[LT] Aprašomi IV formulės junginiai, kurie vartojami kaip vietiniai anestetikai ir analgetikai, taip pat jų gavimo būdas bei farmaciniai preparatai šių junginių pagrindu.
[EN]
[0001] Šio išradimo objektu yra nauji junginiai, turintys kaip vietinį anestezuojantj, taip ir analgetinj poveikį, jų panaudojimas gaminant farmacinius preparatus ir jų gavimo būdas.
[0002] Petidinas yra dažnai naudojamas analgetikas. Jis taip pat turi silpną anestezuojantj poveikj. Anestezuojantis/analgetinis petidino veikimas po spinalinio įvedimo dažnai yra nepakankamas šių dviejų poveikių atžvilgiu. Vietoj to paprastai naudojami bupivakaino ir fentanilo arba morfino deriniai. Narkotiniai analgetikai turi visą eilę rimtų trūkumų, tokių kaip, pvz., tolerantiškumo išsivystymas, narkomanija, kvėpavimo slopinimo rizika. Todėl reikalingi agentai, duodantys vietinę anesteziją su liekamuoju analgetiniu poveikiu. Tokie agentai turi būti panaudojami po spinalinių arba epiduralinių injekcijų kaip vietinės anestezuojančios priemonės. Be to, junginiai paprastai duoda pooperacinį pagerėjimą arba nuima skausmą.
[0003] Hardy D. G. kartu su bendradarbiais J. Med. Chem. 8, psl. 847-851 (1965) aprašo kai kurių petidino analogų sąryšį tarp struktūros ir aktyvumo, kurie duoda analgetinj poveikį.
[0004] Švedų patente Nr. 96980 aprašyta 1-metil-1-fenil-piperidin-4-kar-boksirūgštis ir du jos amidai. Minėtame patente nepateikiamas joks konkretus farmacinis poveikis, o yra tik nurodymas, kad junginiai gali būti panaudojami gaminant naujas vaistines priemones.
[0005] Iš FR patento Nr. 2156470 žinomi 1-(3,3-difenilpropil)-piperidino dariniai, kurie dėl savo didelio lipidinio tirpumo gali būti aktyvūs tik kaip analgetikai, bet ne vietiniai anestetikai. Actą Pol. Pharm. 1979, 36(4), psl. 439-4 (Chemical Abstracts 93 (1980) 7970V) darbe aprašomi kai kurie 1-butil-4-fenil-4-piperidinkarboksirūgšties amidai. Šie amidai, tikriausiai, turi analgetinj, o ne vietinį anestezuojantj poveikį.
[0006] Nustatyta, kad junginiai, atitinkantys IV formulę arba jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, duoda ne tik netikėtai gerą efektą kaip spinaliniai ir epiduraliniai anestetikai, bet taip pat suteikia papildomą analgetinį poveikį, kuris dar ilgai tęsiasi po to, kai sumažėja anestezuojantis efektas. Todėl nebūtinas aktyvių junginių derinimas ir, vadinasi, galima išvengti anksčiau minėto pavojaus. Atitinkantys išradimą junginiai, turi sekančią formulę:
[0007] kurioje Ri yra alkilo grupė su 2-6 anglies atomais arba alkoksialkilo grupė R40-(CH2)m-, kurioje R4 yra alkilo grupė su 1-4 anglies atomais, o m lygus 2-4, R3 ir R2 yra vienodi arba skirtingi, ir kiekvienas yra alkilo grupė, turinti iki 6 anglies atomų, arba R2 ir R3 kartu sudaro grandinę (CH2)n, kur n lygus 4-6, arba vienas iš R2 ir R3 yra vandenilis, o kitas - linijinės arba šakotos alkilo grupės su 1-6 anglies atomais, o taip pat ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
[0008] Pirmenybė teikiama junginiams, kurių IV formulėje Ri, R2 ir R3 yra alkilo grupės.
[0009] Ypač tinkamas junginys, kuriame Ri yra heksilas, R2 - metilas arba etilas, o R3 - etilas.
[0010] Atitinkamai išradimui, pranašesnėmis druskomis yra farmokologiškai priimtinos druskos. Ypač tinkamas yra hidrochloridas.
[0011]
[0012] I formulės junginiai, kuriuose A yra -CN arba -C02C2H5 grupė, o Ri turi aukščiau nurodytas reikšmes, buvo gaunami iš atitinkamo antrinio amino (Ri=H), išskyrus junginius, kur R? yra CH3 grupė, o A - -CO2C2H5 grupė, kuri yra komerciškai prieinamu petidino junginiu.
