LT3976B

NAUJOS 3,3'-DITIOBIS (PROPANO RŪGŠTYS) IR JŲ ESTERIAI

NOVEL 3,3'-DITHIOBIS(PROPIONIC ACIDS) AND ESTHERS THEREOF

Referatas

[LT] Išradime aprašomas naujos 3,3'-ditiobis(propano rūgštys) ir jų esteriai, pasižyminčios imunomoduliuojančiu poveikiu, jų gavimo būdai, juos turintys farmaciniai mišiniai ir jų panaudojimas medicinoje.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas susijęs su naujais cistino dariniais, pasižyminčiais imunomoduliaciniu aktyvumu, jų gavimo būdais, juos turinčiais farmaciniais preparatais bei jų panaudojimu.

[0002] Išradimo tikslas yra gauti imunomoduliacines savybes turintį cistino darinį. Tokia medžiaga yra naudinga įvairių ligų gydymui.

[0003] N-Acetil-L-cisteinas yra junginys, plačiai naudojamas lėtinių obstrukcinių kvėpavimo ligų /lėtinio bronchito gydymui (dėl tolesnės informacijos žr. Multicentre Study Group. Long-term orai acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. A double blind controlled study. Eur. J. Respir. Dis. 1980, 61 (suppl. 111), 93 - 108; Boman, G., Backer, U., Larsson, S., Melander, B., and Wahlander, L. Orai acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J Respir. Dis. 1983, 64, 405 - 415; and British Thoracic Society Research committee. Orai N-acetylcyšteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction. Thorax 1985, 40, 832 - 835). Junginio veikimo mechanizmas nėra atskleistas; jo veikimas pasižymi mukolitinėmis savybėmis (dėl tolesnės informacijos žr. Multicentre Study Group. Long-term orai acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. A double blind controlled study. Eur. J. Respir. Dis. 1980, 61 (pried. 111), 93 - 108; Boman, G., Backer, U., Larsson, S., Melander, B., and Wahlander, L. Orai acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J. Respir. Dis.

[0004] 1983, 64, 405 - 415; and British Thoracic Society Research committee. Orai N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients vvith chronic bronchitis and severe airway obstruction. Thorax 1985, 40, 832 - 835), antioxidant properties (see Aruoma, O.I., Halliwell, B., Hoey, B. M., and Butter, J. FreeRadical Biol. Med. 1989, 6, 593-597), and also immunomodulating properties (see Bergstrand, H., Bjornson, A., Eklund, A., Hernbrand, R., Eklund, A., Larsson, K., Linden M., and Nilsson, A. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar macrophages from smokers: Modulation by N-acetylcysteine treatment in vivo. J. Free Radicals Biol. & Med. 2, 1986, 119 - 127).

[0005] Taip pat yra žinomas N,N' - diacetil - L cistinas.Šis junginys anksčiau buvo trumpai aprašytas tiek patentinėje literatūroje, tiek ir mokslinėje literatūroje (US 4827016; EP 300100; US 4724239; US 4708965; DE 2326444; Wilson, I.D., and Nicholson, J.K. Analysis of thiols and disulfides in Sulfur- containing drugs and related organic compounds. Chemistry, Biochemistry and Toxicology (ed. L. A. Damani) Vol. 2A. Analytical, biochemical and toxicological aspects of sulfur xenobiochemistry. Ellis Horwood Series in Biochemical Pharmacology (Halstred Press: a division of John Willey & Sons) Chichester 1989, p. 45; and Sjodin, K., Nilsson, E., Hallberg, A., and Tunek, A. Metabolism of N-acetyl-L-cysteine. Some structural reąuirements for the deacetylation and conseąuences for the orai bioavailability. Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 3981 - 3985). JAV patente Nr.4827016 pareikšta, kad junginys yra efektyvus, gydant vietinius odos uždegimus, kuriuos sukelia leukotrienai. Tačiau nieko nebuvo pranešta ar bendrai žinoma apie jo farmakologines ir/arba terapines savybes, susijusias su imunine sistema ir uždegiminėmis plaučių ligomis, tokiomis kaip lėtinis bronchitas. Anksčiau buvo aprašyti paprasti disulfidai, turintys imunostimuliacinių savybių, kaip antai hidroksietildisulfidas (HEDS, žr. St. Georgijev, V. New synthetic immunomodulating agents. Trends in Pharmacological Science 1988, 446 - 51).

[0006] Buvo nustatyta, kad pagal šį išradimą junginys, turintis bendrą formulę

[0007]

[0008] kurioje R yra vandenilis arba grupė -CO-R^, kurioje R yra metilas , etilas, n-propilas, n-butilas, n-pentilas, n-heksilas, n-heptilas, n-oktilas, n-nonilas, n-decilas, n-undecilas, izo-propilas, 1-metilpropilas, tret. butilas, 3-metilbutilas arba 2-metilbutilas, R 2 yra metilas, etilas, n-propilas, n-butilas, n-pentilas, n-heksilas, n-heptilas, n-oktilas, n-nonilas, n-decilas, n-undecilas, izo-propilas, 1-metilpropilas, tret. butilas, 3-metilbutilas arba 2-metilbutilas, ir R 3 yra vandenilis, metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas arba izobutilas, su sąlyga,

[0009] 12 3

[0010] kad R ir R nėra vienu metu metilas ir dar su sąlyga, kad kuomet R yra vandenilis, tai R 1 ir R 2 nėra vienu metu n-propilas arba n-heptilas, arba fiziologiškai priimtina jų druska ir/arba jų stereocheminis izomeras, yra imunomoduliuojanti, ypač imunostimuliuojanti medžiaga.

[0011] Todėl išradimo junginiai gali būti naudojami gydymui ligų su imuninės sistemos defektu ir/arba nepakankama imunine organizmo gynyba, bei įtariant šias būkles. Tokių ligų pavyzdžiais yra lėtinis bronchitas ir kitos kvėpavimo takų uždegiminės ligos, tokios kaip astma ir rinitas, o taip pat tam tikros autoimuninių ligų formos, kaip diabetas ir reumatoidinis artritas ir/arba įvairios piktybinės ligos. Šiais junginiais gali būti gydomos ŽIV infekcija aba AIDS liga. Taip pat šiais junginiais gali būti gydoma aterosklerozė.

