[LT] Junginiai turintys formulę (I), kurioje Z yra vandenilis arba halogenas, Q yra COR1 arba 5- ar 6- naris arilas, kuris gali turėti 1 arba 2 heteroatomus, parinktus iš N, O arba S ir gali būti pakeistas arba sujungtas, kuriame R yra vandenilis arba C1-metulas (cis-konfigūracijos), R1 yra C1-C6-alkilas arba aromatinis žiedas, kuris gali turėti heteroatomus, parinktus iš O ir S ir gali būti pakeistasarba sujungtas su pasirinktinai pakeistu benzeno žiedu, R2 yra vandenilis arba C1-alkilas ir R3 gali būti skirtingos grupės, ir jų enantiomerai arba druskos, jų gavimo būdas, farmaciniai preparatai, turintys minėtų junginių, panaudojami gydyti nervų sistemos sutrikimus.
[EN]
[0001] Šis išradimas liečia naujus 8-karbonil/aril- pakeistus 2-aminotetralinus, enantiomerus ir jų druskas, gavimo būdus, farmacines kompozicijas, turinčias minėtų junginių, bei jų panaudojimą terapijoje.
[0002] Išradimo objektu yra junginių pritaikymas terapijoje, ypač tokių junginių, kurie turi terapinį poveikį per centrinę nervų sistemą (CNS). Kitu objektu yra pritaikymas junginių, turinčių selektyvų efektą į 5-hidroksitriptamino receptorius žinduoliams, įskaitant žmones.
[0003] Terapiškai naudojami tetralino dariniai, turintys poveikį į 5-hidroksitriptamino neuronus žinduoliams yra žinomi iš EP 41488, EP 270947 ir EP 272534.
[0004] Šio išradimo objektu yra gavimas naujų junginių, kurie turi didelį giminingumą 5-hidroksitriptamino receptoriams centrinėje nervų sistemoje tuo pačiu metu, kai jie veikia kaip agonistai, daliniai agonistai arba antagonistai j serotonino receptorius.
[0005] Taip, nauji formulės I junginiai, pagal šį išradimą, taip pat kaip ir jų enantiomerai bei druskos yra naudojami gydyti 5-hidroksitriptamino sukeltas būsenas ir negalavimus tokius, kaip depresija, nerimas, anoreksija (apetito nebuvimas), senatvinė silpnaprotystė, Alchaimerio liga, migrena, termoreguliacija ir lytiniai sutrikimai. Kiti išradimo aspektai liečia junginių, jų enantiomerų bei druskų panaudojimą nuskausminimui ir kardiovaskuliarinės sistemos moduliacijai.
[0006] Taip, išradime gaunami junginiai, turintys bendrą formulę
[0007] R yra vandenilis arba metilas, su sąlyga, kad Ci - metilo pakaitas yra cis-konfigūracijoje,
[0008] Q yra COR1 arba 5- arba 6-naris arilas, kuris gali turėti 1 arba 2 heteroatomus tokius, kaip N, O ar S ir galintis būti arba (i) pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai parinktų iš halogeno, CN, CF3, C^-alkilo, C2-6- alkenilo arba žemesnio alkoksi, arba (ii) sujungtas su dviem gretimais anglies atomais j arilo žiedą, o minėtas arilo žiedas pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirinktų iš halogeno, CN, CF3, Ci.6-alkilo, C2-6- alkenilo ar žemesniojo alkoksi,
[0009] R1 yra Ci_6-alkilas arba 5- arba 6-naris aromatinis žiedas, kuris gali turėti heteroatomus, parinktus iš O ir S ir galintis būti arba (i) pasirinktinai pakeistas pakaitais, nepriklausomai parinktais iš halogeno, CF3, žemesniojo alkoksi, arba (ii) sujungtas su dviem gretimais anglies atomais j benzeno žiedą, o minėtas benzeno žiedas pasirinktinai pakeistas pakaitais, nepriklausomai parinktais iš halogeno, CF3, žemesniojo alkilo ar žemesniojo alkoksi,
[0010] R3 yra Ci_6-alkilas arba grupė
[0011] -(CH2)a-R4,-CH2-CH=CH-(CH2)b-R4,
[0012]
[0013] R5 yra vandenilis, cikloalkilas, alkilas, Ci-6-alkilas, pasirinktinai pakeistas vandeniliu, aminu, alkilaminu, dialkilaminu, karbomoilu arba sulfamoilu, arilu, heteroarilu, arilalkilu, alkoksikarbonilu, alkilsulfonilu, fenilsulfonilu, tolilsulfonilu, benzilsulfonilu, formilu, karbomoilu arba sulfamoilu,
[0014] R4 yra vandenilis, halogenas, CF3, CN arba grupė -OR6, -COOR7,
[0015]
[0016] A yra vandenilis, alkilsulfonilas, fenilsulfonilas, tolilsulfonilas, benzilsulfonilas, acilas arba alkoksikarbonilas,
[0017] R6 yra vandenilis, alkilas, alkenilas, cikloalkilas, arilas, arilalkilas, acilas, alkoksikarbonilas, ariloksikarbonilas,
[0018] R8 arba R9 yra vienodi arba skirtingi, o kiekvienas yra vandenilis, arilas, alkilas arba arilalkilas,
[0019] R10 yra alkilas, cikloalkilas, arilas arba arilalkilas ir arilo liekana, kuri gali būti pakeista halogenu, cianu, alkilu, alkoksilu, trifluormetilu, arba trifluormetoksilu,
[0020] R11 arba R12 yra vienodi arba skirtingi, o kiekvienas yra vandenilis, alkilas, arilas arba arilalkilas ir arilo liekana, kuri gali būti pakeista halogenu, cianu, alkilu, alkoksilu arba trifluormetilu, arba
[0021]
[0022] kur
[0023] n yra 1 arba 2,
[0024] R2 ir R3 kartu su azoto atomu sudaro sekančios formulės žiedą
[0025] kur
[0026] Alkilu formulėje I yra linijinės arba šakotos alkilo grupės, turinčios 1-12 anglies atomų, pvz., metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, t-butilas, n-pentilas, i-pentilas, n-heksilas, l-heksilas, n-heptilas, i-heptilas, n-oktilas ir butoksi, pentoksi, izopentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi, izoheptoksi, oktoksi ir izooktoksi.
