LT3164B

NAUJI SELEKTYVIAI AROMATAZĘ INHIBUOJANTYS 4(5)-IMIDAZOLAI

NEW SELECTIVE AROMATASE INHIBITING 4(5)-IMIDAZOLES

Referatas

[LT] Nauji 4(5)-imidazolodariniai, aprašomi formule@@@@@@@@@@@@@@@@kurioje vienas iš R1 ir R2 yra CN, o kitas yra H,CH3,OCH3,NO2,NH2,CN,CF3, CHF2,CH2F arba halogenas;@@R' yra H arba ,kur R3 yra H, Ch3 arba halogenas;@@@R4 yra H irR5 yra H arba R4 ir R5 kartu sudaro ryšį, n yra 1 arba 2 ir y yra nuo0 iki 2, jų stereoizomerai ir jų netoksiškos, farmaciškai priimtinos rūgščių druskos, pasižyminčios selektyviai aromatazę inhibuojančiomis savybes, palyginus su desmolazę inhibuojančiomis jų savybėmis. Išradimo junginiai yra vertingi, gydant nuo ekstrogeno priklausančias ligas, pvz., krūties vėžį arba gėrybinę prostatos hiperplaziją(GPH).

[EN]

Aprašymas

[0001] jų stereoizomerais ir jų netoksiškomis farmaciškai priimtinomis rūgščių druskomis, jų gavimu, iš jų sudarytais farmaciniais mišiniais ir jų panaudojimu.

[0002] Šio išradimo imidazolo darinių formulės yra (Ia) arba (Ib) :

[0003]

[0004]

[0005] arba R₄ ir R₅ kartu sudaro ryšį, n yra 1 arba 2 ir y yra 0,1 arba 2.

[0006] (Ia) ir (Ib) formulių junginiai yra dažniausiai para-pakeisti arba dažniausiai R' yra H. (Ia) formulės junginiams dažniausiai R_x yra CN ir R₂ yra H, CN, CF₃,

[0007] OCH₃ arba halogenas; ypač CN arba F. (Ib) formulės junginiams dažniausiai R_x ir R₂ abu yra CN arba pakaitalas, kuris nėra CN, o yra H arba halogenas; ypač F; dažniausiai R_x yra CN ir R₂ yra H arba halogenas, ypač F. Y dažniausiai yra 1 arba 2.

[0008] Šių junginių stereoizomerai ir netoksiškos farmaciškai, priimtinos rūgščių druskos taip pat įeina i, ši, išradimą.

[0009] (Ia) ir (Ib) formulių junginiai ir jų stereoizomerai sudaro rūgščias druskas tiek su organinėmis, tiek ir su neorganinėmis rūgštimis. Tuo būdu, jie gali sudaryti daug farmaciškai naudingų rūgščių druskų, kaip, pvz., chloridų, bromidų, sulfatų, nitratų, fosfatų, sulfonatų, formiatų, tartratų, maleatų, citratų, benzoatų, salicilatų, askorbatų ir panašiai.

[0010] Į išradimą įtraukti farmaciniai mišiniai, kurie susideda mažiausiai iš kelių formulės (Ia) ir (Ib) junginių, jų stereoizomerų arba netoksiškos, farmaciškai priimtinos druskos ir suderinamų, farmaciškai priimtinų nešiklių.

[0011] EP-A-0311447 aprašo difenilu pakeistus imidazolo darinius, kurie, kaip tvirtinama, yra aromatazės inhibitoriai. Junginiai, kuriuose fenilo žiedas yra pakeičiamas ciano grupe, nėra atskleisti. EP-A-0390558 aprašo difenilu pakeistus imidazolo darinius, kurie,

[0012] *

[0013] kaip tvirtinama, yra aromatozės inhibitoriai. Junginiai, kuriuose fenilo žiedas yra pakeičiamas ciano grupe, nėra ypatingai atskleisti ar išaiškinti; taip pat nėra pateikta jokių bandymų duomenų tokiems junginiams.

[0014] Šio išradimo junginiai turi selektyvias aromatazę inhibuojančias savybes, palyginus su jų desmolazės inhibicinėmis savybėmis ir yra vertingi, gydant

[0015] estrogeno priklausančias ligas, pvz., krūties vėžį ar gerybinę prostatos hiperplaziją (GPH). Dar daugiau - šio išradimo junginiai yra netikėtai stipriau veikiantys aromatazės■ inhibitoriai negu junginiai, turintys ne CN pakaitus fenilo žieduose. Įdomu, kad fenilo nesočių (Ia) ir (Ib) formulių junginių selektyvumas, atrodo, yra reguliuojamas geometrinės izomerijos taip, kad žinomos konfigūracijos selektyvumo koeficientas yra didesnis negu vienas tūkstantis.

[0016] (Ia) formulės junginiai gali būti gauti, paveikiant (Ha) formulės ketoną

[0017]

[0018] kurioje R'_2/ R' ir n yra tokie, kaip apibrėžti (Va) formulei.

[0019] Pakeista arba nepakeista benzilo grupė R gali būti pašalinta taip pat ir hidrinimu. Tuo atveju hidrinimas atliekamas rūgščioje terpėje, tokioje, kaip druskos rūgšties - etanolio mišinys. Šio hidrinimo, kuris duoda (Ia) formulės junginius, kur kiekvienas iš R¹, R₄ ir R₅ yra vandenilis, reakcijos shema gali būti pavaizduota taip:

[0020]

[0021] kurioje Z, R'₂ ir n yra tokie, kaip apibrėžti formulei (IVa). (Xa) formulės junginiai toliau yra veikiami S0C1₂, kad gautume (Vila) formulės junginius.

[0022] (Xa) formulės junginiai gali būti gauti vandenilio pernešimo reakcija iš (IVa) formulės junginių, kuriuose

[0023] pradinis (IVa) junginys yra virinamas su amonio formiatu ir 10% Pd/C rūgščioje terpėje, tokioje kaip acto rūgštis.

[0024] (Ia) formulės junginiai, kur R₂ ir R_x gali būti gauti paveikiant (XIa) formulės eteri,

[0025]

[0026] (XIa) formulės pradinis junginys gali taip pat būti gautas, pvz ., esterif ikuo j ant atitinkamą rūgšti, įprastu būdu.

[0027] (XIIa) formulės junginiai gali taip pat būti gauti Grinjaro reakcija, kuri apima virinimą tinkamame tirpiklyje (XIa) formulės esterį su Grinjaro reagentu

[0028] (XIVa)

[0029]

[0030] kurioje R' yra y tokie, kaip apibrėžti anksčiau, ir W yra CN arba R'₂.

[0031] (Vb) formulės junginiai, kur W yra R, taip pat gali būti gauti 4(5)-acetilimidazolo aldoline kondensacija su atitinkamu aldehidu ir po to atliekamu kondensacijos produkto hidrinimu.

[0032] (VlIIb) neprisotonti junginiai yra išskiriami ir po to hidrinami. Alternatyviai jie gali būti hidrinami betarpiškai rūgščioje terpėje be priešlaikinio išskyrimo. Hidrinimą patogu atlikti kambario temperatūroje, gerai maišant alkoholyje, pvz., etanolyje, dalyvaujant katalizatoriui, vandenilio atmosferoje. Tinkami katalizatoriai yra, pvz., platinos oksidas, Pd/C arba Renėjaus nikelis.

[0033]

[0034] kur R', y ir W yra tokie, kaip apibrėžti (VlIIb) formulei.

[0035] Pakeista arba nepakeista benzilo grupė R' gali būti taip pat pašalinta hidrinimu. Tuo atveju hidrinimas atliekamas rūgščioje terpėje, tokioje, kaip druskos rūgšties-etanolio mišinyje. Šio hidrinimo, kuris duoda (Ib) formulės junginius, kur R', R₄ ir R₅ yra vandenilis, schema gali būti pavaizduota taip:

[0036] (Xb) formulės junginiai gali būti gauti betarpiškai iš

[0037] (VlIIb) junginių, hidrinant tiek dvigubą jungtį, tiek blokuojančią benzilo grupę tuo pačiu metu. Kitas benzilinės grupės pašalinimo būdas yra paveikti (Vllb) formulės junginius vandenilio pernešimo reakcija, kurioje (Vllb) pradinis junginys yra virinamas su amonio formiatu ir 10% Pd/C atitinkamame alkoholyje, tokiame, kaip metanolis arba etanolis arba jų vandeninis tirpalas. Reakcijos schema gali būti

[0038]

[0039] (VlIIb) ir (XIIb) formulių junginiai, kur W yra CN arba R'_2r gali būti gauti . taip pat iš (Vllb) ir (XIb) formulių junginių, kur Z yra oksazolo grupė ir W yra oksazolo grupė arba R'₂, leidžiant reaguoti tiems junginiams su atitinkama mineraline rūgštimi, paverčiant susidariusią rūgšties grupę(-es) į amido grupę(-es) įprastais metodais ir tolesniu virinimu su, pvz., SOCl₂, P0C1₃, arba PC1₅, pasirenkant atitinkamą tirpikli,. (Va) formulės junginiai, kur R' yra H arba blokuojanti benzilo grupė, gali būti gauti tuo pačiu būdu iš (VIa) ir (VlIIa) formulių junginių, kur Z yra oksazolino grupė ir R'₂ yra tokia, kaip apibrėžta anksčiau. Tuo pačiu būdu gali būti susintetinti atitinkami diciano pakeisti junginiai.

[0040] Kitas (Ib) formulės junginių gavimo būdas yra formulės (Vllb) arba (XIb) junginių virinimas tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, dalyvaujant S0C1₂, kad gautume (XIIIb) junginius

[0041]

[0042] kurioje R' yra blokuojanti benzilo grupė. (XVIb) formulės junginiai yra toliau oksiduojami, kad sudarytų

[0043]

[0044] kur R', Z, W ir y yra tokie, kaip apibrėžti (Ilb) , (XVb) ir (XVIIIb) formulėms. (XIXb) formulės junginiai toliau yra veikiami, kaip aprašyta anksčiau, kad gautume (Ib) formulės junginius.