[0012] Pageidautini junginiai pagal aukščiau pateiktą formulę I yra tie, kuriuose R yra vandenilis arba grupė -CO-R^, kur R yra metilas , etilas, n-propilas, n-butilas, n-pentilas, n-heksilas, n-heptilas, n-oktilas, n-nonilas, n-decilas, n-undecilas, izo-propilas, 1-metilpropilas, tret. butilas, 3-metilbutilas arba 2-metilbutilas, R 2 yra metilas, etilas, n-propilas, n-butilas, n-pentilas, n-heksilas, n-heptilas, n-oktilas, n-nonilas, n-decilas, n-undecilas, izo-propilas, 1-metilpropilas, tret. butilas, 3-metilbutilas arba 2-metilbutilas, ir R 3 yra vandenilis, metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas arba izobutilas, su sąlyga, kad R 1 ir R 2 nėra vienu metu

[0013] 3 12

[0014] metilas ir dar su sąlyga, kad kuomet R yra vandenilis, tai R ir R nėra vienu metu n-propilas arba n-heptilas.

[0015] Pagal formulę I, kada R 3 yra vandenilis, pirmenybė teikiama tiems junginiams, kuriuose R 1 ir R 2 atitinkamai vienu metu yra izopropilas arba tret. butilas.

[0016] Pagal aukščiau pateiktą formulę I, kada R 3 _^ vandeniliui, pirmenybė teikiama

[0017] 1 2

[0018] Ypatingai pirmenybė teikiama junginiams pagal aukščiau minėtą formulę I, kada 3 12 3 12 R * vandeniliui, kuriuose R ir R yra izopropilas ir R yra metilas; R ir R 3 12 3 yra n-pentilas ir R yra metilas; R ir R yra n-heptilas ir R yra metilas arba etilas.

[0019] Atitinkamai išradime pirmenybė teikiama L-izomerinėms junginių stereoizomerinėms formoms, t.y junginiams, gautiems iš L-cistino.

[0020] Junginių pagal formulę I fiziologiškai priimtina druska, kada R yra vandenilis, yra natrio, amonio, kalcio arba magnio druska, kartu su jų netoksinėmis rūgščiomis prijungimo druskomis. Taip pat įeina druskos, gautos iš arginino, lizino, histidino, etanolamino, dietanolamino, etilendiamino ir cholino, arba kitų tinkamų organinių aminų.

[0021] Junginių pagal formulę I fiziologiškai priimtina druska, kada R 3 * vandeniliui ir R = vandeniliui, yra hidrochloridas, hidrobromidas, hidrosulfatas, oksalatas, tartratas, ir t.t. Druskos taip pat gali būti solvatų, t.y. hidratų formoje.

[0022] Aprašytos aktyvios medžiagos gali būti įvairiose dozavimo formose, t.y. tabletėse, obletėse, želatininėse kapsulėse, tirpaluose ir aerozoliuose.

[0023] Tablečių, oblečių ir želatininių kapsulių gavimui aktyvi medžiaga gali būti sujungta su farmaciškai priimtinomis medžiagomis, pnz. laktoze, krakmolu, dikalcio fosfatu, mikrokristaline celiulioze, polivinilpirolidonu, želatina, celiuliozės dariniais, koloidiniu silicio dioksidu, talku ir stearino rūgštimi ar jos druskomis.

[0024] Peroralinių tirpalų gavimui tinkamos terpės yra vanduo, sacharozė, gliukozė, sorbitolis, fruktozė ir ksilitolis.

[0025] Dozavimo formos, be minėų terpių turi prezervatorius, stabilizatorius, klampumą reguliuojančias medžiagas, emulgatorius, saldinančias medžiagas, dažančias medžiagas, aromatines medžiagas, tonusą reguliuojančias medžiagas, buferius arba antioksidantus. Jos taip pat gali turėti kitas terapiškai vertingas medžiagas.

[0026]

[0027] Kaip oksidantas gali buti vartojamas: Vandenilio peroksidas, oras šarminėje aplinkoje, alkilhidroperoksidai, perrūgštys, halogenas, trivalenčio ar dvivalenčio azoto oksidai, oksiduojantys metalai, tokie kaip talis (III), trialkilsulfonio druskos, arba seleno arba teluro oksidai. Oksidacija taip pat gali būti atlikta elektrochemiškai.

[0028] Halogenu, pavyzdžiui, yra chloras, bromas arba jodas. Druskomis būde A ir sekančiuose gali būti naudojamos natrio, kalio, kalcio, amonio ir t.t. druskos.

[0029]

[0030] Acilinančia medžiaga R^COX gali būti, pavyzdžiui, rūgštinis halogenidas, anhidridas, amidas, arba aktyvuota rūgštis arba esteris.

[0031] Druska būde B ir bet kuriuose sekančiuose būduose, kuriuose gali būti vartojama druska, gali būti hidrochloridas, hidrobromidas, hidrosulfatas, oksalatas, tartratas ir t.t. Druska būde B taip pat gali būti bet kuri iš būde A minėtų šarminių druskų.

[0032]

[0033] susidarymą, po ko , jeigu susidaro junginys, kuriame R o = H , pašalinama

[0034] 3^

[0035] .1

[0036] Apsauginė grupė, RJ , gali būti rūgštinė arba bazinė labili organinė grupė, tokia, kaip alkilo, benzilo, arilo, vinilo arba alilo grupė.

[0037] D. Oksidacija N-acilcisteino darinių mišinio formulių

[0038] E. Oksidacija cisteino arba cisteino esterio su N-acilcisteino darinio mišinio formulių

[0039]

[0040] F. Reakcija, dalyvaujant tinkamai bazei, ir esant pertekliui cistino ar cistino diesterio formulės

[0041]

[0042] G. Reakcija, esant tinkamai bazei, junginio formulės

[0043]

[0044] H. Reakcija N-acilcisteino darinio formulės

[0045]

[0046] susidarymą, po ko jeigu norima, kad R 3=H, pašalinama apsaugojančioji grupė

[0047] RJ .