[0027] Žemesniuoju alkoksilu formulėje I yra linijinės alkoksilo grupės, turinčios 1-4 anglies atomus, pvz., metoksilo, etoksilo, propoksilo ar butoksilo, geriau, kai yra metoksilo ir etoksilo grupės.
[0028] 5- arba 6- naris arilas. kuris gali turėti 1 ar 2 heteroatomus. parinktus iš N. O arba S ir būti arba ( i) pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai parinktų iš halogeno, CN, CF3, Ci-6-alkilo, C2-6- alkenilo ar žemesniojo alkoksi, arba (ii) sujungtas su dviem gretimais anglies atomais j arilo žiedą, o minėtas arilo žiedas yra pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai parinktų iš halogeno, CN, CF3, C^-alkilo, C2-6- alkenilo ar žemesniojo alkoksilo, o pažymėtu Q formulėje I yra arba (i) pakeistas arba nepakeistas fenilas, tienilas, furilas, piridilas,
[0029] pirimidilas, pirazinilas, piradazinilas, tiozololilas, izotiozololilas, oksazolilas, izooksazolilas, imidazolilas, pirazolilas, piperazinilas arba morfolinas, arba (ii) pakeistas ar nepakeistas chinolinas, izochinolinas, chinazolilas, chinoksazolilas arba indolilas.
[0030] Acilu formulėje I yra fenilas arba linijinė ar šakota anglies atomų grandinė, turinti 1-6 anglies atomus, geriausiai, 1-4 anglies atomus, sujungtus su karbonilo grupe, pvz., benzoilas, acetilas, etilkarbonilas, propilkarbonilas, izopropilkarbonilas, butilkarbonilas ir izobutirilkarbonilas.
[0031] Arilu formulėje I yra aromatinė liekana, turinti 6-12 anglies atomų, pvz., fenilas, naftilas ir bifenilas.
[0032] Arilalkilu formulėje I yra arilo liekana, turinti 7-14 anglies atomų, sujungtų su alkileno grandine, tinkamiausia arilalkilo liekana yra su 1-6 anglies atomų alifatinėje grandinėje ir 6-12 anglies atomų aromatiniame žiede. Pvz., benzilas, naftilmetilas, fenetilas irfenilpropilas.
[0033] Alkoksi karbonilu formulėje I yra grupė
[0034]
[0035] alkilas, kurioje
[0036] alkilo reikšmės nurodytos aukščiau. Tinkamiausios yra alkoksikarbonilo grupės, turinčios 1-4 anglies atomus alkilo grandinėje, pvz., metoksikarbonilas, etoksikarbonilas, propoksikarbonilas, izopropoksikarbonilas, butoksikarbonilas ir izobutoksikarbonilas.
[0037] Haloaenu formulėje I yra fluoras, chloras, bromas, jodas, o tinkamiausiais yra fluoras, chloras ir bromas, o ypač fluoras.
[0038] Pavyzdžiais tinkamų 5- arba 6-narių aromatinių žiedų, turinčių C, O ar S atomus, yra fenilas, tienilas ir furanilas. Pavyzdžiu tinkamo 5- arba 6-nario aromatinio žiedo, turinčio C, O ar S atomus, kuris sujungtas su 2 gretimais anglies atomais, yra benzofuranas.
[0039] Išradime minimi junginiai turi vieną ar du asimetrinius anglies atomus. Kai R yra vandenilis, junginiai turi asimetrinį anglies atomą, gretimą azoto atomui, t.y. C2, ir kai R yra metilas, tai junginiai turi asimetrinį anglies atomą, gretimą azoto atomui ir asimetrinis anglies atomas gretimas metilo grupei, t.y. Ci ir C2. Taip, junginiai egzistuoja kaip 2 ar 4 stereoizomerai, t.y. enantiomerai ir/arba diastereomerai. Abu gryni enantiomerai ir raceminiai mišiniai yra šio išradimo kompetencijoje. Junginių terapinės savybės gali didesniu ar mažesniu laipsniu būti priskirtos racematams ir enantiomerams.
[0040] Formulės I Ci-metilinti dariniai, kuriuose metilo pakaitai yra cis-kofigūracijoje 2-amino pakaitų atžvilgiu prie C2, gali būti kaip potencialūs 5-hidroksitriptamino receptorių agonistai. Tinkamiausi junginiai turi 1S, 2R- konfigūraciją.
[0041] Organinės ir neorganinės rūgštys gali būti naudojamos fiziologiškai priimtinų netoksiškų druskų sudarymui su išradimo junginiais. Tokiomis rūgštimis yra sieros, azoto, fosforo, oksalo, druskos, vandenilio bromido, citrinos, acto, pieno, vyno, pamoino, etandisulfo, sulfamino, gintaro, cikloheksilsulfo, fumaro, maleino ir benzoinė rūgštys. Šios druskos yra dažniausiai gaunamos žinomais iš anksčiau metodais.
