 mmol). Po 10 min. trukusios reakcijos, sluoksniai atsiskyrė
[0062] (vandeninis sluoksnis buvo dar kartą plautas 5 ml CH2CI2) ir organinis sluoksnis ekstrahuotas 10-čia ml vandens, kuriame buvo NaOH (15 mg, 38 mmol). Šarminis vandeninis sluoksnis surinktas ir paveiktas keliomis metilformiato porcijomis (kiekviena jų 23 ml, 38 mmol) tol, kol tirpalas susidrumstė. Vandeninis sluoksnis išekstrahuotas 20+10 ml CH2CI2. Du paskutiniai organiniai sluoksniai sujungti, išdžiovinti MgS04 ir išgarinti. Liekanos chromatografuotos (Si02, ChhCI^MeOH, prisotinto NH3(g) 93/7) ir gauta 40 mg (44 %) gryno sulfoksido.
[0063] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo natrio druskos gavimas
[0064] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolas (0.50 g, 1.3 mmol), ištirpintas dichlormetane, ir natrio hidroksidas (51 mg, 1.3 mmol), ištirpintas vandenyje (6 ml), supilti į
[0065] dalomąjį piltuvėlį. Mišinys buvo suplaktas ir po kurio laiko fazės atsiskyrė. Vandeninis tirpalas plautas dichlormetanu ir tada išdžiovintas šaldant.
[0066] 10 pavyzdys
[0067] 5-Acetil-6-metil-2-[[(ciklopropilmetoksi-3-metoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo gavimas
[0068] 5-Acetil-6-metil-2-[[(4-chlorpropilmetoksi-3-metoksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolas (40 mg, 0.10 mmol buvo ištirpintas metileno chloride (10 ml) ir natrio hidrokarbonate (3 ml, 1M). Mišinys maišomas kambario temperatūroje ir į jį porcijomis pridėta metileno chloride (5 ml) ištirpinto MCPBA (25 mg, 0.10 mmol, 70 %). Praėjus 10 min. įdedama natrio tiosulfato (30 mg) ir fazės atskiriamos. Organinė fazė buvo išdžiovinta natrio sulfatu, nufiltruota ir sukoncentruota sumažintame slėgyje. Liekanos chromatografuotos per silicio dioksidą (CH2Cl2/MeOH/NH3, 97.54 : 2.5 : pris). Gauta 30 mg (73 %) reikiamo junginio.
[0069]
[0070] I1 pavyzdys
[0071] 5-Karbometoksi-6-metil-2-[[(4-ciklopropil-metoksi-3-metoksi-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazolo gavimas
[0072] Į 5-karbometoksi-6-metil-2-merkapto-1H-benzimidazolo (0.58 g, 2.6 mmol) tirpalą metanolyje (25 ml) pridėta metanolyje (25 ml) ištirpintų vandeninio NaOH (1.0 ml 5M, 5.0 mmol) ir 4-ciklopropilmetoksi-3-metoksi-2-chlormetil-piridino hidrochlorido (gauto pagal procesus, žinomus kaip per sę) (0.03 g, 24 mmol). Mišinys vieną valandą virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu, o po to išgarintas.
[0073] Liekanos patalpintos tarp metileno chlorido ir vandens. Po atskyrimo, organinis tirpalas džiovinamas Na2S04 ir išgarintas virto geltonu sirupu (1.0 g, 100%).
[0074] 12 pavyzdys
[0075] 5-Acetil-6-metil-2-[[3,4-etilendioksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolo gavimas
[0076] Į 5-acetil-6-metil-2-merkapto-1H-benzimidazolo (0.14 g, 0.66 mmol) tirpalą metanolyje (2 ml) eilės tvarka buvo pridėta vandeninio NaOH tirpalo (0.25 ml 5M, 1.25 mmol) ir 3,4-etilendioksi-2-chlormetil-piridino hidrochlorido (0.13 g, 0.60 mmol), ištirpinto metanolyje (2 ml). Valandą laiko mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu, o po to išgarintas. Liekana padalinta tarp metileno chlorido ir vandens. Po atskyrimo, organinis tirpalas džiovinamas Na2S04 ir išgarintas, virto geltonu sirupu (0.17 g, 81%).