[0048]

[0049] K. Alkilinimas junginio formulės

[0050]

[0051] 3E

[0052] kurioje R yra kaip aprašytas aukščiau, o Z yra halogenas, alkilsulfatas, tozilatas arba kitas, nukleofilas, sąlygojantis junginio formulės

[0053]

[0054] L. Karboksile apsaugoto cistino darinio reakcija, esant tinkamai bazei, formulės

[0055]

[0056] Acilinanti medžiaga R COX yra kaip aprašyta B punkte. Apsaugine grupe R"^ , gali būti rūgštinė arba bazinė labili organinė grupė , tokia kaip alkilo, benzilo, arilo, vinilo arba alilo grupė.

[0057] M. Karboksile apsaugoto cistino darinio reakcija, esant šarminei aplinkai, formulės

[0058]

[0059] N. Reakcija karboksile apsaugoto cistino darinio formulės

[0060]

[0061] O. Cistino darinio ir cisteino darinio, turinčiu formules

[0062]

[0063] Visuose A-0 būduose yra galimas gauto junginio pavertimas fiziologiškai priimtina druska.

[0064] 1 Pavyzdys. ( R , R ) -N, N' - dipeptanoil - 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris: L- cistino dimetilesterio dihidrochlorido (1.0 g, 3 mmol) suspensija tetrahidrofurane -THF- (20ml) (baltas skystis) buvo maišyta ir atšaldyta iki 0°C temperatūros. Į reaguojantį mišinį pridėta 4 ekv. (2.0 ml) N- etildiizopropilamino ir 2.2 ekv. (0.8 ml, 6.6 mmol) pentanoilchlorido. Mišinys maišytas 4 valandas ledų vonioje ir N- etildiizopropilamonio chlorido baltos nuosėdos pašalintos filtracijos būdu. Tirpiklis pašalintas išgarinant, o likučiai vėl ištirpinti dichlormetane. Praplovus vandeniu, organinė fazė išdžiovinta natrio sulfatu. Nufiltravus ir išgarinus tirpiklį, gautas norimas nevalytas junginys, kuris perkristalizuotas iš etilo acetato.

[0065] ^-BMR (300 MHz, CDC1₃): d 6.42 (2H, d, NH), 4.88 (2H, dt, NCH), 3.77 (6H, s, OCH₃), 3.21 (4H, m, SCH₂), 2.27 (4H, t, COCH₂), 1.63 (4H, m, CH₃CH₂CH₂), 1.36 (4H, m, CH₃CH₂), 0.92 (6H, t, CH-,). [a]²^=-146° (C=0, 490, MeOH). Lyd.t. = 110-112°C. Analizė. Išskaičiuota, %: C_jgH₃₂0gN₂S₂: C, 49.52; H, 7.39; N, 6.42; S, 14.69. Rasta, %: C, 49.40; H, 7.40; N, 6.40; S, 14.70. 2 Pavyzdys. ( R , R ) -N, N' - dipropionil - 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris: Junginys susintetintas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, naudojant propionilchloridą kaip acilinančią medžiagą.

[0066] ^-BMR (300 MHz, CDC1₃): d 6.44 (2H, d, NH), 4.89 (2H, dt, NCH), 3.78 (6H, s, OCH₃), 3.22 (4H, m, SCH₂), 2.31 (4H, q, CH₃CH₂CH₂), 1.18 (6H, t, CH₃). 3 Pavyzdys. ( R , R ) -N,N' - dipentanoil -3,3' - ditiobis (2- aminopropano rūgšties) dietilesteris: Junginys susintetintas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje , pradedant L-cistindietilesterio dihidrochlorido ir naudojant pentanoilchloridą kaip acilinančią medžiagą.

[0067] ^]H-BMR (300 MHz, CDC1₃): d 6.43 (2H, d, NH), 4.85 (2H, dt, NCH), 4.23 (4H, m, OCH₂),3.22 (4H, m, SCH₂), 2.27 (4H, t, COCH₂), 1.63 (6H, m, CH₃CH₂CH₂), 1.37 (4H, m, CH₃CH₂), 1.30 (6H, t, OCH₂CH₃), 0.92 (6H, t, CH₃). [«]d⁵=-130° (C=0.514, MeOH). Lyd.t. = 109°C. Analizė. Išskaičiuota,%: ^C20^H36°6^N₂S_2: C_' 5L70; H_' 7_"81; N_' 6_'03; S_' 13-80_' Rasta_' %: C_' 5L85; H_' 7.75; N, 6.10; S, 13.60. 4 Pavyzdys. ( R , R ) - N, N' - dipropionil - 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dietilesteris: Junginys buvo susintetintas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, pradedant L-cistino dietilesterio dihidrochloridu ir naudojant propionilchloridą kaip acilinančią medžiagą.

[0068] ^JH-BMR (300 MHz, CDC1₃): d 6.44 (2H, d, NH), 4.86 (2H, dt, NCH), 4.23 (4H, m, OCH₂), 3.22 (4H, m, SCH₂), 2.31 (4H, q, COHCH₂), 1.30 (6H, t, C0₂^CH2CH₃), 1.18 (6H, t, CH₃). 5 Pavyzdys. ( R , R ) - N, N' - diheksanoil - 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dietilesteris: Junginys susintetintas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje , pradedant L-cistindietilesterio dihidrochloridu ir naudojant heksanoilchloridą kaip acilinančią medžiagą.

[0069] ^-BMR (300 MHz, CDC1₃): d 6.44 (2H, d, NH), 4.86 (2H, dt, NCH), 4.23 (4H, m, OCH₂), 3.21 (4H, m, SCH₂), 2.26 (4H, t, COCH₂), 1.65 (4H, m, COCH₂CH₂), 1.31 (4H, m, CH₃CH₂CH₂), 1.31 (4H, m, CH₃CH₂), 1.31 (6H, t, OC^H₂CH₃), 0.90 (6H, t, CH₃). 6 Pavyzdys. ( R , R ) -N,N' - di( 2- metilpropioniI) -3,3^* - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dietilesteris: Junginys susintetintas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, pradedant L-cistindietilesterio dihidrochloridu ir vartojant 2-metilpropanoilchloridą kaip acilinančią medžiagą.