[0042] Tinkamais junginiais yra tie, kai Q yra fenilas, fluorfenilas, tienilas arba furanilas arba COR1, kur R1 yra CH3, C2H5, CsH/, C4H9, C5Hn, ciklopropilas, metilciklopropilas, metilciklobutilas, ir R3 yra C^-alkilas, ir R yra vandenilis.
[0043] Šio išradimo junginiai gali būti gauti pagal vieną iš sekančių būdų, sudarančių tolimesnius išradimo aspektus.
[0044]
[0045] X yra nueinanti grupė, tokia kaip trifluormetansulfonatas (If), fosfonatas, halogenas, toks kaip Br ar J, o R, R2 ir R3 yra nurodyti aukščiau, pakeičiant grupę X į karboksigrupę COR1 tam, kad susidarytų junginys
[0046] (IA).
[0047] Junginys (II) gali būti paverstas j junginį (IA) sekančiu katalitiniu ciklu. Metalas (M) būtų nulinio valentingumo pereinamasis metalas M°, toks, kaip Pd ar Ni, galintis įvykdyti oksidacinį prijungimą prie aril-X-jungties, t.y. arilhalogeninio ryšio. M° gali būti generuojamas in situ iš M", veikiant anglies monoksidu (CO). M1 gali būti toks metalas, kaip Sn, Mg, Zn, Zr, B, Al, Li, kurie gali įvykdyti metalo pernešimą pradžioje susidariusio karbonilinto 5-aril-metal-X-komp!ekso pagalba (t.y. 8-aril-metalhalogenido kompleksas).
[0048] Kitais reagentais yra anglies monoksidas, aminas toks, kaip trietilaminas, inertiniame organiniame tirpiklyje, geriausiai poliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas (DMF), dimetilsulfoksidas (DMSO), acetonas, acetonitrilas ir kt. Reakcija jprastai vykdoma temperatūroje tarp +40 ir +120° C, esant slėgiui tarp 1 ir 5 barų. Galiausiai reikia vykdyti katalitinį hidrinimą (naudojant H2, Pd(C)) norimos R1 grupės gavimui, t.y. paversti alkinus arba alkenus į alkanus.
[0049] Reakcija, kaip katalitinis ciklas, naudojant nuliavalentį pereinamąjį metalą
[0050] M°, tokį kaip Pd arba Ni, turinčių galimybę atlikti oksidacinį prijungimą prie R1-X, kur R1 nurodytas prie formulės IA ir X yra nueinanti grupė, tokia, kaip halogenas, veikiant anglies monoksidu, prijungia III formulės junginį. R1-CO-M11-X gali būti taip pat tiesiogiai gautas iš R1-COC1. Reakcijos sąlygos ir reagentai yra tokie pat, kaip aprašyta būde a) anksčiau.
[0051] kurioje X yra nueinanti grupė, tokia, kaip trifluormetansulfonatas (If),
[0052] fosfonatas, halogenas, toks, kaip Br, J ir R, R2 ir R3 yra nurodyti anksčiau, X grupė pakeičiama į 5- arba 6-narį arilą (Ar), kuris gali turėti 1 ar 2 heteroatomus, parinktus iš N, O arba S, kuris gali būti arba pakeistas, arba sujungtas su dviem gretimais anglies atomais į arilo žiedą, kaip parodytą anksčiau tam, kad sudarytų formulės (IB) junginį.
[0053] Junginys (II) gali būti paverstas j (IB), reaguojant su nuliavalentiniu pereinamuoju metalu M°, tokiu kaip Pd ar Ni, galinčiu įvykdyti oksidacinį prijungimą prie aril-X-ryšio. Tinkamas arilo pakaitas gali būti įvedamas per trialkilarilalavą.
[0054] Kitais reagentais yra aminas, toks, kaip trietilaminas ir ličio druskos, pvz., ličio chloridas. Geriausiai reakcija vyksta poliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame, kaip dimetilformamide, dioksane, acetonitrile ar dimetilsulfokside, esant temperatūrai tarp +40 ir 120°C.
[0055]
[0056] kurioje X yra nueinanti grupė, tokia, kaip trifluormetansulfonatas (Tf), Z yra
[0057] halogenas ir R, R2 ir R3 yra nurodyti aukščiau, X grupė pakeičiama į grupę Q, kuri reiškia karboksigrupę COR1 arba 5- arba 6-narį arilą, atitinkantį aukščiau nurodytas reikšmes ir gaunama būdu a), b) ir c).
[0058]
[0059] kurioje R2 ir R3 yra nurodyti aukščiau, pakeičiant nitrilą į karboksigrupę COR tam, kad susidarytų junginys (IA). Reakcija vyksta veikiant metalo organiniu reagentu, geriausiai ličio organiniu reagentu arba Grinjaro reagentu inertiniame organiniame tirpiklyje, geriausiai nepoliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame, kaip eteriai, t.y., dietilo eteris, tetrahidrofuranas, benzenas, o hidrolizuojamas tarpinis kompleksas duoda norimą junginj.