[0077] 13 pavyzdys
[0078] 5-Karbometoksi-6-metil-2-[[3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolo gavimas
[0079] 5-Karbometoksi-6-metil-2-merkapto-1 H-benzimidazolas (0.67 g, 0.003 mol) ir vandeninis (0.6 ml) NaOH (0.12 g, 0.003 mol) ištirpinti CH3OH (15 ml). Po to pridėta 3,4-dimetoksi-2-chlorometilpiridino hidrochlorido 0.0036 mol) (nevalyto) ir vandeninio (0.72 ml) NaOH (0.144 g, 0.0036 mol). Valandą laiko mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu. CH3OH išgarintas ir nevalyta medžiaga chromatografijos būdu buvo išgryninta
[0080] silicio dioksido kolonėlėje, kaip eliuentą, panaudojant CH2CI2-CH3OH (98-2). Gautas grynas reikalingas junginys (1.03 g, 92 %).
[0081] 14 pavyzdys
[0082] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolo gavimas
[0083] 5-Acetil-6-metil-2-merkapto-1H-benzimidazolas (4.2 g, 20 mmol) ir vandeninis (1 ml) NaOH (0.8 g, 20 mmol) ištirpinti 60-je ml etanolio. Po to pridėta 3,4-dimetoksi-2-chlormetilpiridino hidrochlorido (« 17 mmol)
[0084] (nevalyto) ir mišinys šildytas iki užvirimo. Buvo pridėta vandeninio (1 ml) NaOH tirpalo (0.7 g, 17 mmol) ir 6 valandas virinta su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpiklis buvo išgarintas ir liekanos praskiestos metileno chloridu ir vandeniu. Organinė fazė džiovinama Na2S04 ir tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje. Reikiamas junginys iškristalizuotas iš acetonitrilo (3.75 g, 62%).
[0085] 15 pavyzdys
[0086] 5-Karbetoksi-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolo gavimas
[0087] 5-Karbetoksi-2-merkapto-1H-benzimidazolas (2.0 g, 9 mmol) ir vandeninis (1 ml) NaOH (0.36 g, 9 mmol) ištirpinti 30-yje ml etanolio. Buvo pridėta
[0088] 3,4-dimetoksi-2-chlormetilpiridino hidrochlorido (« 6.6 mmol) (nevalyto) ir šildyta iki užvirimo. Po to pridėta vandeninio (1ml) NaOH (0.26 g, 6.6 mmol) ir 6 valandas virinta su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpiklis išgarintas, o liekana ištirpinta metileno chloride ir vandenyje. Organinė fazė džiovinama Na2S04 ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Reikiamas produktas iškristalizuotas iš CH3CN (1.75 g, 71%).
[0089] 16 pavyzdys
[0090] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-propilendioksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolo gavimas
[0091] Junginys susintetintas iš 5-acetil-2-merkapto-6-metil-1H-benzimidazolo ir 2-chlormetil-3,4-propilendioksipiridino 0.01 mmol kiekiais pagal standartines metodikas.
[0092] 17 pavyzdys
[0093] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3,4-metilendioksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolo gavimas
[0094] 2-Chlormetil-3,4-metilendioksipiridinas (90 mg, 0.52 mmol) ir 5 acetil-6-metil-2-merkaptobenzimidazolas (214 mg, 1.04 mmol) ištirpinti etanolyje (15 ml). Tirpalo pH reikšmė sukoreguota iki 9 (0.2 M NaOH), po to 10 min. tirpalas virintas su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinys
[0095] sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinta metileno chloride (10 ml) ir druskos rūgštyje (2 ml). Fazės atskirtos ir organinė fazė džiovinama natrio sulfatu, nufiltruota ir sukoncentruota sumažintame slėgyje. Liekanos chromatografuojamos per silicio dioksidą (etilo acetate). Gauta 140 mg (79%) reikiamo junginio. Lyd. t. 141-143°C (nekor.).
[0096] 5-Acetil-6-metil-2-[[(3-metoksi-4-(5-metil-1,3 dioksan-5-il-metoksi)-2-piridinil) metil] tio]-1H-benzimidazolo gavimas
[0097] 2-(Hidroksimetil)-3-metoksi-4-(5-metil-1,3-dioksan-5-il-metoksi)piridinas (0.34 g, 1.3 mmol), ištirpintas 10-yje ml CH2CI2 atšaldytas iki 0°C ir veikiamas SOCb (0.12 ml, 1.7 mmol). Po to tirpalas paliktas atšilimui iki kambario temperatūros ir 1 valandą vyko reakcija. Po tirpalo išgarinimo, gautas kiekybinis kiekis atitinkamo chlormetilo darinio hidrochlorido pavidale. DI-MS, m/z (%): 289 ir 287 (11 ir 38). 5-Acetil-2-merkapto-6-metiMH- benzimidazolo (0.29 g, 1.4 mmol) suspensija 10-yje ml MeOH buvo veikiama NaOH (0.1 Og, 26 mmol) tirpalu 1.5-se ml vandens. Gautas tirpalas paveiktas gautu chlormetilo junginiu. Reakcija vyko 21 vai. kambario temperatūroje. Tirpiklis išgarintas ir liekanos ištirpintos 20-yje ml2.5 % NaOH. Vandeninis sluoksnis išekstrahuotas 50+25 ml CH2CI2, organiniai sluoksniai sujungti, džiovinti MgSCU ir išgarinti. Gauta 0.49 g (82%) geltonai rudos putos pavidalo reikiamo junginio.
