[LT] Nauji broncholitiniai junginiai X formulės mir jų farmaciškai priimtinos druskos, kurioje R1 R2 yra vienodi arba skirtingi ir kiekvienas iš jų yra H, OH, OCH3, OC2H5, halogenas arba R1 ir R2 kartu sudaro -O-CH2-O- arba -O-CF2-O- grandinę;@R3 yra H arba CH3;@R5 yra H raba -CO-R7;@R6 yra H, OH, OCH, OC2H5 arba halogenas;@R7 yra linijinės arba šakotos struktūros alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 16 anglies atomų, arilas, -NHCH3 arba -N(CH3)2, o taip pat jų panaudojimas bei gavimo būdas.
[EN]
[0001] bis įsraaimas susijęs su naujais terapisKai aKtyviais junginiais, jų gavimo būdais, savo sudėtyje jų turinčiomis farmacinėmis receptūromis bei su jų panaudojimu medicinoje. Konkrečiai kalbant, šį išradimą atitinkantys junginiai pasižymi bronchospazmo!itiniu poveikiu ir juos galima efektingai panaudoti įvairios kilmės chroniškų obstrukcinių plaučių susirgimų, o ypač ast-minių būsenų gydymui. Būdami reikiamos stereocheminės konfigūracijos, šie junginiai po jų įkvėpimo ilgiau išlaiko savo*terapinį veiksmingumą ir pasižymi silpnesniais pašaliniais poveikiais, ypatingai mažesniu širdies veiklos stimu-liavimo poveikiu.
[0002] Pageidautina išrasti tokius išplečiančius bronchus agentus, kurie ilgiau už rinkoje sutinkamus preparatus išlaikytų savo veiksmingumą. Ilgesnio veiksmingumo dėka astma sergantiems pacientams būtų galima pasiūlyti deramą
[0003] ■ na labiausiai. Šiuo metu inhaliacinėje terapijoje vartojami išplečiantys bronchus vaistai (fenoterolis, salbutamolis, terbutalinas bei bitolterolis) paprastai išlieka veiksmingi tik 4-6 valandas. Dėl to jie, pavartoti prieš miegą, negali būti laikomi derama apsaugos priemone nakties metu. Bitolterolis aprašy-tas Kass I. ir Mingo T.S. leidinyje "Chest 1980, 78:283" skyrelyje, pavadinta-me "Nauja ilgalaikio veiksmingumo išplečianti bronchus priemonė, pasižyminti mažesniu chronotropiniu poveikiu". JAV patente 4.072.760 aprašyti junginiai, struktūriškai labai artimi aprašytiems šioje paraiškoje, tačiau jų veiksmingumas yra trumpalaikis.
[0004] Literatūroje aprašyti bandymai gauti ilgalaikio veikimo bronchospazmo-litiškai aktyvius junginius, pvz., formoterolį, salmeterolį. Vienok, sudėtin-ga rasti tokius bronchospazmolitiškai aktyvius junginius, kurie po labai su-smulkinto preparato įkvėpimo aerozolio pavidalu bent jau 12 valandų išliktų veiksmingi klinikine prasme. Taip pat pageidautina, kad šie junginiai tvirtai susilietų su plaučių audiniais ir to dėka į bendrąją apytaką patektų tiktai nedideli aktyvaus junginio kiekiai. Tai įgalintų iki minimumo sumažinti siste-minių pašalinių poveikių ,tokių kaip širdies plakimo dažnumas bei virpulys,at-siradimo pavojų.
[0005]
[0006] ir farmaciškai priimtinos jų druskos, kurioje R1 ir R2 yra tokie pat arba skirtingi ir kiekvienas iš jų yra H, OH, 0CH3, 0C2H5, halogenas arba R1 ir R2 kartu sudaro -O-CH^-O- arba -0-CF2-0- grandinę;
[0007] Rg yra H arba CH^;
[0008] R5 yra H arba -C0-R7;
[0009] R6 yra H, OH, 0CH3> 0C2H5 ar halogenas;
[0010] R -j yra linijinės arba šakotos struktūros alkilo-grupė, turinti nuo 1 iki 16 anglies atomų, arilas, -NH-CH3 ar -N(CH3)2;
[0011] yra labai veiksmingi ir pasižymi ilgalaikiu bronchospzmolitiniu poveikiu, ypatingai pastebimu jo vietinio poveikio plaučiams atveju, pvz., po šių jun-ginių įkvėpimo aerozolio ar smulkių purslų pavidalu.
[0012] arilu yra grupė, turinti nuo 3 iki 6, pageidautina, 6 anglies atomus, o halogenu yra fluoras, chloras arba bromas. Farmacine prasme šį išradimą ypatingai atitinkančiomis druskomis yra druskos su rūgštimis. Jos gali būti gau-namos sugebančių sudaryti tokias druskas junginių sąveikos su fiziologine prasme priimtina organine ar neorganine rūgštimi metu. Tinkamų organinių rūgščių pavyzdžiais yra acto, fumaro, citrinos, vyno, maleino, suksino ir benzoinė rūgštys. Tinkamų neorganinių rūgščių pavyzdžiais yra druskos rūgštis, bromo vandenilio, sieros rūgštis bei fosforo rūgštis.