[0060] Pagal šj išradimą formulės I junginiai gali būti jprastai skiriami peroraliai, per rėktum arba injekcijomis, paruoštomis vaistinėmis formomis, įjungiančiomis aktyvų ingredientą arba laisvą bazę, arba farmaciškai tinkamos netoksinės rūgšties adityvios druskos pavidalu, t.y., hidrochlorido, hidrobromido, laktato, acetato, fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartrato, oksalato ir kitų, farmaciškai tinkamų dozuotų vaistinių formų pavidalu. Dozuotos formos gali būti pagamintos kietos, pusiau kietos arba skystos. Paprastai aktyvi medžiaga sudaro tarp 0,1 ir 99 preparto masės %, konkrečiau - tarp 0,5 ir 20 masės % preparato injekcijoms ir tarp 0,2 ir 50 masės %, gaminant peroraliam skyrimui.
[0061] Farmacinių kompozicijų, turinčių I formulės junginių, dozuotos formos peroraliam naudojimui gaminamos parenkant tinkamus junginius ir maišant su kietais inertiniais nešikliais, pvz., laktoze, sacharoze, sorbitoliu, manitoliu, krakmolu, tokiu, kaip bulvių krakmolas, kukurūzų krakmolas ar amilopektinas, celiuliozės dariniais, rišikliais, tokiais, kaip želatina ar polivinilpirolidonas, ir kietintojais, tokiais, kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, polietilenglikolis, vaškai, parafinas ar pan., ir tada suspaudžiama j tabletes. Jeigu reikalingos padengtos tabletės, šerdis, pagaminta taip, kaip aprašyta anksčiau, gali būti padengta koncentruotu cukraus tirpalu, kuriame gali būti, pvz., gumiarabiko, želatinos, talko, titano dioksido ir pan. Alternatyviai tabletės gali būti padengtos polimeru, žinomu iš anksčiau, ištirpintu greitai garuojančiame organiniame tirpiklyje arba organinių tirpiklių mišinyje. Dažančių medžiagų taip pat gali būti jdėta j apvalkalą tam, kad lengvai galima būtų atskirti tabletes, turinčias arba skirtingus kiekius aktyvios medžiagos, arba skirtingas pačias aktyvias medžiagas.
[0062] Minkštų želatinos kapsulių gamybai aktyvi medžiaga gali būti sumaišyta, pvz., su augaliniu aliejumi arba polietilenglikoliu. Kietos želatinos kapsulės gali turėti aktyvios medžiagos granules, naudojant aukščiau minėtus priedus tabletėms, kaip antai, laktozę, sacharozę, sorbitolj, manitolį, krakmolus (pvz., bulvių, kukurūzų arba amilopektiną), celiuliozės darinius arba želatiną. Be to, vaistų tirpalai arba pusiau tirpalai gali užpildyti kietos želatinos kapsules.
[0063] Dozuotos vaistų formos, skirtos naudojimui per rėktum, gali būti tirpalai arba suspensijos, arba gali būti pagamintos žvakučių pavidale, įjungiant aktyvią medžiagą su priedais į neutralų riebalinį pagrindą arba želatininėmis žvakutėmis, turinčios aktyvios medžiagos, sumaišytos su augaliniu aliejumi arba parafininiu aliejumi.
[0064] Skysti geriami vaistai gali būti sirupo arba suspensijos pavidale, pavyzdžiui, yra aprašyti tirpalai, turintys apie 0,2-20 masės % aktyvios medžiagos, pridedant cukraus, ir mišinys spirito, vandens, glicerino ir propilenglikolio. Tokie skysti preparatai gali turėti pasirinktinai spalvotų medžiagų, putojimo sukėlėjų, sacharino arba karboksimetilceliuliozės kaip tirštiklio ir kitų žinomų ir naudojamų priedų.
[0065] Tirpalai, skiri injekcijoms, gali būti vandeniniai arba vandenyje tirpių farmaciškai tinkamų aktyvios medžiagos druskų vandeniniai tirpalai, o tinkamiausios koncentracijos yra 0,5-10 masės %. Tokie tirpalai taip pat gali turėti stabilizatorių ir/arba buferių, ir gali būti gaminami įvairaus dozavimo ampulėms.
[0066] Naudojamos kasdieninės junginių dozės žmonių gydymui yra apie 0,01-100 mg/kg kūno svorio naudojant peroraliai, ir 0,001-100 mg/kg kūno svorio naudojant injekcijomis.
[0067] ( ±)- 2-( Dipropilamino)- 8- r ( trifluormetilsulfonil) oksil tetralinas.
[0068] Trifluormetansulforūgšties anhidrido tirpalas (0,7 g, 24,8 mmol) dichlormetane (20 ml) pridedamas prie K2C03 (3,4 g, 24,8 mmol) ir 8-hidroksi-2-(dipropilamino) tetralino (3,06 g, 12,4 mmol) dichlormetane (300 ml) mišinio -70°C temperatūroje. Po to šaldymo vonia nuimama, o maišymas tęsiamas per naktį. Tada mišinys ekstrahuojamas lediniu prisotintu kalio karbonato vandeniniu tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (kalio karbonatu), filtruojamas ir koncentruojamas. Liekana gryninama aliuminio oksido kolonėlėje eliuuojant eteriu / lengvuoju benzinu 1:8, gaunant 5,01 g aliejaus, kuris paverčiamas į hidrochloridą. Perkristalinus iš etanolio / eterio, gauta 5,01 g (97 %) gryno 2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino hidrochlorido.
[0069] (+ HR)- 2-( Dipropilamino)- 8-( trifluormetilsulfoniloksO tetralinas ir (-)-( S)- 2-( dipropilamino)- 8-( trifluormetilsulfoniloksfl- tetralinas gaunami taip pat iš
[0070] atitinkamų 8-hidroksi-2-(dipropilamino)tetralino enantiomerų, kurie gali būti gauti su didelėmis išeigomis ir optiškai švarūs.