[0070] ^-BMR (300 MHz, CDC1₃): d 6.42 (2H, d, NH), 4.84 (2H, dt, NCH), 4.23 (4H, m, OCH₂), 3.22 (4H, m, SCH₂), 2.46 (2H, m, (CH^CH), 1.30 (6H, t, OCH₂CH₃), 1. 18 (12H, d, (CH₃)₂C). [< x] 2d=-127° (C=0,512, MeOH). Lyd.t. = 140-141°C. Analizė. Išskaičiuota, %: C_jgH_^OgN^_^ C, 49.52; H, 7.39; N, 6.42; S, 14.69. Rasta, %: C, 49. 15; H, 7.40; N, 6.30; S, 14.75. 7 Pavyzdys. ( R , R ) - N, N' - di( l- okso- dodekanil)- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris: Junginys susintetintas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, pradedant (R,R) -3,3' -ditiobis (2- aminopropano rūgšties) dimetilesterio dihidrochloridu ir naudojant dodekanono rūgšties chloridą, kaip acilinančią medžiagą.

[0071] Lyd.f = 98-99°C. [ct]²^=-93° (00.531, MeOH^H-BMR (300 MHz, CDCU): d 6.42 (2H, d, NH), 4.88 (2H, dt, NCH), 3.77 (6H, s, OCH₃), 3.21 (4H, m, SCH_?), 2.26 (4H, t, OCH₂), 1.64 (4H, m, OCH₂CH₂), 1.26 (32H, m, (CH₂)₈), 0.88 (6H, t, CH₂CH_^). Analizė. Išskaičiuota,%: C, 60.72; H, 9.56; N, 4.43; S, 10.13.

[0072] Rasta,%: C, 60.4; H, 9.3; N, 4.5; S, 10.1. 8 Pavyzdys. (S,S) -N,N' - di( 2- metilpropioniI)- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris: N,N' -diizobutiril-D-cistinas (1.86 g, 4.9 mmol) ištirpintas 10 ml metanolio, kuriame buvo vienas lašas druskos rūgšties. Pridėta trimetilortoformiato (0.6 ml, 5.5 mmol) ir reaguojantis mišinys maišytas kambario temperatūroje 4 dienas. Išgarinus tirpiklį, produktas išgrynintas chromatografijos kolonėlėje (tirpiklis heptanas: etilo acetatas 1:5).

[0073] Lyd.t. = 145.5-147.5°C. ^!H-BMR (300 MHz, CDC1₃): d 6.39 (2H, d, NH), 4.86 (2H, dt, NCH), 3.78 (6H, s, OCH₃), 3.21 (4H, m, SCH₂), 2.47 (2H, h, CH(CH₃)₂), 1.18 (12H, d, CH(CH₃)₂). [a]²^=+135,2 (C=0.42, MeOH) 9 Pavyzdys. ( R , R ) - N, N' - diheksanil- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris: Junginys susintetintas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje , naudojant heksanoilchloridą kaip acilinančią medžiagą.

[0074] ^!H-BMR (300 MHz, CDC1₃): d 6.41 (2H, d, NH), 4.88 (2H, dt, NCH), 3.76 (6H, s, OCH₃), 3.21 (4H, m, SCH₂), 2.26 (4H, t, COCH₂), 1.65 (4H, q, CH₃CH₂CH₂CH₂), 1.33 (4H, m, CH₃CH₂, 1.33 (4H, m, CH₃CH₂), 0.89 (6H, t, CH₃). [a]²p=-135° (C=0,486, MeOH). Lyd.t. = 90-92°C. Analizė. Išskaičiuota,%: C₂₍₎H₃₆N₂0₆S₂: C, 51.70; H, 7.81; N, 6.03; S, 13.80.

[0075] Rasta,%: C, 51.90; H, 7.95; N, 6.10; S, 13.75. 10 Pavyzdys. ( R , R ) - N, N' - di( l- okso- oktil)- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris: Junginys susintetintas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, naudojant oktanoilchloridą, kaip acilinančią medžiagą.

[0076] ^-BMR (300 MHz, CDCU): d 6.41 (2H, d, NH), 4.88 (2H, dt, NCH), 3.77 (6H, s, OCH₃), 3.21 (4H, m, SCH₂), 2.26 (4H, t, COCH₂), 1.65 (4H, t, COCH₂CH₂), 1.29 (16H, m, CH₃(CH₂)l-4, 0.88 (6H, t, CH₂CH₃). [cx]^=-l 19° (C=0,490, MeOH). Lyd.t. = 90-91°C. Analizė. Išskaičiuota,%: C^H^N^^S^ C, 55.36; H, 8.52; N, 5.38; S, 12.31. Rasta,%: C, 54.80; H, 8.45; N, 5.35; S, 11.80. 1 1 Pavyzdys. ( R , R ) - N, N' - di( l- okso- oktil- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dietilesteris: Junginys gautas pagal gavimo būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, pradedant L-cistindietilesterio dihidrochloridu ir naudojant oktanilchloridą kaip acilinančią medžiagą.

[0077] ^-BMR (300 MHz, CDC1₃): d 6.43 (2H, d, NH), 4.85 (2H, dt, NCH), 4.23 (4H, m, ^CH₃CH₂0), 3.21 (4H, m, SCH₂), 2.26 (4H, t, COCH₂), 1.65 (4H, t, COCH₂CH₂), 1.30 (6H, m, OCH₂CH₃),1.30 (16H, m, CH₃(CH₂)l-4), 0.88 (6H, t, ch₂ch₃). 12 Pavyzdys. f K , R) - N, N' - di( 2, 2 - dimetilpropionil)- 33' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dietilesteris: Junginys gautas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, pradedant L-cistindietilesterio dihidrochloridu ir naudojant 2,2-dimetilpropanoil chloridą kaip acilinančią medžiagą.

[0078] ^-BMR (300 MHz, CDC1₃): d 6.52 (2H, d, NH), 4.80 (2H, dt, NCH), 4.22 (4H, m, CH₃CH₂0), 3.22 (4H, m, SCH₂), 1.30 (6H, t, OCH₂CH₃),1.23 (18H, s, C(CH₃)₃). 13 Pavyzdys. ( R, R) -N,N' - di( 2, 2 - dimetilpropionil)- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris: Junginys gautas pagal gavimo būdą_. aprašytą 1 pavyzdyje, naudojant 2,2-dimetilpropanoilchloridą kaip acilinančią medžiagą.

[0079] ^]H-BMR (300 MHz, CDCI₃): d 6.51 (2H, d, NH), 4.83 (2H, dt, NCH), 3.78 (6H, s, OCH₃), 3.21 (4H, m, SCH₂), 1.23 (18H, s, C(CH₃)₃). 14 Pavyzdys. ( R . R ) -N,N' - di(2 - metilpropionil)-3,3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris: Junginys gautas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje , bet pentanoilchloridas pakeistas 2-metilpropionilochloridu.