[0013] Šį išradimą atitinkantiems junginiams taip pat būdingi silpnesni nepagei-daujami kardiovaskuliariniai pašaliniai poveikiai. Tiek farmakologinis šių nau-jų junginių veiksmingumas, tiek ir jo trukmė stipriai priklauso nuo stereomet-rinės konfigūracijos prie asimetrinio benzilinio anglies atomo feniletanolami-no grandinėje ir prie asimetrinio anglies atomo pakaitale prie azoto. Optima-laus farmakologinio poveikio galima susilaukti tik R konfigūracijos benzilo pa-dėtyje atveju. Optimaliam veiksmingumui pasiekti reikalinga pakaitalu prie azoto esančios grupės S tipo konfigūracija.
[0014] Geriausiai šį išradimą atitinkančiais junginiais yra tokie, kuriuose R. ir R^ sudaro -OCH^-O- arba -0-CF2-0- grandine;
[0015] R^ yra H arba CH^;
[0016] Ypatingai tinkamais šį išradimą atitinkančiais junginiais yra raceminiai 1 -[(4-oksi)-3-(p-metoksioksibenzilamino)-fenil} -2- jj1-metil-2-(3,4-metilendio-ksifenil)etil)-aminojetanolio mišiniai (R,S + S,R izomerai) ir (R,R + S,S izomerai ).
[0017] Pačiu tinkamiausiu šį išradimą atitinkančiu junginiu yra 1-(RM4-oksi)-3-(p-metoksibenzilamino)fenil-2-[l (1 -(S)-metil-2-(3,4-metilendioksifenil)etil) amino]-etanolio izomeras.
[0018] Formulę (X) atitinkantys junginiai gaunami, formulę (V) atitinkančiam 4-benziloksi-3-nitrostirolo oksidui
[0019]
[0020] Po to formulę (IX) atitinkantis junginys reaguoja su junginiu, atitin-kančiu formulę
[0021]
[0022] Šiuo būdu gaunami gryni stereoizomerąi bei epimerai, besiskiriantys savo konfigūracija tik prie benzilo padėties. (Rr R2 ir Rg turi aukščiau nurodytas reikšmes).
[0023]
[0024] Šiuo būdu gaunami racematai bei jų mišiniai (R^ R2> Rg ir Rg turi aukščiau nurodytas reikšmes).
[0025]
[0026] Įvykdoma pakeistų 1-feni1-2-propanonų reakcija su R- arba S-metilben-zilaminu. Po to seka imino redukavimas, panaudojant Renėjaus nikelį ir ati-tinkamai susidaro gryni R, R- arba S,S- aminai.
[0027] R.j ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes.
[0028] Įvykdoma pakeistų benzaldehidų reakcija su nitroalkanu. Po to sekančio redukavimo metu gaunamas aminas.
[0029] R1, R2 ir R? turi aukščiau nurodytas reikšmes.
[0030] Raceminis 4-benziloksi-3-/nitrostirolo oksidas gaunamas Kaiseo ir kt. leidinyje J.Med.Chem. 17,49 (1974) aprašytu būdu.
[0031] Pavyzdžiai 1 - (R)-(4-oksi-3-(-metoksibenzi lamino)feni 1 )-2-{(1 - (S)-meti l-2-(3,4-(me-tilendioksifenil) etilamin-etanolis (X)-1 -(4-benziloksi-3-nitrofeni 1 )-2-(N-metilbenzil-1-metil-2-(3,4-metilen-dioksifenil)etilaminetanolio (VII) R, S, S- ir S, S, S- izomerai.
[0032] 23,9 g (88 mmol) 4-benziloksi-3-nitro-stirolo oksido (V) ir 24,9 g (88 mmol) (S,S)—N-1-fenetil-1-(1,3-benzodiokso 1-5-yl)-2-propanamino(VI) 15 valandų maišomi 150°C temperatūroje azoto atmosferoje. Nevalytas produktas ištirpina-mas etilo acetate, papildomai įpilama koncentruotos druskos rūgšties. Tirpalą išgarinus, gaunamas kietas nevalytas hidrochloridas. Po perkristalizavimo iš etilo acetato^gaunama 17,3 g S,S,S- ir R,S,S- izomerų (85:15). Atlikus motininio tirpalo koncentravimą, gaunama 2,9 g nevalytų R,S,S- ir S,S,S- izomerų
[0033] (70:30). Ant silikagelio atliekama momentinė koncentruoto motininio tirpalo (petrolio eteris/etilo acetatas (2,5:1) chromatografija duoda 21,3 g izomerų mišinio santykiu 70:30. Po pakartotinai atliktos momentinės chromatografijos arba chromatografijos,panaudojant MeCN ant si 1 ikagelio.atitinkamai gaunami gryni R,S,S- ir S,S,S- izomerai.
[0034] BMR; (R,S,S,- izomeras, CdCl^);
[0035] 7,85 (d, 1 H), 7,54-6,33 (m, 15H), 5,87 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,58 (dd, 1 H), 4,08 (q, 1 H), 3,06-2,54 (m-4H), 2,09 (dd, 1H), 1,50 (d, 3H), 0,96 (d ,1 H).
[0036] (S,S,S- izomeras);
[0037] 7,79 (d, 1 H), 7,47-6,28 (m, 15H), 5,89 (dd, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,40 (dd, 1 H), 4,08 (q, 1 H), 3,18 (m, 1H), 2,84-2,39 (m, 4H), 1,44 (d, 3H), 1,01 (d, 3H).