[0071] Mišinys, susidedantis iš 2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino (455 mg, 1,2 mmol), tetrametilalavo (257 mg, 1,44 mmol), ličio chlorido (158 mg, 3,7 mmol), dichlor [1,1 -bis-(difenilfosfin) ferocen] paladžio (II) [PdCI2(dfff)] (61 mg, 0,07 mmol), molekulinių sietų (4A°; 120 mg) ir dimetilformamido (10 ml), maišomas anglies monoksido atmosferoje 14 vai. 90° C. Katalizatorius nufiltruojamas, o filtrato vandens ir eterio sluoksniai atskiriami. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama chromatografuojant aliuminio oksido kolonėlėje, tirpiklis eteris/lengvasis benzinas 1:16. Grynosios frakcijos sujungiamos ir sukoncentruojamos, o gautas aliejus, veikiamas eteriniu hidrochloridu, duoda 158 mg (70 %) gryno 8-acetil-2-(dipropilamino)tetralino hidrochlorido, kuris perkristalinamas iš CHCb ir dietilo eterio. Lyd. t. 125-127°C.
[0072] Mišinys, susidedantis iš 2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino (3,5 g, 9,2 mmol), trietilamino (1,86 g, 18,4 mmol), paladžio (II) acetato (62 mg, 0,28 mmol), 1,1 '-bis-(difenilfosfino) feroceno (306 mg, 0,55 mmoO.metanolio (5,7 g, 184 mmol) ir dimetilsulfoksido (70 ml) maišomas per naktį anglies monoksido atmosferoje. Po to reakcijos mišinys išsluoksniuojamas tarp sotaus vandeninio natrio chlorido tirpalo ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir koncentruojamas. Liekana gryninama chromatografiškai kolonėlėje su aliuminio oksidu, tirpiklis eteris/lengvasis benzinas 1:16. Grynos frakcijos sujungiamos ir koncentruojamos. Likusi alyva paverčiama j hidrochloridą. Perkristalinus iš dietilo eterio/chloroformo, gaunama 2,08 g (92 %) metilo 2-(dipropilamin)tetralin-8-karboksilato hidrochlorido, kurio lyd. t. 136-137°C.
[0073] Metil 2-(dipropilamino)tetralin-8-karboksilato hidrochlorido tirpalas (1,5 g, 4,6 mmol), natrio hidroksidas (736 mg, 18,4 mmol), metanolis (25 ml) ir vanduo (4 ml) maišomi per naktį. Po to metanolis išgarinamas. Pridedama kone. druskos rūgšties, kol pH tampa apie 6. Gautas tirpalas ekstrahuojamas chloroformu. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir sukoncentruotas duoda 1,23 g (97 %) gryno 8-karboksi-2-(dipropilamino)tetralino aliejaus pavidalu. Hidrochloridas lydosi 245-247°C temperatūroje, kuris gali būti perkristalintas iš metanolio/dietilo eterio.
[0074] 5% metilličio tirpalas eteryje (0,6 ml, 0,96 mmol) pridedamas prie atšaldyto nekristalinto (+)-8-karboksi-2-(dipropilamino) tetralino hidrochlorido (100 mg, 0,32 mmol) tirpalo eteryje. Mišinys maišomas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 6 dienas. Atsargiai pridėjus vandens, mišinys ekstrahuojamas eteriu. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio karbonatu) ir koncentruojamas. Liekana gryninama chromatografiškai aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:4. Grynos frakcijos sujungiamos, koncentruojamos ir paverčiamos į
[0075] hidrochloridą. Perkristalinus iš acetonitrilo/eterio, gaunama 55 mg (56 %) gryno 8-acetil-2-(dipropilamino)tetralino hidrochlorido.
[0076] Mišinys, susidedantis iš (+)-2-(propilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino (300 mg, 0,79 mmol), tetrametilalavo (167 mg, 0,95 mmol), ličio chlorido(104 mg, 2,5 mmol), dichlor [1,1 '-bis-(difenilfosfino) ferocen] paladžio (II) [PdCla(dfff)] (40 mg, 0,047 mmol), molekulinių sietų (4A°; 120 mg), 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalitiniai kiekiai) dimetilformamide (6 ml), maišomas anglies monoksido atmosferoje 20 vai. 90°C temperatūroje. Katalizatorius nufiltruojamas, o filtratas išsluoksniuojamas tarp vandens ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama chromatografiškai aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:16. Grynos frakcijos sujungiamos ir sukoncentravus gaunama 120 mg (42 %) (+)-8-acetil-2-(dipropilamino)tetralino aliejaus pavidalu.
[0077] Mišinys, susidedantis iš (-)-2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino (910 mg, 2,4 mmol), tetrametilalavo (514 mg, 2,88 mmol), ličio chlorido(315 mg, 7,44 mmol), dichlor [1,1 -bis-(difenilfosfino) ferocen] paladžio (II) [PdCI2(dfff)j (12 mg, 0,144 mmol), molekulinių sietų (4A°; 240 mg), 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalitinių kiekių) dimetilformamide (20 ml), maišomas anglies monoksido atmosferoje 18 vai. 90°C. Katalizatorius nufiltruojamas, o filtras išsluoksniuojamas tarp vandens ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir koncentruojamas. Liekana chromatografuojama aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:6. Grynos frakcijos sujungiamos ir koncentruojamos. Likusi alyva paverčiama į hidrochloridą, kuris perkristalinamas iš chloroformo ir eterio, duoda 323 mg (44 %) gryno (-)-8-acetil-2-(dipropilamino)tetralino hidrochlorido, lyd. t. 114-116°C, [a]D:-123,2°C (c 1,0, MeOH).