[0098] 19 pavyzdys
[0099] 5-Acetil-6-metil-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-3-metoksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolo gavimas
[0100] 2-Chlormetil-4-ciklopropilmetoksi-3-metoksipiridinas (50 mg, 0.22 mmol) ir 5-acetil-6-metil-2-merkaptobenzimidazolas (50 mg, 0.24 mmol) buvo ištirpinti etanolyje (15 ml). Tirpalo pH sukoreguotas iki 9 (0.2 M NaOH), po to 10 min. tirpalas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Po reakcijos mišinio koncentravimo sumažintame slėgyje, liekana ištirpinta metileno chloride (10 ml) ir druskos rūgštyje (2 ml). Fazės buvo atskirtos ir organinė fazė džiovinta natrio sulfatu, nufiltruota, ir sukoncentruota sumažintame slėgyje. Liekanos chromatografuotos per silicio dioksidą (etilo acetate). Išeiga: 40 mg (46 %) reikiamo junginio.
[0101] 4-Chlor-3-hidroksietoksi-2-metilpiridinas
[0102] 4-Chlor-3-hidroksietoksi-2-metilpiridino tirpalas (2.78 g, 0.014 mol) sausame CDCI3 (« 14 ml) 23 vai. kambario temperatūroje ir Ar atmosferoje buvo veikiamas TMSI (5.10 ml, 0.036 mol). Reakcijos mišinys padalintas tarp 100 ml CH2CI2 ir 100 ml 1M HCI. Vandeninis sluoksnis atskirtas dar kartą plautas 50-čia ml CH2CI2 ir po to veikiamas Na2C03 tol, kol pH reikšmė tapo « 10. Vandeninis sluoksnis išekstrahuotas 100+50 ml CH2CI2. Du paskutiniai organiniai sluoksniai sujungti, išdžiovinti MgS04 ir išgarinti. Gauta 2.31 g prisotinto produkto.
[0103] Chromatografijos (silikagelis, dietilo eteris po dietilo eterio/MeOH; 95/5) pagalba gauta 1.06 g (40 %) gryno produkto.
[0104] 3,4-Etilendioksi-2-metilpiridino gavimas
[0105] 4-Chlor-3-hidroksietoksi-2-metilpiridino (1.03 g, 0.0055 mol) ir NaH (55 %) aliejuje, 599 mg, 0.0138 mol) mišinys 600-se ml THF 15 vai. virinama su grįžtamuoju šaldytuvu. NaH perteklius pašalintas 3-mis ml vandens. Tirpiklis nugarintas ir liekanos patalpintos tarp 100 ml 1M HCI ir 100 ml CH2CI2 ir po to paveiktos Na2C03, kol pH pasiekė « 10. Vandeninis sluoksnis išekstrahuotas 150+100 ml CH2CI2. Du paskutiniai organiniai sluoksniai sujungti, išdžiovinti MgS04 ir išgarinti. Gauta 720 mg prisotinto tirpalo. Chromatografijos (silikagelis, dietilo eteris) dėka gauta 0.49 g (59 %) gryno produkto.
[0106] Reikalingas junginys buvo gautas pagal standartines metodikas 3.2 mmol kiekiais. Išeiga - 395 mg (77 %) gryno produkto.
[0107] 3-(3-Hidroksi-1-propoksi)-2-metil-4-pirono gavimas
[0108] 3-Hidroksi-2-metil-4-pirono (25 g, 200 mmol), 3-bromo-1-propanolio (70 g, 500 mmol) ir K2C03 (111 g, 800 mmol) suspensija 600-se ml acetono 3 dienas buvo maišoma. Tirpiklis išgarintas ir liekanos paskirstytos tarp 300 ml metileno chlorido ir 500 ml 2.5 % NaOH. Vandeninis sluoksnis atskirtas ir išekstrahuotas 2 x 300 ml metileno chlorido. Organinės fazės sujungtos išdžiovintos Na2S04 ir išgarintos 50°C temperatūroje. Aštuoni gramai nuosėdų (24 g) chromatografuoti per silikagelj, eliuentu naudotas metanolis/metileno chloridas (5 : 95), ko pasekoje gauta 2.7 g (22 %) aliejaus pavidalo reikiamo produkto.