[0038] Tokiu pat būdu gaunami ir R,R,R- bei S,R,R,- izomerai. 1 (4-benziloksi-3-aminofenil)-2-(N-metilbenzil-1-metil-2-(3,4-metilen-dioksifenil) etilamin-etanolio (VIII) R,S,S,- ir S,S,S- izomerai.
[0039] 10,8 g (20 mmol) atitinkamo nitrojunginio (izomerų R,S,S ir S,S,S santykis 70:30) ištirpinami 250 ml metanolio. Į tirpalą įdėjus 23 g (100 mmol SnCl2 bei 21^0, jis kaitinamas iki 60°C temperatūros. 50-ties minučių lai-kotarpiu dalimis įpilama 400 mg NaBH^. Pamaišius dar 40 minučių 60°C tempera-tūroje, atliekamas tirpalo koncentravimas iki 150 ml. Po to įpilama 350 ml
[0040] 0,5 N vandeninio NaOH tirpalo, o dar vėliau - 200 ml dietilo eterio. Po toli-mesnio vandeninės fazės ekstragavimo didesniu dietilo eterio kiekiu, džiovini-mo bei garinimo gaunama 7,9 g tepalingo produkto. Atlikus chromatografiją
[0041] (MeCN ant silikagelio), gaunama 4,5 g gryno R,S,S- izomero ir 1,5 g S,S,S- izomero.
[0042] BMR (R,S,S- izomeras, CdCl^);
[0043] 7,46-6,33 (m, 16H), 5,87 (d, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,54 (dd, 1H), 4,08 (q, 1 H), 3,05-2,02 (m, 5H), 1,50 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).
[0044] 7,43-6,25 (m, 16H), 5,85 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,38 (dd, 1 H), 4,08 (q, 1H), 3,11 (m, 1 H), 2,81-2,36 (m,, 4H), 1,41 (d, 3H), 0,95 (d, 3H).
[0045] R,S,S- izomeras gaunamas, įvykdžius reakciją tarp 0,58 ml acetilo chlorido ir 180 ml metanolio. Po to įdedama 4,5 g bazės ir garinama. Praplovus dietilo eteriu, druskos pavidalu gaunama 4,3 g monohidrochlorido. Tokiu pat bū du gaunami ir S,R,R- bei R,R,R- izomerai.
[0046] (R)-1 -(3-amino-4-hidroksifenil)-2-[(S)-1 -metil-2-(3,4-metilendioksife-ni1)etilaminoj etanolis (IX).
[0047] 4,3 g (8 mmol) aukščiau nurodyto (R,S,R- izomero) junginio hidrochlorido pavidalu ištirpinama 75 ml metanolio. Įpilama 0,3 g 10% Pd/C. Po to seka 5 valandų trukmės mišinio hidrinimas 405 kg/cm2 (40 svarų į kv. colį) slėgyje. Tir-pą 1 as filtruojamas ir panaudojamas sekančioje stadijoje. Tokiu pat būdu gaunami ir S,S,S- bei R,R,R- izomerai. 1 -(R)-(4-hidroksi-3-(p-metoksibenzi 1amino)feni1)-2- [(1(S)-meti 1-2-(3,4-metilendioksi-fenil)etil)amino3 etanolis (X).
[0048] (IX) tirpalą metanolyje. Po 30 minučių trukmės virinimo su grįžtamu šaldytuvu papildomai įdedama 30 mg Pt0? ir gautasis mišinys 1,5 valandos hidrinamas esant 506,25 kg/cm2 (50 svarų į kv. colį) slėgiui. Gaunama 2,3 g nevalyto (90% grynumo) produkto). Atlikus bazės chromatografiją (CHCl3/s i 1 i kageli s) ir papildomai įpylus H2S04/Et 0H, sulfato pavidalu gaunama 1,2 g grynos (IV) medžiagos.
[0049] 7,3-6,40 (m, 10H), 5,99 (s, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,71 (s,3H), 3,08 (bs, 1 H), 2,89-2,44 (m ir DMS0), 0,99 (d, 3H).
[0050] 7,31-6,42 (m, 10H) 5,98 (s, 2H), 4,53 (m,1H), 4,26 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,1 (m, 1 H), 2,90-2,45 (m ir DMS0), 1,02 (d, 3H).
[0051] 1 -(4-hidroksi-3-(p-metoksibenzi lamino) feni1-2-[(1-meti 1-2(3,4-metilen-dioksifenil)et i 1)amino] etanolio (R,S- bei S,R- izomerų) racematų gavimas. 1 -(4-benziloksi-3-nitrofenil-2-((1-metil-2-(3,4-metilendioksifenil )et i 1) amino-etanolis (VII) (įvairūs R,R- R,S-, S,S- bei S,R izomerų mišiniai). 1 ,4 g (5 mmol) (R/S)-4-benziloksi-3-nitrostirolo oksido ir 1,1 g (6 mmol) (R,S)-1-(3,4-metilendioksifenil)-2-amino propano (VI) 20 valandų virinami su grįžtamu šaldytuvu 10 ml metanolio. Po metanolio išgarinimo^nevalytas izomerų mišinys ištirpinamas dietilo eteryje. Įvykus R,S- ir S,R- izomerų kristaliza-cijai, gaunama 0,4 g racemato (R,R- bei S,S- izomerai pašalinami); BMR (CDC1J; 7,8 (d, 1h), 7,5-6,5 (m, 10H), 5,9 (s, 2H), 4,6 (dd, 1H), 3,0-2,5 (m, 15 H), 1,2 (d, 3H).