[0078] Mišinys, susidedantis iš raceminio 2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino (200 mg, 0,52 mmol),feniltrimetilalavo (154 mg, 0,64 mmol), ličio chlorido (69 mg, 1,6 mmol), dichlor [1,1'-bis-(difenilfosfino) ferocen] paladžio (II) [PdCl2(dfff)] (26 mg, 0,032 mmol), 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalizatoriaus) ir molekulinių sietų (4A°; 40 mg), dimetilformamide maišomas 110° C temperatūroje anglies monoksido atmosferoje 15 vai. Mišinys išsluoksniuojamas tarp vandens ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir koncentruojamas vakuume. Nuosėdos chromatografuojamos aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:16. Grynos frakcijos sujungiamos ir sukoncentruojamos. Likusi alyva, veikiama eterine druskos rūgštimi, duoda 100 mg (52 %) gryno benzoil-2-(dipropilamino)tetralino hidrochlorido. Lyd. t. 147,5-150°C.
[0079] Mišinys, susidedantis iš 2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino hidrochlorido (216 mg, 0,52 mmol),tretbutilalavo (218 mg, 0,64 mmol), trietilamino (105 mg, 1,04 mmol), ličio chlorido (68 mg, 1,6 mmol), dichlor [1,1 '-bis-(difenilfosfino) ferocen] paladžio (II) [PdCI2(dfff)] (26 mg, 0,03 mmol), 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalitiniai kiekiai), molekulinių sietų (4A°; 40 mg), dimetilformamide (5 ml), maišomas anglies monoksido atmosferoje 120°C 20 valandų. Mišinys filtruojamas, o filtras išsluoksniuojamas tarp vandens ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama chromatografiškai aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:16. Grynos frakcijos sujungiamos ir sukoncentruojamos. Likusi alyva, veikiama eterine oksalo rūgštimi, duoda 150 mg (71 %) oksalato alyvos pavidalu.
[0080] Mišinys, susidedantis iš raceminio 2-(dipropilamino)-8-(trifluor-metilsulfoniloksi) tetralino (450 mg, 1,2 mmol),trimetilfenilalavo (433 mg, 1,8 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) paladžio (0) (69 mg, 0,06 mmol), ličio chlorido (153 mg, 3,6 mmol), 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalizatoriaus) 15 ml dioksano 1,5 ml dimetilformamide, maišomas 105°C temperatūroje atviroje kolboje 3 dienas. Mišinys filtruojamas (celitas), koncentruojamas ir išsluoksniuojamas tarp sotaus kalio karbonato ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas kalio karbonatu ir koncentruojamas vakuume. Liekana chromatografuojama aliuminio oksido kolonėlėje su petrolio eteriu, po to eteriu/lengvuoju benzinu 1:40, ir tada vėl eteriu/lengvuoju benzinu 1:20. Frakcijos surenkamos, ir, veikiamos eterine oksalo rūgštimi, duoda 232 mg (48 %)(-)-8-fenil-2-(dipropilamino) tetralino oksalato, lyd. t. 162-163°C.
[0081] (+ HR^- 8- Fenil- 2-( dipropilamino) tetralinas ir (-)-( S')- 8- fenil- 2-( diproDil-amino) tetralinas buvo gauti atitinkamai taip pat iš (R)- ir (S)-2-(dipropilamino)-8-(trifluormetilsulfoniloksi) tetralino.
[0082] Mišinys, susidedantis iš raceminio 2-(dipropilamino)-8-(trifluormetilsulfo-niloksi) tetralino (100 mg, 0,26 mmol), furan-2-il-trimetilalavo (75 mg, 0.32 mmol), dichlor [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladžio (II) (12 mg, 0,014 mmol), ličio chlorido (69 mg, 1,6 mmol), molekulinių sietų (60 mg) ir 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalizatoriaus) 3 ml dimetilformamido, maišomas 90°C temperatūroje uždaroje kolboje per naktj. Mišinys filtruojamas (celitas) ir išsluoksniuojamas tarp sotaus natrio bikarbonato ir eterio. Eterinis sluoksnis džiovinamas (kalio karbonatu), filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Liekana chromatografuojama ant aliuminio oksido su eteriu/lengvuoju benzinu 1:16. Grynos frakcijos surenkamos ir, veikiamos eterine oksalo rūgštimi, duoda baltas nuosėdas, kurios, perkristalinamos iš MeOH/eterio, duoda 36 mg (36%) (-)-8-(furan-2-il)-2-(dipropilamino) tetralino oksalato, lyd. t. 113-114°C. 12 Pavyzdys.
