[LT] Išradimas skirtas naujų 5-halogentienoizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksidų, turinčių bazinius pakaitus, kurių formulė yra tokia, kurioje R1 yra vandenilis, (C1-C4)-alkilas arba halogenas,@R2 yra halogenasir n yra sveikas skaičius 2-6, ir jų farmaciškai tinkamų adityvių druskų su rūgštimis gavimo būdui. Šie junginiai gaunami veikiant junginius, kurių formulė II, kurioje R2 ir n turi aukščiau nurodytasreikšmes, o X yra halogenas, junginiais, kurių formulė III, kurioje R1 yra vandenilis, (C1-C4)-alkilas arba halogenas, ir, jeigu reikia, gauti produktai paverčiami adityviomis druskomis su rūgštimis.Junginiai, kurių formulė I, gali būti panaudojami kaip vaistai, gydant baimės būsenas.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas naujų 5-halcgentienoizotiazoi-3(2K)--on-1,1-dioksidų, turinčių bazinius pakaitus, gavimo būdui.
[0002] Iš Europos patento Mr. 220051 yra žinomi <-(I-piperazi-nii)-butiltieno- arba -benzoizotiazol-3(2H)-cnai, pasižymintys anksiolitiniu poveikiu; šie tieno-junginiai tiofeno žiede ne-turi pakaitų. Dabar rasti nauji, 5-je tiofeno žiedo padėtyje turintys halogeno pakaitą,tienoizotiazol-3(2H)-onai, kurių ak-tyvumas daug kartų viršija Eurpos patente Nr. 220051 aprašytų nepakeistų tiofeno junginių aktyvumą.
[0003] šio išradimo oojektas yra naujų junginių, kurių formulė I:
[0004] R^ yra vandenilis, (C^-C^)-alkilas arba halogenas,
[0005] R, yra halogenas, o
[0006] n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 6
[0007] arba ją farmaciškai tinkamų adityvių druskų su rūgštimis gavimo būdas, kur I formulės junginiai arba jų druskos Gauna-mos, veikiant junginius, kurių formulė II:
[0008] kurioje R„ ir n turi aukščiau minėtas reikšmes, c X yra nalcge-nss ,
[0009] junginiu, kurio formulė III:
[0010] kurioje yra vandenilis, (C^-C^)-alkilas arba nalogenas, ir taip gauta I formulės bazė, esant reikalui, paverčiama į far-maciškai tinkamą adityvią druską su rūgštimis.
[0011] Terminas " (C-^-C^-alkilas" apima visas sotaus linijinės arba šakotos grandinės angliavandenilio, turinčio 1-4 anglies atomus, liekanas, kaip,pavyzdžiui, metilą, etilą, propilą, izc-propilą, tret.-butilą. Terminas "halogenas" reiškia chlorą, bro-mą ir jodą.
[0012] Iš I formulės junginių tinkamesni yra tie, kuriuose R7 yra vandenilis, yra chloras ir n yra sveikas skaičius 4.
[0013] Ypatingai tinkamas junginys yra 5-chlor-2-{4-/4-(2-pirimi-ainil)-i-piperazinil/butil^ tiano-(2,3-d)izotiazol-3(2H)-on-l,l--dioks idas.
[0014] II formulės junginio reakcija su III formulės junginiu vyksta inertiniame reakcijos sąlygomis tirpiklyje. Pavyzdžiui, II formulės junginys tirpinamas organiniame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, dimetilformamidas, chlorbenzolas, dietilkar-bonatas arba acetonas, į tirpalą lašinamas III formulės junginio tirpalas panašiame tirpiklyje, ir reakcija vykdoma maišant. Reakcijos laikas yra nuo 30 minučių iki 15 valandų 20-150 "C temperat— ūrų intervale, geriausia 5&-7 0 OC temperatūrų intervale; esant aukštesnėms temperatūroms, reakcijos laikas sutrum-pėja, ir atvirkščiai.
[0015] I formulės junginių išskyrimas iš reakcijos mišinio atliekamas įprastais nugarinimo, nusodinimo, druskų sudarymo bū-dais, ekstrakcija, perkristalinimu arba panaudojant kolonėlių chromatografiją. Tinkamiausiu iš jų pasirodė gauto mišinio ekstrakcija iš vandens fazės metileno chloridu. Kadangi I formu-lės laisves bazės daugeliu atvejų yra sunkiai valomos medžia-gos, rekomenduojama jas valyti, sudarius gerai besikristalinan-čias adityvias druskas su rūgštimis.