[0080] Lyd.t. = 142-5°C. d 6.40 (2H, d, NH), 4.86 (2H, dt, NCH), 3.78 (6H, s, OCH₃), 3.21 (4H, m, SCH₂), 2.47 (2H, h, CH(CH₃)₂), 1.18 (12H, d, CH(CH₃)₂). 15 Pavyzdys. ( R , R ) - N- acetil- N'- heksanoil- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris: ( R. R) - 3,3' -ditiobio (2- aminopropano rūgšties) dimetilesterio dihidrochloridas (690 mg, 2 mmol) maišytas kartu su 1.39 ml (10 mmol) trietilamino 20-yje ml tetrahidrofurano 100 ml kolboje apvaliu dugnu. Drumstas tirpalas atšaldytas iki 0° C ledo vonioje, po to buvo lašais pridėta acetilchlorido (142ml, 2 mmol) ir heksanoilchlorido (276 ml, 2 mmol) tirpalo 3-uose ml tetrahidrofurano. Drumstas tirpalas maišytas 1 vai., esant 0° C. Nufiltruota 1 g (100%) baltų Et₃N *HC1 nuosėdų ir filtratas garintas tol, kol gautos aliejingos liekanos, kurios padalintos tarp 10 ml H₂0 ir 10 ml CHC1_3> Atskyrus fazes, vandeninė fazė išekstrahuota 3x10 ml CHC1₃. Išgarinus sujungtas CHCU -fazes, negrynas produktas (turintis norimą medžiagą ir simetriškus darinius) išskirtas "flash" chromatografijos būdu pagal Still ir bendraautorius (J. Org. Chem., 1978, 43, 2923) ant silikagelio 60 (E. Merck 5735, 230-400 mesh ASTM), su eliuentu EtOAc/ heptanu/ MeOH, santykiu 6:3:1. Atskyrimas tęstas pluonasluoksnės chromatografijos būdu (silkagelio plastikiniai lapai 60 Wf₂54s, E. Merck 16483, eluentas EtOAc/Heptanu/ MeOH santykiu 6:3:1 ir I? kaip vizualizuojančia medžiaga). Priimtino grynumo frakcijos sujungtos ir išgarintos, kol gauta aliejinga liekana. Ši liekana ištirpinta acetone, o tirpalas vėl garintas kol gauta bespalvė kieta norima medžiaga.

[0081] Plonasluoksnė chromatografija: R_^.= 0.30 (EtOAc/heptanas/MeOH = 6:3:1). ^-BMR (300 MHz, CDCI₃): d 6.53 (1H, d, NH), 6.43 (1H, d, NH), 4.88 (2H, m, NCH), 3.78 (6H, s, C0₂CH₃), 3.22 (4H, m, SCH₂),2.26 (2H, t, COCH₂), 2.07 (3H, s, COCH₃), 1.65 (2H, m, CH₂), 1.32 (4H, m, CH₂), 0.90 (3H, t, CH₃). LAP-MS (m/z) : 431 [MNa]+, 409 [MH]+, 311 [MH-C^Hj 10]+ 16 Pavyzdys.. ( R , R ) - N, N'- di( 2- mctilpropionil)- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgštis) : N-Izobutiril-L-cisteinas(9.5 g, 50 mmol) ištirpintas 50 ml vandens. Pridėta vandenilio peroksido (30%, 3.1 ml 30mmol) ir reaguojantis mišinys maišytas kambario temperatūroje 6 valandas. Išgarinus tirpiklį sumažintame slėgyje, gautas baltas besikristalizuojantis aliejus (9.8 g). Perkristalinus iš etilo acetato, metu norimas junginys gautas baltu kietu pavidalu, ir išdžiovintas vakuume.

[0082] Išeiga: 4.8 g (50%) Fizikiniai duomenys: Lyd.t. 143-5°C; ^H-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): d (2H, b, C0₂H), 8.16 (2H, d, NH), 4.47 (2H, m, CHN), 3.15 (2H, dd, CH₂S, J=14 Hz, 5Hz), 2.92 (2H, dd, CH₂S, J=14 Hz, 9Hz), 2.43 (2H, h,

[0083] D

[0084] CH(CH₃)₂, J=7Hz), 1.01 (12H, d, CH₃ ,J=7Hz). [a]²⁵=-169.8° (MeOH, C=0.510). 17 Pavyzdys. ( R . R ) N- Acetil- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgštis) : L-cisteinas (2.42 g, 20 mmol) ir N-acetil-L-cisteinas (3.26g, 20mmol), ištirpintas 25 ml vandens. Šio tirpalo pH pagal lakmuso popierėlį buvo 2.6. Pridėta vandenilio peroksido (30%, 2.3ml, 21 mmol) ir reaguojantis mišinys paliktas per naktį kambario temperatūroje. Baltos nuosėdos stovėjo kambario temperatūroje per naktį. Baltas nuosėdos nufiltruotos, gauta (1.26 g). Palyginus spektrometrinius duomenis su autentišku pavyzdžiu, nustatyta, kad tai L-cistinas. Geltonokas filtratas, turintis savyje norimą junginį ir du simetriškus junginius (R,R) - N,N'- diacetilcistiną ir (labai mažą kiekį) cistino, buvo atskirtas naudojant aukšto slėgio skystinę chromatografiją (toliau ASSC) su Dynamax C_j8-kolonėle (8 mm, 60 A, 21.4 x 250 mm) su Dynamax C j8-apsaugine kolonėle (8 mm, 21.4 x 50 mm) ir su Gilsono dviguba tirpiklio privedimo sistema (305 pompa, spaudimo pompa 100 SC, veikianti kaip tirpiklio pristatymo pompa, spaudimo pompa 5 SC, veikianti kaip pavyzdinis injektorius, 806 manometrinis modulis, 811B dinaminis mikseris, 115 UV detektorius, 201 frakcinis kolektorius, 201-202 frakcinis kontroleris). Naudoti tirpikliai: A=10 mM HOAc/P_^O ir B=MeOH, A:B santykiu 95:5. Tirpiklio srovė buvo 10 ml/min ir išsiskyrimas užrašytas prie 230 nm. Nustačius abi frakcijas plonasluoksne chromatografija (toliau PSC) (Merck 16483, plastiniai silikagelio lakštai 60WF 254s, eliuentas n-BuOH/HOAc/FL^O 1:1:1, ^ kaip išryškintojas) , priimtino grynumo frakcijos surinktos ir išgarintos, ir gauta aliejinė liekana. Ši liekana ištirpinta acetone (pa), tirpalas išgarintas, gautas baltų kristalų pavidalu norimas produktas. Išeiga: 10%.