[0045] (Ib) formulės junginiai, kur pakaitas(-ai) yra CN, gali būti gauti iš atitinkamų junginių, ku pakaitas(-ai) yra NH₂, diazotinimu.

[0046] (Ib) formulės junginiai, kur pakaitas (-ai) yra NH₂, gali būti gauti hidrinant atitinkamus junginius, kur pakaitas(-ai) yra N0₂ (Ib) formulės junginiai, kur pakaitas(-ai) yra N0₂, gali būti gauti nitrinant.

[0047] (Ia) ir (Ib) formulių junginiai, jų netoksiškos, farmaciškai priimtinos rūgščių druskos arba jų mišiniai gali būti skiriami parenteraliai, intraveniškai, arba peroraliai. Būdinga, kad efektyvaus junginio kiekis yra sumaišomas su tinkamu farmaciniu nešikliu. Kaip naudojama čia, terminas "efektyvus kiekis" apima kiekius, kurie sukelia reikalingą efektyvumą, nedarydami žalingo pašalinio poveikio. Tikslus kiekis, naudojamas konkrečioje situacijoje priklauso nuo daugybės faktorių, tokių, kaip paskyrimo būdas, žinduolių tipas, būklė, kuriai esant, junginys skiriamas ir 1.1., ir žinoma, junginių struktūra.

[0048] Farmaciniai nešikliai, kurie dažniausiai naudojami su šio išradimo junginiais, gali būti kieti arba skysti ir paprastai yra parenkami, turint omenyje planuojamą skyrimo būdą. Tuo būdu, pvz., kieti nešikliai apima laktozę, sacharozę, želatiną ir agarą, tuo tarpu kai skysti nešėjai yra vanduo, sirupas, žemės riešutų ir alyvų aliejus. Kitos junginių ir jų našiklių kombinacijos gali būti pagamintos įvairių priimtinų formų, tokių kaip tabletės, kapsulės, žvakutės, tirpalai, emulsijos ir milteliai. Šio išradimo junginiai yra labai vertingi kaip aromatozę inhibuojantys agentai ir todėl yra naudingi, gydant nuo estrogeno priklausančias ligas, pvz., krūties vėžį ar gerybinę prostatos hiperplaziją (GPH).

[0049] Estrogenai yra esminiai steroidai fiziologijoje ir veikia normalų krūtų ir moters lytinių organų vystymąsi. Iš kitos pusės, estrogenai, kaip žinoma, stimuliuoja nuo estrogenų priklausančių auglių augimą, ypač krūties ir endometrinių vėžių auglių ir jie gali padidinti krūties vėžio gydymo riziką, jei farmakologinės dozės naudojamos ilgą laiką. Pernelyg didelė estradiolo gamyba taip pat gali būti kitų, gerybinių sutrikimų nuo hormonų priklausančiuose organuose priežastimi. Estrogenų, kaip vėžio augimo stimuliatorių ir/arba reguliatorių, svarbumą aiškiai rodo tas faktas, kad estrogenai užima centrinę vietą, gydant estrogenų receptoriais turtingą krūties vėžį. Antiestrogenai veikia, surišdami estrogenų receptorius ir dėl to slopina biologinį estrogenų poveikį. Tai buvo pasiekta kliniškai nespecifine steroido sinteze inhibitoriumi aminoglutetetemidu. Estrogeno sintezė gali būti blokuota specifiškai slopinant aromatozės fermentą, kuris yra esminis fermentas biologinės estrogenų sintezės kelyje. Aromatazės inhibicija yra svarbi, kadangi keli krūties augliai sintezuoja estradiolą ir estroną in situ ir, rodo jų tolygų augimo stimuliavimą (Alan Lipton et al . , Cancer, 59:770-782, 1987) .

[0050] Išradimo junginių stebėjimas inhibuoti aromatozės fermentą buvo įrodytas invitro tyrimų metodu pagal M. Pasanen (Biological Reseach in Pregnancy, t. 6, No 2, 1985, pp. 94-99). Buvo panaudotas žmogaus aromataozės fermentas. Fermentas buvo paruoštas iš žmogaus placentos, kuri turtinga šio fermento. Mikrosomalinė frakcija (100000 x g nuosėdų) buvo "gauta centrifuguoj ant. Gautas fermentas buvo toliau naudojamas be valymo. Tiriami junginiai, įtraukti i, sąrašą 1-oje lentelėje, buvo sudėti kartu su 100000 dpm 1,2[ JH] -androstan-3,17-diono ir NADPH generuojančia sistema. Tiriamų junginių koncentracija buvo 0.001; 0.01; 0.1 ir 1.0 mM. Inkubacija buvo vykdoma, esant 37°C 40 minučių bėgyje 1, 2[ JH] -androstan-3, 17-diono aromatizacijos rezultatas yra "H₂0 gavimas. Tričiu prisotintas vanduo ir tričiu prisotintas substratas yra lengvai atskiriami Sep-Pak'"' minikolona, kuri absorbuoja steroidą, bet leidžia laisvą vandens pratekėjimą. Radioaktyvumas buvo skaičiuojamas skystinės scintiliacijos skaitikliu. Aromatozės inhibicija buvo įvertinta, sulyginant inhibitoriumi gydytų pavyzdžių 3 H20 radioaktyvumą su kontrolini• ais pavyzdzviais be inhibitoriaus. IC-50 dydžiai buvo paskaičiuoti kaip koncentracijos, kurios inhibavo fermento aktyvumą 50%. Šios koncentracijos pateiktos 2-oje lentelėje.

[0051] Cholesterolio šoninės grandinės suskaidymo (ŠGS) aktyvumas (desmolazė) buvo matuojamas pagal Pasanen ir Pelkonen metodą (Steroids 43:517-527, 1984). Inkubacijos buvo vykdomos 1,5 ml Eppendorfo plastmasiniuose mėgintuvėliuose ir Eppendorfo kratiklyje, centrifuga ir inkubatorius buvo naudojami kaip vienas vienetas. 300 jai inkubaciniame tūryje substratas (5 (.iM) buvo paruoštas pagal Hanukoglu ir Jefcoate (J. Chromatogr.

[0052] 190:256- 262, 1980) ir buvo pridedama 100000 dpm radioaktyvaus JH- 4- cholesterolio ( junginių grynumas buvo tikrinamas plonasluoksne chromatografija) 0,5%-niame Tween 20 pridedant 10 mM MgCl₂, 5 | oM cianoketono ir 2 mM NADPH. Kontroliniai pavyzdžiai turėjo savyje visas anksčiau paminėtas medžiagas, bet fermento paruošimas buvo inaktyvuoj amas prieš inkubaciją, pridedant 900 j.il metanolio ;Mitochondrialinė frakcija ( 1 mg proteino) iš žmogaus placentos arba jaučio antinksčių panaudota kaip fermento šaltinis. Po 30 minučių inkubacijos 31' C temperatūroje reakcija buvo baigiama, pridedant 900 į_ l1 metanolio; 1500 dpm 14 C-4pregnenolono žymės buvo pridedama į kiekvieną inkubatorių ir mėgintuvėliai buvo stipriai kratomi. Po 10 minučių sukimo metanoliu nusodinti proteinai buvo atskiriami centrifuguoj ant ( 8000 x g 2 min.) ir viršutinis sluoksnis buvo įtrauktas i, 1 ml plastmasini, injekcijų švirkštą ir uždėtas ant išanksto besisukančios ( 75% metanolio) minikolonos. Ši kolona išplauta 2 ml 75% metanolio, paskui 3 ml 80% metanolio. Šis 80% metanolio eliuatas buvo supiltas i, skaičiavimo flakoną ir buvo pridėta 10 ml scintiliuojančio skysčio. Radioaktyvumas buvo skaičiuojamas, panaudojant dvigubo žymėjimo programą skystos scintiliacijos skaitiklyje (LKB RackBeta). Tipiški aktyvumai placentiniam ir jaučio antinksčių fermento preparatui buvo atitinkamai 0,5-3 ir 50-100 pmol sudaryto pregnenolono/ mg proteino/min, atitinkamai. Inhibicijos eksperimentuose ši medžiaga (galutinė koncentracijos skalė nuo 1 iki 1000 |_iM) buvo įdėta a, 10- 20 | jl inkubacini, mišinį,paprastai į metanolio arba etanolio tirpalą. Toks pat tirpalo tūris buvo įpilamas į kontrolinį inkubacinį flakoną. Dydžiai IC- 50 ( koncentracija, sukelianti 50% inhibiciją) buvo nustatomi grafiškai ir yra pateikti 2-oje lentelėje.

[0053] Lentelėse sotus geometriniai izomerai yra pažymėti raidėmis a ir b.

[0054]

[0055] Paprastai kasdieninė dozė pacientui turėtų būti apie 2 0-200 mg vartojimui į vidų.

[0056] Priešnavikinis efektas buvo tirtas in vivo prieš DMBA-indukuotą žiurkės pieno liaukos adenokarcinomą sekančiu būdu. Pieno liaukos adenokarcinoma buvo indukuota su DMBA per 50+2 dienas senoms žiurkėms-patelėms. Gydymas tiriamu junginiu buvo pradėtas po to, kai pasirodydavo akivaizdus, apčiuopiamas auglys. Auglio dydis ir auglių kiekis būdavo vertinami kartą per savaitę. Auglių dydžiai kontrolinėje grupėje, gydytoje tirpalu, buvo lyginamas su tiriamomis grupėmis. Kasdieninis paskyrimų grafikas buvo vykdomas penkias savaites, ir tada gyvulėliai nužudomi. Buvo įvertinami auglių dydžiai.