[0109] 3-(3-Metoksi-1 -propoksi)-2-metil-4-pirono gavimas
[0110] 3-(3-Hidroksi-1-propoksi)-2-metil-4-pironas (1.4 g, 7.6 mmol), 85 % KOH (0.55 g, 8.4 mmol) ir metiljodido (11 g, 76 mmol) mišinys vieną dieną buvo maišomas kambario temperatūroje. Raudonas tirpalas paskirstytas tarp metileno chlorido ir pusiau prisotinto vandeninio amonio chlorido tirpalo. Organinė fazė plauta vandeniu, išdžiovinta Na2S04 ir išgarinta. Liekanos išgrynintos chromatografijos per silikagelj būdu, eliuentu panaudotas metanolis/metileno chloridas (3:97). Pašalinus eliuentą plėveliniu išgarinimu, gauta 0.31 g (20 %) reikiamo aliejaus pavidalo produkto.
[0111] 3-(3-Metoksi-1-propoksi)-2-metil-4-pirodono gavimas
[0112] 3-(3-Metoksi-1-propoksi)-2-metil-4-pironas (0.31 g, 1.7 mmol), ištirpintas 50-je ml koncentruoto vandeninio NH3, autoklave kaitintas 2 vai. 120°C tempertaūroje. Reakcijos mišinys perkeltas j apvaliadugnę kolbą ir tirpiklis išgarintas. Gauta 0.32 g (100%) geltono aliejaus pavidalo produkto.
[0113] 4-Chlor-3-(3-metoksi-1 -propoksi)-2-metil-4-piridino gavimas
[0114] 4-Chlor-3-(3-metoksi-1-propoksi)-2-metil-4-piridono (0.32 g, 1.6 mmol) tirpalas 50-je ml POCI3 14 vai. virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu. POCI3 išgarintas ir nuosėdos paskirstytos tarp metileno chlorido ir vandens. Vandeninis sluoksnis atskirtas, veiktas K2C03, iki pH = 10 ir išekstrahuotas metileno chloridu. Organinis sluoksnis išdžiovintas Na2S04 ir išgarintas. Liekanos išgrynintos chromatografijos būdu per silikagelj, eliuentu panaudotas metanolis/metileno chloridas (3 : 97). Išgarinus tirpiklį, gauta 0.12 g (34 %) raudono aliejaus pavidalo produkto.
[0115] Į 4-chlor-3-(3-metoksi-1-propoksi)-2-metil-piridino tirpalą (120 mg, 0.56 mmol) 2-se ml CDCI3 pridėta trimetilsilil jodido (0.16 ml, 1.3 mmol), visa tai buvo atlikta BMR ampulėje. Reakcija baigėsi po keturių dienų, apie tai buvo sprendžiama iš OCH3 protonų signalo išnykimo ties 3.3 m.d. BMR spektre. Į tirpalą buvo pripilta 10 ml 1M HCI, 10 ml metileno chlorido ir viskas buvo maišoma 5 minutes. Vandeninis sluoksnis atskirtas, paveiktas K2CO3 iki pH = 10 ir išekstrahuotas metileno chloridu. Organinė fazė išdžiovinta Na2S04 ir išgarinta. Gauta 0.049 g (43 %) geltonos aliejingos plėvelės pavidalo reikiamo produkto.
[0116] 2-Metil-3,4-propilendioksipiridino gavimas
[0117] 4-Chlor-3-(3-hidroksi-1-propoksi)-2-metil-piridino (49 mg, 0.24 mmol) tirpalas 3-se ml DMSO, kartu su 55 % NaH šildomas 2 vai. 70° C temperatūroje (32 mg, 0.73 mmol). Mišinys atšaldytas, atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas metileno chloridu. Organinis tirpalas išgarintas ir liekana chromatografuota per silikagelj, eliuentu naudojant metileno chloridą. Tirpiklis išgarintas ir gauta 22 mg (55%) geltono aliejaus.