[0052] Atlikus racemato hidrinimą (Pd/C-EtOH), gaunamas atitinkamas aminofeno-lis (IX). Toliau anksčiau aprašytu būdu jis reaguoja su p-anizaldehidu. Gaunami aukščiau aprašyto junginio (X) racematai (R,S- + S,R- izomerai). R,R-S,S izomerų mišinys gaunamas iš anksčiau pašalinto izomerų mišinio (VII).
[0053] Bendroji_formul§_(X)_atitinkančiujunginį
[0054] Atitinkamo nitro junginio (VII) hidrochloridas ištirpinamas etanolyje. Papildomai įdėjus 10% Pd/Ctkambario temperatūroje tęsiamas hidrinimas, kuris trunka 4-20 valandų ir atliekamas esant 506,25 kg/cm2 (50 svarų į kv. colį) slėgiui. Ka-talizatorius nufiltruojamas ir papildomai įdedama benzaldehido arba p-metoksibenzaldehido. Po 1 valandos trukmės virinimo su grįžtamuoju šaldytuvu papildomai įdedama Pt02 ir hidrinimas tąsiamas toliau. Jis trunka arba 5-24 valandas esant 1 atmosferos slėgiui arba 45 minutes esant 506,25 kg/cm2 (50 svarų į kv. colį) slėgiui. Nevalytas hidrochloridas plaunamas eteriu, pagrindas surenkamas į etilo acetatą ir išvalomas ant silikagelio kolonėlės atliekamos chromatografijos būdu, eliuentu naudojant santykiu 10:2 paruoštą chloroformo-metanolio mišinį. Po to nevalytas pagrindas paverčiamas hidrochloridu ar sulfatu.
[0055] Pavyzdys__3
[0056] 1-(4-hidroksi-3-benzilamino-fenil-2-(1-metil-2-(3,4-metilendioksifenil)
[0057] Iš 2,4 g nitrojunginio VII, 0,7 g Pd/C, 1,1 g benzaldehido ir 40 mg Pt02 gaunama 1,2 g hidrochlorido.
[0058] (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 5,35 (bs, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 4H), 1,10 (d, 3H).
[0059] Payyzdys_4
[0060] 1-(2-hidroksi-3-p-metoksibenzilamino-feni1)-2-(1-meti 1-2-(3,4-dimetok-sifenil)-eti lamino)-etanolis (X).
[0061] Iš 5,2 g nitrojunginio VII, 0,5 g Pd/C, 3,0 g p-metoksibenzaldehido ir 50 mg Pt02 gaunama 1,0 g produkto hidrochlorido pavidalu.
[0062] BMR:(kaip ir atikščiau) d; 7,28 (d, 2H), 7,0-6,5 (m, 8H), 4,6 (m,, 1H), 4,22 (2H), 3,74 (9H), 3,7-2,8 (m), 1,2 (d, 3H).
[0063] Pavyzdys_5 1 -(4-hidroksi-3-p-metoksibenzilamino-fenil)-2-(1,1-dimetil-2-(3,4-metil-endioksifeni1 )-etilamino)-etanolis (X).
[0064] BMR: (kaip ir aukščiau) d; 7,3 (d, 2H), 6,9-6,4 (m,, 8H), 6,0 (s, 2H), 5,93 (m, 1 H), 5,24 (bs, 1 H), 4,73 (bd, 1H), 4,25 ( 2H), 3,70 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,89 (bm ir s, 5H), 1,19 (s, 3H).
[0065] Pavyzdys_6 1 -(4-hidroksi-3-p-metoksibenzilamino-feni1)-2-(1-metil-2-(p-metoksife-ni 1 )-etilamino-etanolas (X).
[0066] BMR;(kaip ir aukščiau) d; 7,28 (d, 2H), 7,14-6,36 (m, 11 H), 5,12 (bs, 1 H), 4,52 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,72 (2d, 6H), 3,4-2,5 (m kartu su DMS0), 1,0 (d, 3H).
[0067] Pavyzdys_7
[0068] 1-(4-hidroksi-3-p-metoksibenzilamino-fenil)-2-(1-metil-2-fenil-etil-amino)-etanolis (X).
[0069] Iš 2,5 g nitro junginio (VII) gaunama 260 mg produkto sulfato pavidalu.
[0070] BMR.'(kaip ir aukščiau) d; 7,4-6,4 (m, 12H), 5,15 (s, 1H), 4,59 (bs, 1 H), 4,22 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,2-2,5 (m kartu su DMSO), 1,0 (dd, 3H).
[0071] Toliau pateikiami konkretus Lentelėje 2 nurodytų junginių gavimo budų pavyzdžiai: Junginys__S8
[0072] su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas 200 ml benzolo Dino-Starko aparate. Po tir-piklio išgaravimo nuosėdos ištirpinamos etanolyje. Papildomai įdėjus Renėjaus nikelio, hidrinama per naktį, esant 506,25 kg/cm2 (50 svarų į kv. colį) slėgiui. Pro-duktui išvalyti atliekamas hidrochlorido perkristalinimas iš acetono ar etanolio. Išeiga - 8,1 g (kaip bazė).