[0057] Rezultatai, įvertinti kaip auglių dydžių pasikeitimai, buvo padalinti i, keturias grupes: visiškai sumažinti augliai, sumažinti augliai, nepakitę augliai ir didėjantys augliai. Buvo tikrintas priešnavikinis efektas 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil) butil] - 1H-imidazolo ir 4-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-lH-imidazolo (izomero a) ir rezultatai pateikti 3-ioje ir 4-oje lentelėse.

[0058] 3 lentelė: Tikrintų skirtingų auglių tipų ir žiurkių grupių su DMBA indukuotais pieno liauokos augliais, gydytų 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)butil]-lH-imidazolu (1-as tiriamas junginys), santykiniai skaičiai.

[0059] 4 lentelė: Tikrintų skirtingų auglių tipų ir žiurkių grupių su DMBA-indukuotais pieno liaukos augliais, gydytų 4-[ 1-(4-cianofenil) -3-(4-fluorfenil)-1-propenil] -lH-imidazolo izo-meru a (2 tiriamas junginys), santykiniai skaičiai

[0060]

[0061] DR: dalinė remisija, sumažėję augliai PN: pasikeitimų nėra, stabilūs augliai P: progresija, didėjantys augliai Aštrus toksiškumas, LD₅₀, buvo nustatytas, naudojant jaunų suaugusių peiių-patelių NMRI-kamieną. Junginiai buvo skiriami peroraliai.

[0062] LD₅₀ - reikšmė 4-[ 1-(4-cianof enil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-IH-imidazolo izomerui a buvo daugiau, negu 4 00 mg/kg.

[0063] ^:H BMR spektrai buvo rašomi Bruker AC-P300 prietaisu. Etaloninė medžiaga buvo tetrametilsilanas. MS spektrai buvo rašomi Kratos MS80RF Autoconsole prietaisu.

[0064] 1 pavyzdys

[0065] a) l-benzil-5-[ 3-(4-tert-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil] -IH-imidazolas

[0066] 4-tret-butilaminokarbonilbrombenzolas (8,16 g, 32 mmol) ištirpinamas sausame tetrahidrofurane (240 ml) . Tirpalas šaldomas iki -70^JC. 2,5 M n-butil ličio heksane (25,4 ml, 63,6 mmol)pridedama i, tirpalą azoto atmosferoje palaikant -70"C temperatūrą. Mišinys maišomas 30 min. Į reakcijos mišini, -70^UC temperatūroje pridedama 3-(l-benzil-5-imidazolil)propiofenono (7,7 g, 26,6 mmol) 200-uose ml THF. Mišinys maišomas ir jam leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Į reakcijos mišini, pridedama prisotinto amonio chlorido tirpalo, o THF yra išgarinamas. Likutis yra ekstarhuojamas dietilo eteriu. Eterio ekstraktai sujungiami ir paveikiami 2 M HC1. Nusėdusi produkto hidrochlorido druska nufiltruojama.

[0067] ^XH BMR (kaip HCl-druska, MeOH-dJ , m.d.: 1. 44( s, 9H), 2. 4 9- 2. 61( m, 4H), 5. 30 ( s, 2H), 7. 06- 7. 11 ( m, 2H), 7. 17- 7. 41( m, 9H), 7. 46( d, 2H), 7. 66( d, 2H), 8. 92( d, 1H).

[0068] Toliau minimi junginiai buvo gauti pagal tą pačią metodiką: l- benzil- 5-[ 3-( 4- tert- butilaminokarbonilfenil)- 3-( 4-fluorfenil)- 3- hidroksi- propil] - IH- imidazolas¹H BMR ( kaip HCl- druska, MeOH- d4) , m. d. : 1. 46 ( s, 9H), 2. 52( pl. s, 4H), 5. 2 0( s, 2H), 6. 97( t, 2H) , 7. 05-7. 08( m, 2H), 7. 23( s, 1H) , 7. 30- 7. 3 6(m, 5H) , 7. 42( d, 2H), 7 . 64( d, 2H), 8. 76( d, 1H) . l- benzil- 5-[ 3-( 4- tret- butilaminokarbonilfenil)- 3-( 4-trifluor- metilfenil)- 3- hidroksipropil] - IH- imidazolas¹H BMR ( kaip HCl- druska, MeOH- d4) , m. d. : 1. 441 ( s, 9H), 2. 45- 2. 65( m, 4H), 5. 32 6( s, 2H), 7. 07- 7. 11( m, 2H), 7. 32- 7. 33( m, 3H), 7. 436( s, 1H), 7. 4 8 8( d, 2H) , 7. 58 9 ( ABq, 4H), 7. 686( d, 2H) , 8. 954 ( d, 1H) . l- benzil- 5-[ 3-( 4- tret- butilaminokarbonilfenil)- 3-hidroksi- 3-( 4- metoksifenil) propil]- IH- imidazolas¹H BMR ( kaip HCl- druska, MeOH- d4) , m. d. : 1. 46( s, 9H) , 2. 40- 2. 0( m, 4H), 3. 78( s, 3H), 6. 82( d, 2H), 7. 05-7. 07( m, 2H), 7. 21( s, 1H), 7. 25( d, 2H), 7. 34- 7. 36( m, 3H), 7. 41( d, 2H) , 7. 63( d, 2H), 8. 78( s, 1H) . b) l- benzil- 5-[ 3-( 4- cianofenil)- 3- fenil- 2- propenil] - IH-imidazolas l-benzil-5-[ 3(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenil-propil]-lH-imidazolas (3,4 g) šildomas su SOCl₂(35 ml) 70-80°C vieną valandą. Po šildymo tionilo chloridas išgarinamas. Atskiestas Na₂C0₃ tirpalas pridedamas i, likuti,, ir produktas yra ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis išdžiovinamas ir tirpiklis išgarinamas. Išeiga 2,48 g, 92%.

[0069] Tas pats rezultatas gali būti pasiektas virinant pradini, jungini (1 mmol) su PC1₅(0,8 mmol) sausame acetonitrile.

[0070] 3.19 ir 3.31(2d, kartu 2H),4.94 ir 4.98(2s, kartu 2H)6.12 ir 6.17 (2t, kartu 1H),6.87-6.92(m,3H),7.15-7.20(2 iš dalies besidengiantys d, kartu 2H),7.23-7.38(m,6H),7.51 ir 7.57(2d, kartu 2H),7.61(s,1H)

[0071] Tuo pačiu būdu buvo gautas l-benzil-5-[ 3 — (4 — cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil] -lH-imidazolas.

[0072] 3.18 ir 3.27(2d, kartu 2H),4.98(s,2H),6.11 ir 6.15(2t, kartu 1H), 6.87-6.90(m,3H),6.96(t,2H) , 7.02-7.07(m, 2H), 7.17 ir 7.18(2d, kartu 2H), 7.27-7.30(m, 3H) , 7.52 ir 7.58(2d, kartu 2H) prie kurio (s,lH) c) 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-fenilpropil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3-(4-cianofenil)-3-fenil-2-propenil] -1H-imidazolo hidrochloridas yra hidrinamas etanolyje, naudojant 10% Pd/C kaip katalizatorių.¹H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d_^), m.d.: 2.45-2.54(m,2H),2.6 9(atsk. T,2H),4.11(t,1H),7.18-7.25 (m,1H),7.2 9(s,1H),7.31-7.33(m,4H),7.51(d,2H),7.65(d, 2H),8.77(d,1H) MS: 287 (12, M+), 190(16), 183(17),158(20),95(12) , 82(100) 4-[ 3-(4-cianofenil) -3-(4-f luorfenil) propil] -1H-imidazolas taip pat buvo gautas tuo pačiu metodu. ¹H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d^) , m.d.: 2.44-2.52(atsk./q, 2H) , 2.66-2.71(atsk. t,2H),4.08 (t, 1H),7.05(t,2H),7.30(s,1H),7.32-7.36(m,2H),7.50(d, 2H),7.67(d,2H),8.78(d,1H).

[0073] MS: 305 (7,M+), 183 (14), 95 (7), 82 (100) .

[0074] 2 pavyzdys

[0075] a) 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenil-propil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3- (4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenil-propil] -lH-imidazolas (3,6 g, 7,7 mmol) ištirpinamas vandeniniame etanolyje (80 ml) ir pridedama 10% Pd/C (0,36 g). Amonio formiatas (1,95 g, 31 mmol) pridedamas d, verdanti, tirpalą. Mišinys virinamas keturias valandas. Po to tirpikliai nugarinami. Į likutį pridedama 2M natrio hidroksido ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu, išdžiovinamas ir tirpiklis išgarinamas. Išeiga 2,7 g, 93,5%.

[0076] 1.40 (s,9H),2.45-2.60(m,4H),6.14(pl.s,lH),6.4 9(s,1H),7.12-7.53(m,10H).

[0077] Sekantys junginiai buvo susintetinti pagal tą pačią metodiką: 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil] -lH-imidazolas¹H BMR (kaip bazė, CDC13) , m.d.: 1.41(s,9H),2.52(m,4H),6.10(pl.s,1H),6.53(s,1H),6.89(t,2 H),7.23(s,1H), 7.33-7.37(m,2H),7.43(d, 2H) , 7.54(d, 2H) . 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil) -3-(4-trifluormetilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas ¹H BMR (kaip bazė, CDC1 + MeOH-d^) , m.d.: 1.435 (s,9H), 2.62 3(m,4H), 6.304(pl.s, 1H) , 6.778 (s, 1H) , 7.41 -7.62(m,8H),7.980(s,1H). 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-(4-mętoksifenil)propil] -lH-imidazolas¹H BMR (kaip bazė, CDC13) , m.d.: 1,45 (s,9H), 2.50-2.70 (m,4H),3.7 6(s,3H),5.95(pl.s,1H) , 6.71(s,1H),6,82(d,2H),7.26(s,1H),7.37(d,2H),7.52( d, 2H), 7.62(d,2H).