[0085] d 4.73 (1H, dd, NCH), 4.18 (1H, dd, NCH), 3.37 (2H, m, SCH₂), 3.10 (2H, m, SCH₂), 2.06 (3H, s, CH₃). TSP-MS (m/z): 283 [MH]⁺, 164 [MH-C₃H₅NC_>2^]+ 18 Pavyzdys. ( R , R ) - N- Acetil- N'-( 2- metilpropionil) 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgštis) : N-acetil-L-cisteino (0.652 g, 4 mmol) ir N-izobutiril-L-cisteino (0.764 g, 4 mmol) mišinys maišytas 10 ml MeOH , tuo pat metu pridedant lašais vandenilio peroksido (30 %, 0.60 ml, 5 mmol). Maišymas tęstas kambario temperatūroje 3 valandas, po to tirpiklis pašalintas rotoriniu garintuvu. Pridėjus 25 ml acetono ir pakartojus išgarinimą, gauta 1.5 g negrynos medžiagos aliejaus pavidalu, kuris stovėdamas sukietėjo. Norimas junginys atskirtas nuo šio mišinio, panaudojus ASCC , kaip aprašyta 17 pavyzdyje. Išeiga: 31%.

[0086] DESC eliucija su 60% A (izokratinis,dėl tirpiklių žr. 17 pavyzdį).PSC: R_^.= 0.76 n-Bu0H/H₂0/H0Ac/ = 1:1:1).1H-BMR (300 MHz, D₂0): d 4.73 (2H, m, NCH), 3.33 (2H, m, SCH₂), 3.03 (2H, m, SCH₂), 2.59 (1H, n, H), 2.06 (3H, s, COH₃), 1.13 (3H, d, CH₃), 1.11 (3H, s, CH₃). Plazminė absorbcinė masės spektrometrija (toliau PAMS) (m/z) : 376 [MNa]⁺, 353 [MH]⁺. 19 Pavyzdys. ( R , R ) N-( 2- metilpropionil) - 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgštis) Junginys gautas pagal būdą, aprašytą 17 pavyzdyje , pradedant L-cisteinu ir N-izobutiril-L-cisteinu. Išeiga: 8%.

[0087] Fizikiniai duomenys: ASCC eliucija su 55% A (izokratinis,dėl tirpiklių žr. 17 pavyzdį). PSC: Rf = 0.67 n-BuOH/H₂/HOAc = l/l/l^H-BMR (300 MHz, D₂0):

[0088] d 4.73 (1H, dd, NCH), 4.14 (1H, dd, NCH), 3.38 (2H, n, SCH₂), 3.08 (2H, m, SCH₂), 2.06 (1H, n, CH), 1.15 (3H, d, CH₃), 1.13 (3H, d, CH₃). TSP-MS (m/z) : 311 [MH]⁺. 20 Pavyzdys. ( R , R )- N- Acetil- N'-( 2, 2- dimetilpropionil)- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgštis) : Junginys gautas pagal gavimo būdą, aprašytą 18 pavyzdyje, pradedant N-acetil-L-cisteinu ir N-pivalil-L-cisteinu. Išeiga: 21%. Fizikiniai duomenys:

[0089] ^!H-BMR (300 MHz, D₂0): d 4.72 (2H, m, NCH), 3.35 (2H, m, CH₂), 3.04 (2H, m, SCH₂), 2.06 (3H, s, CH₃) 1.21(9H, s CCH₃).

[0090] 21 Pavyzdys. ( R , R ) - N, N'- di( 2, 2- dimetilpropionil)- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgštis) : Junginys išskirtas iš negrynos medžiagos, gautos 20 pavyzdyje. Išeiga: 15%.

[0091] ASCC eliucijos gradientas : 50% A/15 min, 50 30% A/15 min, 30%. AJ izokratinis (dėl tirpiklių žr. 17 Pvz.) PSC: R^- - 0.78 ⁿBu0H/H₂0/H0Ac = 1:1:1).

[0092] ^!H-BMR (300 MHz, D₂0): d 4.72 (2H, dd, NCH), 3.37 (2H, dd, SCH₂), 3.06 (2H, dd, SCH₂), 1.21 (18, s, CCH₃).

[0093] 22 Pavyzdys. ( R , RV N- Acetil- N'- pentanoil- 3, 3 - ditiobis ( 2- aminopropano rūgštis) : Šis junginys gautas pagal būdą, aprašytą 18 pavyzdyje , pradedant N-acetil-cisteinu ir N-pentanoilcisteinu. Išeiga: 23%.

[0094] ASCC eliucijos gradientas : 50% A/20 min, 50 25% A/5 min, 25% A/izokratinis, (dėl tirpiklių žr. 17 pavyzdį). PSC : R^ = 0.84 n-BuOH/I_^O/HOAc = 1:1:1).

[0095] ^*H-BMR (300 MHz, D₂0): d 4.70 (2H, m, NCH), 3.30 (2H, n, SCH₂), 2.99 (2H, m, SCH₂), 2.30 (2H, t, COCH₂), 2.04 (3H, s, COCH₃), 1.57 (2H, m, CH₂), 1.30 (2H, m, CH2), 0.86 (3H, t, CH3).

[0096] 23 Pavyzdys. ( R>R) N, N'- diheksanoil- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgštis) : 1 ekv. 3,3' -ditiobis (2- aminopropano rūgšties) dimetilesterio dihidrochlorido tetrahidrofurane (baltas skystis) suspensija maišyta ir atšaldyta iki 0°C. Į reaguojantį mišinį pridėta 4 ekv. N-4-etildiizopropilamino ir 2.2 ekv.heksanoilchlorido. Mišinys maišytas 4 valandas ledo vonioje, ir nufiltruotos baltos N-etildiizopropilamonio chlorido nuosėdos . Tirpiklis pašalintas išgarinant, esant sumažintam slėgiui, ir negryna medžiaga dar kartą ištirpinta dichlormetane. Išplovus vandeniu, organinė fazė išdžiovinta natrio sulfatu. Nufiltravus ir išgarinus tirpiklį, gautas negrynas (R,R)- N,N'-diheksanoil-3,3' -ditiobis (2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris, kuris perkristalintas iš metanolio/vandens mišinio ir ištrintas dietileteryje.

