[LT] Išradimas skirtas bevandenei per odą patenkančiai kompozicijai, kuri būdama nuo 20 iki 100 liotropinių skystųjų kristalų būsenoje, yra sudaryta iš šių ingredientų tokiu santykiu, svorio %:@(5-15)- optiškai aktyvaus ar receminio N-metil-N-(fenil-2-propil)-2-propilamino, arba@N-metil-N-(1-(4-fluorfenil)-2-propil)-2-prpopilamino, arba jų druskų tinkamų terapiniam gydymui,@(40-70) - skysto polioksietileno,@(10-20) - kieto polioksietileno,@(2-30) - nejoninio paviršiaus aktyvaus reagento,@(2-20) - propileno glikolio, jeigu pageidaujama,@(0,5-2) - polimero, kurio spiralinę struktūrą (polimero pralaidumą) charakterizuojantis koeficentas a yra 0,6, ir, jei pageidaujama, papildoma iki 100 kitais, emulsiją sudarančiais, pagalbiniais reagentais.
[EN]
[0001] Šis išradimas yra apie bevandenę pro odą patenkančią
[0002] ' kompoziciją, kurią sudaro veiklioji sudėtinė dalis ir pagalbinės medžiagos, esančios 20-100% liotropinių skystųjų kristalų būsenoje.
[0003] Gerai žinoma, kad tam tikrų terapiškai veiklių •sudėtinių dalių vartojimas, patenkant j.o'ms pro- odą, turi privalumų. Priklausomai nuo pro odą patenkančios kompozicijos veikliosios spdėtinės dali-es atpalaidavimo konstantos galima pasiekti, kad ligos gydymui reikalingas veikliosios sudėtinės dalies kiekis ir veikliosios sudėtinės dalies atpalaidavimas užtikrintų pastovią koncentraciją kraujyje nuo 1 dienos iki 1 savaitės..
[0004] Iš literatūros žinoma, kad deprenilas (deprenyl), junginys, slopinantis monoaminoksid^zės B ir dopamino pakartotini, patekimą, gali būti sėkmingai skiriamas žmonėms Parkinsono ligos ankstyvos išsivystymo stadijos lėtinimui (Tetrud J.W., Langston J.V.: The effect of Deprenyl (Selegiline); The natūrai history of Parkinson1 s disease, Science 1989., 245 514-522. The Parkinson Disease Study Group: Effect of Deprenyl on the progression of disability in early Parkinson disease, N. Engi: J. Med. 1989. 321 1364-71), vėlesnėje Parkinsono ligos išsivy^timo stadijoje, skiriant kartu su « preparatais, kuriuose yra L-dopa, t-y- L~ dioksifenilalaninas, (Birkmayer:Deprenyl (Selegiline) in the treatment of Parkinson*s disease. Actą Neurologica Scand. 1983 Supp. ^5 103-106), tam tikrais šizofrenijos atve'jais (atspausdintos PCT išradime paraiškos Nr. 90/01298), ir naujausiais bandymų duomenimis - esant Alzheimer tipo demecijai (Pierre N. Tariot, MD., Robert M. Coken MD. PhO, . Trey Sunderlan'd MD.: 1-Deprenyl in Alzheimer's disease. Arch. Gent. Psychiatry Vol. 44. May 1987; P.N. Tariot, T.Sunderland: Cognitive effects of 1-Deprenyl in Alzheimer's disease: Psychopharmocology (1987) 91; 489-495; Gian Luigi Piccini, Giancarlo Finali, Massimo Piccirilli: Neuropsychological Effects of 1-Deprenyl in Alzheimer's type ^Demetia. Clinical Neuropharmacology Vol. 13, No. 2. pp. 147-163; E. Martiny, I. Pataky, K. Szilagyi, V. Ventorr Brief Information on an early phase II. Study vrith Deprenyl in ' demented patients Pharmacopsyhiatr. 20 (1987) 256-257. '•
[0005] Iš JAV patentų aprašymų Nr. Nr. 4.868.218 ir 4.861.800, taip pat PCT patento aprašymo WO Nr. 89/09051 yra žinoma, kad deprenilas vartojamas pro odą. Pagal patentų aprašymus bet kuri, patenkanti pro odą kieto ar skysto pavidalo bazinė sistema, • yra tinkama ir depreniio patekimui pro odą.
[0006] Panagrinėjus mišinius,- aprašytus aukščiau minėtoje literatūroje, kitus įprastai naudojamus a/v emulsinių tepalų pagrindus, v/a emulsinių tepalų pagrindus ir hidrogelius. matome, kad Veiklioji sudėtinė dalis arba iš viso nesugeriama, arba pilnai sugeriama per kelias valandas.
[0007] Mūsų išjradimo tikslas buvo paruošti odos preparatą, įgalinantį ligos gydymo metu tolygiai atpalaiduoti veikliąją sudėtinę dalį mažiausiai per 24, o geriau. - per 72 vai. Taip pat žinoma, kad kai kurie paviršiaus aktyvūs reagentai, naudojami pro odą patenkančiuose tepaluose, pvz., dekaetiloksioleino eteris (Brigj 96), vandenyje sudaro skystųjų kristalų sistemą. Šiuose : kremuose polietileno . oksido grandinė, priklausanti paviršiaus .aktyviam reagentui, kartu su vandeniu sukuria tolydinę hidrofilinę sritį, kuri atlieka aiškai apibrėžtą vaidmenį veikliosios medžiagos difuzijoje. Keičiant vandens ir paviršiaus aktyvaus reagento santykį, galima paveikti skystųjų kristalų sistemą, o tuo pačiu ir veikliosios sudėtinės dalies difuziją
[0008] ( Jaurnal of Controlled Release, 13 ( 1990) 73- 81).
[0009] Netikėtai aptikome, kad • parinkus atitipkamą kompoziciją, įmanoma suformuoti liotropinių skystųjų kristalų sistemą net bevandenėje terpėje. Keičiant sudėtinių dalių kiekius, gali pakisti t- iek skystųjų kristalų dalelių dydis", tiek ir santykis tarp visos sistemos ir dalies, esančios skystųjų kristalų būsenoje. Panašiai galima paruošti pro odą patenkančius mišinius, kurie, priklausomai nuo gydymo poreikių, užtikrintų pastovų veikliosios sudėtinės dalies atpalaidavimą per 24, 48 arba 72 valandas. . Remiantis aukščiau minėtais duomenimis, šiame išradime yra kalbama apie bevandenę pro odą patenkančią kompoziciją, kurią sudaro 20- 100% liotropinių skystųjų kristalų būsenoje esantys: 1- 30% ( svorio) optiškai aktyvus ar racemrnis N- metil- N-( 1- tenil)- 2- propil)- 2- propilamirias( toliau deprenilas), arba N- metil- N-( 4- fluorfenil)- 2- propil- 2-propinilaminas, arba jų druskos, tinkamos terapiniam gydymui,
[0010] 2- 30% ( s.) nejoninis paviršiaus aktyvus reagentas, 2- 20% ( s.) propileno glikolis, jei pageidaujama 0, 5- 2% ( s.) polimeras, kurio a vertė >0, 6,
[0011] ir, jei pageidaujama, papildantys iki 100% ( s.) kiti, emulsiją sudarantys, pagalbiniai reagentai.
[0012] Kaip skystas polioksietilenas kompozicijoje gali būti vartojamas polioksietilenas 200- 600,- geriau polioksietilenas 400, o kaip kietas polioksietilenas - polioksietilenas 1500- 6000, geriau - polioksietilee3 4000. Nejoniniu paviršiaus aktyviu reagentu gali būti polioksietileno-riebiųjų rūgščių eteriai, polioksietileno-riebiųjų rūgščių alkoholiai, polioksietileno-riebiųjų rūgščių esteriai, sorbito-riebiųjų rūgščiu .esteriai, polioksietileno-ricinos aliejai, o geriau - polioksietileno-riebiųjų rūgščių eteriai.
[0013] Kaip dar vieną pagalbinę medžiagą, pvz., kaip emulsiją sudaranti, ■ reagentą, galima panaudoti polisacharidą. Tokiu reagentu gali būti polimeras, kurio spiralinę struktūrą charakterizuojantis koeficientas a >0,6, pvz., polioksietilenas 35,000.
[0014] Polimero spirališkumą, t.y. polimero-pralaidumą, galima charakterizuoti Kuhn-Mark-Honwick lygties a eksponente, kuri nustato ryši, tarp "priekinio" klampumo (frontviscosity) ir molekulinės masės (žr. Rohrsetzer S., Kolloidika, Tonkonyvkiado • 1986, D.J. Shaw: Introduction to colloid and surface chemistry, Mūszaki Konyvkiado 1986, vengrų kalba).
[0015] Kompoziciją, apie kurią kalbama išradime, galima paruošti šiuo būdu: užkaitinti skystą polioksietileną, įdėti,, -išlydytą kietą polioksietilleną, tada įdėti, paviršiaus aktyvią medžiagą ir veikliąją sudėtinę dali,, ištirpintą kaitinant polietileno glikolyje, atvėsinti mišinį ir i, jį įdėti polimerąir, pagal pageidavimą, kitas pagalbines medžiagas.
[0016] Kompozicijos veikliąją sudėtinę dali, galima gauti pagal. EP patentus Nr. Nr. 0186680 ir 0099.302.
[0017] Gydant tam tikras minėtos pro - odą patenkančios kompozicijos kiekis yra užtepamas ant odos paviršiaus, po to gydomasis paviršius uždengiamas, pvz., pleistru. Nors .dėl mažų veikliosios sudėtinės dalies dozių (5-10 mg/dieną) negalėjome tiesiogiai nustatyti atsiradusio kraujyje kiekio, mes netiesiogiai įvertinome, pirma, veikliosios sudėtinės dalies, monoaminoksidazės (MAO), slopinanti, poveiki, smegenų ir kepenų audiniuose, panaudodami biochemini, metodą, ir, antra, aukštos -skiriamosios gebos skystinės. chromatografijos (ASGSC) pagalba nustatėme neabsorbuotos veikliosios sudėtinės dalies kieki, pleistre.. •
[0018] Šių tyrimų tikslas buvo nustatyti įvairios sudėties pro odą patenkančių preparatų absorbavimo parametrus. Kaip modeliai buvo naudojama žiurkės ir skalikai, nuo kurių reikiamose kūno vietose buvo pašalinti plaukai. Absorbavimo kinetika (ASGSC pagalba) -buvo stebima nustatant neabsorbuotos veikliosios sudėtinės dalies kieki,. Be to buvo matuojamas veikliosios sudėtinės dalies monoaminoksidazę (MAO) slopinantis poveikis žiurkių smegenų ir kepenų audiniuose.
[0019] Tyrimų metodai: MAO aktyvumas žiurkių s.megenų ir kepenų audiniuose buvo nustatomas Wurtman ir Axelrod radiometriniu metodu (Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417) . Nuėmus nuo testuojamųjų gyvūnų pleistrus, juose likęs veikliosios sudėtinės dalies kiekis buvo nustatomas ASGSC pagalba, skaitmeninės reikšmes gautos kalibravimui panaudojus įvairius tepalo kiekius.
[0020] Rezultatai ir duomenų įvertinimas: pagal fermento monoaminoksidazės-B slopinimą žiurkėse, galima spręsti, kad tas veikliosios sudėtinės dalies kiekis, kuris, remiantis ASG ,C duomenimis, sumažėja pleistre, yra absorbuojamas. I lent. parodyti matavimo rezultatai.
[0021] Absorbavimo greitis, išmatuotas •žiurkių odoje, rodo, kad žiurkių oda nėra tinkamas kinetinis modelis, res dauguma preparatų pro ją absorbuojasi per 1 vai. Geresnis modelis - skalikas. Tuomet, matuojant ASGSC metodu likusios veikliosios sudėtinės dalies kieki,, buvo greitai aptinkama - palyginti lėtai besiabsorbuojanti ^ veiklioji tepalo sudėtinė dalis.
[0022] I lentelė . MAO- B aktyvumo slopinimas (% nuo kontrolės), veikiant deprenilui ' ( 1 mg/ kg n. s.) " ir UG85 depręni-pleistrui ( 3 mg/ kg). Matavimai atlikti žiurkių smegenų ir kepenų bebranduoliuose' homogenatuose, esant 14dC- PEA substratui. ± v. s. tT ( h = 9*).
[0023] Tolesniuose bandymuose nusttėme MAO aktyvumą kiaulių smegenyse ir trombocitų MAO- B aktyvumą. Šie bandymai buvo atlikti su moteriškos lyties ( didžiosiomis baltosiomis) kiaulėmis, sveriančiomis 25- 30 kg. Bandymo laikotarpiu kiaulės buvo laikomos atskiruose narvuose ir šeriamos tuo pačiu pašaru, kaip ir anksčiau.
[0024] Pirmos grupės gyvuliams pro burną buvo duodama 10 mg (-)- deprenilo želatininės kapsulės pavidale. Kraujo pavyzdžiai MAO- B, aktyvumui nustatyti buvo imami po 0, 3, 6, 24, 48, 72 ir 96 vai. Paėmus, kraujo mėginį po 96 vai., kiaulės buvo paskerstos ir preparuotose smegenyse nustatytas MAO- B ir MAO- A aktyvumas.
[0025] Antros grupės gyvuliai buvo paveikti UG- 111 pro odą patenkančiu preparatu, turinčiu 10 mg (-)- deprenilo. Kraujo pavyzdžiai buvo imami po 0, 3, 6, 24 ir 48 vai. Ero odą patenkantys preparatai buvo nuimti po 24 vai. Likusiam preparatų kiekiui nustatyti buvo naudojamas pleistro gabalas ir jo nailoninė danga. Oda ■ buvo nuplaunama etanole pamirkyta vata, kuri taip pat buvo naudojama taikant ASGSC metodą. Po 48 vai. kiaulės buvo paskerstos ir jų smegenyse buvo nustatomas MAO-A ir MAO-B aktyvumas.
[0026] Trečios grupės kiaulės buvo paveiktos UG-167 tepalu, turinčiu 20 mg ^-)-deprenilo. Kraujo pavyzdžiai buvo paimti po 0, 3, 6, 24, 48 ir 72 vai. Po 48 vai. pleistrai buvo nuimti ir atliekama tokia pat procedūra, kaip ir antrai grupei.
[0027] Minėti kraujo pavyzdžiai • buvo paimti iš v. cava cranialis, naudojant 20 ml plastmasini, švirkštą, kuriame buvo 1,5 ml 7,6 % natrio citrato tirpalo. Kiekvieno kraujo pavyzdžio tūris - 18,5 ml.
[0028] MAO aktyvumas buvo matuojamas radiometriniu .būdu Wurtman; ir Axelrod metodu (Biochem. Pharmacol. 12, 1414-19; 1963), šiek tiek juos pakeitus (K.Magyar in: Manoamine Oxsidases and their Selective Inhibition. Ed.: K.Magyar, Pergamon Press, Akademiai Kiado, Budapest ' 11-12; 1980) . Trombocitų paruošimui buvo taikomas, aprašytas Willberg ir Oreland (Med. Biol., 54: 137-44; 1976). III lent. pateikti MAO-B aktyvumo slopinimo trombocituose duomenys, kai preparatai patenka pro burną ir pro odą.
[0029] Ui lentelė (-)- Deprenilo poveikis, slopinant MAO- B
[0030] aktyvumą trombocituose (%), palyginus su kontrole. Matavimai buvo atlikti su 14dC- PEA substratu; ± v. n. s.
[0031] ( n=3).
[0032]
[0033] IV lent. parodyti MAO aktyvumo, nustatyto smegenyse, duomenys..
[0034] IV lenfelė . (-)- Deprenilo poveikis slopinant MAO aktyvumą (%), palyginus su kontrole. Matavimai buvo atlikti naminių kiaulių smegenų bei bebranduoliuose homogenatuose su l4dC- PEA ir 14C- 5- HT substratais; ± v. n. s. ( n=3).
[0035] V lentelė . Deprenilo absorbcija pro odą naminėms kiaulėms, palyginus su kontrole.
[0036] Toliau išvardyta i, vairių preparatų sudėtis, dalelių dydis ir skystųjų kristalų būsenos procentas:
[0037]
[0038] Dalelių . dydžių vidurkio: 72, 7 mikronai;, skystųjų kristalų būsena: 20%.
[0039] UG- 118
[0040]
[0041] UG- 167
[0042] Cremophor EL: glicerinas- polietileno glikolis-ricinoleatas
[0043] Ksantano guma: polisacharidas
1.Bevandenė pro odą patenkanti kompozicija, besiskirianti tuo, kad būdama nuo 20 iki 100% liotropinių skystųjų kristalų būsenoje, yra sudaryta iš šių ingredientų tokiu santykiu, svorio %:(5—15) - optiškai aktyvaus ar receminio N-metil-N-. (fenil-2- propil)-2-propilamino, arbaN-metil-N- (1-(4-fluorfenil)-2-propil)-2-propilamino,arba jų terapiškai tinkamų druskų,
(5—15) - optiškai aktyvaus ar receminio N-metil-N-. (fenil-2- propil)-2-propilamino, arba. (fenil-2- propil)-2-propilamino, arbaN-metil-N- (1-(4-fluorfenil)-2-propil)-2-propilamino,arba jų terapiškai tinkamų druskų,(40-70) - skysto polioksietileno,
(10-20) - kieto polioksietileno,(2-30) - nejoninio paviršiaus aktyvaus reagento, (2-20) - propileno glikolio, jeigu pageidaujama, (0,5-2) - polimero, kurio spiralinę'striktūrą (polimero•pralaidumą) charakterizuojantis koeficientas a >0,6 ir, jei pageidaujama, papildoma iki 100 svorio' % kitais, emulsiją sudarančiais, pagalbiniais reagentais.
(2-30) - nejoninio paviršiaus aktyvaus reagento, (2-20) - propileno glikolio, jeigu pageidaujama, (0,5-2) - polimero, kurio spiralinę'striktūrą (polimero•pralaidumą) charakterizuojantis koeficientas a >0,6 ir, jei pageidaujama, papildoma iki 100 svorio' % kitais, emulsiją sudarančiais, pagalbiniais reagentais.•pralaidumą) charakterizuojantis koeficientas a >0,6 ir, jei pageidaujama, papildoma iki 100 svorio' % kitais, emulsiją sudarančiais, pagalbiniais reagentais.2. Būdas gauti per odą patenkančią kompoziciją, besiskiriantis tuo, kad sujungia mišinį, sudarytą iš 40-70 svorio % skysto polioksietileno, 10-20 svorio' % kieto polioksietileno, 2-3 svorio % nejoninio paviršiaus aktyvaus reagento ir 2-20 svorio % propilenb glikolio, su 5-15 svorio ' % optiškai aktyviu ar raceminiu N-metil-N- (feni 1-^2-propil) -2-propilaminu, arba N-metil-N-(1-(4-fluorfenil)-2-propil)-2-propilaminu arba jų terapiškai tinkamomis druskomis, gauna liotropinių skystųjų kristalų būsenos kompoziciją, .i, kurią, jei pageidaujama,, prideda 0,5-2 svorio % polimero, kurio minėtas koeficientas a >0,6-ir papildo iki 100 svorio % kitais pagalbiniais reagentais.
3. Bevandenės, per odą patenkančios kompozicijos pagal 1 punktą efektyvumo padidinimo būdas, besiskiriantis tuo, kad veikliąją sudėtinę dali, 20-100 % liotropij-iių skystųjų kristalų būsenoje esančią kompoziciją užtepa ant odos paviršiaus.