[0013] II formulės junginiai gaunami tiesiogiai iš I junginio, kuriame A yra grupė
[0014] (žiūr. 1 pav.), sąveikaujant su alkilaminu arba gaunami tokiu pat būdu, kaip IV formulės junginiai. Jie, visų pirma, gaunami hidrolizuojant I formulės junginius, gaunant III formulės karboksirūgštis, kurios po to sąveikauja su oksalilchloridu ir atitinkamu aminu, duodami IV formulės junginį.
[0015] Nurodyti 11-16 pavyzdžiai aprašo tarpinių junginių gavimą, gaunant IV formulės junginius.
[0016] Norpetidinas (23.5 g, 0.10 mol), heksiljodidas (23.5 g, 0.11 mol), bevandenis Na2C03 (11.7 g, 0.11 mol) ir 250 ml acetonitrilo šildomi su grįžtamuoju šaldytuvu ir maišomi 1.5 vai. Mišinys nufiltruojamas, o tirpiklis pašalinamas. Liekana ištirpinama CH2CI2, tirpalas praplaunamas 100 ml 1N NaOH tirpalo, po to vandeniu ir džiovinamas (K2C03). Po to į gautą tirpalą pilama HCI dietilo eteryje, tirpikliai pašalinami, o likutis perkristalizuojamas iš etilacetato. Gauta 22.5 g hidrochlorido, kurio lydymosi temperatūra 156-158°C. Lyd. t. pagal J. Med. Chem. 8, psl. 847-851 (1965) yra 158°C.
[0017] Etil- 1 - r4- etoksibutill- 4- fenil- 4- piperidinkarboksilato hidrochloridas
[0018] Norpetidinas (15.636 g, 67 mol), 4-etoksibutilchloridas (10.67 g, 70 mol), Na2C03 (77.7 g, 73 mol), Kl (0.6 g) ir 150 ml acetonitrilo šildomi su grįžtamuoju šaldytuvu maišant 72 vai. Mišinys filtruojamas, tirpiklis pašalinamas. Likutis ištirpinamas dietilo eteryje, gautas tirpalas praplaunamas vandeniu ir džiovinamas (Mg2S04). Perdistiliavus, gauta 17.9 g bazės, vir. t. 160-165°C (0.05 mm). Vir.t. pagal J. Chem Soc. 3062
[0019] (1958) yra 180°C/1 mm. Hidrochlorido lyd. t. 143-145°C.
[0020] Pavadinime nurodytas junginys buvo gautas, kaip aprašyta I 2 pavyzdyje iš 4-ciano-4-fenil-piperidino ir 2-brometiletilo eterio, tik nededant Kl. Reakcijos trukmė virinant su grįžtamuoju šaldytuvu - 6 vai. Junginio vir. t. 130-132°C/0.005 mm.
[0021] Etilo eterio (22.6 g, 64 mmol), 225 ml 20% druskos rūgšties ir 70 ml acto rūgšties mišinys šildomas 30 vai. su grįžtamuoju šaldytuvu. Po atšaldymo, mišinys išpilamas į 200 ml ledinio vandens, rūgštis nufiltruojama ir džiovinama ore. Išeiga 12.9 g. Filtratas nugarinamas, o likutis veikiamas acetonitrilu, gaunant dar 4 g rūgšties. Perkristalizavus iš acetonitrilo, gauta 16.9 g, lyd. t. 193-195°C. Rūgštis turi kristalizacijos tirpiklio.
[0022] Etilo eterio (17.9 g, 53.7 mmol), 55 ml 2N NaOH ir 6 ml etanolio mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu maišant 24 vai. Tirpalas ekstrahuojamas dietilo eteriu, o po to parūgštinamas praskiesta druskos rūgštimi. Tirpiklis pašalinamas, o liekana ekstrahuojama acetonu. Acetoninis tirpalas nufiltruojamas, o tirpiklis nugarinamas. Kristalinis likutis džiovinamas virš CaCI2 vakuuminiame eksikatoriuje ir perkristalizuojamas iš mišinio THF-etilacetatas. Produkto išeiga 11.7 g, lyd. t. 131-133°C.