[0118] Šis produktas susintetintas iš 2-metil-3,4-propilendioksipiridino pagal standartines metodikas 0.01 mmol kiekiu. Išeiga - 3 mg (11%) produkto.
[0119] Šis junginys buvo gautas kiekybine išeiga iš 2-hidroksimetil-3,4-propilendioksipiridino pagal standartines metodikas 0.01 mmol kiekiu. Junginys buvo panaudotas be gryninimo ir apibūdinimo.
[0120] 2-Metil-3-hidroksi-4-piridonas (1.25 g, 10 mmol) ištirpintas sausame DMSO (20 ml). Pridėta dibrommetano (3.5 g, 20 mmol) ir natrio hidrido (1 g, >20 mmol, 50-60 % aliejuje). Mišinys tris dienas paliktas kambario temperatūroje (maišant) ir po to supiltas į druskos rūgštį (50 ml). Vandens-DMSO tirpalas išekstrahuotas metileno chloridu (3 x 50 ml) ir
[0121] surinkti ekstraktai tiesiogiai panaudoti sekančiame etape. Paimtas mėginys BMR analizei.
[0122] Į I 21 pavyzdyje aprašyto 2-metil-3,4-metilendioksipiridino tirpalą metileno chloride pridėta natrio hidrokarbonato (1M, 50 ml) ir MCPBA (4 g, 70 %). Mišinys maišomas 15 min. aplinkos temperatūroje ir po to MCPBA perteklius pašalintas pridedant natrio tiosulfato (1 g). Organinė fazė buvo atskirta, o vandeninė fazė išekstrahuota metileno chloridu (3 x 50 ml). Surinktos organinės fazės sukoncentruotos sumažintame slėgyje ir chromatogratuojamos per silicio dioksidą (CH2CI2/MeOH, 90 : 10). Išeiga: 120 mg (7,8 %) reikiamo produkto.
[0123] 2-Metil-3,4- metilendioksipiridin-N- oksidas (120 mg, 0.78 mmol) ištirpintas acetanhidride (10 ml) ir tirpalas šildytas 15 min. 110°C temperatūroje, po to mišinys sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinta metanolyje (20 ml) ir pridėta natrio hidroksido (3 lašai, 6M). Po 30 min. mišinys kambario temperatūroje neutralizuotas acto rūgštimi (pH 6) ir
[0124] sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Liekanos chromatografuotos per silicio dioksidą (heksanas/etilo acetatas, 1:1). Išeiga: 90 mg (75 %) reikiamo produkto.
[0125] 2-Chlormetil-3,4-metilendioksipiridino gavimas
[0126] 2-Hidroksimetil-3,4-metilendioksipiridinas (90 mg, 0.59 mmol) ištirpintas metileno chloride (10 ml) ir pridėta tionilo chlorido (240 mg, 2 mmol). Po 10 min. kambario temperatūroje mišinys hidrolizuotas natrio hidrokarbonatu ir fazės atskirtos. Organinė fazė išdžiovinta natrio sulfatu nufiltruota ir sukoncentruota sumažintame slėgyje. Išeiga: 90 mg (88 %) reikalingo junginio (nevalyto).
[0127] I 25 pavyzdys
[0128] 3-Metoksi-2-metil-4-(5-metil-1,3-dioksan-5-il-metoksi)piridin-N-oksido gavimas
[0129] Deaeruotas 5-(hidroksimetil)-5-metil-1,3-dioksano (1.19 g, 9 mmol) tirpalas 125-se ml sauso THF 20-čiai min. paveiktas NaH (0.79 g 55 % dispersija aliejuje, 18 mmol). Pridėta 4-chlor-3-metoksi-2-metilpiridin-N-oksido (1.04 g, 6 mmol) ir mišinys 26 vai. virintas su grįžtamuoju šaldytuvu. NaH perteklių pašalintas 10-čia ml vandens ir tirpiklis išgarintas. Liekanos paskirstytos tarp 150 ml CH2CI2 ir 50 ml 5 % Na2C03. Organinis sluoksnis praleistas pro fazių atskyrimo popierių ir išgarintas. Gauta 1.83 g prisotinto produkto. Chromatografijos būdu (Si02CH2Cl2/Me0H, 95/5) gauta 0.39 g (24 %) gelsvai-rudo aliejaus pavidalo gryno produkto.