[0097] (0.1 M) balto anksčiau minėto susidariusio dimetilesterio ir 0.5 M natrio hidroksido 10% metanolyje energingai maišyti kambario temperatūroje. Maždaug po 48 vai. skaidraus tirpalo pH pakeltas iki 2, ir susidarę baltos negrynos medžiagos nuosėdos perfiltruotos ir perkristalintos iš acetono/heksano mišinio, kol gautas norimas produktas baltų kristalų pavidalu. Galutinė išeiga: 28%.

[0098] Lyd.t. = 132-135°C. [a]2D5=-164° (C=0.501, MeOH). ^-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 8.22 (2H, d, NH), 4.49 (2H, m, CHN), 3.14 (2H, dd, CH₂S), 2.91 (2H, dd, CH₂S), 2.12 (4H, t, CH₂CO), 1.50 (4H, p, CH₂CH₂CO), 1.26 (8H, m (CH₂)₂), 0.87 (6H, t, CH_^). Analizės Išskaičiuota,%: C_|gH₂₂N₂0gS₂: C, 49.5; H, 7.4; N, 6.4; S, 14.7. Rasta,%: C, 49.4; H, 7.2; N, 6.2; S, 14.3. 24 Pavyzdys. ( R>R)- N, N'- di( l- okso- oktil)- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropiono rūgštis) : Junginys gautas pagal būdą, aprašytą 23 pavyzdyje, naudojant oktano rūgšties chloridą kaip acilinančią medžiagą.

[0099] Pradžioje susidaręs (R,R)- N,N'-di(l-okso-oktil)-3,3' -ditiobis (2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris perkristalintas iš etilo acetato , o norimas junginys perkristalintas iš acetono/heptano mišinio ir pertrintas dietileteryje, kol gauta medžiaga baltų kristalų pavidalu. Galutinė išeiga: 20%.

[0100] Lyd.t. = 105-107°C. [a]2D5=-147° (00.541, MeOH). ^-BMR (300 MHz, DMSO-dg): d 8.18 (2H, d, NH), 4.48 (2H, m, CHN), 3.17 (2H, dd, CH₂S), 2.89 (2H, dd, CH₂S), 2.12 (4H, t, CH₂CO), 1.49 (4H, m, CH₂CH₂CO), 1.26 (16H, m (CH^), 0.87 (6H, t, CH_^). Analizė. Išskaičiuota,%: C₂₂^₄₀^₂^₆^₂: C, 53.6; H, 8.2; N, 5.7; S, 13.0. Rasta,%: C, 53.4; H, 8.5; N, 5.7; S, 12.6. 25 Pavyzdys. ( R»R)- N, N'- di( l- okso- dodekanil)- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgštis) : Junginys gautas pagal būdą, aprašytą 23 pavyzdyje, naudojant dodekano rūgšties chloridą kaip acilinančią medžiagą. Hidrolizė atlikta 20% metanolyje.

[0101] Pradžioje susidaręs (R,R) -N,N'-di(l-okso-dodekanil)-3,3' -ditiobis (2- aminopropano rūgšties) dimetilesteris perkristalintas iš etilo acetato. Norimas junginys perkristalintas iš tolueno/dichlormetano mišinio, ir gauta medžiaga baltų kristalų pavidalu.

[0102] Lyd.t. = 110-112°C. [oc]²_d^5=-113° (C=0.507, MeOH). ^-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 8.19 (2H, d, NH), 4.48 (2H, m, CHN), 3.15 (2H, dd, CH₂S), 2.89 (2H, dd, CH₂S), 2.11 (4H, t, CH₂CO), 1.49 (4H, m, CH₂CH₂CO), 1.25 (32H, m, (CH₂)g), 0.87 (6H, t, CH_^). Analizė. Išskaičiuota,%: C?oH?N?O?S?: C, 59.6; H, 9.3; N, 4.6; S, 10.6. Rasta,%: C, 59.2; H, 9.4; N, 4.6; S, 10.3. 26 Pavyzdys. (S,S) -N,N'- di( 2- metilpropionil)- 3, 3' - ditiobis ( 2- aminopropano rūgštis) : (17.6 g, 127 mmol) kalio karbonato ištirpinta 40 ml vandens ir 40 ml metileno chlorido azoto atmosferoje. Tirpalas atšaldytas (-10°C) ir greitai pridėta 2-metilpropionil chlorido (5.6 ml, 40 mmol) ir D-cisteino hidrochlorido monohidrato (8.7 g, 49.5 mmol). Reaguojantis mišinys maišytas kambario temperatūroje 4 valandas, po to dėta druskos rūgšties, kol mišinio pH pagal lakmuso popierėlį tapo mažesniu už 1. Pašalintas vandeninis sluoksnis ir į organinį sluoksnį pridėta petroleterio (40-60°), po ko baltų kristalų pavidalu iškrito N- izobutiril- D-cisteino nuosėdos.

[0103] N- izobutiril- D-cisteinas (1 g, 5.2 mmol) ištirpintas 10 ml metanolio. Pridėta vandenilio peroksido (30%, 0.3 ml, 2.6 mmol) ir reaguojantis mišinys maišytas 6 valandas kambario temperatūroje. Išgarinus tirpiklį sumažintame slėgyje, gautas baltas besikristalizuojantis aliejus. Perkristalinus iš etilo acetato, baltu kietu pavidalu gautas norimas junginys, kuris išdžiovintas vakuume.

[0104] Fizikiniai duomenys: Lyd.t. = 135-137°C. ^H-BMR (300 MHz, DMSO-d_^): d 8.16 (2H, d, NH), 4.47 (2H, m, CHN), 3.15 (2H, dd, CH₂S, J= 14 Hz, 5 Hz), 2.93 (2H, dd, CH₂S, J= 14 Hz, 9 Hz), 2.43 (2H, h, CH(CH₃)₂ , J= 7Hz), 1.01 (12H, d, CH₃ ,J= 7 Hz).