[0073] BMR: (CDC13, standartas TMS)d; 7,33-7,06 (m, 10H), 3,92 (1,1 H), 2,87 (dd, 1 H), 2,75 (sekstetas, 1H), 2,48 (dd, 1H), 1,29 (d, 3H), 0,90 (d, 3H)
[0074] Junginys S3
[0075] Gaunama aukščiau aprašytu būdu. Iš 16,4 g ketono ir 10,9 g (S)-1-feneti 1-amino, atlikus chromatografiją ant silikagelio kolonėlės (CHCl^/metanolis, 10:2), gaunama 12,5 g produkto.
[0076] Junginys__Sį
[0077] enet i 1:!~ (^1^3-benzod i ok so I-4=yl ):2_(S)-propanaminas ir atitinkamas R,R-izomeras gaunami analogišku būdu iš (1,3-metilendioksi) fenilacetono.
[0078] Junginys S5
[0079] lli^į-metilendioksifeni 1 ):2-metil-2=(R/S)-aminopropanas Į ką tik paruoštą natrio metoksido (2,4 molio) tirpalą metanolyje (360 ml) prie 15°C temperatūros įpilama 360 g (2,4 molio) piperonalio, ištirpinto
[0080] 684 g (7,7 molio) 2-nitropropano. Po maišymo kambario temperatūroje per visą naktį papildomai įpilama 480 ml 5N sieros rūgšties. Tada reakcijos mišinys supilamas į vandenį. Organinė fazė paveikiama natrio sulfitu ir perkristali-nama iš toluolo/heksano. Išeiga - 247 g.
[0081] Į 247 g tirpalą benzole papildomai įpilama 141 g tionilo chlorido 250 ml benzolo. Po 4 valandų trukmės virinimo su grįžtamu šaldytuvu tirpiklis bei tionilo chlorido perteklius išgarinami. Lieka tepalingos nuosėdos, kurios per-kristalinamos iš izopropilo spirito. Išeiga - 140 g.
[0082] 26 g (0,1 molio) šio junginio ištirpinama 200 ml dioksano. Papildomai įdėjus 0,3 g Pd/BaS04, toliau seka hidrinimas kambario temperatūroje prie 1 atmosferos slėgio. Po filtravimo ir garinimo lieka tik tepalingos nuosėdos, kurios ištirpinamos etanolyje (150 ml). Įdedama 1 g 10 % Pd/C. Po filtravimo ir garinimo per visą naktį 506,25 kg/cm2 (50 svarų į kv. colį) slėgyje atliekamas
[0083] BMR: (hidrochloridas CDC13, standartas TMS)d; 8,45 (-NH^), 6,8-6,6 (aro-matiniai), 5,9 (0CH20), 2,9 (-CH2-), 1,4 (-CHg).
[0084] Junginys__S6
[0085] 20 g (0,12 molio) 3,4-dimetoksibenzaldehido ištirpinama 100 ml nitrome-tano. Papildomai įpilama 3 ml butilamino. Po 2 valandų virinimo su grįžtamušaldytuvu Dino-Starko aparate ir po toliau sekusio garinimo gaunamas rudas tepalas. Po perkristalinimo iš izopropilo spirito gaunama 16,6 g produkto.
[0086] 16,4 g (0,07 molio) nitrostirolo lašinama į 8 g ličio aliuminio hidrido 1 1 sauso eterio . Maišoma per naktį. Po apdirbimo gaunamas gelsvos spalvos
[0087] tepalas. Iš eterio/etanolio tirpalo paruošiamas sulfatas. Sulfato išeiga - 10,4 g.
[0088] Junginys__S4
[0089] lil^^rnetilendioksifenil l:2-(R/S)=aminogroganas.
[0090] Gaunamas Beng T Wo ir kt. leidinyje "J.Med.Chem. 13 26 (1970) aprašy-tu būdu.
[0091] Panašiai gaunamas 1-fenil-2-(R/S)-aminopropanas.
[0092] Toliau pateikiami konkretūs Lentelėje 3 nurodytų junginių gavimo budų pavyzdžiai: Bendroj i_formul§_(VII)_§titinkančiy_junginiy1_kuriuose Hi_gavimometodika4-benziloksi-3-nitrostirolo oksidas virinamas su grįžtamu šaldytuvu kartu su tinkamu aminu metanolyje per naktį arba ilgiau. Gautieji produktai va-lomi ant silikagelio kolonėlės atliekamos chromatografijos būdu, eliuentu naudojant chloroformą. l-(4-benznoksi-3=nitrofenil )=2-(1 -mętil-^-U^^metilendioksi ) =eti 1-amino)-etanolio (R,S + S,R racematas ir R,R 4 S,S racematas.
[0093] Junginys__19
[0094] 1-^4=benz i loks i =3:n i trofen i 1i 1-2 = (3^4-dirTietoks i f eni 1)-et i lami-Q9)z§t§09li9 (R>R R>S S,S or S,R izomerinis mišinys).
[0095] Iš 4,3 g amino ir 5,4 g epoksido gaunama 5,2 g tepalo pavidalo produkto.
[0096] i i_f ?rn?y 2 itio!s§Dęiy_ jyG9ioiyj._lsyEiy9§§
[0097] Aminas VI kaitinamas sauso azoto sraute kartu su 4-benzoloksi-3-nitrostirolo oksidu per naktį 150°C temperatūroje. Nevalytas produktas išvalomas ant silikagelio kolonėlės atliekamos chromatografijos būdu, eliuentu naudojant chloroformą.