[0078] b) 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-fenil-2-propenil] -lH-imidazolas

[0079] 4-[ 3- (4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil] -lH-imidazolas (2,5 g, 6,6 mmol) yra ištirpinamas metileno chloride (50 ml) ir tionilo

[0080] chloridas (3,2 g, 26,9 mmol) pridedamas \ tirpalą. Mišinys virinamas dvi valandas. Tirpikliai išgarinami. Į likuti, pridedama 2M natrio hidroksido ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu ir išdžiovinamas. Šis produktas yra paverčiamas į jo HCl-druską su sausomis vandenilio chlorido dujomis ir tirpiklis išgarinamas. Išeiga 2,14 g, 91%.

[0081] 1.44 ir 1.47(2s, kartu 9H),3.54 ir 3.57(2d, kartu 2H),6.33 ir 6.39(2t, kartu 1H),7.18-7.47(m,8H),7.68 ir 7.81(2d, kartu 2H),8.82(d,1H).

[0082] Naudojant tokią pat dehidrinimo metodiką, buvo gauti du tokie junginiai: 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil] -lH-imidazolas

[0083] 1.44 ir 1.47(2s, kartu 9H),3.53 ir 3.56(2d, kartu 2H),6.29 ir 6.38(t, kartu 1H),7.03(t,1,25H=2H kito izomero),7.00-7.34 (m, kartu 5,75H=5H abiejų izomerų ir 2H kito izomero) , 7.68 ir 7.81 (2d, kartu 2H),8.81(d,1H).

[0084] l-benzil-[ 3- (4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil] -lH-imidazolas

[0085] 1.46 ir 1.50(2s, kartu 9H),3.23 ir 3.26(2d, kartu 2H),4.96 ir 5.29(2s, kartu 2H),5.96 ir 6.01(2 br s, kartu 1H),6.03 ir 6.11 (2t, kartu 1H),6.88-7.27(12H),7.42-7.51(2s, kartu 1H),7.60 ir 7.68(2d, kartu 2H).

[0086] c) 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-fenilpro-pil] -lH-imidazolas

[0087] 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-fenil-2-propenil] -lH-imidazolo hidrochloridas yra hidrinamas etanolyje, panaudojant 10% Pd/C kaip katalizatorių, kad gautume produktą. Išeiga 95%.

[0088] ¹H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d_^), m.d.: 1.43(s, 9H),2.45-2.52(atsk. q, 2H) , 2.68(atsk. t,2H),4.05 (t,1H),7.16-7.37(m,6H),7.38(d,2H),7.68(d,2H),8.76(d,1H).

[0089] Tuo pačiu metodu buvo gauta

[0090] 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)propil] -lH-imidazolas.

[0091] ^XH BMR (kaip bazė, CDC13) , m.d.: 1.44(s, 9H), 2.30-2.38(atsk. q, 2H) , 2.50(atsk. t, 2H), 3.92(t,1H),6.0 6(pl. s,1H),6.69(s,lH),6.92(t,2H),7.12 (dd,2H),7.20(d,2H),7.41(s,1H),7.59(d,2H).

[0092] d) 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-fenilpropil] -lH-imidazolas

[0093] 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonil)-3-fenilpropil] -lH-imidazolas virinamas tionilchloride dvi valandas. Tirpiklis išgarinamas ir pridedama 2M natrio hidrochlorido. Produktas ekstrahuojamas etilo acetatu, išdžiovinamas ir tirpiklis išgarinamas. Produktas išvalomas momentine chromatografija (CH₂Cl₂:MeOH 9:1).

[0094] 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-f luorfenil) propil] -1H-imidazolas sintetinamas tuo pačiu keliu iš 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)propil] - lH-imidazolo.

[0095] 3 pavyzdys

[0096] a) l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-tret-butilaminocarbonilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas

[0097] Antraštės junginys sintetinamas pagal la) pavyzdžio metodiką panaudojant etil(l-benzil-5-imidazolil) propionatą (10 g, 39 mmol), n-butil liti, (150 mmol) ir 4-tret-butilaminokarbonilbrombenzolą(18.8 g, 77 mmol) kaip pradines medžiagas.

[0098] 1.45(s,18H),2.40-2.50(m,4H),4.95(s,2H),6.30(s,2H),6.7 9(s,1H),6.92-6.95(m,2H),7.28-7.30(m,3H),7.36(d,4H),7.46(s,1H),7.60(d,4H). l-benzil-5-[ 4,4-bis(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-4-hidroksi-butil] -lH-imidazolas gaunamas tuo pačiu keliu, panaudojant etil(l-benzil-5-imidazolil)butiratą kaip pradinę medžiagą. ^:H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.: 1 .45 (s,18H), 1.4 6-1.60(m,2H),2.22-2.28(m,2H),2.41(t,2H),5.0 0(s,2H),6.30(s,2H),6.70(s,1H), 6.99-7.02(m,2H),7.30-7.36(m,3H),7.38(d,4H),7.44(s,1H),7.60(d,4H).

[0099] MS : 580 (14,M+),91 (100) .

[0100] b) l-benzil-5-[ 4, 4-bis (cianofenil) -3-butenil] -1H-imidazolas

[0101] l-benzil-5-[ 4,4-bis(4-tret-butilaminokarbonil)-4-hidroksibutil]-lH-imidazolas šildomas tionilo chloride kaip ir lb) pavyzdyje, kad gautume antraštės jungini,. Ta pati reakcija gali būti atlikta verdančiame acetonitrile, panaudojant 1.2 mol PC1₅ kaip reagentą.¹H BMR (kaip bazė, CDC1:<) , m.d.: 2.34(q,2H),2.58 (t,2H),4.98(s,2H),6.18(t,1H),6.82(s,1H), 6.96-7.00(m,2H),7.12(d,2H),7.18(d,2H),7.2 9-7.32(m,3H),7.55(d,2H), prie kurio (s,1H),7.66(d,2H). c) 4-[ 4, 4-bis (4-cianofenil) butil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 4,4-bis(4-cianofenil)-3-butenil]-1H-imidazolo hidrochloridas yra hidrinamas etanolyje, panaudojant 10% Pd/C kaip katalizatorių, kad gautume produktą.

[0102] ^XH BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d_^), m.d.: 1.60(kvintetas,2H),2.18(q,2H),2.77(t,2H),4.19(t,1H),7.2 7(s,lH),7.47(d,4H),7.67(d,4H),8.74(s,1H).

[0103] MS: 326(22, M+), 190 (18), 96 (100), 81 (48) .

[0104] 4 pavyzdys

[0105] a) 4-[ 3,3-bis (4-tret-butilaminokarbonil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas

[0106] Antraštės junginys yra paruošiamas iš atitinkamo benzilu blokuoto junginio (žiūr. 3a pavyzdi,) vandenilio pernešimo reakcija, aprašyta 2a) pavyzdyje.

[0107] ¹H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.:

[0108] 1.44(s,18H),2.45-2.60(m,4H),6.13(s,2H),6.58(s,1H), 7.36(s,1H),7.46(d,4H),7.58(d,4H). b) 4-[ 3, 3-bis (4-cianofenil)-2-propenil] -lH-imidazolas 4 —[ 3,3-bis(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas yra šildomas tionilo chloride, kaip lb) pavyzdyje, kad gautume produktą.

[0109] ^IH BMR (kaip HCl-druska,MeOH-d4) , m.d. : 3.58(d,2H),6.57(t,1H),7.39-7.44(m,5H),7.68(d,2H),7.84(d,2H)8.84(d,1H).

[0110] 4-[ 3, 3-bis (4-cianofenil)-2-propenil] -lH-imidazolo

[0111] hidrochloridas yra hidrinamas etanolyje, panaudojant 10% Pd/C kaip katalizatorių, kad gautume produktą.

[0112] ¹H BMR (kaip HCl-druska,MeOH-d4) , m.d. : 2.49-2.56(m,2H),2.69(atsk. t,2H),4.24(t,1H),7.31(s,1H), 7.53(d, 4H),7.69(d,4H),8.78(d,1H) .

[0113] 5 pavyzdys

[0114] 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-trifluormetilfenil)propil] -1H-imidazolas

[0115] a) 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-trifluormetilfenil)-2-propenil] -lH-imidazolas

[0116] 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbofenil)-3-(4-trifuormetil-fenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas ir PC1₅ šildomi su grįžtamu šaldytuvu (1,2 ekviv) sausame acetonitrile, kad gautume produktą. Išeiga 97%.

[0117] 3.424(d,2H),6.461 ir 6.510(2d, kartu 1H),6.767 ( s, lH), 7.30-7.39(m,2H), 7.52-7.72(m,7H) . b) 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-trifluormetilfenil)propil] - lH-imidazolas 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-trifluormetilfenil)-2-propenil] -IH-imidazolas hidrinamas etanolyje, panaudojant 10% Pd/C kaip katalizatorių,, kad gautume produktą. ?H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m. d.: 2.30-2.48 (m,2H), 2.53-2.58(m,2H),4.080(t, 1H) , 6.732 (s, 1H),7.31-7.35(m,4H), 7.54-7.59(m, 5H) .

[0118] 6 pavyzdys

[0119] a) l-benzil-4-[ 3,3-bis(4-oksazolofenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas

[0120] 4,8 g (0,0187 mol) 4-bromfeniloksazolino nedideliam tūryje sauso tetrahidrofurano sulašinama i, 0,9 g (0 ) magnio drožlių, maišant azoto atmosferoje k mperatūroj e. Po to, kai viskas sudėta, r mys dar maišomas kambario temperatūroje

[0121] dvi valandas. 2 g (0,0078 mol) etilo 3-(1-benzil-lH-imidazol-4-il)propionato 10-tyje ml tetrahidrofurano pridedama, lašinant ir maišant į švelniai šildomą reakcijos mišinį. Po to, kai viskas sudėta, reakcijos mišinys yra virinamas keturias valandas. Į reakcijos mišinį pridedama 10 ml vandens, kad reakcija būtų sustabdyta. Mišinys rūgštinamas su vandenilio chloridu ir produktas yra nusodinamas kaip jo hidrochlorido druska. Nuosėdos filtruojamos, perplaunamos vandeniu ir etilo acetatu. Produkto, kaip bazės, lydymosi temperatūra yra 253-255^vC.