[0083] Mišinys, susidedantis iš raceminio 2-(dipropilamino)-8-(trifluormetilsulfo-niloksi) tetralino (400 mg, 1,04 mmol), benzofuran-2-il-trimetilalavo (444 mg, 1,6 mmol), tatrakis (trifenilfosfino) paladžio (0) (60 mg, 0,052 mmol), ličio chlorido (140 mg, 3,24 mmol) ir 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalizatoriaus) 12 ml 1,4-dioksano ir 1,2 ml dimetilformamido, maišomas 105°C temperatūroje uždaroje kolboje 3 dienas. Mišinys filtruojamas
[0084] (celitas), koncentruojamas ir išsluoksniuojamas tarp sotaus kalio karbonato tirpalo ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (kalio karbonatu), filtruojamas ir koncentruojamas. Liekana chromatografuojama aliuminio oksido kolonėlėje su lengvuoju benzinu, po to eteriu/legvuoju benzinu 1:40, ir vėl eteriu/lengvuoju benzinu 1:20. Grynos frakcijos surenkamos ir, veikiamos eterine oksalo rūgštimi, duoda 220 mg (48 %) (-)-8-(benzofuran-2-il)-2-(dipropilamino) tetralino oksalato, lyd. t. 168-170°C.
[0085] ( 1S, 2RV1- Metil- 2-( diDropilamino)- 8-( trifluormetilsulfoniloksiRetralinas.
[0086] (1 S, 2R)-1-metil-8-metoksi-2-(dipropilamino) tetralino hidrochlorido (J.Med.Chem., 1987, 30, 2105-2109) tirpalas šviežiai perdistiliuotame 48% HBr maišomas 120°C temperatūroje 3 valandas. Reakcijos mišinys išgarinamas ir išsluoksniuojamas tarp ledinio prisotinto natrio bikarbonato tirpalo ir dichlormetano. Organinis sluoksnis išdžiovinamas natrio sulfatu, filtruojamas ir koncentruojamas. Likęs nevalytas (1 S, 2R)-8-hidroksi-1-metil-2-(dipropilamino) tetralinas naudojamas tolimesnėms reakcijoms.
[0087] Prie mišinio, susidedančio iš demetilintos pradinės medžiagos ir kalio karbonato (1,0 g, 6,6 mmol) 20 ml dichlormetano pridedamas trichlormetansulforūgšties anhidridas (1,3 g, 4,4 mmol) 10 ml dichlormetano -78°C temperatūroje per 15 min. azoto atmosferoje. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas per naktj. Reakcijos mišinys koncentruojamas ir išsluoksniuojamas tarp sotaus kalio karbonato tirpalo ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas kalio karbonatu, filtruojamas ir koncentruojamas. Liekana chromatografuojama aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:8. Grynos frakcijos surenkamos ir sukoncentruotos duoda 744 mg (86 %) triflato laisvos bazės.
[0088] ( 1S. 2R)- 8- Benzoil- 1- metil-( dipropilamino) tetralino hidrochloridas.
[0089] Mišinys, susidedantis iš (1S, 2R)-1-metil-2-(dipropilamino)-8-(trifluormeti-Isulfoniloksi) tetralino (100 mg, 0,25 mmol), (pavyzdys 13) feniltrimetilalavo (80 mg, 0,33 mmol), ličio chlorido (33 mg, 0,77 mmol), dichlor [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladžio (II) (13 mg, 0,015 mmol), 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalizatoriaus) ir molekulinių sietų (4A°; 40 mg), 3 ml dimetilformamido, maišomas 90°C temperatūroje anglies monoksido atmosferoje per naktį. Reakcijos mišinys filtruojamas (celitas), koncentruojamas ir chromatografuojamas aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:16. Grynos frakcijos surenkamos ir, veikiamos eteriniu HCI, duoda kietą medžiagą, kuri perkristalinta iš chloroformo ir eterio duoda 45 mg (47 %) (1S, 2R)-8-benzoil-1-metil-2-(dipropilamino) tetralino hidrochlorido, lyd. 1.147,5-150°C.
[0090] Žinoma, kad pacientų sergančių depresija, centrinėje nervų sistemoje (CNS) gali būti sutrikęs nervinių impulsų perdavimas. Manoma, kad šių sutrikimų metu pažeidžiami mediatoriai - noradrenalinas (NA) ir 5-hidroksitriptaminas (5-HT). Vaistai, dažniausiai naudojami depresijos gydymui, veikia, pagerindami nervinių impulsų perdavimą, sąlygotą vieno arba abiejų šių fiziologinių agonistų. Gauti duomenys parodo, kad 5-HT sąlygotas sustiprintas nervinių impulsų perdavimas pirmiausiai pagerina prislėgtą nuotaiką arba nerimą, tuo tarpu noradrenalino sąlygotas nervinių
[0091] impulsų perdavimo padidėjimas greičiau padidins simptomų spolinimą, stebimą pas depresinius pacientus. Pastaraisiais metais įdėta daug pastangų naujų vaistų, turinčių didelį selektyvumą, kūrimui, kurie padidintų 5-HT sąlygotą nervinių impulsų perdavimą CN sistemoje. Šiandien naudojamų vaistų žmonių depresijos gydymui veikimo mechanizmas yra netiesioginis, t.y. jie veikia blokuodami mediatorių (NA ir/arba 5-HT) įsisavinimą, atpalaiduojamą iš nervų galūnių CN sistemoje, tuo padidindami šių mediatorių koncentraciją sinapsės plyšyje ir padidina adekvačiai nervinio impulso atstatymą.
[0092] Iš esmės skirtingas būdas sureguliuoti nervinių impulsų perdavimą centriniuose 5-HT-neuronuose panaudotas 5-HT-receptorius tiesiogiai kaip agonistas/antagonistas. Selektyvumas šio tipo receptoriams geriausiai tinka pašalinių efektų išvengimui.