[0098] Junginys_ 15
[0099] li^i^§0?il9!S§iz3:Di^E9f§niU:?"i!l!z,!r®'tiIbę[!5įį:N:[l:nlętoksifeni 1 ):2: 2H9PiIz§n?l022z§5ano110 (R,S,S \ S,S,S izomerinis mišinys).
[0100] Iš 5,1 g formulės (VI) amino ir 5,4 g epoksido gaunama 7,7 g tepalo.
[0101] BMR: (CDC13 įr TMS standartas)d; 7,86-6,71 (m, 12H), 5,25 (s, 1H), 5,23 (s, .1 H), 4,58 (m, 1/2 H), 4,37 (m, 1/2H), 4,10 (m, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,78 (m, - H), 3,25-2,40 (m), 2,15 (ra), 16 (dd, 3H), 1,0
[0102] 2
[0103] Junginys__16
[0104] l:i4:b§0ziI°!Ssi:3:0i^rofeni 1=2: (N=meti 1 benzi. l:N=l:feni l=2:propi lamino) - etanolis.
[0105] Iš 4,8 g formulės (VI) amino ir 5,4 g epoksido gaunama 2,5 g tepalingo produkto.
[0106] Jungin^s__110
[0107] lll^benziloksi^nitrofenn^MU^dimetiM^^ etilamino):etanolis (racematas).
[0108] Iš 4,8 g formulės (VI) amino ir 5,4 g epoksido gaunama 7,4 g produkto.
[0109] BMR: ( CDCI3 ir TMS standartas)d; 7,85 (d, 1H), 7,52-6,52 (m, H), 5,91 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,56 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,56 (m, 1 H), 1,04 (2s, 6H).
[0110] ?['3i['i3LlL-l?-13_lr-l? 1 - (^4-benz i 1 oks i-3=ni trof eni 11=2-(1-met i 1 z?i 1 endįoksi feni 1 ilamino)-etanoli s.
[0111] R,R,R-, R,S,S-, S,S,S- ir S,R,R- izomerų aprašytas aukščiau pavyzdyje 1.
[0112] Be to, toliau pateikiamoje lentelėje 4 nurodytų junginių gavimas aprašy-tas pavyzdyje 1.
[0113] Toliau sekančiuose pavyzdžiuose parodyta, kaip šį išradimą atitinkančius junginius galima panaudoti farmacinėse kompozicijose.
[0114] p§¥Yzdys_pi.__Aerozons_ inhaliacijai
[0115]
[0116] P§¥y?dys_P2.__Tabletės
[0117] Kiekvienoje tabletėje yra:
[0118]
[0119] E!§YY?dys_P6z_Rektalinio_naudojimo_tirpalas_(rektalinės ampulės)
[0120]
[0121] Pavyzdyje 1 nurodytas junginys, turintis R,S tipo stereocheminę struk-tūrą, susmulkinamas iki dalelyčių, kurių dydis leidžia panaudoti jį inhalia-cinėje terapijoje. Si medžiaga sudedama į miltelių inhaliatorių "Turbuhaler Įprastinės aktyviosios medžiagos dozės intervalas yra labai platus ir priklauso nuo įvairių faktorių, tokių, kaip, pavyzdžiui, individualūs kiekvie-no paciento poreikiai, vartojimo būdas bei susirgimas. Kalbant bendrais bruo-žais, oraliniam ir parenteraliniam vartojimui skirtose dozėse aktyviosios me-džiagos vienai dienai gali būti nuo 0,5 iki 15 mg. Aktyvioji medžiaga taip pat gali būti įterpta į farmacinius preparatus, savo sudėtyje turinčius Ipra-tropium bromido ar Budezonido.
[0122] [§™§!S2i29iDi5_iY§d:iDi[!}2§
[0123] 1. Bronchus_plečiančio_poveikio_trukmėi_nustatYta_gYviį_jūros_l<iaulyčiy tYrimo_metu
[0124] Tyritnams naudojamos jūrų kiaulytės. Nurodyti pavyzdyje 1 ir 2 junginiai salmeterolis bei terbutalinas vartojami arba inhaliacijos būdu arba tiesiog į trachėją. Po to skirtingais laiko intervalais gyvūnams leidžiama patirti histamino rūko poveikį.
[0125] a^_Inhaliacija. Jūros kiaulytės patalpinamos į plastmasines dėžutes, į
[0126] kurias 15 minučių tiekiamas nepertraukiamas bandomojo junginio srautas.
[0127] _Vartoįimasger_trachėį§. Gyvūnai lengvai anestezuojami, leidžiant jiems įkvėpti preparato efrano. Į trachėjos išsišakojimą plona kaniule įveda-mas bandomasis junginys. Kontroliniams gyvūnams įterpiama druskos tirpalo.