[0105] [cx]d5=+167.6 (c=0.516, MeOH).

[0106] Tabletė, kurios sudėtyje yra 10 mg aktyvios medžiagos:

[0107]

[0108] Tiesioginio suspaudimo tabletė, kurios sudėtyje yra 5 mg aktyvios medžiagos:

[0109] Jeigu reikia, gautos tabletės gali būti padengtos plėvele, pavyzdžiui iš hidroksipropilmetilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės arba dimetilaminoetil-metakrilato metakrilo rūgšties esterio kopolimeru.

[0110] Tirpalas injekcijoms , kurio sudėtyje yra 1 mg/ml aktyvios medžiagos

[0111] Peroralinis tirpalas, kurio sudėtyje yra 1 mg/ml aktyvios medžiagos

[0112]

[0113] Mikronizuota aktyvi medžiaga gali būti pridėta į miltelinį inhaliatorių, pavyzdžiui Turbuhaler R, duodantį 1 mg/dozei.

[0114] Išradimo junginiu poveikio tyrimas pagal lėto tipo hiperiautrumo reakciją pelėms

[0115] Išradimo junginių savybę stimuliuoti imuninį atsaką iliustruoja pelių pagal lėto tipo hiperjautrumo (LTHR) reakcija.

[0116] Panaudoti pelių Balb/C patinai ir patelės, gauti iš Borihotsgaard (Danija) ir Charlie Rivers (Anglija), ir svėrę 18 - 20 g. Antigenu šiuose tyrimuose panaudotas 4-etoksimetilen-2-feniloksazolonas (EFO), kuris gautas iš BSH (Anglija).

[0117] 0 Diena. Pelės sensibilizuotos, į paodį suleidus 150 ml 3% EFO tirpalo absoliutaus spirito ir acetono, santykiu (3:l)mišinyje, nuskustose krūtinės ir pilvo srityse. Peroralinis gydymas šiuo junginiu pradėtas iškart po sensibilizacijos ir tęstas 6 dienas. Teigiamai kontrolei naudotas tirpiklis (fosfatinis buferis, pH 7.0). Septintą dieną po sensibilizacijos (6 diena) visų pelių abi ausys iš abiejų pusių paveiktos lokaliai suleidus 20 ml 1% EFO tirpalą alyvų aliejuje. Ausies storis išmatuotas prieš paveikimą ir po 24 arba 48 valandų, tam naudojant Oditest spyruoklinį instrumentą, kuriuo matuojamas odos raukšlės storis. Paveikta ir matuota, anestezavus pentabarbitaliu. LTHR reakcijos intensyvumas nustatytas pagal formulę:

[0118] T_{t 24/2}8 " ^t_° 'r išreikštas mm, kur _t0 ir t _24/43 >_'ra ausies storio reikšmės individualiame teste iki paveikimo ir atitinkamai po 24 bei 48 valandų. Gauti duomenys pateikti vidutinėmis reikšmėmis +/- skenuojanti elektroninė mikroskopija (S.E.M.) Išsimėtymo dydis tarp grupių reikšmių nustatytas pagal Stjudento dvejetainį pasiskyrstimo kriterijų. 1 lentelėje pateikti gauti tyrimų, atliktų po 24 ir 48 valandų rezultatai, išreikšti ausies storio padidėjimo % lyginant su nepaveikta ausimi .

Apibrėžtis

1. Junginiai pagal bendrą formulę

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R yra vandenilis arba grupė -CO-r\ kurioje R^ yra metilas , etilas, n-propilas, n-butilas, n-pentilas, n-heksilas, n-heptilas, n-oktilas, n-nonilas, n-decilas, n-undecilas, izo-propilas, 1-metilpropilas, tret. butilas, 3-metilbutilas arba 2-metilbutilas, R 2 yra metilas, etilas, n-propilas, n-butilas, n-pentilas, n-heksilas, n-heptilas, n-oktilas, n-nonilas, n-decilas, n-undecilas, izo-propilas, 1-metilpropilas, tret. butilas, 3-metilbutilas arba 2-metilbutilas, ir R 3 yra vandenilis, metilas, etilas, su 12 "> sąlyga, kad R ir R nėra vienu metu metilas ir dar su sąlyga, kad kuomet R^J• 1-2yra vandenilis, tai R ir R nėra vienu metu n-propilas arba n-heptilas.

3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R 1 ir R 9 yra izopropilas, o R 3 yra metilas.

4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R 1 ir R 9 yra'tn-pentilas, o R yra metilas.

5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R 1 ir R 7 yra n-heptilas, o R 3 yra metilas arba etilas.

6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R 1 ir R 2 yra vienu3metu izopropilas, o R yra vandenilis.

7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R 1 ir R 2 yra vienu metu tret. butilas, o R 3 yra vandenilis.

8. Junginio pagal bendrą formulę I kaip aprašyta 1 punkte gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) oksiduoja N-acilcisteino darinį formulės

¹ aukščiau, 3I ³ aukščiau, kurioje R yra kaip aprašytas aukščiau, R yra R , kaip aprašytas aukščiau, arba rūgštinė arba bazinė labili organinė grupė ir Y yra halogeno atomas, su sieros arba disulfido dianijonu, dalyvaujant bazei, susidarant junginiui formulės

¹ 3^aukščiau, su junginiu ir R ir R yra kaip aprašyti aukščiau, su junginiu formulės

1) vykdo reakciją, esant tinkamai bazei, cistino darinio su apsaugota karboksilo grupe formulės

9. Farmacinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad į jo sudėtį kaip aktyvi medžiaga įeina junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų.

10. Farmacinis preparatas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra dozuotos formos.

11. Farmacinis preparatas pagal 9 irlO punktus, besiskiriantis tuo, kad į jo sudėtį įeina aktyvi medžiaga kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu.

12. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, skirtas panaudoti kaip terapiškai aktyvi medžiaga.

13. Vaistų su imunomoduliuoj ančių poveikiu gavimo būdas ,besiskiriantis tuo, kad panaudoja junginius pagal bet kurį iš 1-7 punktų.

14. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, skirtas panaudoti žinduolių, įskaitant žmogų, ligų, susijusių su imuninės sistemos defektais, gydymui.

Brėžiniai