[0130] I 26 pavyzdys
[0131] 2-(Hidoksimetil)-3-metoksi-4-(5-metil-1,3-dioksan-5-il-metoksi)piridino gavimas
[0132] 3-Metoksi-2-metil-4-(5-metil-1,3-dioksan-5-il-metoksi)piridin-N-oksido (0.39 g, 1.5 mmol) tirpalas 4.5-se ml (CH3C0)20 4 vai. kaitinamas 100°C temperatūroje. (CH3C0)20 perteklius azeotropiškai šalintas 4 kartus, panaudojant porcijomis po 75 ml abs. EtOH. Gauta 0.42 g (90 %) 3-metoksi-4-(5-metil-1,3-dioksan-5-il-metoksi)-2-piridinil)-metilacetato
[0133] Nevalytas acetatas 1 vai. 100°C temperatūroje veikiamas 20-čia ml 2M NaOH. Vandeninis sluoksnis ekstrahuotas 75 + 50 +25 ml CH2CI2. Organiniai sluoksniai sujungti, išdžiovinti MgS04 ir išgarinti. Gauta 0.34 g (97 %) pakankamai gryno tolesniam panaudojimui produkto.
[0134] BMR duomenys pateikti žemiau.
[0135] Geriausias dabar žinomas išradimo įgyvendinimas - tai panaudojimas junginio pagal 4 pavyzdžio aprašymą arba panaudojimas jo druskų pagal 9 pavyzdžio aprašymą.
[0136] 1% (masė tūryje) aktyvios medžiagos turintis sirupas buvo gautas iš sekančių ingredientų:
[0137]
[0138] Cukrus ir sacharinas buvo ištirpinti 60-je g šilto vandens. Po atšaldymo, j cukraus tirpalą buvo pridėta aktyvaus junginio, glicerolio ir prieskonių, ištirpintų etanolyje. Mišinys atskiestas vandeniu iki galutinio 100 ml tūrio.
[0139] Tabletės su išoriniu padengimu, j kurių sudėtį jeina 50 mg aktyvios medžiagos, buvo pagamintos iš sekančių ingredientų:
[0140] I I pavyzdyje aprašytas junginys miltelių pavidale sumaišytas su laktoze ir granuliuotas su metilceliuliozės vandeniniu tirpalu ir natrio karbonatu. Šlapia masė išspausta pro sietą ir granuliatas išdžiovintas krosnyje. Po džiovinimo granuliatas sumaišytas su polivinilpirolidonu ir magnio stearatu ir įpresuotu j tablečių šerdis (10 000 tablečių), kiekvienoje tabletėje buvo 50 mg aktyvios medžiagos. Tabletavimo aparate panaudotos 7 mm diametro formos.
[0141] II Celiuliozės acetato ftalato tirpalas ir cetilo alkoholis izopropanolio/metileno chloride buvo užpurkštas ant I tablečių Acela Cota®, Manesty jrenginiu, skirtu padengimui. Galutinis tablečių svoris - 110 mg.
[0142] Parenteralinis preparatas, į kurio sudėtj įeina 4 mg/ml aktyvaus junginio, skirtas intraveniniam naudojimui, gautas iš sekančių komponentų:
[0143] Aktyvus junginys buvo ištirpintas vandenyje, galutinis tūris - 1000 ml. Tirpalas perfiltruotas per 0.22 jim filtrą ir nedelsiant išpilstytas į 10 ml sterilias ampules. Po to ampulės užlydytos.
[0144] Kapsulės su 30-čia mg aktyvios medžiagos buvo paruoštos iš sekančių ingredientų:
[0145] Aktyvi medžiaga sumaišyta su sausais ingredientais ir granuliuota su dinatrio hidrofosfatu. Šlapia masė buvo praleista pro ekstruderj, sferizuota ir džiovinama džiovykloje su skystu sluoksniu.
[0146] 500 g gautų granulių padengta hidroksipropilmetilceliuliozės, 30 g ištirpinta 750 g vandens tirpalu, naudojant padengimo skystoje aplinkoje įrenginį. Po džiovinimo granulės buvo padengtos antru sluoksniu, duotu žemiau:
[0147]
[0148] Supozitoriai buvo pagaminti iš sekančių ingredientų, panaudojant sulydymo procedūrą. Kiekvienoje supozitorijoje buvo 40 mg aktyvios medžiagos.
[0149] Aktyvus junginys 41 °C temperatūroje homogeniškai sumaišytas su VVitepsol H-15. Po to, gauta išsilydžiusia mase buvo užpildyti iš anksto paruošti supozitorių įpakavimai iki 1.84 g gryno svorio. Atšaldžius, jpakavimai hermetiškai užlydyti. Kiekviename supozitoriuje buvo 40 mg aktyvios medžiagos.