[0128] c^Provokacijosmetodįka. Po bandomojo junginio pavartojimo vienu iš mi-nėtų būdų gyvūnai patalpinami į permatomus plastmasinius narvus ir veikiami histaminu aerozolio pavidalu. Šis rūkas ruošiamas dispergatoriuje iš tirpalo, turinčio 0,5-1,0X10 _3 mol/1 histamino 3% glicerine. Tokia koncentracija sukelia įvairius kvėpavimo sutrikimus, kuriuos kontroliniai gyvūnai patiria po 2-3 minučių nuo vartojimo. Paprastai ši fazė fiksuojama stebėjimu, kartais taip
[0129] pat "kontrolinio bandymo" būdu arba užrašoma panaudojant tenziometrą (žr. 0. A.T Olsson leidinyje "Actą Allergologica" 26, 438, 1971). Didinamas spazmoli-tinio preparato kiekis vėliau sukelia priklausančio nuo dozės didumo gyvūnų sugebėjimo priešintis tokioms histamino spazmoms padidėjimą. Iš karto po kvė-pavimo sutrikimų užfiksavimo jūros kiaulytes pašalina iš histamino aplinkos,ka-dangi joms dar teks patirti histamino poveikį ne tik po 30 minučių, bet ir praslinkus 3, 6 ir 9 valandoms po vaistų gavimo.
[0130] Kai kurių eksperimentų metu vietoje histamino gyvūnai veikiami metacholi-nu. Tai leidžia neatsižvelgti į galimą prieš histaminą nukreiptą bandomojo preparato poveikį.
[0131] B..Rezultatai. Abu j$ -receptorių agonistai - salmeterolis ir terbutalinas - yra naudojami inhaliacinėje terapijoje. Būnant dėl to šio tiriamojo darbo metu jie buvo pasirinkti kaip palyginimui skirti junginiai, įgalinantys įvertinti šį išradimą atitinkančių naujų p -agonistų bronchų išplėtimo veiksmingumo trukmę.
[0132] Kalbant bendrais bruožais, pradinis naujų pavyzdžiuose 1 ir 2 nurodytų junginių veiksmingumas yra maždaug toks pat kaip terbutalino ir maždaug 10 kar-tų mažesnis nei salmeterolio. Veiksmingumo trukmė, apskaičiuota ekvipotencia-liam lygiui, šį išradimą atitinkančių junginių bei salmeterono yra didesnė nei ternutalino. Palyginus su salmeterolu, šių naujųjų junginių veiksmingumo truk-mė yra net kažkiek didesnė.
[0133] Lentelėje 5 pateikti junginiai - tai 1-(4-hidroksi)-3-(p-metoksibenzil-amino)feni1-2-(1-metil-2-(3,4-metilendioksifenol)eti 1)amino)etanoliai, kurie gali būti arba raceminių mišinių arba atskirų izomerų pavidalu.
[0134] Pavartoti kiekiai suteikia maždaug vienodai veiksmingą apsaugą (nuo 6 iki 7 minučių) nuo provokavimo histaminu, praslinkus 30 minučių po bandomojo junginio pavartojimo. Apsaugos laipsnis^o bandomojo junginio pavartojimo pra-ėjus 6 vai., apibūdina bronchospazmolitinio poveikio trukmę.
[0135] 11. Bronchosgazmontinio_bei_|irdies_yeikl§_stimuliuoįančio_poveikio §D§§t§?y9i2!!)§-iyru_!si§yIyį§!D§_5yEi,!!)§§-
[0136] Šio tyrimo tikslas - palyginti šį išradimą atitinkančių -receptorių agonistų sugebėjimą slopinti narkotizuotų jūros kiaulyčių kvėpavimo takų spaz-mas po jų įšvirkštimo į veną ar įkvėpimo su tokiu pat salmeterolio ir terbutalino sugebėjimu. Be to, buvo įvertinta bandomųjų junginių įtaka širdies plakimo dažnumui.
[0137] a- I§YiCiSltįn}as_i_veną
[0138] Šiame tiriamajame darbe naudotos abiejų lyčių jūros kiaulytės. Anestezi-jai atlikti į veną įleidžiama pentobarbitalio. Trachėja kanuliuojama ir pasto-viu tūriu atliekamas dirbtinis plaučių vėdinimas. Slėgis trachėjoje (ST) matuojamas slėgio davikliu. Slėgiui trachėjoje padidinti virš bazinio lygio, kas reiškia respiratorinę spazmą, kas 7 minutės į jungo veną 20 sekundžių leidžia-mas histaminas. Jo kiekis parenkamas taip, kad būtų pasiektas maksimalus slė-
[0139] ^tliekaĮpani/ gis trachėjoje (4-6 k Pa intervale). Bandomųjų preparFfųVširdies veiklos sti-muliavimui sekti, slėgio davikliu matuojamas kraujo spaudimas arterijoje. Šir-dies plakimo dažnumą parodančios pulso bangos įjungia jį fiksuojantį tachografą.
[0140] Prieš 3 minutes iki histamino panaudojimo išvirkščiami bandomieji prepa-ratai. Slėgio sumažėjimas trachėjoje, išreikštas procentais, yra laikomas bronchospazmolitinio aktyvumo rodikliu. įtaka širdies plakimo dažnumui įvertinama po kumuliatyvinių injekcijų. Nauja injekcija daroma po to, kai ankstyvesnioji užtikrina pastovų širdies plakimo dažnumą.
[0141] Bandomieji junginiai disperguojami ir gautas aerozolis įvedamas į gyvūną
[0142] per respiratorių ar trachėjos kanulę. Kiekvienos bandomojo junginio koncentracijos įkvėpimo trukmė - 15 minučių. Bronchų išsiplėtimo įtaka širdies plakimo dažnumui apskaičiuojama kaip procentais išreikštas slėgio trachėjoje su-mažėjimas. Įtaka širdies plakimo dažnumui nustatoma po kumuliatyvinio disper-guojamo skysčio koncentracijos padidėjimo. Įtakos matavimai atliekami esant pastoviam tirpalo lygiui. Naudojamos trys skirtingos tepalo koncentracijos.