[0016] Tam tikslui laisves bazės tirpinamos tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, žemesniąjame alkoholyje, eteryje arba acetone ir pridedama mažiausiai ekvivalentinis kiekis preteninės rūgšties, pavyzdžiui, KC1, HBr, H^SO^, vyno rūgšties arba citrinos rūgš-ties. Esant reikalui, nugarinama ir perkristalinama iš metano-lio, etanolio, izoprcpanoiio, n-propanolio arba acetono, kon-krečiu aiveįu, pridėjus eterio.
[0017] Šios adityvios druskos su rūgštimis žinomu būdu, pavyzdžiui, panaudojant šarmus arba jonitus, gali būti paverčiamos laisvo-mis bazėmis, iš kurių, pridėjus organinių arba neorganinių, far-maciškai tinkamų rūgščių, galima gauti kitas druskas.
[0018] Farmaciškai tinkamos druskos yra, pavyzdžiui, druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip druskos rūgštis, bromo vandenilio rūgštis, sieros rūgštis, fosforo rūgštid arba azote rūgštis, vyno rūgštis, naleino'rūgštis, funaro rūgštis, ginta-ro rūgštis, obuolių rūgštis, metansulforūgštis, aminosulforūg-štis, acto rūgštis, benzoinė rūgštis ir t.t.
[0019] II formulės junginius galima gauti specialistui žinomais cheminiais metodais, išeinant iš junginių, kurių for..mulė IV, pagal 1-ą reakcijos schemą:
[0020] IV formulės junginiai daugumoje atvejų yra žinomi iš lite-ratūros (paraiška VFR patentui Nr. 25 34 685, paraiška VFR patentui Nr. 28 39 256 ir paraiška VFR patentui Nr. 27 49 640). Dar nežinomus junginius galima gauti iš literatūroje aprašytų junginių, kurių formulės V ir VI (paraiška VFR patentui Nr.
[0021] 25 37 070, paraiška VFR patentui Nr. 28 35 750, paraiška VFR patentui Nr. 28 38 851 ir Europos patentas Nr. 103 142) pagal 2-ą reakcijos schemą:
[0022] III formulės junginiai yra žinomi iš literatūros (K.L.Ko-ward, H.W. Stewart, E.A. Conroy ir I.I. Dentcn, J. Org. Chem., 18, 1484 (1953)).
[0023] Naujieji I formulės junginiai ir jų farmaciškai tinkamos druskos bandymuose su gyvuliukais rodo puikias anksiolitines savybes.
[0024] Remiantis šiomis farmakologinėmis savybėmis naujieji junginiai arba mišiniuose su kitomis aktyviomis medžiagomis gali būti naudojami galeninių preparatų formoje įvairių baimės būsenų gydymui, nesukeliant hipnotiškai raminančio pašalinio poveikio.
[0025] I formulės junginiai skirti žmonėms ir gali būti vartojami įprastais būdais, pavyzdžiui, oraliniu arba parenteriniu būdu. Geriausia juos vartoti oraliniu būdu, kur paros dozė sudaro apie 0,01-10 mg/kg kūno svorio, geriausia 0,05-0,5 mg/kg kūno svorio. Intraveninio vartojimo atveju paros gožė sudaro 10 //g/kg kūno svorio. Tačiau gydantysis gydytojas, priklausomai nuo stovio ir pacienco amžiaus, ligos ir vaistinės formos, gali paskirti taip pat ir didesnes arba mažesnes I formulės junginio dozes.
[0026] I formulės junginiai gali būti skiriami vieni arba deriniuo-se su kitomis farmaciškai aktyviomis medžiagomis, kur I formu-lės junginio kiekis sudaro apytikriai nuo 0,1 iki 9 9 %. Bendru atveju farmaciškai aktyvūs junginiai vartojami mišiniuose su tinkamomis inertinėmis medžiagomis ir/arba medžiagomis-nešėjo-mis arba tirpikliais, tokiais kaip farmaciškai nekenksmingi tir-pikliai, želatina, gumiarabikas, pieno cukrus, krakmolas, magnio stearatas, talkas, augaliniai aliejai, polialkilenglikolis, va-zelinas ir pan.
[0027] Farmaciniai preparatai gali būti kietos formos, pavyzdžiui,
[0028] tabletės, dražė, žvakutės, kapsulės ir pan., pusiau kietos fcr-mos, pavyzdžiui, tepalai, arba skystes formos, pavyzdžiui, tir-palai, suspensijos arba emulsijos. Esant reikalui, jie sterili-zuojami ir juose yra pagalbinių medžiagų, tokių kaip konservan-tai, stabilizatoriai arba emulgikliai, druskų osmoso slėgiui pa-keisti ir pan.
[0029] Tam tikrais atvejais farmaciniuose preparatuose gali būti išradime siūlomi junginiai kartu su kitomis terapiškai vertin-gomis medžiagomis. Išradime siūlomi junginiai su pastarosiomis medžiagomis ir, pavyzdžiui, kartu su aukščiau minėtomis pagal-binėmis medžiagomis ir/arba medžiagorais-nešėjomis arba tirpikliais gali sudaryti kombinuotus preparatus.
[0030] Toliau duodamuose pavyzdžiuose naudojami tokie sutrumpini-mai: Ti - tienoizotiazolas, Pyr - pirimidinas, ?ip - piperazi-nas .
[0031] 1 pavyzdys
[0032] 5- Chlor- 2-( 4-/ 4-( 2- oirimidinil)- 1- pioerazinil/ butil} tieno( 2, 3- d)-izotia' zcl- 3( 2H)- on- l, l- dioksidas
[0033] 5,5 g (13,5 mmol) 2-(4-jcdbutil)-5-chlortieno-(2,3-d)izo-tiazol-3(2H)-on-1,1-aioksido sumaišoma su 25 ml absoliutaus di-metilformanido ir tirpalas pašv ildomas iki 40 OC. Ištirpinama 2,23 c (13,6 mmol) 1-(2-pirimidinil)piperazino absoliučiame di-metilformamide ir 60 ?C temperatūroje per vieną minutę sulašina-ma į aukščiau minėtą tirpalą. Po 45 minučių 60 °C temperatūroje nugarinamas tirpiklis ir alyvos pavidalo oranžinė liekana užpilamr 25 ml metileno chlorido. Tirpalas metileno chloride plaunamas du kartus po 20 ml vandens, po tc 8 kartus - 2 K druskos rūgš-timi (iš viso 130 ml). Rūgšti vandeninė fazė neutralizuojama kietu natrio bikarbonatu (pH = 7,5), po to ekstrahuojama keturis
[0034] kartus po 25 ml metileno chlorido. Sumaisytos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu, filtruojama ir nugarinamas tirpiklis. Gautas nevalytas produktas (4,0 g; 57 % nuo teorinio kiekio) tirpinamas 45 ml verdančio izopropanolio, karšcas tirpa-
[0035] las filtruojamas ir atskiriama šiek tiak (70 mg) netirpaus pa-šalinio produkto. Nuovarvos iškristalinamos žemos temperatūros šaldytuve daug kartų trinant, geltonas produktas nusiurbiamas ir rris kartus aekantuojamas ledo temperatūros izoprcpanoiiu. Gautas nevalytas produktas (3,3 g, 7,67 mrnoi) tirpinamas 35 rr.l verdančio acetono, filtruojama ir, atšaldžius ir maišant, sumai-šomas su 0,S3 g (7,67 mmol) 25,2 %-niu druskos rūgšties tirpalu metanolyje. Hidrochloridas iškristalinamas žemos temperatūros šaldytuve daug kartų trinant, nusiurbiant ir tris kartus dekantuc-jamas su nedideliu kiekiu ledo temperatūros acetono. 2,S3 g iš-džiovinto 40 ?C temperatūroje, esant 20 mbarų slėgiui, hidro-chlorido suspenduojama 45 ml vandens, tirpalas neutralizuojamas sočiu natrio bikarbonate tirpalu iki pH 7,5 ir ekstrahuojamas 4 kartus po 30 ml metileno chlorido. Sumaišytos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu, sumaišomos su aktyvuota anglimi, nu-filtruojama ir nugarinama (2,75 g). Galutinis valymas atliekamas, chroraatografuojant per kolonėlę (KG 60; 50:1; tirpiklis - dietilo eteris). Produktas vėl perkristalinamas iš 25 ml izopropanolio .
[0036] išeiga: 2,25 g gelsvų kristalų (38 % nuo teorinio kiekio). Lydymosi temperatūra: 134-135,5 °C (izopropanolis). Elementinė analizė:
[0037] 1/ 20 d j 2
[0038]
[0039] 1H-BMR: CDC13, &, m.d.: 8,25 (d, J=4,S Hz; 2H, Pyr-H4 ir H.), 7,28 (s; 1H, Ti-Ho ,), 6,47 (t, J=4,9 Hz; 1H, Pyr-Hcb), 3,90-3,70 (ra; 6H; Pip-H^ ir , Ti-C^-)* 2 ,56-2 ,36 (ra; 6H, Pip-H^ ir Hg, -CH2~Pip)/ 2 ,00-1, 50 (ra; 4H, Ti-C-C^- ir -CKj-C-Pip).
[0040] Pradinį produktą galima gauti taip: 2-/( 4- brombutil)- 5- chlortienc( 2, 3- d) iz0tia20l- 3( 2H)- on- 1, 1- diok-sidas
[0041] 15 g (67,1 mmoi) 5-chlortienc(2,3-d)izotiazol-3(2H)-on-1,1--dioksido tirpinama 100 ml absoliutaus dimetiiformamido. Po to 2,32 g (70,5 ramol) 60 %-nės natrio hidrido suspensijos perplau-nama keturis kartus absoliučiu benzolu ir, šaldant ledu ir in-tensyviai maišant magnetiniu maišikliu, lėtai pridedama į dimetil-forrnamido tirpalą taip, kad temperatūra nepakiltų virs ^ 15 cC. Pa-maišius 15 minučių kambario temperatūroje, pašildoma iki 60
[0042] ir per 30 minučių pridedama 43,5 g (202 mmol) 1,4-dibrcmbutanc. Palaikoma tris valandas 50 °C temperatūroje ir mišinys nugarinamas, esant 70 QC temperatūrai ir 1,5 mbaro slėgiui. Likusi gelto-na alyva suspenduojama 40-je ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir ekstrahuojama tris kartus po 50 ml metileno chlorido. Su-maišytos organinės fazės perplaunamos du kartus po 50 ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir du kartus vandeniu (iš viso 110 ml) . Organinė fazė džiovinama natrio sulfatu, sumaišoma su aktyvuota anglimi, filtruojama ir nugarinama. Gautas produktas tirpinamas 100 ml verdančio dietilo eterio ir nusiurbiama 500 mg bespalvio pašalinio produkte, išgarinus tirpiklį, lieka 19,7 4 g kieto neva-lyto produkto, kurį. galima naudoti tolesnėje reakcijos stadijoje, papildomai nevalius. 0,7 c produkto valoma c'nrcmatografuojant per kolonėią (KG 60; 40:1, tirpiklis - metileno chloridas, išeiga 0,62
[0043] g).
[0044] Išeiga: 17,48 g bespalvių kristalų (73 % nuo teorinio kiekio) .
[0045] Lydymosi temperatūra: 75-76 "C (aietilc eteris).
[0046] 2-( 4- įodbutil)- 5- chlcrtieno( 2, 3- a) izc~ iazcl- 3( 2H)- on- i, 1- dioks id~
[0047] 2,3 g (15,3 mmol) natrio jodidc ištirpinama 70 ml absoliutaus acetono ir pridedana iš karto 5,5 g (15,3 rarncl) 2- (4-brc.Tr-butil) -5-chlor tieno ( 2 , 3-a) izotiazol-3 ( 211) -cn-1,1-dioksidc. In-tensyviai maiše, n t magnetiniu maišikliu, virinama su grįžtamu šaldytuvu 90 minučių; susidaro bespalvės purios nuosėdos. Reakcijos mišinys nugarinamas, pridedama 40 ml metileno chlorido ir plaunamas du kartus po 50 ml natrio bisulfite sotaus tirpalo. Metilor.o chlorido fazė suplakama su 25 ml vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, filtruojamas ir nugarinamas Gautą produktą galima vartoti tolimesnėje stadijoje. 1 g šio ne-valyto produkto valomas chromatografucjant per kolonėlę (KG-50; 30:1; tirpiklis - metileno chioridas/petrclio eceris, 2:1; išei-ga — 0,54 g).
[0048] išeiga: 5,57 g gelsvų kristalų (90 % nuo teorinio kiekio). Lydymosi temperatū— ra: 86-3~ / OC (metileno chloridas).
[0049] Pagal metodiką, analogišką aprašytai 1-me pavyzdyje, gauna-mas šis palyginamasis junginys:
[0050] 2-{4-/4-(2-pirimidinil)-1-piperazini1/butii}tisno(2,3-d)-izct±azoi-3(2H)-on-1,i-diok3idas.
[0051] Lydymosi temperatūra: 117-118 (izopropanelis).
1. 5-Haiogent ienoizo<-iazol-3 ( 2H ) -on-1,1-dioksidų, turin-čių bazinius pakaitus, kurių formulė I:
2. Dūdas pagal lp., besiskiriantis tuo, kad reakciją^ atlieka organiniame tirpiklyje 20-150 "C tempe-ratūrų intervale 30 minučių - 15 valandą laikotarpyje.
3. Būdas pagal 1 ir 2 p., besiskiriantis tuo, kad raakcija ( s vykdo dimecilforaramide 50-70 C teaperatu-rų intervale 30-60 minučių laikotarpyje.