[0122] 1.4(s,12H),2.4(s,4H), 4.1(s, 4H) , 4.9(s,2H),6.8 (s,1H), 6.9(dd,2H),7.3(m,3H),7.3(d,4H),7.4(s,1H),7.8 (d,4H) . b) l-benzil-4-[ 3,3-bis(4-cianofenil)-2-propenil] -1H-imidazolas 1 ekv. l-benzil-4-[ 3,3-bis(4-oksazolofenil)propil] -1H-imidazolo virinama 20-tyje ekv. tionilo chlorido aštuonias valandas. Tionilo chloridas išgarinamas ir likutis nusodinamas toluolu. Toluolas išgarinamas ir į likutį pridedama vandens. Vandens tirpalas pirma plaunamas dietilo eteriu, tada produktas, kaip HCl druska, yra ekstrahuojamas metileno chloridu. ¹H BMR (kaip HCl-druska,MeOH-d4) , m.d. : 3.4(d,2H),5.3(s,2H),6.4(t,1H),7.1(m,2H),7.2(d,2H),7.3(d ,2H),7.3(m,3H),7.4(s,1H),7.6(d,2H),7.7(d,2H),8.9 (s,1H).

[0123] 1 ekv. l-benzil-4-[ 3, 3-bis (4-cianofenil) -2-propenil] -

[0124] lH-imidazolo hidrochlorido ištirpinama etanolyje (40

[0125] ml) , pridedamas katalitinis kiekis 10% Pd/C. Reakcijos mišinys maišomas 40^UC vandenilio atmosferoje, kol su-prantame, kad vandenilis baigėsi. Mišinys filtruojamas ir filtratas išgarinamas iki sausumo. Likutis, kuris yra produktas, yra valomas chromatografijos kolonoje naudojant metileno chloridą-metanolį (9:1) kaip eliuatą.

[0126] ^"H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.: 2 . 4 (m, 2H) , 2 .5 (m, 2H) , 6 . 7 (s, 1H) , 7 . 3 (d, 4H) , 7 . 6 (d, 4H) , 7 . 6 (s r 1H) .

[0127] 4-[ 1-(4-cianofenil) -4-fenilbutil] -lH-imidazolas a,) l-benzil-5- (l-hidroksi-4-fenilbutil) -lH-imidazolas

[0128] _Ąpt 6.03 g magnio drožlių užpilama 60 ml sauso tetrahidrofurano. l-brom-3-fenilpropano (50.0 g) tirpalas 100-e ml sauso tetrahidrofurano sulašinamas i mišinį tokiu greičiu, kad būtų palaikoma lygi, rami reąkcija. Kai viskas sudedama, reakcijos mišinys virinamas dar vieną valandą ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Į reakcijos mišinį tada sulašinamas 1-benzil-5-imidazolkarbaldehido (23,4 g) 130-tyje ml tetrahidrofurano tirpalas. Po to, kai viskas sudėta, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dvi valandas, atšaldomas ir išpilamas į šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir kone. druskos rūgšties pridedama į tirpalą. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu ir išgarinamas iki sausumo.

[0129] ?H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.:

[0130] 1. 5- 1. 9( m, 1H), 2 . 56 ( t, 2H), 4. 48( t, 1H), 5. 15 ir 5. 25( AB q,2H), 6. 89( s, 1H), 7. 05- 7. 35 ( m, 10H) , 7. 40( s, 1H) . Sekantis junginys l- benzil- 5-[ l- hidroksi- 4-( 4- oksazolofenil) butil] - 1H-imidazolas gautas iš l- brom- 3-( 4- oksazolofenil) propano ir l- benzil- 5- imidazolokarbaldehido tuo pačiu būdu. ?H BMR ( kaip bazė, CDCl3), m. d. : 1. 37( s, 6H), 1. 52- 1. 9( m, 4H) , 2, 58( t, 2H) , 4. 1( s, 2H), 4. 47 ( t, 1H) , 5. 22( q, 2H), 6. 94( s, 1H), 7. 03- 7. 1( m, 2H), 7. 15 ( d, 2H) , 7. 25- 7. 4( m, 3H), 7. 47( s, 1H), 7. 84( d, 2H) .

[0131] 27, 5 g l- benzil- 5-( l- hidroksi- 4- fenilbutil)- lH- imidazolo ir 34, 4 g magnio dioksido mišinys 550- tyje ml tetrachloretileno virinama maišant keturias valandas. Reakcijos mišinys filtruojamas ir filtratas išgarinamas iki sausumo. Produktas kristalizuojamas iš etilo acetato kaip hidrochlorido druska.

[0132] ¹H BMR ( kaip HCl- druska, MeOH- d4) , m. d. ;

[0133] 1. 75- 2. 2( m, 2H), 2. 61( t, 2H), 2. 91( t, 2H), 5. 7 6( s, 2H), 7. 0-7. 3( m, 5H), 7. 36( s, 5H), 8. 46( s, 1H), 9. 17( s, lH) . Sekantis junginys buvo gautas iš l- benzil- 5-[ l- hidroksi- 4-( 4- oksazolofenil) butil] - 1H-imidazolo tuo pačiu būdu: l- benzil- 5-[ 4-( 4- oksazolofenil)- 1- aksazobutil] - 1H-imidazolas ¹H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d. : 1.38(s,6H),1.99(q,2H),2.64(t,2H),2.76(t,2H),4.0 9(s,2H), 5.53(s,2H),7.14-7.18(m,3H), 7.22-7.35(m,4H) ,7.63(s,lH) , 7.74(s,lH),7.84(d,2H).

[0134] c) l-benzil-5-[ l-hidroksi-4-fenil-l-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-butil] -lH-imidazolas

[0135] 3,0 g p-tret-butilaminokarbonilfenil bromido ištirpi-nama 75-iuose ml sauso tetrahidrofurano ir atšaldoma iki -70°C. Į tirpalą įlašinama n-butil ličio (1,8 g) heksane ir mišinys maišomas 30 minučių, l-benzil-5-(1-okso-4-fenilbutil)-lH-imidazolas (4,3 g) 75-iuose ml tetrahidrofurano pridedama į mišinį, esant -70°C ir tada mišiniui leidžiama atšilti iki kambario temperatūros. Maišymas tęsiamas per naktį. Prisotintas amonio chloridas pridedamas i, mišinį ir tirpalas ekstrahuojamas su etilo acetatu. Etilo acetato frakcijos sumaišomos ir išgarinamos iki sausumo.

[0136] 1.25-1.35 (m, 1H),1.47 (s, 9H),1.7-1.8 (m,lH),2.21 (t,2H),2.55 (t,2H),4.67 ir 4.79 (ABq,2H),6.79-6.82 (m,2H),7.0-7.3 (m,12H),7.57 (d,2H). Junginys l-benzil-5-[ 1-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-1-hidroksi-4-(4-oksazolofenil)butil]-lH-imidazolas gautas iš l-benzil-5-[ (4-oksazolofenil)-1-oksobutil] -lH-imidazolo ir p-tret-butilaminokarbonilfenil bromido tuo pačiu būdu.¹H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.: 1.36 (s,6H),1.47(s,9H),1.65-1.9(m,2H),2.14-2.22(m,2H), 2.57 (t,2H),4.07(s,2H),4.7(ABq,2H),6.7 6-6.8(m,2H),7.0-7.35(m,9H),7.6(d,2H),7.8(d, 2H) . d) l-benzil-5-[ 1-(4-cianofenil)-4-fenil-lbutenil] -1H-imidazolas 1,95 g l-benzil-5-[ l-hidroksi-4-fenil-l-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)butil] -lH-imidazolo virinama dvi valandas 40-tyje ml tionilo clorido. Tionilo cloridas išgarinamas ir likutis ištirpinamas etilo acetate ir plaunamas su 5% natrio hidro karbonato tirpalu, o po to su vandeniu. Etilo acetatas išgarinamas ir likutis yra išgryninamas momentine chromatografija.¹H BMR (kaip HCl-druska,MeOH-d4) , m.d.: 2.55(q, 2H) , 2.76(t,2H) ,5.01(s, 2H),6.26(t,1H),6.88-7.34 (m, 12H),7.54(s,1H),7.59(d,2H),8.98 (s,1H) . e) 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-fenilbutil] -IH-imidazolas l-benzil-5-[ 1 (4-cianofenil)-4-fenil-l-butenil] -IH-imidazolo hidrochloridas (1,77 g) ištirpinamas etanolyje ir pridedamas katalitinis kiekis 10% Pd/C. Reakcijos mišinys smarkiai maišomas, plakamas kambario tempera-tūroje vandenilio atmosferoje, kol atliekama dvigubos jungties redukcija ir debenzilinimas. Reakcijos mišinys filtruojamas ir išgarinamas iki sausumo. Produktas išgryninamas momentine chromatografija. ¹H BMR (kaip HCl-druska,MeOH-d*) , m.d. : 1. 5-1.65(m, 2H) , 1.95-2.15(m, 2H) , 2.65(deformuotas t,2H), 4.21(t,1H),7.14-7.26(m,5H),7.42(d,2H),7.43(s,1H), 7.71(d,2H),8.79(s,1H). 8 pavyzdys 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)butil] -1H-imidazolas a) l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksibutil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksibutil] -lH-imidazolas gaunamas iš l-brom-3-(4-fluorfenil)propano ir 1-benzil-5-imidazolo karbaldehido tuo pačiu būdu, kuris aprašytas 7a) pavyzdyje.