[0150] Bioprieinamumas nustatomas skaičiuojant santykį tarp koncentraciją žiurkių plazmoje nusakančios kreivės dengiamo ploto, esant introduodenaliniam (id) ir intraveniniam (iv) įvedimui.
[0151] Gebėjimas slopinti rūgšties sekreciją matuojamas intraveniškai (iv) įvedant preparatą šunims ir žiurkių patelėms.
[0152] I formulę atitinkančio išrasto junginio poveikis jodo patekimui {skydliaukę išmatuotas kaip poveikis j 125l kaupimąsi skydliaukėje.
[0153] Skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas benarkozinėse žiurkiu patelėse
[0154] Eksperimentams panaudotos Sprague-Dawley kamieno žiurkių patelės. Skrandžio sulčių surinkimui j jų skrandį buvo įvestos kaniulės. Tyrimai pradėti po operacijos parėjus 14 dienų reabilitaciniam periodui.
[0155] Likus 20 vai. iki sekrecijos tyrimų, gyvuliukams buvo duodamas tik vanduo. Per skrandžio kaniulę skrandis periodiškai praplautas ir po oda (s.c) suleista 6 ml Ringerio-gliukozės. Rūgšties sekrecija stimuliuota 3.5 vai. (1.3 ml/val, s.c.), jleidžiant pentagastrino ir karbacholio (atitinkamai 20 ir 110 nmol/kg, vai), tuo metu skrandžio sultys surinktos į 30-min. frakcijas. Bandymo medžiagos ar tirpiklis buvo įvesti iv po 1 ml/kg praėjus 90 min. po stimuliacijos pradžios. Skrandžio sultys nutitruotos NaOH, 0.1 mol/L iki pH 7.0 ir skrandžio sulčių kiekis suskaičiuotas pagal titro tūrį ir koncentraciją. Toliau skaičiavimai paremti 3-7 žiurkių grupės vidutinėmis reikšmėmis. Rūgšties kiekis po bandymo medžiagų ar tirpiklio įvedimo išreikštas kaip frakcijų atsakas, priimant 30 min.-periode prieš preparato įvedimą išskirtą rūgšties kiekį už 1.0. Procentinis slopinimas skaičiuojamas remiantis frakcijų atsaku, iššauktu bandymo medžiagų ar tirpiklio. ED50-reikšmės yra gaunamos grafiškai interpoliuojant logaritmines dozė-atsakas kreives arba išskaičiuojant iš vienkartinės dozės eksperimentų priimant, kad visos atsakas-dozė kreivės turi vienodą pakrypimo kampą. Rezultatai paremti skrandžio rūgšties sekrecija antrą valandą po preparato/nešiklio jvedimo.
[0156] Eksperimentams panaudoti Sprague-Davvley kamieno suaugę žiurkių patinai. Vieną dieną prieš eksperimentą, visoms žiurkėms po narkoze į kairiąją miego arteriją buvo įvestos kaniulės. Intraveniniams eksperimentams naudotoms žiurkėms taip pat buvo įvestos kaniulės į jungo veną (žr. V.Popovic ir P.Popovic, J. Appl. Physiol. 1960; 15, 727-728). Intraduodenaliniams eksperimentams naudotoms žiurkėms taip pat buvo įvestos kaniulės j viršutinę dvylikapirštės žarnos dalį. Kaniulės išvestos užpakalinėje kaklo dalyje. Po operacijos žiurkės buvo patalpintos į atskirus narvelius ir iki medžiagų įvedimo maitinamos vien vandeniu. Maždaug 1 min. buvo įvedinėjama (2 ml/kg) tokia pati dozė (4 ^mol/kg) iv ir id. 4 valandas po dozės įvedimo, iš miego arterijos periodiškai buvo imami kraujo mėginiai (0.1-0.4 g). Šie mėginiai kaip galima greičiau buvo užšaldomi ir laikomi užšaldyti iki pat bandomo junginio analizės. Kreivės, nusakančios kraujo koncentraciją vs laiko atžvilgiu, AUC, dengiamas plotas nustatytas linijinės trapecijos taisyklės pagalba ir ekstrapoliuotas iki begalybės, dalinant paskutinę nustatytą kraujo koncentraciją iš mažėjimo konstantos paskutinėje fazėje.