[0093] Nustebome suradę, kad grupė formulės I junginių pasižymi selektyvumu, tiesiogiai stimuliuojančiu efektą, arba centrinių 5-HT receptorių sąlygotą vidinj grupių blukuojantį efektą. Kitas pastebėjimas yra tas, kad kai kurie iš šių junginių ypač tinka peroraliniam naudojimui. Tam, kad įvertinti 5-HT receptorių sąlygotą ryšj šioms vidinėms grupėms, įvairių receptorių efektai žiurkių smegenyse buvo išmatuoti i n vitro, panaudojant receptorių mėginius (Ki nM).
[0094] In vitro tyrimai: susirišimo su receptoriumi analizė
[0095] 5-HTia susirišimo analizė. Galvos smegenų žievė + hipokampus iš kiekvienos žiurkės išpjaunama ir homogenizuojama su 15 ml atšaldyto ledu 450 mM Tris-HCI buferio, 4,0 mM CaCI2 ir 5,7 mM askorbininės rūgšties, pH 7,5 Ultra-Turrax aparate (Janke Kunkel, Staufen, FRG) 10
[0096] sekundžių. Po to centrifūguojama 12,5 min. 17000 apsisukimų/min (39800xg) Bekmano centrifūgoje su atšaldomu rotoriumi JA-17 (Beckman, Palo Alto, CA, USA), nuosėdos resuspenduojamos tame pačiame buferyje ir pakartotinai homogenizuojamos ir centrifūguojamos. Į kiekvieną mėginj pridedama 5 ml atšaldytos ledu 0,32 M sacharozės ir homogenizuojama 5 sekundes. Pavyzdžiai laikomi atšaldyti iki -70°C. Naudojant, jie praskiedžiami buferiu iki 8 mg audinio/ml ir homogenizuojami 10 sekundžių. Audinių homogenatai inkubuojami 10 minučių 37°C temperatūroje, po to pridedama 10 M pargilino ir po to vėl inkubuojami 10 minučių.
[0097] Receptorių surišimo analizė atlikta pagal Perontka. J.Neurochem. 47, 529-540, (1986). Inkubacinis mišinys (2 ml), turintis 3H-8-OH-DPAT (0,25 iki 8 mM), 5 mg/ml audinio homogenato 50 mM Tris-HCI buferio, turinčio 4,0 mM CaCl2 ir 5,7 mM askorbino rūgšties, pH 7,5. Buvo analizuojamos 3H-8-OH-DPAT šešios skirtingos koncentracijos. Surišimo eksperimentai prasideda, pridedant audinio homogenato ir inkubuojant 37°C temperatūroje 10 minučių. Inkubacinis mišinys filtruojamas per VVhatman GF/B stiklinį filtrą su Brandel ląstelių surinkėju (Gaithersburg, MD, USA). Filtrai praplaunami du kartus su 5 ml atšaldyto ledu 50 mM Tris-HCI buferiu, pH 7,5 ir išmatuojami 5 ml scintiliacinio skysčio (Ready-solv HP, Beckman) Bekmano LS 3801 scintiliaciniu skaitikliu.
[0098] Nespecifinis surišimas išmatuotas pridėjus į reakcijos mišinį 10 M 5-Ht. Surišimo duomenys apdoroti kompiuterine analize nelijininių mažiausių kvadratų metodu (Munson ir Rodbard, Anai. Biochem. 107, 220-239,
[0099] (1980).
[0100] Tyrimo rezultatai:
1. Junginiai formulės I
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Q yra COR1, kurioje R1 yra CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CsHn, ciklopropilas, metilciklopropilas, ciklobutilas ir metilciklobutilas.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Q yra fenilas, fluorfenilas, tienilas ir furanilas.
4. Junginys pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad R3 grupė yra Ci.6-alkilas.
5. Vaistinis preparatas, susidedantis iš aktyvaus ingrediento ir priedų, besiskiriantis tuo, kad aktyviu ingredientu yra junginys pagal 1-4 punktus, jo enantiomeras arba fiziologiškai tinkama druska.
6. Vaistinis preparatas pagal 5 punktą, skirtas gydyti depresiją, nerimą, anoreksiją, senatvinę silpnaprotystę, migreną, Alcheimerio ligą, padidėjusį kraujo spaudimą, termoreguliaciją, seksualinius sutrikimus, skausmą ir kardiovaskuliarinės sistemos sutrikimus.
7. Junginys pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad jo enantiometras arba fiziologiškai tinkama druska naudojami gydymui.
8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudojamas gydyti depresiją, nerimą, anoreksiją, senatvinę silpnaprotystę, migreną, Alcheimerio ligą, padidėjusį kraujo spaudimą, termoreguliaciją ir seksualinius sutrikimus.
9. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudojamas skausmo gydymui.
10. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudojamas kardiovaskuliarinė s sistemos sutrikimų gydymui.
11. Panaudojimas junginio pagal bet kurį iš 1-4 punktų medikamentų gamybai gydyti centrinės nervų sistemos sutrikimus, ypač 5-hidroksitriptamino sukeltus sutrikimus.
12. Panaudojimas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad gaminami medikamentai gydyti depresiją, nerimą, anoreksiją, senatvinę silpnaprotystę, migreną, Alcheimerio ligą, termoreguliaciją ir seksualinius sutrikimus.
13. Panaudojimas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad gaminami medikamentai gydyti skausmą.
14. Panaudojimas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad gaminami medikamentai gydyti kardiovaskuliarinės sistemos sutrikimus.
15. Junginių, turinčių I formulę pagal 1 punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad I formulės junginius gauna:a) reaguojant II formulės junginiui,
16. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra gautas pagal 15 punkto būdą.