[0137] 1.5-1.75 (m,2H) , 1.76-1.84 (m,2H),2.53 (t,2H),4.49 (t,1H),5.20 ir 5.26 (AB q,2H),6.91-7.1 (m,7H),7.30-7.35 (m,3H),7.48 (s,1H). b) l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-oksobutil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil-l-oksobutil] -lH-imidazolas gaunamas iš l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-butil] -lH-imidazolo tuo pačiu būdu, kuris aprašytas 7a) pavyzdyje. ?H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.: 1.9-2.0 (m, 2H),2.58 (t,2H),2.76(t,2H) ,5.52 (s,2H),6.9-7.32(m,9H),7.63(s,1H),7.75(s,1H). c) l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tret-butilaminokarbonil-fenil)butil] -lH-imidazolas4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tret-bu-' ilfenil)butil] -lH-imidazolas gaunamas iš l-benzil-5-[ 4-(4 — fluorfenil)-1-oksobutil] -lH-imidazolo tuo pačiu būdu, kuris aprašytas 7c) pavyzdyje.

[0138] ^XH BMR (kaip bazė, CCDIS+MeOH-d,,) , m.d.: 1.15-1.35(m,1H),1.47(s,9H),1.6-1.8(m,1H),2.15-2.25(m, 2H),2.52(t,2H),4 .74 ir 4.80(AB q,2H),6.80-7 . 31 (m, 13H),7.57(d,2H) .

[0139] d) 4-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)butil]-lH-imidazolas

[0140] 12,95 g l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)butil] -lH-imidazolo ištir-pinama etanolyje (400 ml) ir vandenyje (130 ml). 8,17 g amonio formiato ir 1,3 g 10% Pd/C pridedama i, tirpalą ir mišinys virinamas tris valandas. Po to reakcijos mišinys filtruojamas per stiklo filtrą ir filtratas išgarinamas iki sausumo. Likutis ištirpinamas etilo acetate, plaunamas 2M vandeniu natrio chlorido tirpalu ir vandeniu, išdžiovinamas ir išgarinamas iki sausumo.

[0141] ^XH BMR (kaip bazė, CDCl-,) , m.d.: 1.3-1.5(m,1H),1.47(s,9H),1.6-1.8(m,1H),2.0-2.3(m,2H), 2.45-2.6(m,2H),6.7 8 (s,1H),6.91(t,2H), 6.94-7.07(m,2H), 7.43(d,2H),7.50(s,2H),7.61(d,2H).

[0142] e) 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil] -1H-imidazolas

[0143] 15,0 g 4-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tret-butilami-nokarbonilfenil)butil] -lH-imidazolo ištirpi-nama sausame acetonitrile (450 ml). Pridedama 15,4 g fosforo pentachlorido ir mišinys yra virinamas penkias valandas. Po to mišinys išpilamas i vandeni ir acetonitrilas išgarinamas. Vandens tirpalas yra

[0144] šarminamas ir ekstrahuojamas su etilo acetatu. Etilo acetato fazė plaunama vandeniu, išdžiovinama ir išgarinama iki sausumo.

[0145] 2.28(q,2H) , 2.69(t,2H), 6.04 ir 6.45 (2t,1H),6.36 ir 6.85 (2s,1H), 6.89-7.64 (m,9H) .

[0146] Sekantis junginys buvo gautas tuo pačiu būdu iš 4-[ 3-(4-tret-butilarninokarbonilfenil)-3-hidroksi-3- (4-metoksifenil)-propil] -1H)imidazolo: 4-[ 3-(4-cianofenil) -3-(4-metoksifenil) prop-2-en-l-il] - lH-imidazolas.

[0147] 3.38 ir 3.48(2d, kartu 2H),3.79 ir 3.84(2s, kartu 3H),6.25 ir 6.35(2H, kartu 1H),6.78(s,1H),6.81 ir 6.92(2d, kartu 2H),7.09 ir 7.11 (2d, kartu 2H),7.32 ir 7.35 (2d, kartu 2H),7.52 ir 7.65 (2d, kartu 2H),7.66(s,1H). f) 4-[ 1-(4-cianofenil) -4-(4-fluorfenil)butil] -lH-imidazolas 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)butil] -lH-imidazolas yra gaunamas iš 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil] -lH-imidazolo būdu, aprašytu 7e) pavyzdyje. Išeiga 80%. ?H BMR (kaip bazė, CDC13) , m.d. : 1.4-1.65 (m,2H), 1.87-1.96(m,1H),2.1-2.2(m, 1H) ,2.58(t, 2H),3.95(t,1H),6.72(s,1H),6.92(t,2H) , 7.02-7.07(m,2H) , 7.32(d,2H),7.4 9(s,1H),7.53(d, 2H) .

[0148] Sekantis junginys buvo gautas pagal tą pati, būdą iš 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-metoksifenil)prop-2-en-l-il] -1H-imidazolo: ^*4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-metoksifenil)propil] -1H-imidazolas.

[0149] ^XH BMR (kaip HCl-druska,MeOH-d4) , m.d. : 2.43-2.4 9(m,2H),2.65-2.70(m,2H),3.75(s,3H),4.04(t,1H), 6.87(d,2H),7.21(d,2H),7.29(s, 1H) , 7.48(d,2H),7.65(d,2H), 8.77(s,1H). 9 pavyzdys 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil) butil] -1H-imidazolas a) 4-[ 4-(4-fluorfenil)-1-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)butil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 4- (4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)butil] -IH-imidazolas (10 g) iš-tirpinama acto rūgštyje (100 ml). Amonio formiato (6,3 g) ir 10% Pd/C (1 g) pridedama į tirpalą ir mišinys virinamas tris valandas. Kai reakcija baigiasi, mišinys filtruojamas per stiklini, filtrą ir filtratas išgarinamas iki sausumo. Likutis ištirpinamas etilo acetate, plaunamas su 2M vandeniniu natrio hidroksido tirpalu ir vandeniu, išdžiovinamas ir išgarinamas iki sausumo. Išeiga 92%.¹H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.: 1.46(s,9H),1.4-1.63(m, 2H),1.8-2 . 0(m, 1H) , 2.1-2 .25 (m, 1H) , 2 . 5-2 . 65 (m, 2H) , 3 . 95 (t, 1H) , 6 . 72 (s, 1H) , 6. 9-

[0150] 6.95(m,2H)_f7.02-7.07(m, 2H) , 7.26(d,2H) , 7.55(s,1H),7.61 (d, 2H) .

[0151] b) 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)butil] -lH-imidazolas

[0152] 4-[ 4-(4-fluorfenil)-1-(4-tret-butilaminokarbonilfenil) butil] -lH-imidazolas (7 g) ištirpinamas sausame acetonitrile (200 ml) . Pridedama 3,6 g fosforo pentachlorido, mišinys išpilamas a, vandeni, ir acetonitrilas išgarinamas. Vandens tirpalas šarminamas ir ekstrahuojamas su etilo acetatu. Etilo acetato fazė plaunama vandeniu, išdžiovinama ir išgarinama iki sausumo. Išeiga 85%.

[0153] 10 pavyzdys

[0154] 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil] -1H-imidazolas, izomerai a ir b

[0155] a) l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksibutil] -1H-imidazolas

[0156] Ant 5,4 g magnio drožlių užpilama 50 ml sauso tetrahidrofurano. l-brom-3-(4-fluorfenil)propano (48,7

[0157] g) 200-tuose ml sauso tetrahidrofurano tirpalas sulašinamas i, mišini, tokiu greičiu, kad būtų palaikoma

[0158] rami, lygi reakcija. Kai viskas sudėta, reakcijos mišinys virinamas dar vieną valandą ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Į reakcijos mišini, tada sulašinamas l-benzil-5-imidazolokarbaldehidas (20,9 g) 200-tuose ml tetrahidrofurano. Po to, kai lašinimas baigtas, reakcijos mišinys virinamas dvi valandas, atšaldomas ir išpilamas i, šaltą prisotintą amonio chlorido tirpalą. Tetrahidrofurano fazė yra atskiriama, o vandens fazė tris kartus ekstrahuojama su etilo acetatu. Organinės fazės sumaišomos, išdžiovinamos ir

[0159] išgarinamos iki sausumo. Likutis ištrinamas su dietilo eteriu ir filtruojamas. Išeiga 86%.

[0160] ^XH BMR (kaip bazė, CDC13)., m.d.: ^*1.5-1.75(m,2H),1.76-1.84(m,2H),2.53(t,2H),4.49(t,lH), 5.20 ir 5.26(AB q,2H),6.91-7.1(m,7H), 7.30-7.35 (m, 3H) , 7.48 (s,1H) . b) l-benzil-5~[ 4-(4-fluorfenil)-1-oksobutil] -lH-imidazolas 36,1 g l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksibutil] - lH-imidazolo ir 53 g mangano dioksido 550-tyje ml tetrachloretilo mišinys virinamas maišant keturias valandas. Reakcijos mišinys filtruojamas per stiklini filtrą ir filtratas išgarinamas iki sausumo. Produktas kristalizuojamas iš acetono kaip hidrochlorido druska.¹H BMR ( kaip bazė, CDCl3), m. d. : 1.9-2.0(m,2H),2.58(t,2H),2.76(t,2H),5.52(s,2H),6.9-7.32(m, 9H) , 7.63(s,1H),7.75(s,1H) .

[0161] c) l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)butil] -lH-imidazolas

[0162] 9,9 g p-tret-butilaminokarbonilfenil bromido ištirpi-nama 200-tuose ml sauso tetrahidrofurano ir atšaldoma iki -70°C. Į tirpalą sulašinama n-butil ličio (5,3 g) heksane ir mišinys maišomas vieną valandą, l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-oksobutil] -lH-imidazolas (10,4 g) 200-tuose ml tetrahidrofurano pridedamas į mišinį -70°C temperatūroje, mišiniui leidžiama atšilti iki kambario temperatūros ir maišoma per naktį. Į mišinį pridedamas prisotintas amonio chloridas ir tirpalas ekstrahuojamas

[0163] su etilo acetatu. Etilo acetato frakcijos sujungiamos ir išgarinamos iki sausumo.