[0157] Sisteminis bioprieinamumas (F %), esant intraduodenaliniam įvedimo būdui, buvo paskaičiuotas taip:
[0158] Skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas benarkoziniame šunyje
[0159] Eksperimentuose panaudoti Harrier abiejų lyčių šunys, j dvylikapirštę žarną jiems buvo įstatytos fistulės - bandomų preparatų ar tirpiklio įvedimui ir Heidenhain-kišenė-skrandžio išskyrų surinkimui.
[0160] Prieš tiriant išskyras, maždaug 18 vai. gyvuliukai nebuvo maitinami, tačiau vandens buvo duodama sočiai. Skrandžio rūgšties sekrecija buvo skatinama 4 vai. leidžiant histamino dihidrochloridą (12 ml/val.) dozėmis, duodančiomis apie 80 % maksimalaus individualaus sekretorinio atsako ir skrandžio sultys paeiliui surinktos j 30-min. frakcijas. Bandomoji medžiaga ar tirpiklis buvo įvedami iv, 0.5 ml/kūno svorio kg, praėjus 1 vai. po histamino leidimo pradžios. Skrandžio sulčių pavyzdžių rūgštingumas nustatytas titruojant iki pH 7.0. Rūgšties kiekis apskaičiuotas. Rūgšties kiekis frakcijose, surinktose po bandomo preparato ar tirpiklio įvedimo, buvo išreikštas kaip frakcijų atsakai, priimant, kad rūgšties kiekis prieš įvedant preparatą lygus 1.0. Procentinis slopinimas skaičiuojamas remiantis frakcijų atsaku, iššauktu bandymo medžiagų ar tirpiklio. ED50-reikšmės yra gaunamos grafiškai interpoliuojant logaritmines dozė-atsakas kreives arba išskaičiuojant iš vienkartinės dozės eksperimentų darant prielaidą, kad visos atsakas-dozė kreivės turi vienodą pakrypimo kampą. Rezultatai paremti skrandžio rūgšties sekrecija antrą valandą po preparato/tirpiklio įvedimo.
[0161] 125l kaupimasis skydliaukėje buvo tiriamas Sprague-Davvley žiurkių patinuose, kurie 24 vai. prieš eksperimentą nebuvo maitinami. Remtasi Searle, CE ir kt. (Biochem 11950, 47:77-81) eksperimento protokolu.
[0162] Eksperimento medžiagos, esančios 0.5 % buferiniame (pH 9) metocelyje, buvo įvestos peroraliniu būdu, santykiu 5 ml/kūno svorio kg. Po 1 vai 125l (300 kBqKg, 3 ml/kg) buvo įvesta intraperitonine injekcija. Praėjus 4 vai. po 1251 įvedimo gyvuliukai užmušti (uždusimas nuo C02 ir nukraujavimas). Radioaktyvumo nustatymui, gama skaitiklyje (LKB-Wallac modelis 1282 Compugama) buvo išimta skydliaukė kartu su trachėjos gabalu ir patalpinta į mažą mėgintuvėlį.
[0163] Procentinis slopinimas paskaičiuotas pagal 100 formulę (1-T/P), kur T ir P yra gyvuliukų skydliaukių, paveiktų atitinkamai bandoma medžiaga ir placebo (buferiniu metoceliu) radioaktyvumo reikšmės. Statistinis reikšmingumas tarp tiriamomis medžiagomis ir placebo paveiktų gyvuliukų skirtumo buvo nustatytas Mann-Whitney U-testu. P<0.05 priimtas kaip reikšmingas.
[0164] Išrasto junginio cheminio stabilumo kinetika stebėta esant žemoms koncentracijoms 37°C temperatūroje vandeniniuose buferiniuose tirpaluose prie skirtingų pH. 4 lentelėje pateikti rezultatai rodo gyvavimo pusperiodį (t 1/2) prie pH 7, tai yra laiko tarpas, po kurio pusė kiekio pradinio produkto lieka nepakitęs.
[0165] 4 lentelė
[0166] Bandomojo Rūgšties sekrecijos slopini- Bioprieina- 400nmol/kg Cheminis junginio mas, iv įvedimas ED50 mumas F%, procentinis stabilumas pavyzdžio nmol/kg žiurkė slopinama- p ie pH 7
[0167] Nr
[0168] Nr. sis poveikis I gyvavimo patekimui j pusperiodis skydliaukę (t 1/2) min.
[0169] Šuo Žiurkė
[0170] 2 a) 3 05 0 480 4 0. 74 0. 9 > 100 - 7 470 5 - 6 270 a) Ipmol/ kg sąlygoja 14 % inhibiciją
APIBRĖŽTIS 1.1 formulės junginys: