LT3595B

CHOLESTERINO KIEKĮ MAŽINANTYS PAKEISTI AZETIDINONAI

SPIROCYCLOALKYL-SUBSTITUTED AZETIDINONES USEFUL AS HYPOCHOLESTEROLEMIC AGENTS

Referatas

[LT] Aprašyti nauji junginiai, kurių formulė I,@bei šių junginių farmakologiškai priimtinos druskos, vaistiniai mišiniai, į kurių sudėtį įeina šie junginiai, junginių panaudojimas cholesterino kiekiui mažinti, junginių gavimo būdas, junginių panaudojimas kartu su cholesterino biosintezės inhibitoriais arterosklerozės gydymui ir profilaktikai.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas aprašo spirocikloalkilais pakeistus azetidinonus, naudojamus kaip cholesterino kieki, maži-nančius agentus aterosklerozės gydymui ir profilaktikai, ir šių spirocikloalkilais pakeistų azetidinonų derini, su cholesterino biosintezės inhibitoriais atero-sklerozės gydymui ir profilaktikai.

[0002] Aterosklerotiniai širdies kraujagyslių susirgimai yra pagrindinė mirties priežastis vakarų pasaulyje. Šių susirgimų rizikos faktoriai yra aukštas kraujospūdis, cukrinis diabetas, paveldimumas, homoseksualizmas, ta-bako rūkymas ir serumo cholesterinas. Bendras cholesterino lygis, viršijantis 225 - 250 mg/dl žymiai padi-dina susirgimų riziką.

[0003] Cholesterino esteriai yra pagrindiniai ateroskierotinių nuosėdų komponentai, o taip pat cholesterino saugojimo arterijų sienelių ląstelėse forma. Cholesterino esterių susidarymas taip pat yra pagrindinė maistinio cholesterino absorbcijos žarnyne stadija. Taigi, cholesterino esterių susidarymo inhibavimas ir serumo cholesterino kiekio sumažėjimas sustabdo ateroskierotinių nuosėdų formavimąsi, sumažina cholesterino esterių susikaupimą kraujagyslių sienelėse ir blokuoja maistinio cholesterino absorbciją žarnyne.

[0004] Keletas azetidinonų buvo aprašyta kaip mažinantys cholesterino kieki, ir/ar inhibuo j antys cholesterino nuo-sėdų susidarymą žinduolių kraujagyslių sienelėse. JAV patentas Nr. 4 983 597 aprašo N-sulfonil-2-azetidinonus kaip anticholesterininius agentus, ir Ram ir kiti žur-nale Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1134-7 aprašo etil-4-(2-oksoazetidin-4-il)fenoksi-alkanoatus kaip lipolipideminius agentus.

[0005] Europos Patentas Nr. 337 549 aprašo elastazės inhi-bitorių pakeistus azetidinonus, turinčius spirociklo-pakaitą 3 pozicijoje; parodyta, kad elastazės inhibitoriai tinka gydyti uždegiminius procesus, suke-liančius audinių destrukcija,, kurie susiję su įvai-

[0006] PCT/US92/05972, pateiktas 1992 m. liepos 21 d. ir paskelbtas kaip W093/02048 1993 m. vasario 4 d., aprašo p-laktamą, t. y., azetidinoną, kaip cholesterino absor-

[0007] bcijos inhibitorių, kuris neturi spiroalkilo grupės 3-ioje padėtyje.

[0008] Bendrojo žmonių ir gyvūnų organizmo cholesterino re-guliavimas apima, be maistinio cholesterino regu-]iavimo, dar ir cholesterino, tulžies rūgšties biosin-

[0009] tezės moduliaciją ir cholesterino turinčių plazmos lipoproteinų katabolizmą. Kepenys yra pagrindinis orga-

[0010] nas, atsakingas už cholesterino biosintezę ir kata-bolizmą dėl šios priežasties jos pirmiausia apsprendžia plazmos cholesterino lygį. Kepenys yra sintezės ir išskyrimo vieta labai žemo svorio lipoproteinų (VLDL),

[0011] kurie po to apykaitoje metabolizuoja i, žemo svorio lipoproteinus (LDL). LDL yra dominuojantys cholesteriną turintys lipoproteinai plazmoje, ir jų koncentracijos didėjimas koreliuojamas su aterosklerozės išplitimu.

[0012] žiau cholesterino patenka i, kepenis. To pasekmė yra sumažėjusi kepenų lipoproteinų gamyba (VLDL) ir plazmos cholesterino, daugiausia LDL pavidale, sumažėjimas. Taigi, galutinis cholesterino absorbcijos žarnyne inhi-

[0013] bavimo rezultatas yra plazmos cholesterino lygio suma-žėj imas.

[0014] Cholesterino biosintezės sustabdymas 3-hidroksi-3-me-tilglutaril-koenzimo A reduktazės (EC 1.1.1.34) inhibitoriais yra efektyvus būdas plazmos cholesterino kie-

[0015] p. 1101-1114) ir aterosklerozei sustabdyti. Buvo parodyta (Illingworth, Drugs, 3b (Suppl. 3) (1988), p. 63-71), kad terapijos HMG CoA reduktazės inhibitorium ir

[0016] tulžies rūgšties išskyrimą skatinančia medžiaga su-derinimas yra daug efektyvesnis hiperlipideminių pa-cientų atveju, negu gydymas kiekvienu agentu atskirai.

[0017] Nauji cholesterino kieki, mažinantys junginiai turi for-mulę I:

[0018] R₂ ir R₃ nepriklausomai vienas nuo kito parenkami iš šių grupių: -CH₂-, -CH(žemesnysis alkilas), -C(di-žemes-nysis alkilas), -CH = CH- ir -C(žemesnysis alkilas)=CH-;

[0019] arba R_x kartu su šalia esančiu R₂, arba R_x kartu su šalia esančiu R₃, sudaro -C.H=CH- arba -CH=C (žemesnysis alkilas)- grupes;

[0020] u ir v, nepriklausomai vienas nuo kito, yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad abu nėra lygūs nuliui; su sąlyga, kad, kai R₂ yra -CH=CH- arba -C (žemesnysis alkilas) =CH-, v yra 1; su sąlyga, kad, kai R₃ yra -CH=CH-arba -C(žemesnysis alkilas)=CH-, u yra 1; su sąlyga, kad, kai v yra 2 arba 3, R₂ gali būti toks pat

[0021] skirtingas; su sąlyga, kad, kai u yra 2 arba 3, R₃ gali būti toks pat arba skirtingas;

[0022] R₄ yra B- (CH2) mC (0) kur m yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5;

[0023] B-(CH₂)q-_/ kur q yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;

[0024] B (CH2) e-Z-(CH2) r-, kur Z yra -0-, -C(0)-, fenilenas, -N (Rg) — arba -S(O)₀_₂-, e yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, o r yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, su sąlyga, kad e ir r suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;

[0025] B-(C₂-C₆ alkeniien)-; B'-(C₂-C₆ alkadienilen)-;

[0026] B- (CH2) t-Z- (C2-C6 alkeniien) -, kur Z yra kaip apibrėžta anksčiau, o t yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad t ir alkenileno grandinės anglies atomų suma yra 2, 3, 4, 5 arba 6;

[0027] B- (CH2) f-V- (CH2) g-, kur V yra C₃-C₆-cikloalkenas, f yra 1, 2, 3, 4 arba 5, g yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, su sąlyg a. r kad f ir g suma yra 1, 2, 3, 5 arba 6;

[0028] B-(CH2) t-V-(C2-C6 alkeniien)- arba B'-(C₂-C₆ alkeniien)-V-(CH₂)_t, kur V ir t yra kaip apibrėžta anksčiau, su sąlyga, kad t ir alkenileno grandinės anglies atomų suma yra 2, 3, 4, 5 arba 6;

[0029] B- (CH2) a-Z- (CH2) b-V- (CH2) d-, kur Z ir V yra kaip api-brėžta anksčiau, o a, b ir d nepriklausomai vienas nuo kito yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6, su sąlyga, kad a, b ir d suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;

[0030] T-(CH₂)_s-, kur T yra cikloalkilas iš 3-6 anglies atomų, o s yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6; arba

[0031] I

[0032] R_j ir R₄ kartu sudaro grupę B-CH=C-;

[0033] B yra indanilas, indenilas, naftilas, tetrahidronaftilas, heteroarilas, arba W-pakeistas heteroarilas, kur heteroarilas yra vienas iš šių radikalų: pirolilas, piridinilas, pirimidinilas, pirazinilas, triazinilas, imidazolilas, tiazolilas, pirazolilas, tienilas, oksa-zolilas ir furanilas, o azotą turinčių heteroarilų atveju dar ir jų N-oksidai, arba

[0034]

[0035] jei hetero-

[0036] arilo žiede yra pakeistų azoto atomų, tai pakaitai yra iš šios grupės: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -C(O)OR₁₀, -C(O)R₁₀, OH, N (R8) (R₉)-žemesnysis alkilenilas, N(R8) (R9)-žemesnysis alkilenoksilas, -S(0)₂NH₂ ir 2-(trimetilsilil) etoksimetilas;

[0037] b

[0038] R₇ yra 1-3 grupės, nepriklausomai parinktos iš šių: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -COOH, N0₂, -N(R₈) (R9) , OH, arba nalogenas;

[0039] Re ir R₉ nepriklausomai vienas nuo kito yra H arba žemesnysis alkilas;

[0040] R₁₀ yra žemesnysis alkilas, fenilas, R7-fenilas, benzilas arba R₇-benzilas;

[0041] Rn yra OH, žemesnysis alkilas, fenilas, benzilas, R₇-fenilas arba R₇-benzilas;

[0042]

[0043] Kita grupė pageidautinų junginių, turinčių formulę I, yra ta, kur R₂₀ yra fenilas arba W-pakeistas fenilas, kai W reikšmės yra kaip apibrėžta anksčiau R₂₁ ra-dikalui .

[0044] Dar labiau pageidautini yra formulę I turintys junginiai, kuriuose R₂₀ yra fenilas arba W-grupe pakeistas fenilas, o R₂₁ yra fenilas, W-grupe pakeistas fenilas, indanilas, benzofuranilas, benzodioksolilas, tetra-hidronaf tilas , piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, chinolilas arba ciklopropilas; W yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, OH, halogenas, -N(R₈)(R₉),

[0045] -NHC (0)-OR10, -NHC(O)R₁₀, -N0₂, -CN, -N₃, -SH, -S(O)₀_₂-žemesnysis alkilas, -C00R₁₉, -C0N(R8) (R9) , -C0R₁₂, fenoksilas, benziloksilas, -CH=CHC (0) R12, -0CF₃ arba tret-butil-dimetilsiloksilas, kuriuose W yra 2 ar 3 pakaitai, jie gali būti tokie pat arba skirtingi, ir kur R₈, Rg, R₁₀, R₁₂, R₁₉ yra tokie, kaip apibrėžta formulei I. Taip pat pageidautini yra formulę I turintys junginiai,kuriuose R: yra

[0046] Kitą pageidautinų

[0047] junginių, turinčių formulę I, grupę sudaro tokie, ku-

[0048] jriuose R₂ ir R₃ kiekvienas yra -CH₂-, o u ir v suma yra 2, 3 arba 4, geriausia, kai u=v=2. R₄ geriausia, kai yra B-(CH₂)q- arba B-(CH2) e-Z-(CH2) r-, kur B, Z, g, e ir r yra kaip apibrėžta ankščiau. B, geriausia, kai yra

[0049]

[0050] R₂ ir R₃ yra kiek-

[0051] vienas -CH₂-, u=v=2, R₄ yra B-(CH₂)q-, kur B yra fenilas arba fenilas, pakeistas žemesniuoju alkoksilu arba chloru, q yra 0-2, R₂₀ yra fenilas, OH-fenilas, žemesniuoju alkoksilu pakeistas fenilas arba že-mesniuoju alkoksikarbonilu pakeistas fenilas, R₂₁ yra fenilas, žemesniuoju alkoksilu pakeistas fenilas arba F-fenilas.

[0052] Išradimas taip pat aprašo serumo cholesterino lygio pažeminimo žinduoliuose metodą, kurio esmė yra formulę I turinčio junginio efektyvaus kiekio panaudojimas. Tai yra, šiame išradime junginio panaudojimas kaip cholesterino kieki, mažinančio agento taip pat yra patei-kiamas .

[0053] Iš kitos pusės, šis išradimas susijęs su vaistiniais preparatais, i, kurių sudėti, įeina cholesterino kieki, mažinantis efektyvus junginio, turinčio formulę I, kiekis kartu su farmakologiškai priimtinu užpildu.

[0054] Dar vienas išradimo aspektas yra farmacinės kompozicijos, susidedančios iš cholesterino absorbcijos inhibitoriaus spirocikloalkilu pakeisto azetidinono efektyvaus kiekio, cholesterino biosintezės inhibitoriaus ir farmakologiškai priimtino nešiklio. Ir paga-liau, išradimas susijęs su įpakavimu, susidedančiu iš vienos talpos su efektyviu kiekiu cholesterino absorbcijos inhibitoriaus spirocikloalkilu pakeisto azetidinono farmakologiškai priimtiname nešiklyje ir at-skiros talpos su efektyviu kiekiu cholesterino bio-sintezės inhibitoriaus farmakologiškai priimtiname ne-šiklyje.

[0055] Čia naudojamas terminas "žemesnysis alkilas" reiškia tiesios arba šakotos grandinės alkilą su 1 - 6 anglies atomais, o "žemesnysis aikoksilas" reiškia alkoksilo grupę su 1 - 6 anglies atomais.

[0056] "Alkenilas" reiškia tiesią ar šakotą anglies atomų grandinę su viena ar daugiau dvigubų jungčių, kon-juguotą arba nekonjuguotą, o "alkadienilas" reiškia grandinę su dviem dvigubom jungtim.

[0057] Kur alkilo ar alkenilo grandinės jungia dvi kitas grupes ir tokiu būdu, yra bivalentės, naudojami alkileno ir alkenileno terminai.

[0058] " Cikloalkilas" reiškia sotų anglies ciklą, turinti, nuo 3 iki 6 anglies atomų, o "cikloalkilenas" reiškia ati-tinkamą ciklą su dviems laisvais valentingumais, ku-

[0059] riame kitų grupių prijungimo vietos yra tokios, kad "galima gauti visus padėties izomerus.

[0060] "Halogenas" reiškia fluorą, chlorą, bromą arba jodą.

[0061] "Heteroarilo" terminas apima visus tos heteroarilo grupės padėties izomerus, pavyzdžiui, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas. Su benzenu kondensuoti hetero-arilai yra radikalai, susidarę prijungiant fenilo ra-dikalą prie heteroarilo ciklo gretimų anglies atomų, pavyzdys yra indolilo, chinolilo, chinazolinilo, chi-noksalinilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoksazo-lilo, benzotinilo ir benzofuranilo radikalai.

[0062] "Fenilenas" reiškia dvivalentę fenilo grupę (turinčią dvi laisvas jungtis) kartu su orto, meta ir para pakaitais.

[0063] "(Žemesnysis alkoksiimino) žemesnysis alikilas" yra grupė (C_į-Cg žemesnysis alkoksilas)-N=CH(C_j-C₅ žemes-nysis alkilas). "Žemesnysis alkandioilas" yra radika-las, turintis formulę -0C(0) (CH2) i_4C (0) OH, o "žemes-nysis alkil-žemesnysis alkandioilas reiškia radikalą - OC (0) (CH2) !_4C (0) 0- (žemesnysis alkilas) .

[0064] R₇-benzilas ir R₇-benziloksilas reiškia benzilo ir ben-ziloksilo radikalus su pakaitais benzeno žiede.

[0065] Išradime aprašyti junginiai turi, mažiausiai, vieną asimetrini anglies atomą, ir todėl visi izomerai, įskai-tant ir diastereomerus ir sukimo izomerus, trak-tuojami kaip išradimo dalis. Išradimas apima d ir 1 izomerus tiek grynoje formoje, tiek mišiniuose, iškaitant race-minius mišinius. Izomerai gali būti pagaminti pagal įprastines metodikas arba naudojant pradinius enan-tiomerus, arba išskiriant formulę I turinčio junginio izomerus. Izomerai taip pat gali būti geometriniai, kai molekulėje yra dviguba jungtis. Visi tckie geometriniai izomerai priskiriami šiam išradimui.

[0066] Tų išradime aprašytų junginių atveju, kai R: nėra N, yra galimi mažiausiai du diastereornerai. Formulės IA ir IB atspindi struktūras, apibrėžtas kaip "diastereomeras A" , kuriame laktarno karbonilo grupė ir R? yra syn padėtyje, ir "diastereomeras B", kuriame laktamo karbonilo grupė ir R₄ yra anti, atitinkamai

[0067]

[0068] kuriose R₅ yra vandenilis, žemesnysis alkilas, fluoras, hidroksilas, fenilas arba R₁₅ - pakeistas fenilas, o R₂, R₃, R₄, 5R_1S, R_20r Rti/ u ir v yra kaip apibrėžta ankš-čiau.

[0069] Turintys patyrimą šioje srityje sutiks, kad kai kurių formulę I turinčių junginių vienas izomeras rodys didesni, farmakologini, aktyvumą negu kitas.

[0070] Išradime aprašytieji junginiai su amino grupe gali su-daryti farmakologiškai priimtinas druskas su organi-nėmis ir neorganinėmis rūgštimis. Rūgščių, tinkamų druskų sudarymui, pavyzdžiui yra druskos, sieros, fos-foro, acto, azoto, citrinų, oksalo, malono salicilo, obuolių, fumarmė, sukcininė, askorbino, maleino, me-tansulfo ir kitos gerai žinomos mineralinės ir karboksi -rūgštys. Druskos gaunamos supilant laisvą bazę su atitinkamu kiekiu pasirinktos rūgšties, kurios druską norime gauti. Laisva bazė gali būti regeneruota veikiant druską tinkamu praskiestu vandeniniu bazės tirpalu tokiu kaip praskiestas natrio bikarbonato tirpalas. Laisva bazė skiriasi nuo savo druskos kai kuriomis fizikinėmis savybėmis, tokiomis kaip tirpumas poliari-niuose tirpikliuose, bet, antra vertus, druska ir bazė^! ekvivalentiškai atitinka išradimo tikslus.

[0071] Kai kurie išradimo junginiai yra rūgštiniai (t.y., tie junginiai, kurie turi karboksilo grupę). Šie junginiai sudaro farmakologiškai priimtinas druskas su neor-ganinėmis ir organinėmis bazėmis. Tokių druskų pavyz-džiai yra natrio, kalio, kalcio, aliuminio, aukso ir sidabro druskos. Čia taip pat įeina farmakologiškai priimtinų aminų druskos, tokios kaip amonio, alkil-aminų, hidroksilaminu, N-metilglukamino ir pan.

[0072] Šiame išradime siūlomi cholesterino biosintezės inhibi-torių mišiniai turi savyje HMG CoA reduktazės inhibitorius, tokius kaip lovastatiną, pravastatiną, fluva-statiną, simvastatiną ir CI-981; HMG CoA sintetazės inhibitorius, pavyzdžiui, L-659, 699 ( (E,E-ll-[ 3'R-(hidroksimetil)-41-okso-2'R-oksetanil] -3, 5, 7R-trime-til-2,4-undekadienoinė rūgštis); skvaleno sintezės inhibitoriai pavyzdžiui, NB-598 ( (E)-N-etil-N-(6,6-di-metil-2-heptan-4-inil)-3-[ (3,3'-bitiofen-5-il)metoksi]

[0073] fenilmetanamino hidrochloridas). Pageidautini HMG CoA reduktazės inhibitoriai yra lovastatinas, pravastatinas ir simvastatinas.

[0074] Išradime aprašyti junginiai, turintys I formulę, kuriuose R_x, R₂, R₃, R₄, R_2or R_21A u ir v yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, gali būti gauti žinomais metodais kaip parodyta schemose A - F:

[0075] Karboksi rūgštis (II formulė) gali būti paversta i, atitinkamą chloranhidridą virinant su grįžtamu šal-dytuvu pridėjus oksalilo chloridą inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip CH₂C1₂. Rūgšties chloranhidridas po to virinamas su iminu (III) inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip CH₂C1₂, heptanas arba toluenas, esant trial-kilaminui (t.y., (alkil)₃N), tokiame kaip trietil-aminas, tributilaminas ar aiizopropiletilaminas. Pa-prastai šiame procese gaunami visi I formulę turintys diastereomerai.

[0076] IV formulę turintis keto-azetidinonas gali būti pa-verstas i, Ia formulę turinti, karbinoli, veikiant Grinjaro reagentu R₄MgX, kur R₄ yra kaip apibrėžta ankščiau, o X yra halogenas, toks kaip bromas, chloras ar jodas.

[0077] I formulę turintis karbinolis paverčiamas i, olefiną Ib, kuriame R_x ir greta esantis R₂ sudaro dvigubą jungti, (kitos R₂ grupės irgi gali būti) dehidratuojant švelnia rūgštimi tokia kaip p-toluensulforūgštimi (p-TsOH) be-vandenėje terpėje, t.y., naudojant tolueną kaip tir-piklį, arba veikiant dehidratuojančiu agentu tokiu kaip (metoksikarbonilsulfamoil)-trietilamonio hidroksido vi-dinė druska.

[0078] Olefinas Ib redukuojamas vandeniliu, dalyvaujant tinka-mam katalizatoriui, tokiam kaip paladžio arba iridžio druska, ir gaunamas norimas azetidinonas I. Kai nau-dojama iridžio druska, produktai pirmiausia turi anti-stereochemiją, IB.

[0079] Karboksirūgšties esteris V, kur R₂₂ yra žemesnysis alkilas, toks kaip etilas, arba chiralinė grupė, tokia kaip mentilas arba 10-(diizopropilsulfonamido)-izobor-nilas, veikiami stipria baze, tokia kaip ličio diizo-propilamidas (LDA) tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas (THF) -78°C temperatūroje. Pridedama imino III, ir reakcijos mišinys maišomas -78°C tempe-ratūroje tam tikrą laiką, t.y., vieną valandą, po to paliekama sušilti iki kambario temperatūros. Produktas VI išskiriamas naudojant įprastinius gryninimo metodus. Kai esterinė grupė Px22 yra chiralinė, produktas ne racematas. Apsauginė ketalio grupė pašalinama veikiant švelnia rūgštimi, tokia kaip p- TsOH ir gaunamas keto-azetidinonas IV.

[0080] Iš ketorūgšties VII, veikiant ją C1C0C0C1 ir po to reaguojant su iminu III, kaip aprašyta schemoje A, gaunamas keto- azetidinonas IV.

[0081] Ankščiau aprašytose schemose naudojami pradiniai junginiai - karboksirūgštys ir iminai II, III, V ir VII yra gerai žinomi ir gali būti pagaminti pagal žinomas metodikas. Tipiškos įvairių karboksirūgščių gavimo schemos yra aprašytos žemiau metodikose 1- 6.

[0082] Funkcinės grupės, kurios nedalyvauja ankščiau apra-šytuose virtimuose, gali būti apsaugotos įprastinėmis apsauginėmis grupėmis, kurios po reakcijos gali būti pašalintos įprastiniu būdu. Lentelėje 3 išvardintos kai kurios tipiškos apsauginės grupės:

[0083] I

[0084]

[0085] Mes nustatėme, kad šiame išradime aprašyti junginiai mažina serumo lipidų, tame tarpe serumo cholesterino, kieki,. Nustatyta, kad šio išradimo junginiai inhibuoja cholesterino absorbciją žarnyne ir žymiai sumažina kepenų cholesterino esterių susidarymą gyvuliukuose. Taigi, šio išradimo junginiai savo sugebėjimo inhibuoti esterinimą ir/arba cholesterino absorbciją žarnyne dėka yra cholesterino kieki, mažinantys agentai, tokiu būdu, juos galima naudoti žinduolių, ypač žmonių, atero-sklerozės profilaktikai ir gydymui.

[0086] .Formulę I turinčių junginių aktyvumas in vivo nusta-tomas tokiu būdu: Hipolipideminio agento in vivo nustatymo metodas naudojant hiperlipideminį žiurkėną

[0087] Žiurkėnai paskirstomi X grupes po šešis ir gauna kont-roliuojamą cholesterino kiekį turinti, maistą. Maisto sunaudojimas sekamas siekiant nustatyti cholesterino suvestinę priklausomai nuo tiriamų junginių. Tiriamas junginys duodamas gyvuliukams vieną kartą per dieną pradedant maitinti. Oralinė dozė yra 0,2 ml kukurūzų aliejaus (kontrolinei grupei) arba tiriamo junginio tirpalas (ar suspensija) kukurūzų aliejuje. Blogos fi-zinės būklės ar besigaluojantys gyvuliukai numarinami. Po septynių dienų gyvuliukai dekapituojami, prieš tai anestazavus ketamino injekcija. Kraujas surenkamas mėgintuvėlius su EDTA plazmos lipidų analizei, o kepenys išpjaunamos audinių lipidų analizei. Duomenys pateikiami kaip lipidų kiekio sumažėjimo procentai ly-ginant su kontrole.

[0088] Šis išradimas taip pat susijęs su farmacinėmis kom-pozicijomis, susidedančiais iš I formulę turinčio junginio ir farmakologiškai priimtino nešiklio. I formulę turintys junginiai gali būti skiriami bet kokia įpras-tine dozavimo forma, geriausia oraliniu būdu, tokia kaip kapsulės, tabletės, milteliai, dražė, suspensija ar tirpalas. Farmacinės kompozicijos gali būti paga-mintos naudojant įprastinius farmakologiškai priimtinus priedus ir įprastines metodikas. Tokie farmakologiškai priimtini priedai apima netoksiškus užpildus, surišik-lius, dezintegratorius, buferius, prezervantus, anti-oksidantus, tepalines medžiagas, kvapiąsias medžiagas, sutirštintojus, dažančias medžiagas, emulsiklius ir pa-našiai .

[0089] I

[0090] Formulę I turinčio junginio kasdieni.nė dozė yra nuo maždaug 7 iki maždaug 30 mg/kg kūno svorio per dieną. Vidutiniško kūno svorio - 70 kg atveju, dozė yra apie 500 - 2000 mg per parą, duodama iš karto ar padalinus ją i, 2 - 4 dalis. Tačiau tiksli dozė nustatoma stebint gydytojui ir priklauso nuo paskirto junginio veiklumo, paciento amžiaus, svorio, būklės ir reakcijos.

[0091] Toliau seka pradinių karboksirūgščių ir naujų formulę I turinčių junginių sintezės pavyzdžiai. Išvardinta ste-reochemija yra santykinė, jei nepažymėta kitaip.

[0092] 1 stadija: 30 g 4-fenil-cikloheksanono ir 36,9 g to-zilmetilizocianato mišinys 800 mi dimetoksietano atšal-domas ledo-acetono vonioje. Pridedama 38,7 g kalio tret-butoksido tirpalas 300 ml dimetoksietano ir 300 ml tret-butanolio. Reakcijos mišinys maišomas 4 vai, išpi-lamas i, vandeni, ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu (EtOAc). Organinis sluoksnis atskiriamas, sukoncentruojamas ir naudojamas 2 stadijoje negrynintas. 2 stadija. 1 stadijos produktas (32,8 g) ištirpinamas 240 ml CH₃OH, pridedama 800 ml vandens, 95 g Ba(OH)₂ ir 7,8 g NaOH. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 vai. Didžioji dalis CH₃OH nudistiliuojama vakuume, ir vandeninis tirpalas ekstrahuojamas eteriu (Et20) . Vandeninis sluoksnis atskiriamas, parūgštinamas su kone. HC1, ir produktas išekstrahuo jamas Et₂0. Sukoncentravus eterini, tirpalą, gaunama 17,6 g norimo produkto.

[0093] Panašiai 4-fenil-4-metilcikloheksankarboksirūgštis gaunama iš 4-feni.i-4-metil-cikloheksanono.

[0094] 2 Sintezė. 4-( 4- chlorfenil)- cikloheksankarboksirūgštis 1 stadija. 5,9 ml 4-chlorfenilmagnio chlorido 1 M tirpalas lėtai sulašinamas i, 1,0 g 4-okso-cikloheksan-karboksilato tirpalą Et₂0 0°C temperatūroje. Po 1 vai. reakcijos mišinys išpilamas i, 1 N HC1 ir ekstrahuojamas Et₂0. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu, išsūdomas ir, sukoncentravus, gaunama 1,75 g etil-4-(4-chlorfenil)-4-hidroksi-cikloheksankarboksila-to, kuris naudojamas toliau negrynintas. 2 stadija. 1 stadijos produktas (1,75 g) 100 ml THF veikiamas 25 ml 40 % H₂S0₄, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5,5 vai. Didžioji dalis tirpiklio nugarinama vakuume, reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojama Et₂0. Organinis sluoksnis atskiriamas ir, sukoncentravus, gaunama 1,36 g 4-(4-chlorfenil)-cikloheks-3-enkarboksirūgšties. 3 stadija. 2 stadijos produktas (1,36 g) redukuojamas EtOAc tirpale virš 10 % Pd/'C vandeniliu (50 psi) 14 vai. Nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 1,36 g norimo junginio.

[0095] Panašiai gaunama 4-(4-metoksifenil)-cikloheksankarboksi rūgštis.

[0096] 3 Sintezė. 4- cikloheksil- cikloheksankarboksirūgštis

[0097] 4-bifenilkarboksirūgšties 10 g tirpalas 75 ml EtOH ir 30 ml EtOAc redukuojamas virš 5 % rodžio/aliuminio katalizatoriaus (7 g) vandeniliu (60 psi) 8 dienas. Nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 9,92 g norimo produkto.

[0098] 1 stadija. Tereftalio rūgšties monometilo esterio 12,6 g tirpalas redukuojamas taip, kaip aprašyta 3 sintezėje, ir gaunamas 1,4-cikloheksandikarboksirūgšties monometilo esteris (12,64 g). Nevalytas produktas naudojamas kitoje stadijoje. 2 stadija. Į 1 stadijos produkto 3,0 g tirpalą 15 ml CH₂C1₂ pridedama 4,1 g C1COCOC1, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. C1COCOC1 perteklius nu-distiliuoj amas vakuume, o produktas ištirpinamas benze-ne. Reakcijos mišinys šaldomas ledo vonioje ir lėtai pridedama 4,7 4 g A1C1₃. Reakcijos mišinys maišomas per nakti, kol sušyla iki kambario temperatūros, ir išpila-mas i, kone. HCl-ledo mišinį,. Produktas ekstrahuojamas eteriu, organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu, išsūdomas, sukoncentravus, gaunama 3,9 g 4-(4-benzoil)-cikloheksan-metil-karboksilato. 3 stadija. 2 stadijos produkto 2,5 g tirpalas 15 ml EtOAc ir 50 ml acto rūgšties redukuojamas virš 10 % Pd/C katalizatoriaus (0,3 g) vandeniliu (60 psi) 22 vai. Katalizatorių nufiltravus, reakcijos mišinys praskie-džiamas vandeniu, ir produktas ekstrahuojamas Et₂0. Organinis sluoksnis atskiriamas ir, sukoncentravus, gaunama 2,46 g 4-(ct-hidroksibenzil)-cikloheksan-metilkarboksi-lato mišinio. 4 stadija. 3 stadijos produkto 2,46 g ištirpinama 100 ml THF ir veikiama 25 ml 40 % H₂S0₄, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai, po to išpilamas didesni, vandens kieki, ir esktrahuo j amas EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, sukoncentruojamas, nevalytas mišinys redukuojamas virš 10 % Pd/C (0,25 g) vandeniliu (60 psi) per nakti,. Nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 2,42 g norimo produkto. ,5 sintezė. 4-(2-feniletil)-cikloheksankarboksirūgštis 1 stadija. Į 0,37 g Mg ir 50 ml THF mišinį lėtai pridedama 2,6 g 2-feniletilbromido ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Tirpalas atšaldomas iki kambario tem-peratūros ir supilamas i 2,4 g 4-okso-cikloheksanetil-karboksilato tirpalą 50 ml THF. Po 2 vai reakcijos mi-šinys išpilamas i pusiau prisotintą NH₄C1 tirpalą ir ekstrahuojama EtOAc. Produktas dalinai išvalomas silikagelio kolonėlėje, eliuojant EtOAc. Produktas ištir-pinamas 100 ml toluolo, paveikiamas p-TsOH ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu, aceotropiškai nugarinant van-denį. Reakcijos mišinys atšaldomas, praplaunamas sočiu NaHC0₃ tirpalu ir sukoncentruojamas. Produktas valomas silikagelio kolonėlėje, eliuojant CH₂C1₂ ir gaunama 0,45 g 4-(2-fenii-etil)-cikloheks-3-en-etilkarboksilato ir 0,71 g 1-(2-fenil-etil)-2-oksabiciklo [2.2.2] oktan-3-ono. Pastarasis ištirpinamas EtOH, paveikiamas katalitiniu kiekiu kone. HC1 ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojama EtOAc. Organinį sluoksnį sukoncentravus, dar gaunama 0,88 g 4-(2-fenil-etil)-cikloheks-3-en-etilkarboksilato. 2 stadija. Į 1 stadijos produkto 1,33 g tirpalą 40 ml

[0099] EtOAc pridedama 10 % Pd/C (0,2 g) ir hidrinama per naktį esant psi spaudimui. Katalizatorių nufiltravus ir sukoncentravus reakcijos mišinį, gaunama 1,26 g 4-(2-fenil-etil)-cikloheksan-etilkarboksi-lato.

[0100] 3 stadija. Į 2-os stadijos produkto 1,26 g tirpalą 20 ml

[0101] MeOH pridedama 5 ml vandens, 0,61 g LiOH ir maišoma per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys pra-skiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas Et₂0. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas kone. HC1 ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu, išsūdomas ir, sukoncentravus, gaunama 1,06 g norimo junginio.

[0102] 1 stadija. Dietil-2-benzilmalonato 20 g tirpalas 300 ml Et₂0 lėtai sulašinamas i, LiAlH₄ (6 g) 300 ml Et₂0, po to reakcijos mišinys virinamas 14 vai. ir atsargiai pašarminamas 4 N NaOH, kad neiškristų nuosėdos, tada ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir produktas gryninamas silikagelio kolo-nėlėje, eliuojant EtOAc. Gaunama 8,45 g 2-benzil-l,3-propandiolo. 2 stadija. 1 1 stadijos, produkto 5 g tirpalą 200 ml CH₂C1₂ su 21 g CBr₄ 0°C temperatūroje lėtai pridedama 17,4 g (C₆H_s)₃P. Reakcijos mišinys maišomas per nakti ir paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Tirpiklis nugarinamas vakuume, nevalytas produktas ištrinamas pentane, nufiltruojamas, filtratas sukoncentruojamas ir likusi dalis gryninama silikagelio kolonėlėje, eliuojant heksanu; gaunama 5,4⁷ g 2-benzil-l,3-propandi-bromido. 3 stadija. 1 0,514 g NaH ~5 ml dimetilformamido (DMF) kambario temperatūroje pridedama 3 g dietilmalonato. Po 1 vai reakcijos mišinys dar 1 vai kaitinamas 100°C tem-peratūroje, po to atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama 5 g 2-os stadijos produkto 25 ml DMF ir mai-šoma 2,5 vai kambario temperatūroje, o po to dar 2 vai 150°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama 0,514 g NaH, palai-komas 0,5 vai ir po to kaitinamas 150°C temperatūroje per naktį. Atšaldžius, reakcijos mišinys išpilamas i didesni vandens kieki ir ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu ir sukoncentruojamas. Produktas gryninamas silikagelio kolone-lėje, eliuojant EtOAc: heksano (1:9) mišiniu. Gaunama 3 g (3-benzil)-ciklobutil-1,1-dikarboksilato. 4 stadija. Į 3 stadijos produkto 3 g tirpalą 20 ml EtOH pridedama 5 ml vandens, 2,9 g KOH ir virinama su grįž-tamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys praskie-džiamas vandeniu ir ekstrahuojamas Et₂0. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas kone. KC1 ir ekstrahuojama CH₂C1₂. Atskirtas organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir gaunama 2,31 g 3-benzil-ciklobutil-l,1-dikarboksi-rūgšties. 5 stadija. 4 stadijos produkto 2,31 g kaitinama 170-180°C temperatūroje vakuume (60-70 mm) 1,5 vai ir gaunama 1,85 g norimo junginio.

[0103] Panašiai 2-(2-feniletil) malonatas paverčiamas i, 2-(2-feniletil) ciklobutankarboksirūgštį. 7 sintezė

[0104] Parūgštinama 1 N HC1 iki pH 2. Ekstrahuojama Et₂0 (3x100 ml) , išdžiovinama virš MgS0₄ ir, nugarinus tir-piklį, gaunama 4,0 g 4-cikloheksanonkarboksirūgšties etilen ketalio. 2 stadija. 1,8 nmol (0,344 g) 1-os stadijos produkto ir 1,8 mmol (0,570) 10- (diizopropilsulfonamido)-izoborneo-lio pridedama i, 2,7 mmol (0, 556 g) DCC, 2,7 mmol (0, 330 g) dimetilaminopiridino (DMAP) ir 0,003 g DMAP HC1 tirpalą 5 ml CH₂C1₂. Maišoma kambario temperatūroje per naktį, praskiedžiama 150 ml Et₂0 ir filtruojama. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, esteris gryninamas chromatografuojant silikagelyje (eliuentas - 30 % EtOAc heksane) ir gaunama 0,508 g gryno esterio. 3 stadija. Iš 0,23 ml (CH3) 2CH2 NH ir 1,6 M (1,03 ml) CH₃(CH₂)₃Li heksane pagaminamas LDA tirpalas 5 ml THF, atšaldomas iki -78°C ir į ji, pridedamas 2 stadijos produkto tirpalas 5 ml THF. Maišoma -7 8°C temperatūroje 1,5 vai, po to pridedama 1,32 mmol (0,278 g) N-(4-metoksi-benzilidin)anilino tirpalas 5 ml THF. Šis mišinys maišomas 1 vai -78°C temperatūroje ir dar 1 vai kambario temperatūroje. Reakcija sustabdoma įpylus 20 ml 10 % vandeninio KHS0₄ tirpalo, ekstrahuojama EtOAc (3x20 ml) , organinis sluoksnis džiovinamas virš MgS0₄ ir tirpiklis nugarinamas. Gryninama chromatografuojant silikagelyje (eliuentas - 40 % EtOAc heksane) ir gaunama 0,2 66 g produkto. 4 stadija. 3 stadijos produktą maišant acetono - 3 N HC1 mišinyje (5:1) pernakt, gaunama 0,21 g norimo junginio. Jei 2 stadijoje buvo naudotas 10-(diizopropilsulfo-namido)izoborneolis, gautas iš (-) -10-kampano-sulfo-chlorido, tai galutinis produktas turės (S)-konfi-gūraciją . , 8 sintezė

[0105] 0, 0323 rn.ol (4,6 g) 4-cikloheksanonkarboksirūgšties tirpalas 50 tt\ 1 CH₂C1₂ veikiamas 0, 0648 mol (5,7 ml) C1C0C0C1 kaip aprašyta tcliau 1 pavyzdyje. Susidaręs rūgšties chioranhidridas, reaguoja su N-(4-metoksiben-ziliden)anilinu pagal metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, ir gaunama 10,03 g norimo junginio.

[0106] Panašiai, naudojant N-(4-metoksibenzilidin)-4 (t-butil-dimetilsililoksi)aniiiną, gaunamas:

[0107] 1 ir 1A pavyzdžiai

[0108] 2, 3- bis-( 4- metoksifenil)- 7-( 4- chlorfenil)- 2- azaspiro

[0109] 1,43 g C1COCOC1 pridedama i, 2 sintezės produkto 1,34 g tirpalą 15 ml CH₂C1₂ ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Tirpiklis ir C1COCOC1 perteklius nugarinamas vakuume, Susidaręs rūgšties chloranhidridas ištirpinamas

[0110] 5 ml CH₂C1₂ ir šis tirpalas pridedamas 1 1,35 g N- (4-metoksibenziliden) anizidino ir 1, 25 g trietilamino ( Et3N) tirpalą 25 ml CH₂C1₂; virinama su grįžtamu šal-dytuvu per naktį. Reakcijos mišinys išpilamas į 1 N HC1, ir produktas ekstrahuojamas CH₂C1₂. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas sočiu NaHC0₃ ir sukoncentruojamas. Susidariusi medžiaga gryninama silikagelio kolonėlėje, eliuojant CH₂C1₂: heksano ( 95:5) miši-niu, ir gaunama: 1) Norimo junginio diastereomeras A : 0, 52g:, lyd. t.

[0111] 166- 167; mas- spektras: apskaičiuota 461, gauta 462;

[0112] elementinė analizė: apskaičiuota: C=72, 8; H=6, ll;

[0113] 1A) Norimo junginio diastereomeras B: 0, 475 g:, lyd. t. 87- 89; mas- spektras: apskaičiuota 461; gauta 462; ele-mentinė analizė apskaičiuota: C=72, 8; H=6, ll; N=3, 03;

[0114] rasta: C=72, 79; H=6, 17; N=3, 12.

[0115] Kiti panašiai gauti 2- azaspiro 3. 5 nonan- l- onai ir 2-azaspiro 3. 3 heptan- l- onai išvardinti lentelėse:

[0116] I

[0117]

[0118] Pavyzdžių 22 ir 23 enantiomeriniai junginiai gauti chromatografiškai išskiriant racematą CHIRACEL OD HPLC kolonėlėje, eliuojant heksano : izopraponolio (93:7) mišiniu, eliuav₃.mo greitis 5 ml/min.

[0119] Pavyzdžių 26 ir 27 enantiomeriniai junginiai gauti chromatografiškai išskiriant racematą CHIRACEL OD HPLC kolonėlėje, eliuojant heksano : izopropanolio (95:5) mišiniu, eliuavimo greitis 5 ml/min.

[0120]

[0121] Į sintezės 7 produkto 3,28 mmol (1,1 g) tirpalą 20 ml Et₂0 0°C temperatūroje per 5 min sulašinamas 4-fluor-fenilmagnio bromido 4,92 mmol (4,9 ml) tirpalas _TH_F. Maišoma 0°C temperatūroje 1,5 vai, po to dar 3 vai kambario temperatūroje. Reakcija sustabdoma sočiu NaHS0₄ tirpalu ir ektrahuojama EtOAc (3x30 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas virš Na₂S0₄ ir, nugarinus tir-

[0122] piklį, gaunama 1,57 g nevalyto produkto. Gryninama chromatografuojant silikagelyje; eliuentas - CH₂Cl₂:EtOAc (95:5). Gaunama 0,9 g ANTI izomero, lyd. t. = 168-169°C ir 0,27 g SYN izomero.

[0123]

[0124] MS apsk.: 433; gauta 416 (M-H₂0) i

[0125]

[0126] )

[0127] j Iš atitinkamų pradinių medžiagų pagal metodiką, ana-logišką aprašytai 35 pavyzdyje, gaunami šie junginiai:

[0128]

[0129] lyd. t.. = 100, 0-103, 0°C lyd. t. --- 60,0-65, 0°C

[0130]

[0131] Panašiai, tik naudojant 10 % Pd/C hidrinimo katali-zatorių, 38 pavyzdžio junginys panaudojamas kaip pra-dinė medžiaga šiems junginiams gauti:

[0132]

[0133] Iš 8 sintezės produkto pagal 35 pavyzdžio ir 39 pa-vyzdžio 1 stadijos metodiką gaunamas 41 pavyzdžio junginys. Iš jo apdorojus pagal 35 pavyzdžio 2 stadijos metodiką, gaunami 42 ir 42A pavyzdžių junginiai:

[0134] lyd. t. = 99-101°C lyd_- t. = 102,0 103,0°C

[0135] Iš 7 sintezės produkto pagal 35 pavyzdžio ir 39 pa-vyzdžio 1 ir 2 stadijų metodikas gaunami 43A ir 43B

[0136]

[0137] [a]^*° = -28,3 (MeOH) dienas enantiomeras vienas enantiomeras

[0138] I

[0139]

[0140] Toliau pateikiami šiame išradime naudojamo dozavimo pavyzdžiai. Kiekvienu atveju terminas "aktyvus junginys" reiškia formulę I turintį jungini,.

[0141] Sudėtinės dalys Nr. 1 ir Nr. 2 maišomos tinkamame mik-seryje 10 - 15 min. Mišinys granuliuojamas su sudėtine dalimi Nr. 3. Drėgnos granulės, jei reikia, smulkinamos per sietą (t.y., 1/4", 0,63 cm). Drėgnos granulės iš-džiovinamos. Išdžiovintos granulės, jei reikia, persi-jojamos, sumaišomos su sudėtine dalim Nr. 4 ir maišomos 10 - 15 min. Pridedama sudėtinė dalis Nr. 5 ir maišoma 1-3 min. Mišinys supresuojamas i, reikiamo dydžio ir svorio tabletes tam tikrame tabletavimo įrenginyje.

[0142] Maišyti sudėtines dalis Nr. 1, 2 ir 3 tinkamame mai-šytuve 10 - 15 min. Pridėti sudėtinę dali, Nr. 4 ir maišyti 1-3 min. Mišiniu užpildyti tinkamas dviejų dalių kietas želatinines kapsules tam tikrame kapsu-liavimo įrenginyje.

[0143] Naudojant ankščiau aprašytą testavimo metodiką, pavyz-džiuose aprašytiems junginiams gauti šie duomenys in vivo: (duomenys pateikiami kaip pakitimas procentais, t.y., cholesterino esterių kiekio sumažėjimas procentais, palyginus su kontrole, tokiu būdu, neigiami skaičiai rodo teigiamą lipidų sumažėjimo efektą):

Apibrėžtis

1. Junginys, atitinkantis formulę

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantist IItuo, kad R: yra -CK arba -C(OH)-.

3. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R₂ ir R₃ kiekvienas yra -CH_2~, o u ir v suma yra 2, 3 arba 4.

4. Junginys pagal bet kuri, iš 1-3 punktų, besi-

5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad R₁₅ yra H, OH, žemesnysis alkoksilas arba chloras .

6. Junginys pagal bet kuri, iš 1-5 punktų, besi skiriantis tuo, kad R_2o yra fenilas arba W-grupe pakeistas fenilas, kur W yra kaip apibrėžta 1 punkte.

7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 o yra W-grupe pakeistas fenilas, o W yra žemesnysis alkoksilas, OH arba -C(0)R₁₂ kur R₁₂ yra žemesnysis alkoksilas.

8. Junginys pagal bet kuri, iš 1-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad R₂₁ yra fenilas, W-grupe pakeistas fenilas, indanilas, benzofuranilas, benzodioksolilas, tetrahidronaftilas, piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, chinolilas arba ciklopropilas, kur W yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, OH, halogenas, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, N0₂, -CN, -N₃,-SH, -S (0) 0_2-žemesnysis alkilas), -C00R₁₉, -CON (R8) (R9) ,-C0R₁₂, fenoksilas, benziloksilas, - CF3, -CH=CHC (0) R12 arba tret-butildimetilsilikoksilas ir, kai W yra 2 arba 3, tos grupės gali būti tokios.pačios arba skirtingos.

9. Junginys pagal 1 punktą, atitinkantis formulę

Brėžiniai