[0164] ¹H BMR (kaip bazė, CDCl3+MeOH-d^) , m.d.:

[0165] 1.15-1.35(m,1H),1.47(s,9H),1.6-1.8(m,1H),2.15-2.25(m,2H) ,2.52(t,2H) , 4.74 ir 4.80(AB q,2H),6.80-7.31(m,13H),7.57(d,2H) . d) 4-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-butil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-butil] -lH-imidazolo hidrochloridas (12,95 g) ištirpinamas vandeniniame etanolio tirpale (400 ml) ir pridedama 1,3 g 10% Pd/C. Amonio formiatas (8,17 g) pridedamas 4 verdanti, tirpalą mažom porcijom. Mišinys virinamas tris valandas. Tada reakcijos mišinys filtruojamas per stiklini, fil_trą, o filtratas išgarinamas iki sausumo. Likutis ištirpinamas metileno chloride, išplaunamas su 2M natrio hidroksidu ir vandeniu, išdžiovinamas ir išgarinamas iki sausumo. Išeiga 79%.

[0166] ^XH BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.: 1.3-1 .5 (m,lH),1 .47 (s,9H),1.6-1.8(m,1H),2.0-2.3(m, 2H) , 2.45-2.6(m,2H),6.78(s,1H),6.91(t,2H), 6.94-7.07(m,2H) , 7.43 (d,2H),7.50(s,1H),7 . 61 (d,2H) .

[0167] c) 4-[ 1-(4-cianofenil) -4-(4-fluorfenil)-1-butenil] -1H-imidazolas, izomerai a ir b

[0168] 4-[ 4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)butil] -lH-imidazolas (7,6 g) ištirpinamas tionilo chloride (75 g) ir virinamas dvi valandas. Tionilo chloridas išgarinamas ir likutis ištirpinamas

[0169] etilo acetate, plaunamas 2M natrio hidroksido tirpalu ir vandeniu, išdžiovinamas ir išgarinamas iki sausumo. Likutis kristalizuojamas iš etilo acetato kaip vandenilio chlorido druska (izomeras a) . Motininis skystis yra plaunamas 2M natrio hidroksido tirpalu ir vandeniu, išdžiovinamas ir koncentruojamas. Į tirpalą pridedama dietilo eterio ir nusodintas produktas nufiltruojamas (izomeras b) . Išeiga 53% izomero a ir 17% izomero b.

[0170] Izomeras a: 2.4(q,2H) ,2 . 77 (t,2H),6.47(t,1H),6.92-7.00(m,2H),7.03(s,1H),7.08-7.13(m,3H),7.21-7.24(m, 2H) , 7.76-7.78 (m,2H),8.87(d,1H) .

[0171] Izomeras b: 2.61(q,2H),2.85(t,2H),6.61(t,1H),6.96-7 .01 (m, 2H) , 7.16-7.21(m,3H),7 . 34 (d, 1H) ,7 . 4 (d,2H),7,71 (d, 2H) , 8.93(d,1H) .

[0172] 11 pavyzdys

[0173] 4-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil] -1H-imidazolas

[0174] a) l-benzil-5-[ 1-4-tret-butiamonikarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 1-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil] -lH-imidazolas gaunamas iš l-benzil-5-[ 3-(4-fluorfenil)-1-oksopropil] -IH-imidazolo (sintezuoto aldoline kondensacija iš l-benzil-5-acetil-lH-imidazolo ir 4-fluorbenzaldehido ir hidrinimu) metodu, aprašytu 7c) pavyzdyje.

[0175] 1.46 (s,9H),2.08-2.19(m,1H),2.55-2.60(m,2H),2.79-2.89 (m,1H),5.0 6(d,1H),5.35(d,1H),6.91-6.98(m, 4H) ,7.07-7.12 (m, 2H),7.22-7.28(m,3H),7.53(d,2H),7.74(d,2H),7.87 (d, 1H),8.69(d,1H). b) 4-[ 1-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfe-nil)-1-hidroksi-propil] -lH-imidazolas 4-[ 1-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-propil] -lH-imidazolas gaunamas iš 1-benzil-5-[ 1-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil] -IH-imidazolo būdu, aprašytu 7d) pavyzdyje. ?H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.: 1.46(s,9H), 2.26-2.42 (m,2H), 2.44-2.58(m, 1H) , 2.63-2.76(m, 1H),6.39(pl. s,1H),6.86 (s,1H),6.91(t, 2H) , 7.04-7 . 09 (m, 2H),7.51(s,1H),7.52(d,2H),7.65(d,2H).

[0176] c) 4-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil] -lH-imidazolas, izomerai a ir b

[0177] 4-[ 1-(4-cianofenil)-3- (4-fluorfenil)-1-propenil] -lH-imidazolas gaunamas iš 4-[ 1-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-1-hidroksipropil]-IH-imidazolo būdu, apra-šytu 8e) pavyzdyje. Išeiga 96,5%. Produkte yra izomerų a ir b santykiu 4:1. Izomeras a nusodinamas kaip hidrochlorido druska iš etilo acetato. Filtratas plaunamas 2M natrio hidroksidu. Izomeras b nusodinamas iš koncentruoto etilo acetato tirpalo kaip bazė.

[0178] ^XH BMR, izomeras a (kaip HCl-druska,MeOH-d4) , m.d. : 3.45(d,2H),6.26(t,1H),7.02(t,2H),7.12(d,1H) ,7.18(dd,2H) ,7.55(d,2H),7.88 (d,2H),8.91(d,1H) . ¹H BMR, izomeras b (kaip HCl-druska,MeOH-d4) , m.d. : 3.64(d,2H),6.75(t,1H),7.05(t,2H),7.23(dd,2H),7.48(d,2H) , 7 .73 (d, 2H) ,7 .73 (d, 1H) ,.9.03 (d, 1H) .

[0179] 4-[ 3-(4-cianofenil) -1-(4—fluorfenil) -1-propenil] -1H-imidazolas

[0180] a) l-benzil-5-(4-tret-butilaminokarbonilfenil) -1-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil] -IH-imidazolas

[0181] l-benzil-5-t 3-(4-tret-butilaminokarbonilaminofenil)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil] -IH-imidazolas sintetinamas iš l-benzil-5-[ 3- (4-butilaminokarbonilfenil)-1-oksopropil] -IH-imidazolo (sintezuoto aldoline kondensacija iš l-benzil-5-acetil-lH-imidazolo ir 4-etoksikarbonilbenzaldehido, po to sekusiu hidrinimu, paverčiant d, atitinkamos rūgšties chloridą ir leidžiant produktui reaguoti su tret-butilaminu) ir 4-bromfluorbenzolu būdu, aprašytu 7c) pavyzdyje. ?H BMR (kaip bazė, CDCl3+MeOH-d4) , m.d.: 1. 46 (s,9H),2.25(dt,1H) , 2.45(d kvintetas, 2H),2,84(dt,

[0182] 1H),4.77 ir 4.98(2d,AB sistema, 2H),6.84-6.87 (m,2H) , 6.97 (t, 2H) , 7.11(d, 2H),7.15(s,1H), 7.22-7 .26 (m, 4H),7.32(dd,2H),7.58(d,2H).

[0183] b) 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-1-(4-fluorfe-nil) -1-hidroksi-propil] -IH-imidazolas

[0184] 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-propil] -IH-imidazolas sintetinamas iš 1-benzil-5-[ 3-(tret-butilaminokarbonilfenil)-1-(4-fluor-

[0185] fenil)-1-hidroksipropil] -lH-imidazolo būdu, aprašytu 8d) pavyzdyje.

[0186] ?H BMR (kaip bazė, CDCl3+MeOH-d4) , m.d.: 1.45(s,9H),2.30-2.62(m,3H),2.70-2.84(m,1H),6.2 8(pl. s,1H),6.91(pl. S,1H),7.03 (t,2H),7.18(d,2H),7.46(dd, 2H) , 7.59(d,2h),7.75(pl. s,lH).

[0187] c) 4-[ 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorfenil)-1-propenil] -1H-imidazolas, izomerai a ir b

[0188] 4-[ 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorfenil)-1-propenil] -1H-imidazolas gaunamas iš 4-[ 3-(4-tret-butilaminokarbonilfenil)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-propil] -1H-imidazolo būdu, aprašytu 8e) pavyzdyje.

[0189] 3.56 ir 3.72(2d, kartu 2H),6.54 ir 6.55 (2t, kartu 1H),7.12 ir 7.25(2t, kartu 2H),7.30-7.44(m,4H),7.67 ir 7.69(2d, kartu 2H),7.11 ir 7.70(2s, kartu 1H),8.91 ir 9.00 (2s, kartu 1H) .

[0190] 13 pavyzdys

[0191] a) l-benzil-5-[ l-hidroksi-4-(4-oksazolofenil)butil] -1H-imidazolas

[0192] Ant 0,73 g magnio drožlių užpilama 30 ml sauso tetrahidrofurano. l-brom-3-(4-oksazolofenil)propano (9,1 g) tirpalo 70-tyje ml sauso tetrahidrofurano sulašinama j, mišini, tokiu greičiu, kad būtų palaikoma lygi, rami reakcija. Kai lašinimas baigtas, reakcija virinama pusę valandos ir atšaldoma iki maždaug 40°C. Tada i, reakcijos mišinį sulašinama l-benzil-5-imidazolokarbaldehido (2,3 g) 50-tyje ml tetrahidrofurano tirpalo. Viską sulašinus, reakcijos mišinys virinamas dar dvi valandas, atšaldomas ir išpilamas į prisotintą vandenį amonio chlorido tirpalą. Fazės atskiriamos, THF-tirpalas išdžiovinamas ir išgarinamas iki sausumo. Likutis sutrinamas su petrolio eteriu, filtruojamas ir vėl sutrinamas petrolio eteryje ir acetone. Nusodintas produktas nufiltruojamas. Išeiga 76%.

[0193] ¹H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.:

[0194] 1.37(s,6H),1.52-1.9(m,4H),2.58(t,2H),4 .1 (s,2H),4 .47 (t,1H),5.22 (q,2H),6.94(s,1H) ,7.03-7.1(m,2H),7.15 (d,2H),7.25-7.4(m,3H),7.47(s, 1H),7.84(d,2H) . b) l-benzil-5-[ 4-(4-oksazolofenil) -1-oksobutil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ l-hidroksi-4-(4-oksazolofenil)-butil] -1H-imidazolo ir 11 g mangano dioksido 180-tyje ml tetrachloretileno virinama maišant keturias valandas. Reakcijos mišinys filtruojamas per stiklinį filtrą, o filtratas išgarinamas iki sausumo. Produktas kristalizuojamas iš etilo acetato kaip hidrochlorido druska. Išeiga 81%.

[0195] ^XH BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.: 1.38(s, 6H),1.99(kvintetas, 2H) ,2.64(t,2H),2.76 (t,2H) ,4.0 9(s,2H) ,5.53(s,2H) ,7.14-7.18(m,3H),7.22-7.35(m,4H),7.63(s,1H),7.74(s,lH),7.84(d,2H).

[0196] c) l-benzil-5-[ 1,4-bis(4-oksazolofenil)-1-hidroksibu-til] -lH-imidazolas

[0197] Ant 0,93 g magnio drožlių užpilama 30 ml tetrahidrofurano. l-bromo-3-(4-oksazolofenil)propano (9,88 g) 70-tyje sauso tetrahidrofurano tirpalas sulašinamas i, mišini, tokiu greičiu, kad būtų palaikoma lygi, rami reakcija. Viską sulašinus, reakcijos mišinys virinamas pusę valandos ir atšaldomas iki maždaug 40°C. Į reakcijos mišinį po to sulašinama l-benzil-5-[ 4 —(4 — oksazolofenil)-1-oksobutil] -lH-imidazolo (7,8 g) 50-tyje ml tetrahidrofurano tirpalas. Sulašinus reakcijos mišinys virinamas dar dvi valandas, atšaldomas ir išpilamas i, prisotintą vandenini, amonio chlorido tirpalą. Fazės atskiriamos, THF-tirpalas išdžiovinamas ir išgarinamas iki sausumo. Likutis ištrinamas etilo acetate ir filtruojamas.

[0198] ?H BMR (kaip bazė,CDCl₃), m.d.:

[0199] 1.28-1.4 (m,1H),1.35(s,6H),1.39(s,1H) , 1.75-1.9(m, 1H), 2.19(deformuotas t, 2H) ,2.57 (t,2H),4.07(s,2H),4.10 (s,2H),4.7(ABq,2H),6.8-6.83(m,2H),7.07(s, 1H) , 7.09(d, 2H),7.17-7.2(m,4H),7.31 (d,2H),7.78(d, 2H) , 7.82(d, 2H) . d) 4-[ 1,4-bis (4-oksazolofenil)-1-hidroksibutil)-1-hid-roksibutil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 1,4-bis(4-oksazolofenil)-1-hidroksibutil] - IH-imidazolas (5,7 g) ištirpinamas vandeniniame etanolio tirpale (100 g) ir pridedama 0,6 g 10% Pd/C. Amonio formiatas (3,1 g) mažom porcijom dedamas i, verdanti, tirpalą. Mišinys virinamas šešias valandas. Tada reakcijos mišinys filtruojamas per stiklo filtrą, filtratas išgarinamas iki sausumo. Likutis ištirpinamas etilo acetate, plaunamas 2M natrio hidroksidu ir vandeniu, išdžiovinamas ir veikiamas vandenilio chlorido dujomis. Etilo acetato tirpalas koncentruojamas ir_^dintas produktas nufiltruojamas. Išeiga 92%.

[0200] ^XH BMR (kaip HCl-druska,MeOH-d4) , m.d. : 1.35-1.5(m,1H),1.65(s, 6H) , 1.66(s,6H),1.7-1.9(m,1H), 2.35-2.5 (m, 2H) , 2.7-2.9(m,2H),7.47(d,2H),7.68 (d, 1H), 7.83(d,2H),8.01(d,2H),8.12(d,2H),8.85(s,1H).

[0201] e) 4-[ 1,4-bis(4-karboksifenil)-1-butenil] -lH-imidazolas

[0202] 4-[ 1, 4-bis (4-oksazolofenil)-1-hidroksibutil] -lH-imidazolas (5,7 g) yra virinamas su grįžtamu šaldytuvu su 6N vandeniniu vandenilio chlorido (80 ml) tirpalu keturias valandas. « Atšaldytas reakcijos mišinys filtruojamas ir nuosėdos plaunamos vandeniu. Išeiga 96%. Izomerų santykis 85:15 (a:b).

[0203] 2.36 ir 2.55(q,2H),2.80 ir 2.90(t,2H),6.59 ir 6.69 (t, 1H) , 7.06(s,1H) ,7.2 (d, 2H),7.28(d,2H),7.84(d,2H),7.96( d,2H),9.17(s,1H).

[0204] f) 4-[ 1,4-bis(4-cianofenil)-lH-imidazolas

[0205] 4-[ 1,4-bis (karboksifenil)-1-butenil] -lH-imidazolo hidrochloridas (0,5 g) ir karbonildiimidazolas (0,81 g) maišomas sausame dimetilformamide (2 ml) kambario temperatūroje dvi valandas. Amoniako dujos yra leidžiamos j, reakcijos mišinį ir maišymas tęsiamas pusę valandos. Produktas nusodinamas kaip aliejus, pridedant į reakcijos mišinį dietilo eterio (60 ml) . Tirpikliai perpilami i, kitą indą ir likutis sutrinamas su etilo eteriu (20 ml), perpilamas ir išgarinamas, kad būtų pašalinti eterio pėdsakai. Likutis ištirpdomas sausame acetonitrile (20 ml), pridedamas fosforo pentachloridas (0,43 g) ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą. Tada mišinys išdžiovinamas iki sausumo, pridedama vandens, tirpalas šarminamas ir ekstra-

[0206] huojamas su etilo acetatu. Etilo acetato fazė plaunama vandeniu, išdžiovinama ir išgarinama iki sausumo. Likutis išgryninamas momentine chromatografija. Išeiga 65%. Izomerų santykis 88:12 (a:b).

[0207] ^XH BMR (kaip bazė, CDCl-,) , m.d.: 2.34(q,2H),2.78(t,2H),5.97 ir 6.51 (t,lH),6.40 ir 6 . 87 (s, 1H) , 7 .18 (d, 4H) , 7 . 52 (d, 2H) , 7 . 64 (s, 1H) , 7 . 64 (d, 2H) .

Apibrėžtis

1. Junginys, kuris yra pakeistas imidazolas, formulės

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R_L ir R₂ yra atitinkamos fenilo grupės para padėtyje.

3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 3- (4-cianofenil) -3-fenilpropil] -1H-imidazolas arba jo netoksiška, farmaciškai priimtina druska.

4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 3,3-bis (4-cianofenil) propil] -1H-imidazolas arba jo netoksiška, farmaciškai priimtina druska.

5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-fluor-fenil)propil]-lH-imidazolas arba jo netoksiška, farmaciškai priimtina druska.

6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil-lH-imidazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciškai priimtina druska.

7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-cianofenil)-2-propenil] -lH-imidazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 4, 4-bis (4-cianofenil)butil] -lH-imidazolas arba netoksiška farmaciškai priimtina jo druska.

9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra l-benzil-5-[ 4,4-bis(4-cianofenil) butil] -lH-imidazolas arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

10. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 4, 4-bis (4-cianofenil) -2-propenil] -lH-imidazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-trifluormetilfenil)propil] -lH-imidazolas arba netoksiš-ka, farmaciškai priimtina jo druska.

12. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 3-(4-cianofenil)-3-(4-metoksifenil)propil] -lH-imidazolas arba jo netoksiška,farmaciškai priimtina jo druska.

13. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji sudaryta iš vieno kurio nors 1-12 punktų junginio ir farmaciškai priimtino nešiklio.

14. Junginio pagal bet kuri, iš 1-12 punktų panaudojimas medikamentų, naudojamų aromatazės inhibicijai, gamybai.

15. Junginys, kuris yra pakeistas imidazolas, formulės

16. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad kiekvienas iš R, ir R₂ yra atitinkamos fenilo grupės para pozicijoje.

17. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-fenilbutil] -lH-imidazolas arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)butil] -lH-imidazolas arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

19. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil] -lH-imidazolas arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

20. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil] -lH-imidazolas arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

21. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil] -lH-imidazolo izomeras a arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

22. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil] -lH-imidazolo izomeras b arbanetoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

23. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorfenil)-1-propenil]-lH-imidazolas, jo stereoizomeras arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

24. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 1,4-bis)4-cianofenil)-1-butenil] -lH-imidazolas, jo stereoizomeras arba jo netoksiška, farmaciškai priimtina druska.

25. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil] -lH-imidazolo izomeras a arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

26. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-lH-imidazolo izomeras b arba netoksiška, farmaciškai priimtina jo druska.

27. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji sudaryta iš vieno kurio nors iš 15-24 punktų junginio ir farmaciškai priimtino nešiklio.

28. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji sudaryta iš vieno kurio nors 25 arba 26 punkto junginio ir farmaciškai priimtino nešiklio.

29. Junginio pagal bet kuri, iš 15-24 punktų panaudojimas medikamentų, naudojamų aromatazės inhibicijai, gamybai.

30. Junginio pagal bet kuri, iš 25 arba 26 punkto panaudojimas medikamentų, naudojamų aromatazės inhibicijai, gamyboje.

31. Junginio pagal bet kuri, iš 15-24 punktų panaudojimas gydymui.

32. Junginio pagal bet kuri, iš 25 arba 26 punkto panaudojimas gydymui.25, 26, 28, 30 ir 32 punktų prioritetas nuo 1991 12 051-24, 27, 29 ir 31 punktų prioritetas nuo 1992 08 28

Brėžiniai