[0143] Buvo pastebėta, kad visi trys panaudoti-receptorių agonistai - pavyzdyje 2 nurodytas junginys, salmeterolis ir terbutalinas tiek po įšvirkštimo, tiek ir po įkvėpimo pasižymi histamino sukeliamų bronchų spazmų stabdymu, salmeterolis yra pats aktyviausias. Įšvirkšto salmeterolio veikimas yra ne mažiau kaip dešimt kartų stipresnis už kitų dviejų vaistų, o įkvėpto - maždaug pen-kis kartus. 5x10 -10 mol/kg salmeterolio, 5x10 -9 mol/kg pavyzdyje 2 nurodyto junginio arba 1x10 O mol/kg terbutalino injekcija maždaug 50% sumažina slėgį tra-chėjoje.
[0144] Poveikis širdies plakimo dažnumui priklauso nuo dozės dydžio ir atrodo, kad pirmiausiai priklauso nuo tiesioginio bandomųjų junginių aktyvumo ir netu-rėtų būti vertinamas kaip kraujo spaudimo pasikeitimo pasekmė. Buvo galima pa-rodyti nuo dozės dydžio priklausantį poveikį širdies plakimo dažnumui ne tik po įšvirkštimo į veną, bet ir po įkvėpimo. Įkvėpti salmeterolis ir terbulinas padidina širdies plakimo dažnumą daugiau negu šį išradimą atitinkantys junginiai, o 1x10-'7 mol/kg. salmeterolo ir terbutalino dozė padidina jį maždaug 30 smūgių per minutę.
[0145] Tokiai įtakai širdies veiklai pasiekti šį išradimą atitinkančio junginio dozė turi būti bent jau 10 kartų didesnė. Įkvėpta 5x10 ^ mol/1 salmeterolio do-zė širdies plakimo dažnumą padidina 15 smūgių per minutą. Tokį pat poveikį tu-iri ir 5x10-3 mol// l šv į išvradimą atitinkančio junginio dozė. Terbutalino poveikį
[0146] Vartojamų įšvirkštimo būdu tiek pavyzdį 2 atitinkančio, tiek salmeterolio poveikių kvėpavimo sistemai ir širdžiai santykis yra vienodas. Vienok, vartojant vaistus įkvėpimo būdu, šis santykis kitoks. Šiuo atveju pavyzdį 2 atitinkančio junginio poveikis širdžiai yra mažesnis negu salmeterolio.
[0147] Šį išradimą atitinkantys junginiai ilgiau negu, pvz., terbutalinas, iš-lieka aktyvūs.
[0148] Geriausiu šiandien žinomu šio išradimo įgyvendinimo būdu yra naudoti junginį 1 -(R-)-(4-oksi)-3-(p-metoksibenzilamino)-fenil-2-)(1-meti 1-1)S(3,4-metilendioksifenil)etil)(amino)etanolis.
1. Formulę (X) atitinkantis junginys
2. Junginys pagal punktą 1, besiskiriantis tuo, kad R^, reiškiančiu halogeną, yra fluoras, chloras arba bromas, o Ry, reiškiančiu ari-lą, yra grupė,turinti nuo 3 iki 8 anglies atomų, pageidautina, 6 anglies atomus
3. Junginys pagal p.1, besiskiriantis tuo, kad jis yra iš esmės gryno optinio izomero pavidalo.
4. Junginys pagal p.1, besiskiriantis tuo, kad R1 ir R2 kartu sudaro grandinę -O-Ct^-O-, R? yra H, R^ yra H ir Rg yra OCHg.
5. Junginys pagal p.1, besiskiriantis tuo, kad jis yra 1 -(4-oksi)-3-(p-metoksibenzilamino)fenil-2-Ql metil-2-(3,4-metilendioksife-nil)-etil)-amino]etanolio R,S ir S,S izomerų mišinys arba farmaciškai priimtina druska.
6. Junginys pagal p.1, besiskiriantis tuo, kad jis yra 1-(4-oksi)-3-(p-metoksibenzilamino)fenil-2-|0-metil-2-(3,4-metilendioksife-nil)-eti1)-amino)Jetanolio R,S ir S,R izomerų racematas arba farmaciškai priimtina jo druska.
7. Junginys pagal p.1, besiskiriantis tuo, kad jis yra 1-(R)-(4-oksi)-3-(p-metoksibenzilamino)fenil-2-[(1-metil-2-(S)-(3,4-metilen-dioksifenil)-etil)-aminojetanolio izomeras arba farmaciškai priimtina jo druska.
8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra hidrochloridas.
9. Formulės (X) junginio pagal p.1 gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kadformulės (V) 4-benziloksi-3-nitro stirolo oksidas
10. Farmacinės sudėtys, besiskiriančios tuo, kad jose kartu su farmaciškai priimtinu nešėju yra junginys pagal p.1.
11. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas padidintos trukmės bronchospazmolitinio aktyvumo preparatų gamyboje.
12. Junginys pagal 1 punktą, skirtas vartoti broncholitinių sutrikimų gydymui.