[0023] Cianido (5.6 g) pagal I 3 pavyzdį, KOH (5.6 g), etanolio (39 ml) ir vandens (17 ml) mišinys kaitinamas autoklave 6 vai., esant 140°C temperatūrai. Reakcijos mišinys parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi, nuosėdomis iškritusi druska nufiltruojama, ir filtratas nugarinamas. Likutis išsodinamas karštu acetonu. Iš acetono ekstraktų gauta 4.2 g pavadinime nurodyto junginio, kurio lyd. t. 150-155°C.
[0024] Petidino hidrochloridas (2.56 g, 9 mmol) ir butilaminas (5 ml) tris dienas autoklave kaitinami 180°C temperatūroje. Reakcijos mišinys padalinamas, purtant su 10 ml 1N NaOH ir dietilo eteriu, ir po to eteriniai ekstraktai džiovinami (Mg2S04). Tirpiklis išgarinamas, o likutis chromotografuojamas per aliuminio oksidą, eliuentu naudojant etilacetatą. Kristalinis produktas (1.0 g) perkristalizuojamas iš n-heksano, produkto išeiga 0.59 g, lyd. t. 73-76.5°C.
[0025] Šis junginys gaunamas taip, kaip aprašyta aukščiau, iš etil-1 -heksil-4-fenil--piperidinkarboksilato.hidrochlorido (3.54 g, 10 mmol) ir etilamino (2.25 g, 50 mol). Reakcijos laikas - 2 dienos. Nevalytas produktas (1.0 g) perkristalizuotas iš diizopropilo eterio, duoda 0.81 g produkto, kurio lyd. t. 221-223°C (iš 2% vandeninio acetono).
[0026] Maišant piperidinkarboksirūgšties (III junginiai) (5-6 mmol) tirpalą dichloretane (20 ml), į jį sulašinamas oksalilchloridas (4 ml). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. 50°C temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, pridedama keletas ml tolueno, po to tirpiklis vėl pašalinamas. Likutis ištirpinamas (10 ml) CH2CI2 ir gautas tirpalas sulašinamas maišant j atitinkamą amino tirpalą (35-42 mmol) CH2CI2 (20 ml), po to atšaldoma lediniame vandenyje. Tada reakcijos mišinys keletą valandų maišomas kambario temperatūroje. Po to jis supurtomas su 1N NaOH (20 ml), vieną kartą su vandeniu, išdžiovinamas (K2C03), ir tirpiklis išgarinamas.
[0027] Prieš paverčiant j hidrochloridą, nevalyta bazė keletą kartų papildomai valoma, pvz., chromotografuojama.
[0028] I lentelėje pateikiami kai kurie junginiai, atitinkantys išradimą.
[0029] Ruošiant farmacinius preparatus, naujas junginys ištirpinamas skystame tirpiklyje, kuris yra tinkamas injekcijoms. Naudojami preparatai yra vandeniniai tirpalai, kurie turi nuo 2.5 iki 40.0 mg/ml aktyvaus junginio, perskaičiavus į hidrochloridą.
[0030] Atitinkamų išradimo junginių spinalinė anestezija bandyta su pelėmis. Kiekvienoje grupėje bandymams buvo naudojamos šešios pelės. Kontroliniais junginiais buvo petidinas, pradinės medžiagos junginiams 2-8, o būtent, etil-1-heksil-4-fenil-4-piperidin-karboksilato hidrochloridas (I 1 pavyzdys), ir junginiai 9 ir 10 - etil-1 -[4-etoksibutiI]-4-fenil-4-piperidinkarboksilato hidrochloridas (I 2 pavyzdys), žinomi iš minėto aukščiau J. Med. Chem. darbo. Rezultatai pateikiami sekančioje 2 lentelėje.
[0031]
1. Junginiai, turintys formulę IV:
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad IV formulėje R2 ir R3 yra alkilo grupės.
3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad IV formulėje R2 yra metilas, o R3 - etilas.
4. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad IV formulėje R2 ir R3 abu yra etilai.
5. Farmacinis preparatas, reguliuojantis blokadą, įvedant į nugaros smegenų kanalą, besiskiriantis tuo, kad turi junginį pagal 1 punktą.
6. Farmacinis preparatas anestezijai ir analgezijai, besiskiriantis tuo, kad turi junginį pagal 1 punktą.
7. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas farmacinių preparatų gamybai su anestezuojančiu ir analgetiniu veikimu.
8. IV formulės junginių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) I formulės esterį arba nitrilą hidrolizuoja j atitinkamą III formulės rūgštį, kuri. po to reaguoja su 1) oksalilchloridu ir 2) atitinkamu aminu, duodami galutinį IV formulės junginį: